DE2257533A1 - Gesamtsynthese von prostaglandin e tief 1 - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Synthese von Prostaglandin E- und insbesondere eine Synthese von hoher Selektivität an den Punkten, wo Asymmetriezentren des Moleküls erzeugt werden, und führt zu razemischem oder zu optisch aktivem Prostaglandin E-, wobei die optische Aktivität derjenigen von natürlich vorkommendem Prostaglandin E- entspricht. Die Erfindung betrifft weiterhin eine Synthese, bei der in den einzelnen Stufen hohe Ausbeuten erzielt werden, sowie die als Zwischenprodukte bei der Synthese von (+)- und (-)-Prostaglandin E- erhaltenen Verbindungen und das Verfahren zu ihrer Herstellung,

Prostaglandin E-, dem die Struktur:

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OH

oder

H₁₁C₅

OH

COOH

zugeschrieben werden kann, ist ein Vertreter einer Gruppe von natürlich vorkommenden Verbindungen, die als Prostaglandine
bekannt sind. Diese Prostaglandine haben interessante biologische Wirkungen, die bei den einzelnen Vertretern der Gruppe verschieden sind, wie in der Arbeit "Prostaglandins" von
P.W. Ramwell et al, Progress in the Chemistry of Fats and
Other Lipids, Band IX, Polyunsaturated Acids, Teil 2,
Seiten 231 - 273, Pergamon Press (1968) beschrieben.

Eines der wichtigsten Prostaglandine ist Prostaglandin E₁. Es hat eine Wirkung auf die Kontraktibilität der glatten Muskulatur und ist zur Herbeiführung von Wehen bei Schwangeren sowie zur Schwangerschaftsunterbrechung durch therapeutischen Abortus verwendbar, M.P. Embrey, British Medical Journal, 1970, 2,
256-258; 258-260. Außer der Anregung der glatten Muskulatur
hat Prostaglandin E. noch vieitere, in der Literatur beschriebene Wirkungen, wie Senkung des Blutdrucks, Einw Lrluine; auf die

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Mobilisierung freier Fettsäuren aus verfettetem Gewebe, Lipolysehemmung und bronchodilatorische Wirkung.

Bisher standen nur sehr geringe Mengen an Prostaglandin E^ und anderen Proscaglandinen zur Verfügung, weil nur winzige Mengen davon natürlich vorkommen und auch durch eine partielle Biosynthese durch Enzyme, die sich in den Seminalversikeln von Säugetieren finden, nur. sehr beschränkte Mengen an diesen Produkten erhalten wurden.

Aufgabe der Erfindung ist daher eine stereoselektive Synthese von (+)-Prostaglandin E-, das biologisch halb so aktiv ist wie das natürlich vorkommende Prostaglandin E*_s und (■-)-Prostaglandin E,, das 100$ der biologischen Aktivität von natürlich vorkommendem .Prostaglandin E- besitzt und mit dem die gleichen Wirkungen wie mit der natürlich vorkommenden Verbindung erzeugt werden können.

Aufgabe der Erfindung ist weiterhin die Herstellung neuer selenverbindungen,, die nicht nur für die Synthese von (+)- und (-)-Prostaglandin E, verwendbar sind, sondern auch selbst prostaglandinartige Aktivität haben, .sowie eine stereoselek« tive Gesamtsynthese der anderen Vertreter- der Prostaglandingruppe, die nach an sich bekannten Verfahren aus'f+)·= und (-)-Prostaglandin E. hergestellt werden können. So kann bei« spielsweise (+)-Prostaglandin F* durch Reduktion von (+)-Prostaglandin E* erhalten werden»

Das Verfahren gemäß-der Erfindung und die dabei.erhaltenen Zwischenverbindungen können durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht Werdens

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573

(CH₂)₆C00R_j

CH

R₂OOC

-•Η

CH,

(D (2)

R₂OOC

(CH₂J₆COOR

D)

HOHC

(CHp)₆COOR₁ " '

- H

0_J

(5) (5A)

., 4 -3 0 9 8 7 ? / VI 7 5

(CH₂)₆C00R

(6) (7)

CE₃-O-C-C-O

J ti Il

0 0

(7A) (8)

PH

• H

%^H11 ' ^T (CHg)₆COOH

—H

(9) (10)

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In den obigen Formeln sind FL und Rp Wasserstoff, niedrig Alkyl oder Aralkyl; FU ist Wasserstoff oder eine Aoetylgruppe und R₂, und R^ sind V/asserstoff oder Acyl. Die niedrigmolekularen Alkylgruppen sind diejenigen, die 1 bis 6 Kohlenstoff atome enthalten, wie Methyl, A't'iyl, Propyl und Hexyl. Die Acylgruppe/i sind niedrigmolekulare Al':anoylgruppen mit bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl und dergl., und monocyclirche Aroylgruppen, wie Benzoyl, Toluyl und dergl. Die Aralkylgruppen sind mit einer aromatischen Gruppe mit 6 bis IC Kohlenstoffatomen substituierte niedrigjnolekulare Alkylgruppen, vorzugsweise Benzyl, XyIyI und dergl.

Um das Verständnis des obigen Reaktionsschemas und der folgenden Besehreibung der Erfindung zu erleichtern, wird im folgenden eine Liste der Namen der Verbindungen 1 bis 10 gegeben:

1. (R₁=CH,) ^a,6,7,7a-Tetrahydro-4-methy1-2-oxo-1ß-indanheptansäuremethylester, 2-cyclisch A'thylenacetal.

2. (R₁=CH₃, R₂=H) 3~Acetyl'-2a~(2-carboxyäthyl)-5-oxo-lßcyelopentanheptansä'uremethylester, 5-cyclisch A'thylenacetal.

2. (R₁=R₂=CH,) 3ß-Acetyl-2a-[2-(methoxycarbonyl)-äthyl]-5-oxo-lß-cyclopentanheptansäuremethylester, 5-eyelisch Äthylenacetal.

3. (R₁=R₂=CH-,, R-,=Acetyl) j5ß-Acetoxy-2a-[2-(methoxycarbonyl)-äthyl]-S-oxo-lß-cyclopentanheptanEäuremethylester, 5~cyclisch A'thylenacetal.

₁₂-,, IU=H) 2a~[2-Methoxycarbonyläthyl]~;3ß~hydroxy-5 - oxo -1 ß -c y ΰ 1 opcnt anhe ρ t ans a'ureme t hy 1 es b e r, ^-aycl :U;c h A'thylenacetal.

- 6 3 0 9 Π 2 2 / 1 1 7 5

₁) 2a*-(2-.Carboxyäthyl)~3ß-hydroxy-5-oxo-cyclopentanheptansäuremethylester, -L.acton, 5~cycliseh A'thylenacetal.

5. (R₁=CH₅) 2a-(2~Carboxy-.2-formylUthyl)«5ß-hydroxy-5~o3colß-cyclopentanheptansäuremethylester, «Lactone 5-cyclisch A'thylenacetal.

5A. 2a~(2-Carboxy -2 --oxoäthyl) ~j5ß -hydroxy «5-0x0-=. lß~eyclopentan.-heptansäuremethylesterj, -LaCtOn, 5^CyC¹IsCh Äthylenacetal.

6. (R₁=CH₇, Rj^=Acetyl) 2a -(2 -Aa et oxy -2 -car boxy vinyl )«3ß ~ hydroxy-5-oxo-lß-cyclopentanheptansäuremethyleBteri -Lacton, 5-cyolisch Ä'thylenacetal.

7. (R₁=CH₅) 2a-Porrayl-3ß-((methoxalyl)-oJcy]-5-oxo«lß-cyolo-

pentanheptansäuremethylesterj 5-CyCIiSCh- Kthylenacetal.

7A. (R₁=CH₅) 5ß-E(Methoxalyl)-oxy]-2a-(3-oxoti-octenyl)-5-oxo-lß-cyclopentanheptansäuremethylestePj 5™cyclisch Ä'thylenacetal.

8a (P₁=CH₅^ R₅=H) 3ß-Hydroxy-2a-(J^oxo-l-octenyl)«5-oxo-»lß cyclopentanheptansäuremethylesterj, 5-cyclisch Äthylenacetal.

9. (R₁=CH-,, Rc=H) Prostaglandin E₁-methylester, cyclisch Athylenacetal.

9· (R₁=Rc=H) Prostaglandin E«_fl cyclisch /tthylenacetal 10. Prostaglandin E₁.

In der obigen Liste und in der folgenden näheren Erläuterung sind die Ester und Aeylgruppen als Methylester bzw« Acetyl-

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gruppen bezeichnet, weil die Beispiele sich auf die entsprechenden Verbindungen beziehen. Die Erfindung betrifft aber allgemein Verbindungen, in denen die Gruppen R,, Tu, R, und IU all«? oben angegebenen Bedeutungen haben können.

Die Synthese von Prostaglandin E, in seiner razemischen (+) oder in Beiner (-)«Form geht von jkx,6,7,Ja-Tetrahydrο-4-methy1-2-oxo-lß-indanheptansäuremethylester (1, R^=CH.,) in seiner razemischen oder optisch aktiven Form aus.

In der ersten Stufe dieser Synthese wird entweder razemlscher oder optisch aktiver j5a,6,7j.7a-Tetrahydro~4~methyl-2~oxo~lßindanheptansäuremethylester (i, Rj=CH,) durch Umsetzen mit Äthylenglykol in Gegenwart einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, in das cyclische Äthylenacetal des J5a* 6*7*7«-Tetrahydro-4-methyl~2-oxo-lß~indanheptansäuremethylesters übergeführt. Das Acetal wird dann mit einem Oxydationsmittel, wie Kaliumpermanganat, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumperjodat, zu dem 5-cyclisch Äthylenacetal des 3~Acetyl-2a~(2-carboxyäthyl) -S-oxo-lß-cyclopentanheptansäurernethylesters (2, R^=CH-,, Rp=H) oxydiert. Vorzugsweise wird dem Reaktionsgemisch Kaliumcarbonat zugegeben, da dadurch einerseits die Oxydation erleichtert und andererseits das 3-Kohlenstoffatom so epimeri» siert wird, daß die a-Acetylgruppe zu, einer ß~Acetylgruppe wird. Das Reaktionsprodukt ist ein Gemisch der 5~cyclisch Äthylenacetale des ^a-Acetyl« und des 3ß-Acetyl«2a-(2^carboxyäthyl) -S-oxo-lß-cyclopentanheptansäuremethyleiSters (2, R₁=

Das epimere Gemisch wird dann mit Diazoniedrigalkan oder Diazoaralkan zu dem Ester umgesetzt, und dieser, wird unter überführung der 5ct~A ce ty.!gruppe in die J5ß-Acetyl gruppe mit einem Alkali-riiedr. alkoxyd, vorzugsweise mit der gleichen Alkoxyd gruppe, die den Ester bildet, damit eine Umesterung vermieden wird, epimerisiert. Hierzu wird das epimere Gemisch in einem niedrigmolekularen Alkenol gelöst und mit einer Lösung des Alkallalkoxyds

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in einem niedrigmolekularen Alkanol von 10 bis 50⁰C, vorzugsweise Raumtemperatur, 10 bis 30 Stunden umgesetzt*, wobei als Produkt das 5-oydisch Äthylenacetal des 3ß-*Acetyl-2a-[2« methoxycarbonyläthyl ] ^-oxo-lß-cyclopentanheptansäuremebhylesters (2, R₄=Rp=CH,) ohne eine Spur der jJa-Acetylverbindung erhalten wird.

Die Verbindung 2 (R₁=R₂=CH,) 'Wird dann mit einem Oxydationsmittel, wie einer organischen"Persäure, vorzugsweise Trifluorperessigsäure, m-Chlorperbenzoesäure und dergl., zu dem 5-oyclisch A'thylenacetal des 3ß~Acetoxy-2ct-[2-methoxycarbonyl~ äthylj-S-oxo-lß-cyclopentanheptansäuremethylesters (3* Rj=R₂ R^=Acetyl) oxydiert. Im allgemeinen wird dem Reaktionsgemisch ein schwach alkalischer Puffer, wie Natriummonohydrogenphos·- phat, zugesetzt. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Raumtemperatur für 10 bis 3>0 Stunden durchgeführt. Durch Dünnschichtchromatographie von Proben kann der Grad der Umwandlung verfolgt werden, und erforderlichenfalls kann weiteres Oxydationsmittel zugesetzt werden, bis die Umsetzung beendet ist. ·

Die Verbindung 3 (R₁=R₂=CH-,, R,=Acetyl) wird mit einem Alkalialkoxyd in dem entsprechenden niedrigmolekularen Alkanol umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt für 1 bis 4 Stunden bei etwa Raumtemperatur, und das Reaktionsgemisch wird nach bekannten Methoden aufgearbeitet, so daß das 5-cyclisch Ä'thylenacetal des 2a-[2-Methoxycarbonyläthyl]-3ß-hydroxy-5-oxO"lß-cyclopentanheptansäuremethylesters (3, R^=R₂=CH-,, R-^=H) erhalten wird. Die Hydroxy verbindung kann dann mit einem Alkalialkoxyd, vorzugsweise Kalium-t-butoxyd, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und dergl., bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels lactonisiert werden. Vorzugsweise wird ein Lösungsmittel, das zusammen mit dem Rp. entsprechenden niedrigmolekularen Alkanol übergeht, verwendet.

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Die Destillation des Lösungsmittels, wird fortgesetzt, bis ein Dünnschichtchromatogramm einer Probe zeigt, daß die Umsetzung in das Laoten 4 beendet ist. Hierfür ist normalerweise eine Destillationszeit von 1 bis 6 Stunden erforderlich. Man erhält das cT-Lacton des 5-cyclisch Ä'thylenacetals des 2a-(2-Carboxyäthylj-^ß-hydroxy^-oxo-lß-cyclopentanhoptansäuremethylesters (4, R₁

Die nächste Stufe der razemischen oder optisch aktiven Synthese ist die Pormylierung der Verbindung 4 mit einem niedrigmolekularen Alkylformiat in Gegenwart eines Alkalihydrids bei 0 bis 40⁰C für I/2 bis 6 Stunden. Die Umsetzung ist exotherm, so daß es gewöhnlich notwendig ist, das Alkalihydrid anteilsweise zuzusetzen und die Temperatur während der ersten Stunde der Umsetzung bei 0 bis 1O zu halten. Das Produkt ist das cf-Lacton des 5-cyclisch Ä'thylenacetals des 2ot-.(2-Carboxy-2-formyläthyl)- ^ß-hydroxy-S-oxo-lß-cyclopentanheptansäuremethylesters in der Form des Natriumsalzes, aus dem durch Umsetzung mit einer schwachen Säure, wie Natriumdihydrogenphosphat, in wäßriger Lösung die Verbindung 5 (FU=CH-,) in Freiheit gesetzt wird.

Die Formylverbindung wird in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, bei Temperaturen von beträchtlich unter O⁰C, vorzugsweise Trockeneistemperatur, ozonisiert, indem man Ozon oder ein Gemisch von 0„ und 0^, in das Reakt ions gemisch einleitet, bis ein Überschuß davon anwesend ist, wie sich aus der Anwesenheit einer blaßblauen Farbe ergibt. Das dabei erhaltene d"-Lacton des 5-cyclisch Ä'thylenacetals des 2a~(2-Carboxy~2-oxo-äthyl) -jSß-hydroxy-S-oxo-lß-.cyclopentanheptansäuremethylesters 5A (R₁=CH-,), das isoliert, aber nicht gereinigt wird, wird in Gegenwart einer organischen Base mit einem Acylierungsmittel umgesetzt. Das Acylierungsmittel ist vorzugsweise Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid und dergl., jedoch können auch andere Acylierungsmittel, wie Benzoylchlorid, verwendet v/erden. Das Reakt ions gemisch wird nach bekannten Methoden auf gearbeitet, wobei das o-Laeton des 5-cycllßch Ä'thylenacofcals

-10 -

Ή) 9 0 2 2 / 11 ? 5

des 2a-(2-Acetoxy-2-carboxyvinyl)
pentanheptansäuremethylesters, 6 (R,=CEy Hj,«Acetyl) erhalten

wird. ■■■

In der nächsten Stufe wird die obige Acylverbindung mit Osmium« tetroxyd in Gegenwart eines Alkaliperj©dats in Methanol oxydiert. Die Verbindung wird zunächst mit dem Osmiumtetroxyd umgesetzt, bis die Lösung dunkel wird. Dann wird das Alkallperjodat, vorzugsweise Natriumperjodat, in einzelnen Anteilen ■ innerhalb 2 bis 6 Stunden zugesetzt, und das ReaktIonsgemisch wird bei etwa Raumtemperatur 2 bis 6 Stunden gerührt, wobei das 5-eyelisch Äthylenacetal des 2a»-Formyl*-;5ß«[ (methoxalyl)«~öxy3-5-oxo-lß-cyclopentanheptansäuremethy!esters 7 (R.=CH^) erhalten wird.

Um die Octenonseitenkette in der 2-Stellung des Cyclopenta!!» ringes zu bilden, wird eine Wittig-Reaktion angewandt. Die Formylverbindung 7 (R^=CH,) wird mit einem Alkalihydrid und Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel* wie Tetrahydrofuran$ Dioxan und dergl.^ umgesetzt. Das als Zwischenprodukt erhaltene, 5-=cyclisch Äthylen« acetal des 3ß-E (Methoxalyl)«.oxy]«2a«(5-OXo«i-octenyl)«5=ⁱOXO" IS-cyclopentanheptansäureinethylesters TA (R^=CH,) wird 15

Minuten bis 2 Stunden bei -10 bis 25⁰C mit. einem 1 wie Kthylendiaminj, umgesetzt, wobei die 3ß~Methoxalyl«oxygruppe abgespalten und das 5"=cyclisch Sthylenacetal 8 Rj-S=H) des 3ß«Hydroxy-2a-{5-oxo-i -pctenyl.) «S-oxo^lß tanheptansäuremethylesters erhalten wird₀

Die Ketogruppe der Seitenkette wird mit einem milden Reduktionsmittel, wie einem Alkaliborhydrid_f zu einer Hydroxylgruppe reduziert. Die Reduktion ist in einer Zeit-von 15 Minuten bis 2 Stunden bei «20 bis 25⁰C beendete Bei dieser Umsetzung wird ein Gemisch des R- und-S-Stereoisomeren erhalten, weil sowohl ß~ als auch α-Hydroxygruppen gebildet wer« den, von denen die α-Hydroxygruppe bevorzugt ist» Das" Reak«

ti Ά Ι

tionsgemisch wird chromatographiert, wodurch die Isomeren getrennt werden und das reine 5-cycllsch A'thylenacetal des Prostaglandin E,-methylesters, d.h. das 5--"yclisch A'thylenacetal des 3ß-Hydroxy-2a-(3a[S]-hydroxy-1-octenyl)-5-oxo-1ß-cyclopentanheptansäuremethylesters, 9» (R^=CH-,, R^=H) erhalten wird. Die ^ß[R3-Hydroxyverbindung wird für sich von der chromatographischen Säule abgetrennt und zurUckoxydiert, indem man sie mit Mangandioxyd umsetzt, so daß die Ausgarigsketoverbindung 8 , R_r=H) erhalten und zurückgeführt werder kann.

Es ist vorteilhaft, bei der Reduktion und Rickoxydation der Ketogruppe der Seitenkette das O-Acyl-, Vorzugspreise das Acetylderivat der j5ß-Hydroxyl gruppe der Verbindung 8 zu verwenden. Die Acylgruppe hat keinen nachteiligen Einfluß auf die Reduktion zu der Hydroxylgruppe jedoch werden die Anbeuten bei der Rückoxydation der [R]-Hydroxylgruppe mit Mangandioxyd ..beträchtlich verbessert, wenn die Acylgruppe anwesend ist.

Die Endstufen dieser Synthese von razernischem oder optisch aktivem Prostaglandin S,. bestehen in der Abtrennung der abschirmenden Gruppen. Die Ester werden durch basenkatalysierte Hydrolyse im wäßrigen Medium in die freie Säure übergeführt. Vorzugsweise vrerden als Katalysatoren Alkalihydroxyde., wie Kaliumhydroxyd, in wäßriger Lösung verwendet, und die Hydrolyse· wird bei 0 bis ¹W⁰C für 1 bis 5 Stunden durchgeführt, Das in dieser Weise erhaltene 5-eyelisch Kthylenacetal von Prostaglandin E₅ (9* R₁=H, R_r=H) wird mit einer wäßrigen Säure?, vorzugsweise einer organischen Säure, wie ,Essigsäure, bei etwa Raumtemperatur 1 bis 5 Stunden umgesetzt» wobei daß cyclische Acetal gespalten. und Prostaglandin E₁ erhalten wird.

Je nachdem, ob das Ausgangsmaterial (die Verbindung 1) razemisch oder optisch aktiv 1st,_wird razemisches oder optisch aktives Prostaglandin E^ erhalten. Wenn optisch aktives Ausgangsmatcrial (1) verwendet wird,,, wird kein Verlust an optischer Aktivität bemerkt. Die Reaktionsfolge (1) bis (10) ist

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stereoselektiv, und besteht keine Neigung zu einer Razemisie-« rung irgendeiner der Zwischenverbindungen,

Es gibt zwei Reihen optisch aktiver Zwischenverbindungen, von denen die eine zu (-)-Prostaglandin E* und die andere zu (+)-Prostaglandin E₁ führt. Das (-)-Prostaglandin E₁ ist das natürlich vorkommende und. dasjenige, das die gesamte biologische Aktivität besitzt.. Beide Reihen von Zwischenverbindungen können nach den Verfahren der folgenden Beispiele hergestellt werden. Die Reihe von Zwischenverbindungen, die zu dem natürlich vorkommenden Prostaglandin E. führt, ist natürlich bevorzugt und wird im folgenden als die "natürliche Reihe" bezeichnet.

Die .folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung«,

Die Beispiele 1-P bis 18-P beschreiben die Herstellung des Ausgangsmaterials und die Trennung der Zwischenverbindungen■zu den gewünschten Stereoisomeren, so daß entweder die razemische (+) oder die optisch aktive Ausgangsverbindung 3a_S6,7,Ja^Tetrahydro-4-methyl-2-oxo-indanheptansä'uremethylester erhalten wird.

Beispiel i-P -Methyl-4- oyolohe:xen-la,2a-dimethanol

Eine Lösung von 25 g (+)~3a-Methyl-4~cyclohe:xen-Xa.,j5ci'-<licarbonsäureanhydrid in 14O ml trockenem Tetrahydrofuran wird einer Suspension von 10,5 g Lithiumaluminiumhydrid in I²I-O ml Tetrahydrofuran zugesetzt, so daß das Gemisch bei mäßigem Rückfluß gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch noch 2 Stunden am Rückfluß gekocht und über Nacht abkühlen gelassen. Der Komplex wird-durch sorgfältige Zugabe von 100 ml eines Gemisches von Tetrahydrofuran und Wasser lsi zu dem Re akt ions gemisch bei .0⁰C zersetzt» 150-ml Chloroform werden zugesetzt, das Reaktionsgemisch wird filtriert, und

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der Filterkuchen wird mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand w.'rd in Benzol gelöst, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 22,4 g (+)-jta-Methyl~4-cyclohexen-Ia,2a-d!methanol in der Form eines farblosen Feststoffes, F 47 - 49,5°, erhalten werden.

Wenn in dem obigen Verfahren statt des 3ö-Methyl-4~eyclohexen-Ia,3a-diearbonsäureanhydrid der (-)->3-Methyl-4-cyclohexenla,2a~dicarbonsäure-l-methylester verwendet wird, so erhält man das (-)-3a-Methyl-4-cyclohexen-la,2a-dimethanol [a]_D CIICl, -26°.

Beispiel 2-P 3α-^Methyl-4-cyclohexen-lα,2α-dl!^nethanol-di-p-toluolsulfonat

Einer Lösung von 10 g (0,064 Mol) (+) ~j5a-Methyl~4-cyclohexen-Ia,2a,d!methanol in 30,4 g trockenem Pyridin von -15⁰C werden 26,83 g (0,l4l Mol, 10# Überschuß) an umkristallisiertem p-Toluolsulfonylchlorid in einzelnen Anteilen zugesetzt, so daß die Temperatur -5⁰C nicht übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -15 gerührt und über Nacht bei 4⁰C stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch langsam unter Rühren auf 250 cm eines Gemisches von Eis und Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird 20 Minuten bei 0 bis gealtert, und die wäßrige Schicht wird von dem halbfesten Niederschlag abdekantiert. Das feste Material wird in Chloroform gelöst, und die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure von OT, Wasser, verdünntem wäßrigem Kallumbicarbonat, erneut mit Wasser und schließlich mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösurig gewaschen. Dann wird sie mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 27,7 S eines viskosen Ols, das bei Verdünnen mit Äther kristallisiert, erhalten werden. Das Produkt ist (+)-3«-Me thy 1-4-cyclohcxen-la,2arrdimethanol-di-p-toluolsulfonat vom F 62,5

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Wenn in dem obigen Verfahren statt des razemischen Gemisches (-)-3a-Methyl~4-cyclohexen»la,2a-dimethanol verwendet wird, so erhält man (~)-3a~Methyl-4<~cyclohexen-la_i2a-dimethanol-di*- p~toluolsulfonat, F 52 - 54⁰C [aJ_D CHCl₃ -12°«

Beispiel 3A-P
3a»Methyl-4"Cyclohexenole,2a-diacetonitril

Eine Suspension von 1 g Natriumcyanid und 10 ml getrocknetem Dimethylsulfoxyd wird unter Stickstoff auf 80 bis 85⁰C erwärmt. 2,37 g (+)-3a-Methyl~4H3yclohexen^la_J2aH3imethanoi-di«p~ toluolsulfonat werden in 3 Anteilen innerhalb 15 Minuten zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden auf 90 bis 95⁰C erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit 6 Volumen gesättigter Natriumehlorldlösung verdünnt. Das wäßrige Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 0»78l g (-+)-5ni-Methyl-4-<jyclohexen-ia_J,2«-diacetonitril in der Form eines Öls.

Beispiel

~4 -eyelohexen-ja _? _2a^d_iac ebonit rijL

Eine Suspension von I4.,.7 g Matriumcyanid vi\ä 140 ml getrockne tem Dimethylsulfoxyd. wird unter Stickstoff auf 80 bis 85⁰C erwärmt. 27*7 g (+)->x«Methyl-4-oyclohexen-lnt,2a-dlftiethanol-di-* p~toluolsulfonat ?rerden in 3 Anteilen innerhalb 15 Minuten · zugesetzte und das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden lang auf 90 bis 95^CC erwärmt..und dann gekühlt und mit 6 Volumen, gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt» Das wäßrig© Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 1O₅04 g (96%) (+)-5a-Methyl-cyelohexen-la,2a-diacetonitril in'der Form eines Öls erhalten werden.

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Wenn in dem obigen Verfahren statt des razemischen Gemisches (-J-jta-Methyl-^-cyclohexen-la^a-dimethanol-di-p-toluolsulfonat' verwendet wird, so wird das (-)-^a-Methyl-4-cyclohexen-lar2adiacetonitril in der Form eines Öls erhalten.

Beispiel 4-P ^a~Methyl-4~cyclohexen-la,2a-diessigsäure

81*7 g (+)-j5ct--Methyl~4-cyclohexen~la,2a-diacetonitril werden in 700 ml 23#-igem wäßrigem Kaliumhydroxyd suspendiert, und die Suspension wird 7 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Aktivkohle versetzt, mit Äther extrahiert und mit konzentrierter HCl angesäuert, wobei 92 g eines festen Niederschlags erhalten werden. Das feste Material wird aus Aceton/Äthylacetat umkristallisiert, wobei 67 g (+)-3o;-Methyl-4-oyclohexen-4a,2adiessigsaure, P 148 - 151⁰C, erhalten werden.

Wenn in dem obigen Verfahren statt des razemischen Gemisches (-)-3o:-MethyI-4-cyclohexen-la,2a-diacetonitril verwendet wird, erhält man (-)-3ot-Methyl-4-oyclohexen-la,2a-diessigsäure, F 98,5 - 100⁰C, [a]_D CHCl₃ -55°.

Beispiel 5-P

cf-Lacton von 4a-Hydroxy-5ß-J°d~3oi'-methyl~la,2a~cyclohexan~ diesBlgsäure

12,8 g (+)~3a-Methyl~4~cyclohexen-la,2ä"-diessigsätire werden in I50 ml Wasser mit einem Gehalt von 36 g Kaliumbioarbonat gelöst. Eine Lösung von JO,68 g Jod und 65,21 g Kaliumjodid in 181 ml Wasser wird unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3I/2 Standen im dunklen gerührt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumbisulfit entfärbt, mit 2,5n Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung mit einem Gehalt an einer geringen Menge an Natriumbisulfit gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei 20,04 g des

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(f-Lactons der (+)-ⁱia-Hydroxy-5ß-jod~3a-methyl-la,2a-.cyclo-· hexandiessigsäure, P I50 -- 152⁰C, erhalten werden.

Wenn in dem obigen Verfahren statt des razemischen Gemisches (-)~3a-Meth5l'-4«Gyclohexendle.ssigsäure verwendet wird, so erhält man das <f-Lacton der (~)~4a«Hydroxy-5ß«jod~2a~methyl~ la^ot-cyclohexandiessigsäure, P I70⁰ (Zers.), [α]_β CHCl-, -3°.

Beispiel 6~P

(f-Lacton des 4a-Hydroxy«5ß-Jod~3oc-methyl'-la_J2a-cyclohexandiessigsäuremethylesters

10,0 g (+)-O-Lacton der 4a~Hydroxy-5^ßk-Jod«3a~methyl~la,2cx« cyclohexandiessigsäure werden in der Mindestmenge an Methanol gelöst, und die Lösung wird auf O⁰C gekühlt. Diazomethan in Äther wird tropfenweise zugesetzt, während die Temperatur bei 10⁰C oder darunter gehalten wird, bis eine gelbe Farbe des Reaktionsmediums erhalten bleibt. Die'Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wird aus Äthanol um~ kristallisiert, wobei man das (+)-v~Lacton des 4a-Hydroxy-5ß-jod-3ct-methyl-la,2a-cyclchexandiessigsäuremethylesters, P 80 bis 82⁰C, erhält.

Wenn in dem obigen Verfahren statt-des razemischen Gemisches (~)-4c&-Hydroxy~5ß~jod~3a~methyl~la, 2a -cyclohexandiessigsäure verwendet wird, so erhält man das optisch aktive (f-Laoton des 4a-Hydroxy-5ß-jod-^a-methyl-la,2a-cyclohexandiessigsäuremethyl~ esters in der Form eines Öls.

Beispiel 7-«P

cT-Lacton des 4a«Hydroxy»-;fa"methyl~la,2a~cyclohexandiessig-«. . säuremethylesters

Zu 68 g frisch hergestelltem Chromdiacetat, in 250 ml trockenem Dimethylsulfoxyd mit einem Gehalt von 4ö ml Äthylmercaptan dispergiert, wird eine Lösung von 20 g <f-Lacton des (+)-4α-Hydroxy-5ß-jod~3a~methyl-la,2a-«cyclohexandiessigsäuremethyl-

3 09 82^/ 1175

esters in 6θ ml Dimethylsulfoxyd innerhalb 10 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 1/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 600 ml Eiswasser verdünnt und dann mit 250 ml 2,5n Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird weiter mit 600 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, bis sie farblos sind,und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, wobei 12,5 g des (+)-cf-Lactons des 4a-Hydroxy-3a-methyl~la,2a-cyolohexandiessigsäuremethylesters, P 83 - 84⁰C, erhalten werden.

Wenn in dem obigen Verfahren statt des razemischen Gemisches das (-)-(f-Lacton des 4a-Hydroxy~5ß'-Jod-3a-methyl-la,2a~cyclohexandiessigsäuremethylesters verwendet wird, erhält m an das (^.-cf-Lacton des 4a-Hydroxy-3a-methyl-la,2a-cyclohexandiessig« säuremethylesters in der Form eines Öls [α]_β CHCl^ -48 .

Beispiel 8-P o-Lacton der 4a-Hydroxy-3QHTiethyl-la,2a-cyclohexandiesBigsäure 32 g (0,14 Mol) (+)~<f-Lacton des 4ct-Hydroxy-3a-*methyl~ia,2acyclohexandiessigsäuremethylesters wird durch Verrühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur für 1 Stunde mit 15,84 g (0,28 Mol) Kaliumhydroxyd in 283 ml Wasser verseift. Die erhaltene Lösung wird mit Äther extrahiert, mit 2,5n Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wäßriger Na„SpO-,~Lösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wird zur Trockne eingedampft, wobei 27,52 g (+)-cf-Lacton der 4a-Hydroxy-3a-methyl-la,2acyclohexandiessigsäure, F 135 - 139°> erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus Aceton/Äther steigt der Schmelzpunkt auf I38 bis 14O°C.

- 18 -309822/1175

Wenn in dem obigen Verfahren statt des razemischen Gemisches das (-)-d-Lacton des 4a<-Hydroxy~3ct-methyl-la,2a->cyclohexandi·- essigsäuremethylesters verwendet wira, so erhält man das (-)-cf-*Lacton der 4a-Hydroxy«3a-methyl~la,2a~cyclohexandiessig~ säure, F 118 - 120,5^, [a]_D CHCl, -55°.

Beispiel 9-P 4a~Hydroxy~3a-methyl-lä,2a--cyclohexandiessigsäure Ein Gemisch von J₃O g (+)-cf~Lacton der 4a-Hydroxy-^«methylla,2a-cyclohexandi*essigsäure in 70 ml Wasser mit 14 g Kalium«- hydroxyd wird auf dem Dampfbad 2 1/2 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Gasförmiges Kohlendioxyd wird durch die Lösung geleitet, bis das pH 8,0 beträgt. Dann wird das Reaktionsgemisch bis zum pH 2.mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, wobei 8,32 g (-5-)»4a«Hydroxy~3a-· methyl-la,2a-cyclohexandiessigsäiire_Ä P 151 - 153⁰Ci erhalten werden.

Wenn in dem obigen Verfahren statt, des razemischen Gemisches das (-)-cT-Lacton der 4a-Hydroxy«3c^t-^<methyl~ia_j,2a«cyclohexandiessigsäure verwendet wird, erhält man (~)~4a«Hydroxy«3a~methyl~ la,2a-cyclohexandiessigsäure [α]_η CHCl^ -66°.

Beispiel 10~P 4a<~Hydroxy~3a-'methyl'"laj2a«»cyclohexandiessigsäuredimethylester

Nach dem Verfahren von Beispiel β wird unter Verwendung von 10,0 g (+)-.4a«Hydroxy«3a-niethyl-la,2a>r<cyclohexandiesBigsäure (+)«4a-Hydroxy -Oa-methyl-la,2a-eyelohexandiessigsäuredimethy!ester erhalten.

V/enn in dem obigen Verfahren statt des razemischen Gemisches (-J^a-Hydroxy-^a-.methyl-la^a-cyclohexandiessigsäure verwendet wird, so erhält man den (-)-4a«Hydroxy~.3a-methyl«la_i2a« cyclohexandiessigsäuredimethylester.

- 19 - 309822/1115

Beispiel 11-P

4a-Hydroxy-3a-tnethyl-la,2a-cyclohexandiessigsäuredimethylestermethansulfonat

Einer Lösung von 28,95 ml Methansulfonylchlorid in 50 ml trockenem Pyrid in von OX wird unter Rühren eine Lösung von 11 g 4a-Hydroxy-3a-methyl-la,2a-cyclohexandiessigsKuredimethylecter in 86 ml trockenem Pyridin tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Stunde bei OX gerührt und über Nacht bei O⁰C stehengelassen. Dann wird das Gemisch auf Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnter HCl von O⁰C angesäuert und mit Wasser, Kaliumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 14,4 g 4a-Hydroxy--Ja-methy 1 -la,2a-eyeIohexandiesöigsä'uredimethylester-methansulfonat in der Form eines Öls erhalten werden.

Beispiel 12-P *^^! z£ ZP i· ° ^^Brl.,⁰-.*,^. τΛ lg.^s,^K l gs äi ire d im et hy 1 e st e r

Eine Lösung von 14 g 4a-<Hydroxy-;>a~methyl-la,2a-oyolohexandiessigsäuredimethylester-methansulfonat in 168 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wird unter Stickstoff und Rühren 6 1/4 Stunden auf 102 bis 104⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit Eiswasser vereinigt und mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nacheinander viermal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Hexanschicht wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 8,5 E ( + )-3-Methyl->>cyclohexen-la,2a-diessigsUuredimethylester in der Form eines Öls erhalten werden.

- 20 -

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Beispiel 1>P 3-Methyl--3~oyclohexen-la,2a--diessigsäuredimethylester

7*667 g (H0~4a-Hydroxy-3a-methyl-la,2a-c'yelohexandiessigsäu-< redimethylester in 16 ml trockenem Benzol werden tropfenweise unter Rühren bei 0 einer Lösung von j>,95 S Methansulfonylchlorid in 77 ml trockenem Pyridin zugesetzt. Nach Stehen über Nacht bei O⁰C wird das Gemisch bei .Baumtemperatur 6 Stunden gerührt und dann 16 Stunden auf 100 bis 105 erwärmt. Das Gemisch wird gut gekühlt, mit Hexan verdünnt und mit 6n Salzsäure bis zum pH angesäuert: Nach Trennung der beiden Phasen wird die wäßrige Schicht erneut mit einem Gemisch aus Hexan \ und Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit V/asser, Kaiiumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat gocrockriet. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, wobei 6,78 g (+)-j5-Methyl-3-cyclohexen-la,2a-diessigsäuredimethylester in der Form eines Öls erhalten v/erden.

Wenn in den Beispielen 11 und 13 statt des razemischen Gemisches (-)-4a-Hydroxy-3a-methyl-la,2a-cyclohexandiessigsäuredlmethy!ester·verwendet wird, so erhalt man den (-)-3-Methyl-3~eyclohexen-la,2a-diessigsäuredimethylester in der Form eines Öls,

Beispiel J4-P 3-Methyl-3-cyolühexen-la,2a-diessigsäure

Ein Gemisch von 0,2403 g (+)~3-Methyl-3~cycloh3xen-la,2adiessigsäuredimethylester, 2 ml Methanol, 2,5 ml Wasser und 0,48 g Kaliumhydroxyd wird unter Stickstoff über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Überschüssiges Methanol wird im Vakuum abgetrennt, und das basische wäßrige Medium wird mit Äther extrahiert, gekühlt, mit 2,5n Salzsäure angesäuert, •zum pH 4 ausgesalzen und mit Äthylaeetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur

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Trockne eingedampft, wobei 0,1894 g-feste Säure, P 121 - 122,5⁰C, nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Hexan, erhalten werden.

Wenn in dem obigen Verfahren statt des razemischen Gemisches (-)..3~Methyl~4-cyclohexen-4a_i2ct-diessigsäuredimethylester verwendet wird, so erhält man (-)-^-

dlessigsäure, F 102,5 - 1θ4ΐ, [α]_β CHGl^ -99,6°.

Die obige (+)- oder (-)-Disäure wird nach dem Verfahren von Beispiel 6 in die entsprechenden Diester übergeführt.

Beispiel 15-P

j^,6,7*7oi-TetrahydrO-la~(metho;x:ycarbonyl) ~4-methyl-2~oxo-

_i __lü^. anhe ρ tans aureme t hy 1 e st e r

In einer inerten Atmosphäre unter Wasserausschluß werden 26,8jJ ml 0,565™ Kalium-t-butoxyd in trockenem t-Butanol unter vermindertem Druck zu einem weißen Pulver eingedampft. Das trockene Pulver wird in 50 ml trockenem Xylol disperglert. 5 β (-i-)-3 -Methyl-^-cyclohexen-la^a-diessigsäuredimethylester in 40 ml Xylol werden der Dispersion tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zum Rückfluß erhitzt, während gleichzeitig die niedriger siedenden Komponenten abdestilliert werden. Das Kochen am Rückfluß bei der Temperatur von siedendem Xylol wird dann noch 2 Stunden fortgesetzt. 45 ml überschüssiges Xylol werden abdestilliert, und 6,18 g (10 Mol-^5 Überschuß) Methyl-7~/]odheptanoat in 5 ml Xylol werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden am Rückfluß gekocht, gekUh.lt und mit Benzol verdünnt. Restes Kaliumiodid wird abfiltriert, wobei 99$ der Theorie gewonnen werden. Das klare organische Filtrat wird mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei 7j3 g 3^,6,7>I^-Tetrahydro- In - (me t ho.>:yc a ν bony 1) -4 -me thy 1 -2 -oxo indanhep t ansäureme t hy 1 ester erhellten werden, die für die nächste Umsetzung vierwendet werden.

Wenn in dem obigen Verfahren statt des razemischen Gemisches (-)-3~Methyl-3-oyclohe}:en»la,2a»diessigsäuredimethyleste,r ver wendet wird, so erhält man den (~)~3a,6,7>7o~Tetrahydro~:J/¥.~ (methoxycarbonyl) ~4-methyl«-2-oxoindanheptansäurernethylester.

Beispiel 16~P

· ester \ _

Ein^: Gemisch von 7*3 g (+)~3s>6,7>7®-Tetraliydro~la~(rnethoxycarbonyl)~4~methyl~2~oxoindanheptansäuremethylester und 21,27 g Lithiumiodid-d.⁴.hydrat in 3 20 ml s-Collidin wird unter einer Stickstoffatmosphäre Ii Stunden am Rückfluß gekocht«, Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und im Hochvakuum einge engt, um das s-Collidin zu entfernen. Dor Rückstand wird in Äthylacetat dispergiert und mit 2,5n Salzsäure angesäuert und mit festem Natriumchlorid ausgesalzen. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten werden erneut mit Äthylacetat extrahierte und die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei als Zwischenverbindung die Heptansäure erhalten wird_o Die Säure wird in der Mindestmenge Methanol gelöst und mit einem Überschuß an Diazomethan in Äther wie in Beispiel 6 umgesetzt, wobei 6,5 g (·£)«25α,β.,7 Tetrahydro-^-met hy l-2-oxo»-lß<-indanhe pt ansäureme thy lest er erhal ten v/erden.

Wenn in dem obigen Verfahren statt des razemischen Gemisches (-)-5a,6,7*7o:-Tetrahydro-ia-(methoxycarbonyl)-~4-methyl-2-oxoindanheptansäuremethylester verwendet wird, so erhält man

methy!ester, Ia]₃₃ CHC1, +11,6°.

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Beispiel 17-P

Auftrennung von 3ct-Methyl~4-cyⁱclohexen-la"-2a-dicarbonsäure_i 1-rnethy !ester

4,98 g (0,05 Mol) (+J-^a-Methyl-^-cyclohexen-la^a-dicarbonsäureanhydrid werden in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst, und die Lösung wird auf O⁰C gekühlt. Das Reakt Ions gemisch wird mit 20 ml l,35n Natriummet hoxyd in Methanol versetzt. Das Methanol wird in. Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Natriumdihydrogenphosphat angesäuert, und der (+)-3«-Methyl-' 4~cyclohexen-la,2a-dicarbonsäure--l~methylester wird mit Äther extrahiert, getrocknet, eingedampft und aus Äther umkristallisiert, wobei 5,15 B» P 13 0 - 112T, erhalten werden. Der Ester wird aufgetrennt, indem man 0,594 B (0,003 Mol) davon in 10 ml Äther mit 0,856 g (+)-Dehydroabietylarnin in 10 ml Ä'ther versetzt. Der ausgefallene Feststoff wird aus Aceton umkristallisiert, wobei 0,53 S eines Salzes vom P I63 - 165⁰C erhalten werden. Das Salz wird in die freie Säure übergeführt, indem man eine Suspension davon in Kther/Ä'thylacetat mit wäßrigem Natriumblcarbonat extrahiert. Die wäßrige Lösung des Natriumsalzes der Säure wird mit Natriumdihydrogenphosphat versetzt, wobei die freie Säure ausfällt. Das feste Material wird getrocknet, und man erhält (-J^a-

dicarbonsäure-l'-monomethylester, P 60 - 61⁵C, [a]L CHCl-, -69°.

Die Mutterlauge des ersten Niederschlags wird eingeengt, wobei weiteres Salz vom P 143 -145⁰C ausfällt, aus dem nach der obigen Behandlung (+) ^a-Methyl-^-cyclohexen-la^a-dicarbonsäure 1-monomethylester, ta]» CHCl, +67,7°* erhalten wird.

Der obige Ester wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 reduziert, wobei optisch aktives 3^ra~Methyl-4~cyclohexen->la,2ttdimethanol erhalten wird.

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Beispiel-.18-P

Auftrennung des cT-Lactons der 4a-Hydroxy-;3a-niethyl-la,2a-· - cyclohexandiessigsäure

53*95 g des (+)-<f-Lactons der 4a--Hydroxy-j5a~methyl-la,2acyclohexandiessigsaure werden In der Mindestmenge Chloroform (150 ml ) gelöst, und der Lösung wird eine Lösung von 79 g (+)~Dehydroabietylamin in 300 ml Benzol zugesetzt. Über Nacht erfolgt eine Kristallication, bei der 59*94 g feine Kristalle vom F I58 - 167^CC erhalten werden. Durch teilweise "Einengung der Mutterlauge und Verdünnen mit Äther werden 26,7 g einer zweiten Kristallfraktion vom F 144 - 148⁰C erhalten. Durch Umkristallisieren dieser zweiten Kristallfraktion aus Methanol/ Äther werden 20,1 g feine Kristalle vom F 148 - 150⁰C erhalten. Das umkristallisierte Salz wird in Äthylaeetat suspendiert, und die Suspension wird mit wäßriger Kallumbicarbonatlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird mit Äther gewaschen, mit 2,5n Salzsäure angesäuert und mit Natriumchlorid gesättigt, und das freie optisch aktive u~Lacton der 4a«Hydroxy-J5amethyl-la,2a-cyclphexandiessigsäure wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält, kristallines (~)-.(f-Lacton der 4a-Hydröxy~;5a-methyl-la,2a-cyclohexandi'essigsäure, F 118 - 120,5⁰C, [a]_D CHCL₅ -54,7

Die erste Kristallfraktion kann auch umkristallisiert werden, wobei 37*77 g Kristalle vom F I69 - 170,5⁰C erhalten werden. Dieses Salz wird in gleicher Weise, wie oben beschrieben, behandelt, und. man erhält das (+)-cT-Lacton der 4a-Hydroxy-^amethyl-la,2a-oyclohexandiessigsäure, F 118 - 120,5⁰C, [aJ_D CHCL₅ +55°.

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Beispiel 1 ,

2-cyclisch Äthylenacetal des 3α,6,7,7α-Tetrahydro-4-methy1-2-oxo-1 ß -indanheptansäuremet hy !esters

Ein Gemisch von 11,8 g (+)~3a,6,7,7a-Tetrahydro-4-methyl-2-oxo lß-indanheptansMuremethylester, 27 ml Ä'thylenglykol und 300 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 600 ml Benzol wird unter Rühren 18 Stunden am Rückfluß gekocht unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle zur Abtrennung des bei der Umsetzung gebildeten Wassers. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und zu 300 ml kaltem 55^-igem Kaliumbicarbonat zugesetzt. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird zweimal mit Benzol/ Hexen 2:1 extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen v/erden dreimal mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält 12,6 g (-£)-2~cyclisch Kthylenacetal des 3« j6> 7 »7ot -Tetrahydro -4 -methyl -2 -oxo -Iß -indanheptansäuremeishylesters, NMR (C₆Dg) cF3>56 [4lJ~Ä"thylengruppe].

Wenn in dem obigen Verfahren statt des razemischen Gemisches (+) -3a, 6,7,7" -Te br ahydro-4 -met hy 1-2 -oxo-1. ß -indanheptansauremethylester [ot]_D CHCl-, +11,6° verwendet wird, so erhält man das optisch aktive 2-cycllsch Acetal des 3a.»6_i7j7a-Tetrahydro-4-methyl-2-oxo-lß-indanheptansäuremethylesters, [a] CHCl., -26

Beispiel 2

5-cyclisch A'thylenacetal des j5ß-Acetal-2a~(2~methoxycarbonyläthyl)-5-oxo-lß-oyclopentanheptansäurGmethylesters

A. 5-^cyolißch Ä'thylenacetal des 3-Acetyl-2a-(2-carboxyäthyl)-5-οχ ο'-Iß "eye lopent anhept ansäuremet hy !esters '

Zu einer Lösung von 5>69 g (+)-2-cyclisch Kthylenacetal des 3a,6,7i7a-Tetrahydro-4-methyl-2-oxo-lß-indanheptansäuremethyl-.esters in ¹HO ml t-Butanol und 11 ml Wasser wird unter Rühren ein Gemisch von 5*80 g Kaliumcarbonat, 22,8 g Natriumperjodat und 270 mg Kallumpermanganat in 1230 ml Wasser zugesetzt. Das

Reakt ions gemisch wird 20 Stunden bei 20 bis 25⁰C gerührt und im _ Vakuum eingedampft, um das t~Butanol abzutrennen. 0,5 ml Äthylenglykol werden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird mit Äther/Benzol 1:1 extrahiert, um neutrales Material zu entfernen. Die wäßrige Schicht wird mit festem Natriumdihydrogenphosphat angesäuert und viermal mit Ä'thylacetat/Benzol IiI extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und ■im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält (+^-S-cyclisch Äthylenäcetal des 3~Acetyl~2a-(2«carboxyäthyl)-5~oxo~lß~eyclopentanheptansäuremethy!esters als Gemisch des 3^- und ^ß-Isomeren. ' ·

B. 5-cyclisch Äthylenaeetal des 3ß^Acetyl-2a-(2«methoxycarbonyl äthyl)-5~oxo"lß~cyclopentanheptansäuremethylesters

Das obige (+)-5-cyclisch Ä'thylenaeetal des 3-Acet3^rl~2a~(2~ carboxyäthyT) -S-oxo-lß-cyclopentanheptansäuremethylesters wird in 10 ml Äther gelöst und mit Diazomethan in Äther versetzt, bis ein Überschuß anwesend ist, was aus· der bleibenden gelben Farbe erkennbar ist. Nach 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst, und 2 ml In Natriummethoxyd in Methanol werden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und einer kalten gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumdihydrcgenphosphat zugesetzt. Das Methanol wird im Vakuum abgetrennt, und das Gemisch wird mit Kthylacetat/Beh«· zol 1:1 extrahiert. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfatgetrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält (+)-5-cyclisch Äthylenacetal des j5ß-Acetyl~2a-(2~methoxycar~ bonyläthyl)-5-oxo-lß-eyelopentanheptansäuremethylesters, IWiR (CDCl^) cf 2,13 [3H-CH₃CO].

Wenn in dem obigen Verfahren statt des razemischen Gemisches das (-)-2«cyclisch Äthylenacetal des 3a,6,7,7a-Tetrahydro-4-methyl-2-oxo~lß~indanheptansäuremethylesters verwendet wird, so wird (+)~5~cyclisch Äthylenacetal des 3ß~Acetyl-2a--(2~

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methoxycarbonyläthyl)~5-oxo-lß-cyclopentanheptansäuremethylesters, [a]£^HCl3 +6,8°, erhalten.

Beispiel 3

5-cycliEch Hhylenacetal des 3ß-Acetoxy-2a-(2-r,iethoxycarbonyläthyl)-^-oyo-lß-cyclopentanheptansäuremethylesters

60 g festes Dinatrlummonohydrogenphosphat werden imter Rühren einer Lösung von 4,50 g (+)-5-cyclisch Äthylenacetal des Jß-Acetyl-2a-(2-methoxycarbonyläthyl)-5-oxO"-lß-Gyclopentanheptan- säuremethylesters j η 25 ml Methylenchlorid zugesetzt, unfl das Gemisch wird auf O⁰C gekühlt. 4-5 ml frisch hergestellte 0,3m Trifluorperessigsäure in Methylenchlorid' werden zugesetzt, und. das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ein Dünnsehichtchromatogramm einer Probe des Reaktionsgemisches zeigt, daß die Umsetzung zu etwa 6ofo abgelaufen ist. Dann werden weitere 40 ml der 0,2m Trifluorperessigsäure in Methylenchlorid zugesetzt. Nach weiterem Rühren für 24 Stunden ist die Umsetzung beendet. Das Gemisch wird filtriert, der Niederschlag wird mit Methylenchlorid gewaschen, und die vereinigten Filtrate werden mit kaltem wäßrigem Kaliurnjodid und kaltem wäßrigem Natriumthiosulfat gewaschen, um restliche Persaure abzutrennen. Der organische Extrakt wird mit Wasser, verdünntem wäßrigem Kaliumbicarbonat und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und Im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält (-)■)-5-cycl j.sch Äthylenacctal des j5ß-Acetoxy~2a-(2-methoxycarbonylä'thyl) -5-oxo-lß-cyclopentanheptansäuremethylesters als farbloses öl, NMR (CDCl,) <f 2,01

Wenn in dem obigen Verfahren statt des razemischen Gemisches das (-)-) -5~oyclisch A'thylenacetal des 3ß-Acetyl-2a-(2-metho.xycarbonyläthy 1) ~5 -o.xo-1 ß -cyclopentanhsptansäuremcthy!esters verwendet wird, so erhält man das optisch aktive 5~°ycliscb A'thylenocetal des 3ß"Acctoxy-2«~(2-methoxycarbonyläthyl) -5-oxo --1 ß--cy el opent anhe pt an säur erriet hy !esters der natürlichen Reihe.

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ZB

Beispiel'4

Ö-Lacton, 5-cyelisch A'thylenacetal des 2a~(2-Carboxyäthyl)~;5ß~ hydroxyr-5-oxo-lß-cyclopentanheptansäuremethylesters

A. 5-cydlißoh A'thylenacetal des 2a-(2>-Methoxycarbonyläthyl)-3>ß-hydroxy-5 "QXO-I ß-cyolopentanheptansäuriemethylest er s

6 ml 1,0On Natriummethoxyd werden unter Rühren einer Lösung von 4,25 B (+)~5-eyelisch A'thylenacetal des ^S5ß-Acetoxy~2a-(2-methoxycarbonyläthy." > ) -5 -oxo-lß-cyc loperitanhept ansäure methylesters in 25 ml Methanol unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt, und das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in überschüssige kalte gesättigte wäßrige Natriumdihydrogenphosphatlösung gegossen, und das Gemisch wird mit Äthylacetat/Benzol 1:1 extrahiert. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch unter Verwendung von ISO g Silicagel und Eluieren mit 25$ Aceton in Chloroform gereinigt, wobei man reines (+) -5-eyelisch Äthylenacetal des 2a-(2-Methoxycarbonyläthyl)-Jß-hydroxy-S-OXo-lß-cyclopentanheptansäuremethylesters erhält.

Wenn in dem obigen Verfahren statt des razemischen Gemisches optisch aktives 5-cyclisch A'thylenacetal des j5ß~Acetoxy~2a-(2-methoxycarbonyläthyl)~5-oxo-1ß-cyclopentanheptansäure-■ methylesters der natürlichen Reihe verwendet wird, so erhält man das (+)«5»cyclisch A'thylenacetal des 2a-(2-MethOxycarbonyl~ äthyl)-3ß-hydroxy-5-oxo-1ß-cyclopentanheptansäuremethylesters,

r -,CHC.U .u -O

B. cf-Lacton, 5-cyclisch Äthyleriacetal des 2a-(2-Carboxyäthyl)- ^ß-hydroxy^-oxo-lß-cyclopentarjheptansäuremethylesters

1,66 g (+)-5-cyclisch A'thylenacetal des 2a«(2-Methoxycarbonylät hy 1/-313 -hydroxy -5 -oxo -1 ß -eye 1 opent anhept ansäur eme thy lest er s VJerden in 350 ml Benzol unter einer Stickst off atmosphäre gelöst und durch Abdest ill leren von J50 ml Benzol wasserfrei ge-

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macht. 0,25 ml 0,66m Kaiium-t-butoxyd in t-Butanol werden zugesetzt , und weitere 1^+0 ml Benzol werden innerhalb h Stunden abdestilliei t. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, zu kaltem gesättigtem wäßrigem Natriumdihydrogenphosphat zugesetzt, und das Gemisch wird mit Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhalt (+)-o-Lacton, 5-Oydisch Kthylenacetal des 2a-(?--Carboxyäthyl)-3ß~"hydroxy-5-oxo-lßcyclopentanheptansäuremethylesters als blaßgelbes öl.

Wenn in dem obigen Verfahren statt des razernischen Gemisches das (+)~5-cyclisch Äthylenaeetal des 2a-(2-Met.hoxycarbonyläthyl)-3ß-hydroxy-5-oxo-lß -cyclopentanheptansäuremethylesters verwendet wird, so erhält man optisch aktives u-Lacton, 5-cyclisch Äthylenacetal des 2ct-(2-Carboxyäthyl)~3ß-hydroxy-S-oxo-lß-cyclopentanheptansäuremethylesters der natürlichen Reihe.

Beispiel 5
O-Lacton, 5-cyclisch Äthylenacetal des 2"-(2-Carboxy-2-formyl-

210 mg 50^-ige Natriunihydriddispersion werden unter Rühren einer Lösung von 1,36 g (+)-ü-Lacton, 5-cyclisch Kthylenacetal des 2ct-(2-Carboxyäthyl) -Jß-hydroxy^-oxo-iß-cyclopentanheptansäuremethyleiiters in 25 ml Methylformiat unter einer Stickstoff atmosphäre innerhalb 3 Minuten bei OX zugesetzt. Das Reak·- tionsgemisch wird 1 Stunde bei O⁰C und h Stunden bei 20⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrennt, und der Rückstand wird mit Äther verrieben. Dar Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, In kaltem gesättigtem wäßrigem Natriumdihydrogenphosphat gelöst, mit Äthylacetat extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Dor Rückstand wird aus Äther/Hey;an uinkristallisiert. Man erhalt (-h)-ü~Lacton, 5-cyclisch Ätnyleriacetal des 2a~(2--Carboxy-2-

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BAD OWGlNAL

on

formyläthyl)-3ß-hydroxy-5-oxo~lß-eyelopentanheptansäuremet hy !esters, P 88 - 90⁰C.

Wenn in dem obigen Verfahren statt des razemischen Gemisches optisch aktives cT-Lacton, 5-cyclisch Ä'thylenacetal des 2a-(2-Carboxyäthyl)~3ß-hydroxy-5~oxo-lß~cyclopentanheptansäuremethylesters der natürlichen Reihe verwendet wird, so erhält man optisch aktives o~Lacton, S-cyclisch Ä'thylenacetal des 2a-(2-Carboxy~2-formyläthyl)-3ß-hydroxy-5-ⁱOXO7lß -cyclopentanheptansäuremethylesters der natürlichen Reihe, P 80 -.81°.

Beispiel 6

Q-Lacton, 5-cyclisch Ä'thylenacetal· des 2o'.-(2-Acetoxy~2~carboxy~ vinyl) -J5ß-hydroxy-5-oxo-1 ß-cyclopentanheptansäurernethylesters

A. O-Lacton, 5-cyc'lisch Ä'thylenacetal des 2a«(2-Carboxy--2-oxoät hy 1) -J>B -hydroxy/-5 -oxo -1 ß -eye lopent anhept ansMuremethylesters

Eine Lösung von 460 mg (+)-0-.LaCtOn, 5-cyclisch Ä'thylenacetal des 2a~(2-Carboxy-2-formyläthyl)~3ß-hydroxy-5-oxo-Iß-cyclopentanheptanßä\j.remethylesters in 6 ml Methylenchlorid und 4,4 ml Pyridin wird auf -'7O⁰C gekühlt und mit einem 5$>~igen Ozon/ Säuerstoff-Gemisch behandelt, bis Ozon im Überschuß anwesend ist, wie sich aus einer bleibenden blaßblauen Farbe ergibt. Überschüssiges Ozon wird durch Einleiten von Stickstoff in das Reaktionsgemisch abgedampft, und die Lösungsmittel werden im Vakuum abgetrennt. Der Rückstand wird mit Ä'ther verrieben, wobei man kristallines (-{-)-cr--Lacton, 5-cyclisch Ä'thylenacetal des 2a.-(2~Carboxy~2-oxoäthyl)-3ß-hydroxy-5-oxo-lß-cyclopentanhept ansauremethyle st ers, P 114 - 116°-"., erhält.

B. O-Lacton, 5-cyclisch Ä'thylenacetal des 2a-(2~.Acetoxy-2-c ar boxy vlny .1) — j5ß -hydroxy -5 -oxo -1 ß -eye 1 opent anhept ansäur eniet hy le st er η -

Dar. Osonolysoprodukt wird in 6 ml Pyridin und 3 ml Essigsäure- ;m}j;yriricl in 17 Stunden bei Raumtemperatur acetyliert. 6 ml y.y'l o.l. v;erdGn zugesetzt, und das Reyktionogeinisc)! wird im

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BAD ORiQiNAL

Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther/ Hexan verrieben. Man erhält kristallines (+) -cf-Lacton, 5-cyclisch JV.hylenacetal des 2a-(2-Acetoxy-2-carboxyvinyl)~ 33-4iyoroxy~5"Oxo--lß-cyclopentanheptansäuremethylesters_J F 82

Wenn in dem obigen Verfahren statt des razemischen Gemisches optisch aktives o-Lacton, 5-cyclisch A'thylenacetal des 2a~(2-Carboxy-2-formyläthyl)-^ß-hydroxy-5-oxo-1ß-eyelopentanheptansäuremethylesters verwendet wird, so erhält man (+)r-cf-Lacton, 5-cyelisch Ä'thylenaoetal des 2a-(2~Acetoxy~2~carboxyvinyl)-3ß-hydroxy~5~oxo~lß-cyclopentanheptansäuremethylesters der natürlichen Reihe, [a]£^HC13 +20°.

Beispiel 7

5-cycliGch Äthylenacetal des 2ct-Formyl-3ß"[ (methoxalyl)-oxy 1~5~ oxo-1 ß -eye lopent anhe pt ansäur erne thy !esters

14 mg Osmiumtetroxyd in 1,4 ml Methanol werden unter Rühren einer Lösung von 430 mg (-f)-(f-Lacton, 5-cyclisch Äthyleriacetal des 2a-(2-Acetoxy-2-carboxyvinyl)-3ß-hydroxy-5-oxo-lß-cyclo-.-pentanheptansäuremethylesters in 16 ml Methanol zugesetzt?- Das Reaktion.^gemisch dunkelt in 10 bis 15 Minuten, und 440 mg pulverförmiger) Natriumperjodat werden in einzelnen Anteilen innerhalb 3 Stunden zugesetzt. Das Reaktionsgemiseh wird noch 1 Stunde gerührt und dann filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 2,5 ml Äthyl ac et at/Benzol 1:1 gelöst, und die Lösung wird mit V/asser und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen. Die organische Schicht wird üfcor Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockno eingedampft. Man erhält ( + ) -^-cyclisch A'thylenacetal des 2a-Formy l-jjß-t (methoxalyl) -oxy] "5-oxo-lß-cyclopentanheptansäuremethyleßtcrs in der Form eines Öls.

Wenn in dem obigen Verfahren statt des razemischen Gemisches (•O-cf-Lacton, 5-cycliüch A'thylenacetal des 2a~(2-Acetoxy~2·-

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$5

carboxyvinyl-^ß-hydroxy^-oxo-lß-cyclopentanheptansäuremethylesters verwendet wird, so .erhält man.optisch aktives 5-cyclisch Äthylenacetal des 2a-Porrnyl«3ß-[ (tneth'oxalylJ-oxyl-S-oxo-'lßcyclopentanheptansäuremethylesters der natürlichen Reihe.

Beispiel 8

5-cyclisch Äthylenacetal des 3>ß~Hydroxy--2a"(;5~oxo-l~octenyl)-5~ oxo-lß-cyclopentanheptansäiremethylesters -

.A. 5-cyclisch Äthylenacetal des 3ß-[ (Methoxalyl)-oxy I-2a~(3>oxo-1-octenyl)-5-oxo-lß-eyelopentanheptansäuromethylesters

2^0 mg Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat in 4 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren einer Suspension von 50 mg 50$-iger Natriumhydriddispersion in 10 ml Tetrahydrofuran unter einer Stickstoff atmosphäre bei O⁰C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird ^O Minuten bei O⁰C gerührt, und eine Lösung von 420 mg (+)~5-cyclisch Äthylenacetal des 2a-Pormyl-3ß~[(methoxalyl)« oxyl-5--oxo~lß~cyclopentanheptansäuremethylesters in 4 ml Tetrahydrofuran werden tropfenweise innerhalb 5 Minuten zugesetzt. Nach 10 Minuten wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch auf 10⁰C gekühlt, einer kalten gesättigten wäßrigen Natriumdihydrogenphosphatlösung zugesetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält (+)-5-cyclisch Äthylenacetal des j5ß-[ (Methoxalyl) -oxyl-^a-^-oxo-l-octenyl) --5-OXo- 1 ß-cyclopeiitanheptaiisäuremethylesters, das eine geringe Menge (+)-5-cyclisch Äthylenacetal des 3ß-Hydroxy-2a-(3-oxo-l~ octenyl)~5-oxo-lß-»cyclopentanheptansäuremethylesters enthält.

B. 5-cyclisch Kthylenacetal des 3ß-Hydroxy-2α~(^-oxo~l-octenyl)-5 -oxo-1 ß -eye 1 op ent anhept ansäure inethylesters _.

Das obige Gemisch wird in 7*5 ml Methanol gelöst, und 60 mg Ethylendiamin in 5 ml Methanol werden tropfenweise bei O⁰C zugesetzt. Das Reakt ions gemisch wird 45 Minuten bei 20^cC gerührt,

0 9.8 2 2/ M 75

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und das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrennt. Der Rückstand wird zwischen Äthylacetet und gesättigtem wäßrigem Natriumdihydrogenphosphat auf getrenn-.. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird mit Kthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wrrden getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an 35· E Silicagel unter Eluieren mit "^Offo Aceton und Chloroform chromatographiert, wobei 40 Fraktionen zu je 4 ml genommen werden. Die Fraktionen 5 bis 14 werden miteinander, vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 250 mg reines (+)-5-cyclisch Kthylenacetal des 3ß-Hydroxy-2a-(3-oxo-1-octenyl)-5-oxo-lß-eyelopentanheptansäuremethylesters, Xmax., (Methanol)«2^2 nm (Ell,500).

Wenn in dem obigen Verfahren statt des razemischen Gemisches optisch aktives 5-cyclisch Äthylenacetal des 3ß-E(Methoxalyl)~ oxy]-5~oxo-lß-cyclopentanheptansäuremethylesters der natürlichen Reihe verwendet wird, so erhält man optisch aktives ' 5-cyclisch Äthylenacetal des j5ß~Hydroxy-2a-(3-oxo-l-octenyl)-5-oxo-Iß-eyelopentanheptansäuremethyIesters.

Beispiel 9

Prostaglandin E₁, Methylester, cyclisches Sthylenacetal. [5-cyclisch Äthylenacetal des ^ß-Hydroxy-2a-(^5-[S]-hydroxy-1-pc teny1)-5-oxo-lß-eye1opentanhept ansäurernethyle ntersj

23 Mg Natriumborhydrid in 2 ml Methanol von -1O⁰C werden tropfenweise unter Rühren einer Lösung von 245 mg (+)~5-^< cyclisch Äthylenacetal des j5ß-Hydroxy-2a-(3-oxo-l-octenyl) 5-oxo-lß-cyclopentanheptansäuremethylesters in 6 ml Methanol von -1O⁰C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten bei -1O⁰C gerührt und zu 50 ml gesättigtem Matriumdihydrogenpho;:;-· phat zugesetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne ein·- gedampft. Der Rückstand wird an 20 g Silicagel unter Vorwc;c-

3 Ί 0 9 B Ί 7 / 1 I 7 ^f»

dung von $0% Aceton/Cloroform als Eluierungsmittel chromatographiert, und es werden 50 Fraktionen von je 3 ml entnommen. Die Fraktionen 8 bis 18 werden miteinander vereinigt und zur Trockne eingedampft. Man erhält das (+)-5-cyclisch Ä'thylenacetal des 3ß-Hydroxy-2a-(j5[R]hydrox3-l-octenyl)-5-oxo~lßcyclopentanheptansäuremethy1ester. Das Jß[R]-Isomer (100 mg) wird in 5 ml A'thylacetat gelöst, und die Lösung wird mit 2 g aktiviertem Mangandioxyd 6 Stunden gerührt. Das Gemisch wird filtriert. Der Niederschlag wird mit Aceton gewf-sehen, und die vereinigten Filtrate und Wasohflüssigkeiten werden im. Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält i'ückführbares (+)-5-cyclisch Ä'thylenacetal des ^ß-Hydroxy-2Ot-(^-OXo-I- · octenyl)~5-oxo-lß-cyclopentanheptansäuremethylesters.

Die Fraktionen 21 bis 25 werden vereinigt und zur Trockne ein gedampft. Man erhält (+)~5-cyclisch Ä'thylenacetal des Jß-Hydroxy~2a~(;5[S!-hydroxy-l~octenyl) -5-oxo~lß«cyclopentanhep~ tansäuremethylesters, P ¹

Wenn in dem obigen Verfahren statt des razemischen Gemisches optisch aktives 5-cyclisch Ä'thylenacetal des ;5ß-Hydroxy-^cc-« .(2-OXO-I -octenyl) ~5-oxo-lß-c;yclopentanheptansäuremechyl"-esters verwendet wird, so erhält man optisch aktiven Methylester, cyclisches Ä'thyleriacetal von Prostaglandin E. , [5-cyclisch Ä'thylenacetal des 3ß-Hydroxy-2a~(^[S]-hydroxy-I-octenyl)-5-ojto-1 ß-eyelopentanlieptancäuremethylestersi' der natürlichen Reihe, F 48 - 51⁰C;

Cyclisches Äthylenacetal des Prostaglandin E.. [5-cyclisch Äthyleiiacetal der 2ß-Hydroxy-2a-(35[ß]-hydroxy~l-

pctenyl) -5 -oxo-1Π-Q-Xooyc 1 opentanhept ai'iöi'*ure ]_ _:

Eine Lösung von >\5 mg Kaliumhydroxyd in 2,5 ml Wasser von O⁰C wird tropfenvieiee unter einer Stickßtoffatmosphäre zu einer Löni-njc; von ^O mg (n_)-5-03'CIiSCh Äthylenacetal dos ^ß^Hydroxy-2a - (3 [ '3) ■ -hy c!roxy -1 -oc tt?ny 1) -5 »οχο-1 ß--c;vο 1 opent anhept ajisMure -

'·' Π ?.. Γ\ 7 2 f 1 1 7 5

BAD ORiGiHM-

methylesters in 1 ml Methanol V>on O⁰C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 3 Stunden gerührt. Dann wird dem Reakti onsgemi.-ch kaltes verdünntes wäßriges Kaiiumbicarbonat zugesetzt, und das Gemisch wird mit Hexan extrahiert. Festes Natriumdihydrogenphosphat wird der wäßrigen Schicht zugesetzt, und diese Schicht wird mit Äthylacetat/Benzol 1:1 extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält (+)-5-cyclisches Äthylenacetal von Prostaglandin E, [(+)-5-cyclisch Äthylcnacetal der 3ß-Hydroxy-2a-(3[S]-hydroxy-1-octenyl) -5-oxo-Iß-oxocyc lopent anhept ansäure], B¹ 82 - 84⁰C.

Wenn In dem obigen Verfahren statt des razemischen Gemisches optisch aktives 5-cyclisch Äthylenacetal des 39-Hydroxy-2α-(3[SJ-hydroxy-1-octsnyl)^-oxo-lß-cyclopentanheptansäuremethylesters der naütrlichen Reihe verwendet wird, so erhält man optisch aktives 5-cyclisch Äthylenacetal von Prostaglandin Ε« der natürlichen Reihe, F 8l- 83^CC.

Beispiel 11

Prostaglandin E₁

Ein Gemisch von 37 mc (+)-5-cyelisch fithylenacetal von Prostaglandin E. und 3 ml Essigsäure/Wasser 1:1 wird 3 Stunden bei 25⁰C gerührt. Gesättigte wäßrige- Natriumhydrogenphosphatlösung wird zugesetzt, und das Reaktionsgemisch v/ird mit Äthylacetat/ Benzol 1:1 extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getroclc.net und im Vakuum zur Tr¹OCkIIe eingedampft. Man erhält einen kristallinen Rückstand, der aus Äthylacetat/ Benzol umkristallisiert wird, wobei (+)-Prostaglandin E., F 111 - 113⁰C, erhalten werden.

Wenn in dem obigen Verfahren statt des razemicchen Gemisches optisch aktives cyclisches Jtthylenacetal von Prostaglandin E₁ der natürlichen Reihe verwendet wird, so erhält man (-)-ProstaglancJin K₁, F 112 - 1^⁰C, [a]^ -58°.

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Claims (22)

1. Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung des cyclischen ftthylenacetals von Prostaglandin E* , dadurch gekennzeichnet , daß man das 5-cyclisch A'thylenacetal eines 5ß-Hydroxy-2a-(3[s]«hydroxy-l-octenyl)«5-Oxo-lßcyclopentanheptan&äureniedrigalkylesters in wäßriger Lösung mit einem Alkalihydroxyd umsetzt.
2. 2. 5-eyclisch Äthylenacetal der 5ß-Hydroxy-2a.-.(3fs]-hydroxy-1-octenyl)-5-oxo-1ß-eyelopent anhept ansäure und Stereoisomere und niedr.Alkyl- oder Aralkylester davon.
3. J5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekenn zeichnet, daß der niedr.Alkylester der Methyl« ester ist.
4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anspruch ~3, dadurch gekennzeichnet., daß man den niedr.Alkyl- oder Aralkyl-ester des 5-cyclisch A*thylenacetals von j5ß-Hydro:>cy-2a~(>rOXo~l-octenyl) -5-oxo-lßcyclopentanheptansäure mit einem Alkaliborhydrid umsetzt.
5. 5. 5-cyclisch Ä'thylenacetal der 3ß-Hydroxy-2rn-(3-oxo-ioctenyl)-5-oxo-lß-cyclopentanheptansäure und Stereoisomere und niedr.Alkyl- oder Aralkyl-ester davon.
6. 6. Verbindung nach Anspruch 5* dadurch gekenn zeichnet , daß der niedr.Alkylester der Methylester ist. · ·
7. 7· Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man

   - - 37 - . 309822/1175

   den niedr.Alkyl- oder Aralkyl-ester des 5-cycllsch Äthylenacetals der 3Q~[(Methoxalyl)-oxy ]~2a~(3-oxo-l~oetenyl)-' 5 -oxo-113 -eye lopent anhept ansäure ^It einem 1,2-Diamin umsetzt.
8. 8. 5-cyclisch Äthylenacetal der 3ß-[ (Me+"hoxalyl)-oxy]-2a.~ (3-oxo-l-octenyl)-5-oxo-lß-cyclopentanheptansäure und Stereoisomere und niedr.Alkyl- oder Aralkyl-ester davon.
9. 9· Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß der niedr.Alkylester der Methylester ist.
10. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den niedr.Alkyl- oder Aralkyl-ester des 5^cyclisch A*thylenacet^als der 2a-Formyl~3ß~E (methoxalyl)-Oxy]-5-oxo-lßcyclopentanheptansäure mit einem Alkallhydrid und Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat umsetzt.
11. 11. 5-cyclisch Äthylenacetal der 2a-Pormyl-3ß-[(methoxalyl)-oxy]-5-oxo-lß-cyclopentanheptansäure und Stereoisomere und niedr.Alkyl- oder Aralkyl-ester davon.
12. 12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß der niedr.Alkylester der Methylester ist.
13. 13· Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß" man den niedr.Alkyl- oder Aralkyl-ester des o-Lactons, 5-cyclisch Äthylenacetal der 2n.-(2-niedr.Alkarioyloxy~2-carboxyvinyl)-3ß-hydroxy-5~oxo-lß-eyelopentanheptansäure mit Osmiumtetroxyd in Gegenwart eines Alkallperjodats umsetzt -

    - 38 -309822M175
14. l4. cT-Lacton-5-cyclisch Äthylenacetal der 2ot-(2-niedr.Alkanoyl-. oxy-2-carboxyvinyl)-5ß-hydroxy-5-9^o-lß-oyclopentanheptansäure und Stereoisomere und nier'r. Alkyl- oder Aralkyl- . ester davon. '
15. 15· Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , daß der niedr.Alkylester der Methyl-, ester und die niedr.Alkanoyloxygruppe die Acetoxygruppe ist.
16. 16. Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man den niedr.Alkyl- oder Aralkylester des u-Lactons, 5-cyclisch Kthylenacetal der 2a-(2~Carboxy-2-oxoäthyl)- ^ß-hydroxy^-oxo-lß-cyclopentanheptansäure mit einem Acyllerungsmittel umsetzt.
17. 17· ^-Lacton, 5-cyclisch A'thylenaeetal der 2ra-(2-Carboxy-2-oxoäthy1)-Jß-hydroxy-5-oxo~lß-eyelopentanheptansäure und Stereoisomere und niedr.Alkyl- oder Aralkyl-ester davon.
18. 18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der niedr.Alkylester der Methylester ist.
19. 19· Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anspruch 17* dadurch gekennzeichnet, daß man ■ den niedr.Alkyl·-oder Aralkyl-ester des.O-Lactons, 5-cyolisch Kthylenacetal der 2&-(2-Carboxy-2-forrnyläthyl)-3>ß-hydroxy-5~oxo~lß-cyclopentanheptansäure mit Ozon im Überschuß umi|gtzt.
20. 20. (J-Lacton, 5"Cj^cIiScIi A'thylonacetal der 2a-(2-Car boxy-2-f oi-my läthy 1) ~j$ß -hydroxy -5 -oxo -I B -eye lopent anhept ansäure und Stereoisomere und niedr.Alkyl- oder Aralkylester davon.

    3098-22/1 17b
21. 21. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß der niedr.Alkylester der Methyl-ester ist. .
22. 22. Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man den niedr.Alkyl- oder Aralkyl-ester des u-Lactons, 5-cyclisch . Ä'thylenaoetal der 2a-(2~Carboxyäthyl) -3ß-

    flnem /niedr.Alkyl«

    formiat in Gegenwart eines Älkalihydrids umsetzt.

    2J>. (T-Laoton, 5-cyclisch Ä'thylenacetal der 2a-(2-Carboxyäthyl)_; 3ß-hydroxy-5-oxo-113-eye lopentanhept ansäure und Stereoisomere und niedr.Alkyl- oder Aralkyl-ester davon.

    24, Verbindung nach Anspruch 2~5$ dadurch gekenn ζ e i c h η e t , daß der niedr.Alkylester der Methylester ist.

    25· Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anspruch 23, d a d u r c h gekennzeichnet, daß man den niedr .Alkyl- oder Aralkyl-escer des 5-cycliseh Ä'thylenacetals der 2α-·[ (niedr.Alkoxycarbonyl)-äthyl3-^ßhydroxy-5-oxo-lß-cyclopentanheptansäure mit einem Alkali-

    alkoxyd in einem aprotischen Lösungsmittel umsetzt.

    - HO '! IMi β Γ : -