DE1942135A1

DE1942135A1 - Neue chemische Verbindungen

Info

Publication number: DE1942135A1
Application number: DE19691942135
Authority: DE
Inventors: Porter Hershel Donovan; Ross William James; Szinai Stephen Slomo
Original assignee: Lilly Industries Ltd; Eli Lilly and Co
Current assignee: Lilly Industries Ltd; Eli Lilly and Co
Priority date: 1968-08-20
Filing date: 1969-08-19
Publication date: 1970-10-01
Also published as: CH513882A; AT302304B; FR2015967A1; NL6912496A; BE737646A; GB1246127A; OA03432A; IL32861A0; BR6911651D0

Description

Patentanwälte

Dipl. Ing. F. Weickmann, Dipl.lng. H.Weickmann.Dipl.Phys.Dr.K.Fincke Dipl. Ing. F. A. Weickmann, Dipl. Chem. B. Huber

8 München 27, Möhlstr. 22

?A 4639/960

LILLY UiDUSSRIBS LIMIiEED, Losdon W. 1 / !England und AHD OQHPAIIT₉ Indianapolis, Indiana / USA

Neue chemische Verbindungen

Die Erfindung betrifft neue chemisohe Verbindungen mit einer AntiBchis-fcosomiasis-Alrbivität.

Duron die Erfindung werden Verbindungen der nachstehend angegebenen Formel (sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze) zur Verfugung gestellt: ^!

Ο 0-9 8 4 0./22 O

OHpORo ^{2 Z}

In dieser Formel "bedeuten X eine SuIf on- oder Carboxylgruppe» H₁ ein Halogenatom, eine Xrifluomethylgruppe oder die Gruppe -SB- oder -OE₅, wobei Bg ein AlJcylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen let, K₂ ein Wassers toff atom, die Gruppe -OO.Bg, wobei Bg eine Alfcyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Halogenalkylgruppe ist* oder die Gruppe -00,NH₂* -00.JJHIU oder -00.H(Ry)₂, wobei B« eine Al&ylgruppe ist, H₅ eine Methylengruppe, die mit einer Methyl- oder Äthylgruppe substituiert sein kann, B. ein Wasserstoff atom oder eine AUcylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoff atomen und η 0, Voder 2.

Besonders bevorzugt werden diejenigen Verbindungen, in welchen B₁ für ein Chlor- oder Bromatom, B für ein Wasserstoffatom, B^ für eine Alkylgruppa mit 1-4 Kohlenstoffatomen und η für 0 oder 1 stehen.

Steht B₁ für -SR₅ oder -GR~_S dann ist R- vorzugsweise eine Methylgruppe. Bedeutet B₂ die Gruppe -CO.R^, wobei Rg eine

Halogenal3sylgruppe ist, dann bedeutet Eg Torsugsweise -CHGl₂₉ -QQl-T₉ -OEP₂ oder -03?«.

Durch die Erfindung wird ferner ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend definierten Verbindungen geschaffen. Die β es Verfahren besteht darin, ein Dihalogec&aton oder ein Hihalogensulfon der Formel . .

B₄.0HI. CB₃)"^. (X).

worin X, "SUg B₄ und η die -vorstehend angegebenen Bedeutungen besltsen und I ein Qhlor-, Brom- oder Jodatom ist, mit einem 1-(4-Bydroxymethy!phenyl)-piperaain der Formel

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₁ die vorstehend angegebene Bedeutung tie si tat, In Gegenwart eisaer Base unter Blldung einer Verbindung der Formel

ί I

fe?*- nnä gegeTseneafaH^ aoBefelie·:-:--■ end die » ter Btlil":'--^ der YerMndung ' -'

¹¹1 0FOR OH

0 0 9 8 4 0 / 2 2 ο 4

worin Ag für die Gruppe -CO.R₆, wobei R^ eine Alfcyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Halogenalkylgruppe 1st« oder die Gruppe -00.NH₂, -GO.HHR₇ oder -00.H(Ry)₂, wobei IU eise AUqrlgruppe ist, stellt, cu acylieren und gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgliches Salz unter Verwendung einer geeigneten Säure herzustellen. Vorzugsweise wird als Dihalogensulfon oder Dihalogenketon ein Dibromsulfon oder Dibromketon verwendet,

Ale Base wird vorzugsweise ein tertiäres Amin eingesetzt, wobei insbesondere Triethylamin bevorzugt wird.

Sie Acylierung der 4-Hyäro33rznethylgruppe zu den Ester- oder Ure thangruppen, die durch -OHgQRg repräsentiert werden, wobei R₂ eine andere Bedeutung als Sauerstoff besitzt» lässt sich in einfacher Weise nach, üblichen Methoden durchführen* Soll eine Estergruppe gebildet werden, dann kann die 4-Hydroxymethylgrrappa mit dem entsprechenden Acylohlorid Rg. 00, Gl, wobei Rg die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt_p umgesetzt werden. Soll eine Urethangruppe erzeugt werden,, dann kann die 4~Bydroxymethylgruppe mit dem entsprechenden leocyanat oder Carbamojlohlorid zur tAoeetzung gebracht werden.

Die Brfinduug sieht ferner ein Verfahren zur Herstellung derjenigen erfindungsgemässen Verbindungen vor, In welchen η fur 1 steht. Dieses Verfahren besteht darin, ein Divinylsulfon oder Divinyllceton der Pomiel ;

B₄.CHeOHg. (X) .OfigaGH.R^

worin X und R. die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und Rg ein vasserstoffatom oder eine Methyl- oder itby!gruppe isii, mit einem lsin der Pormel

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CH₂OH

worin B₁ die -vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, unter Bildung einer Verbindung der formel

OH.Bj.iX)

OH₂OH

GH₂OH

worin B^₉ Β·, B* und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen beeitsen» umsusetsen und gegebenenfalls ansohliessend die 4-Hydroxynethylgruppe mit einem entsprechenden Aoylierungsmittel unter Bildung der Verbindung

?4 ?4

CH.Hj . (X) . B₅ . CH

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worin B₂ für die Gruppe -GO.Rg, wobei Eg eine Alkyl-, eine Aryl-, Aralkyl- oder Halogen-subs ti tuierte Alkylgruppe bedeutet» oder die Gruppe -00.HH₂V -00.HHE, oder -00.9(Ey)₂* wobei E» eine Alkylgruppe ist, steht, su acylieren und gegebenenfalls ein pharmaseutisoh verträgliches Sale unter Verwendung einer geeigneten saure herzustellen.

Die Acylierung der 4--Hydroxymethylgruppe kann in der vorstehend beschriebenen Veise durchgeführt werden.

Die flubstituierten 1-(4-Hydroxy»ethylpheisyl)-piperai!iii-Au0-gangsmaterialien können nach ttbliohen Methoden hergestellt werden. Bine Methode, die sieh als mveokmäseig erwiesen hat» wird durch das folgende Beispiel I erläutert. Dieses Beispiel beschreibt die Herstellung \ . 2-BrosM-(1-pÄperaainyl)-ben~ eylalkohol. Bin Anilin, das durch die Gruppe E₁ in der J-Stellung substituiert iet, wird mit Diäthaaolanin unter Gewinnung des H-(3-subst_e-^enyl)-piperasins aur tJmsetsung gebracht, worauf die zuletzt genannte VerbiMnmg sur Eerstellung des ür-ionnsrlderiiraits fonayliert wird. Me IMaateung mit Phoephorozyohlorid und Bioethylfoxm&mid hat ansohliessend die ?oroqrlierung des Bensolrings in der p-Stellung au dem Piporaziaring but folge. Die Hydrolyse der IT-Fonnylgruppe liefert den 2-eubetituierten 4-(1-PiperaBiayl)-ben»aldehyd. Die Reduktion mit Satriumborl^drid hat die Bildung des gewünschten eubetituierten Bensylalkohols srar Folge.

HatUrlioh können auch andere geeignete Synthesemethoden angewendet werden.

Sie erf indungsgemässen Verbindungen sowie deren Säareadditiomesalze sind äusserst wirksame Kittel sur Behandlung von Soiii— stosoioiasis bei Xieren_y wie beispielsweise Mgasen und Affen.

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Darüber hinaus Bind ei« dann wirksam, wenn sie entweder auf oralem oder parenteralem Wege verabreicht werden.

Bie Verbindungen werden sur Bekämpfung von Sohistosomlasie in der Weise eingesetzt, dass sie in therapeutisch wirksamen Mengen an das Befallene Wirtstier verabreicht werden, wobei die Mengen gewöhnlich swisohen ungefähr 10 und ungefähr 1000 mg/kg des Körpergewichte dee Wirtetiexas pro Sag liegen. Bio bevorzugten Mengen sehwanken zwischen ungefähr 50 und ungefähr 500 Hg/leg. Die Verbindungen können in einer Tislsgahl von Bosierungefonnen verabreicht werden. Man kann den Wirkstoff allein oder in Kombination mit einem pharmassutisottem Träger, beispielsweise"eines fasten oder flUseigen Verditeniingemittelf Puffes* Biademittel, Besofaiohtusgßisatsrialp Itoilgiermittel oder Äergl©ioheii₉ TerWöMen. Die festen B©pien!ngefo3raien sind besonders für die ge8±@x©t_ö SemSss einer AußfÜhEusgafo^ia drr Isst ladung^ der ;?ew©3-ligö ¥irtetoff lh eine«, jJhyßS.el:egieoh SirSger eiügßnieisgt» beispielsweise lit esfne Eompöaönte in eine rembination von Εοκιροη©ηΐ·€»η dee ■S^lttt1i"er0^;d-e&^:?-Wii?'tB' tieres« Wiihlweiße kann als Ϊ3?%©ε Jeaeß* inerte _f ^ send wiiMeende feterlal, das von. dem Wi^tstiele wird» "vext&nde$-werden* Wobei dieses Ife1;e5?£al-eelbet pfcygslölGgiBöiie Wirkung besitzt« ÄEWäimt seien be±spi®lßw©iee !ioaenauetauscherharae. Andere feste Boeißrungsformen_p wie beiBpielawsißs !Cabletten und/oder-gefüllte Kapseln, weloh© äas AntlseMstosomiaeie-lßt.tel sowie eines oder mahrere der in tlblioher Weise verwendeteii-/Terdfbmungsmittelv'wie beispi.el0W@le@ SaIk, Xaotose, Stärke, Magnesiumstearat oder Methylsellulose, enthalten» können unter Erzielung gleichguter ErgebnisseTerwendet

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie su beschränken.

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BAD

1 9Λ21 35

Beispiel 1

äthyl} -aulfon

A₉ H-*( 5?*Bromphenyl)—

69 g 3-Bromanilin_e 47 g DIMthanolamin und 93 ml einer 48 T&gen BreimR^serstoffsäurelösung werden langsam erhitzt, wobei die wässrige fhase während einer Zeltspanne Ton 1 1/2 Stunden unter einem Temperaturanstieg der Eealrtionsmlschung von 110 auf 180⁰C abdestilliert. Bie leicht braune Mischung wird axißeiiliesseM während einer Seitspanne von 3 Stunden auf 180 - 200°0 erhitzt, Sie erhaltene dunkelbraune Flüssigkeit wird auf Eis gegossen, unter Verwendung einer 5 n-=M&- trlumliydroxydlSsung stark alkalis oh gemacht und mit Ither extrahiert. Sie Itherextrakte werden kombiniert und über Kaliiaohydro^d^Plätsolien getrocknet, Mach dem Abdampfen, des ütfcers wird das braune viskose öl unter vermindertem Druck destilliert. Dabei werden 52,8 g N-(3-Bromphenyl}« piperasin in Form eines strohfarbenen viskosen Öls (Ep. 116 bis 12O⁰G MOjI mm) erhalten.

B. 2-Brom-4-C i-

27t 4 g dee Ia der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten H-(Brosaplssnyl)-piperazine in 50 ml' Bensol werden unter Verwendung eignes Bean tsnd Stark-Separators sum Sammeln dee Beaktionswagsers mit β ml einer 98- bis 100 £lgen imeisensäure am Etekfluss gekocht. Eaoh 3 Stunden wird die Mischung abgekühlt,, worauf tee Benzol entfernt wird. Dabei werden 29 »2 g des F-Forn^Merivats in Form eines sehr vlekoeen hellgelben Öls -eznqlten.

BADORIQlNAt

'«■ Q" —

20,3 g Phosphoirexyehlorid werden tropfenweise zu 75 al Dimethylformamid zugegeben» wobei die Temperatur während einer Zeitspanne von 30 Miauten auf 40⁰C gehalten wird. Nach dem Abkühlen wird die Lösung unter kräftigem Bohren dem vorstehend erwähnten IT-fformylderivat, gelöst in 50 ml Dimethylformamid, das auf einem Dampfbad erhitzt wird» zugesetzt. Das EOhren und das Erhitzen auf 90 - 95°C werden 1 Stunde ibrtgesetzt. Sash einem Abkühlen werden ungefähr 60 ml des Birne thylfoxmamids unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene !Produkt wird auf 400 ml einer Bis/Wasser-Mischung gegossen» mit einer 35 $Lgen (Gewicht/Volumen) Batriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und zur Gewinnung eines dunkelbraunen beweglichen Öls abgedampft. Dieses öl wird auf einem Dampfbad während einer Zeltspanne von 30 Minuten mit 100 ml einer 2,5 n-Chlorwasserstoffsäare erhitzt. Bach einem Abkühlen auf Ö°C über Nacht wird das leicht braune kristalline Produkt abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet. Dabei werden 16,3 g 2-ÄPom-4-Ci-piperazinyl)-benzaldehyd-Bördroohlorid erhalten.

C. 2-Brom-4·-(1 -pjperazlnyl)~benzylalkohol

16,2 g des In der vorstehend beschriebenen Weise hergestellten 2-BrOnM** (i-piperazinyll-benzaldehyd-Härdrochlorids werden in 100 ml Methanol auf geschlämmt, auf 0⁰C äbgektthlt und mit einer lösung von 1,55 g Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser versetzt, worauf sich die Zugabe einer Lösung von 2,15 g Natriumborhydrid in 20 ml Wasser anschlieest. Haoh 30 Minuten wird das Methanol unter vermindertem Druok entfernt· Sine Lösung aus 0,5 g Satriumhydroxyd in 50 ml Wasser wird dem Rückstand zugesetzt, worauf die Lösung mit Chloroform

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- ίο -

ι - ■ ■ ■-■■'-.-

extrahiert wird. 2He OMoröfosmextrakte werden vereinigt, mit Iktivätätile beliaafielt, ftber wasserfreiem mid eingedampft· Bafcei wird ein öl erhalten, Oa® groBsen Soiiwierigkeiten auelcr Is tailliert, Bine ΐΜ-aus Itliylaeeiiat liefest 6_f 4 g dee gewüasoiir·

Broduktss in Form oremöfart)83i9r Erlstall© (F. 123- ^ -sulfon

10,5 g 2-3rom-4-( 1-pipea^^i2^1 )-fe©ni^lallJX>1iol werden is l U2iter HHhr©B l?ei Zimmertemperatur gelöst. Ein© £&»

atis 2_e55 g Mvisylsulfon in 20 si Äthanol wisä tropfen weise Wahrsnd ainer Seitspaima von 20 Mimiten migseetst. Sann wird die Misohuog Über Haoht feei ZiEsmertei^&ratar rülirt tiM abauhllessand ¥.äiH?eiiii einer gieitspasme von 1 de auf eines DaiBpfbaa gehalten, iiao^ eisiem AbkQhlesi usasl lieslessezi wird der erhaltene Feststoff gescmsoslt und aus äthanol tmüsristallieiert. BaMi yr&raen 6₉2 g ~bie-{ß^[4'O Brom-4-liyarüsyme thy !phenyl)-phenyl )-piperasino]-äiaiyl) STilfon (F. 146- 148°0)

Inalyse:

Bereotoet! 0 47»28, H 5,50, ¥ 8,47 3έ Gefundens 0 47,00» H 5,45r H 8,32 ?έ

Beispiel 2

Bis- Iß-[4«(3^hlor-4-lvdroxyiBöthylplienyl)-piperas5ino3

Bine Lösvmg aus 0,6g (0,005 Mol) Divinylstafoii in 5 au nol Wird wälirend einer Zeitspanne 70η 10 Minuten einer ge

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Lösung aus 2,26 g (Ö_fO1 Mol) i-(3^hlor°4~hydroxymetE2ylphenyl)~piperazin in dem minimalen Volumen von 30 ml ItIiSUEU)I bei Ziaaaar temperatur zugesetzt« Daß Rühren wird fortgesetzt. Fach 30 Minuten fallen geringe Mengen eines we lesen !feststoffe aus. tfaoh 16 Stunden wird die Mischung während einer Zeitspanne von 1 Stunde sum Rückfluss erhitzt, worauf abgekühlt wird. Der niederschlag wird gesammelt und sweiiaal aus Äthanol umkxietallisiert. Dabei fällt das Produkt in Έοτ®, weisser Prismen in einer Menge von 2,5 g {?. 140 142°0) an.

Analyse; ^gSW^gV^S
Bereehnets O 54*69* H 6,56, S 9,83
ö 54» 70, H 6,44· H 9«52

Biner KiSBßg aus 22,5 g "(0,1 Hol) 2*-0hlor-4-{ T-piperael&yl')-benBjlal3coh.ol in 250 mOL Xthahol werden 12*25 g (0,125 Mol) 2feiätiäyla?iiiii sugesetst. Dieser 3jösung vix& tropf emieise eine Lösung ens 12,2 g (0,05 Hol) 2_s4-I>itoiiömpentan-3-on in 50 ml &thzmal KUgesetst. Sie He8ktionemis0li.iiiig wird während einer τοη 24 Stunden gerührt«

Dem 3&6ungsmittel wird unter -rermißÄertam Bruok worauf das g«rüekblei"bende Öl mit CMoroform und Wasser ausgeeohüttslt wird. Der Ghlorofonaextrakt wird abgetrennt, über Batriua^ulJTat getrocknet und eur Entfernung des l&susgsmlttel eingedampft. B&s surttokblelbende öl wird sorgfältig in e iner Säul« ohrossatographiert (Kieselgel)_s wobei mit einer Mischung

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';■■'■. ·* η >» ' ■■./. - ■■■.■■■

Oiilcroform und Methanol (96/4) eluleaft wiiPäl*

Eine üinla?ißi;allieai;ion der kombinierten Fraktionei]. liefert· > 1,7 g weieser kristalle (F, 150 - 152⁰O, aioh*

Analyses

Bereoiuieti G 60,55* H 6,78» Ii 1O₉ 4ß 0 60,20,2 6,77,5

Εβίβρί,βΐ 4

Eiaer IitJsimg aus 11,2 g 2-Jiol la 250 hlL Ittenol werden 2,7g zugesetst. Die HeafctionsmieeiiwBg w:irä isgh&miü. eiae^? 2 Uagen gerülirt und anscKLleseeiiä wäiiremd ei&er 1 Stünde anteg Eile&fluss

Das Iiösun^mitteX wird wfeea? yeamiindestem Bsmofc xriiofclJleiJsezueLe öi ¥äa?ä An siaer SSpXe die Säule mit Ki©selg!8l gefeilt ist. Me fS|$u93ng|B folgt υ»*θ3? Terweadung einej?

4,0jgifsiaeer Isjieiballe Cf _o 142 - H4°0

G 61,01, S. 7*1$₉. M ϋ 61^75, S ?»W# M

Beispiel 5

Die Wirksamkeit von bis- £ß-[4-(3-CMor-4-methylphe»yl)-pipöraslno]"äthyl ^-siafon gegenüber Sohistosoma mans on L Ton auf experimentellem ¥ega infizierten lieren wird in der folgenden ¥ei8© bestimmt:

löiere, die mit dem Puerto Kiosnischen Stamm von S.mansonl infiziert worden sind, werden in Gruppen eingeteilt, wobei jede Gruppe 3 - 5 Tiere enthält, Die Siere werden 6-7 Wochen vor der Behandlung gehalten, um die Infektion fortschreiten zn lassen. In jedem Falle wird wenigstens eine Gruppe ssu Tergleiohszweoken während des ganzen Yersuchs nioht behandelt, lachdem die Infsktionen einen fortgeschrittenen iJöstaiid erreicht haben» wird an die Xiere "die'-Seilverbindung verabreicht, und swar mittels eines Magenrohrss oder einer ähnlichen Vorriohtmig, lach der Behandlung wesdeu. die 2iere weitere 10-18 2sge gehalten. Sie. werden dann getötet, Worauf di© zurückgebliebenen Würmar gesählt w©rden₉ Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen

tabelle I₁

Wirteamkeit von bis-^[4-(S-¹
BiBgglgiiagLlrM^yl, j ~aulfon^gegenübgg S_ftzaagaoM

liamsbsm

tägliche orale Dosis, mg/kg

125 250 400 500

durchschnittliche Anzahl der Würmer/behandelte giere ™~* "~ Annam 3er W&mer/Vergleiohstiere

Anzahl	der Harn- eter	Anzahl der So- desfalle	Prozent satz d.
der Dosen	3	1	O
5	3	■-,. ■ ί	13
5	3	ο
	4	1	54 .
5

χ loo i>

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Tabelle II

Ton
piperazine» j-ä-thyl \

la Mäusen

tägliclia orale Dosia, mg/kg dar

25

50

100

150

200

Bögen.

5 5 5

5 5

im

5 5 6 5 Äusahl
der So«
desfälle

11 19

62

Die Wirkaaaücelt von

piparaBlao3™ätliyl ^ -sulfoa gegeallliar Schistoaom B^bSqM la Mäiisen wird »aeh der ia Beispiel 5- ijesaiirieba&eii -Matknde "be a Sie Ergebnisse" siM im der ^©Igendeii 2ab©lle

■ ■-■■.■ ^ --- : »belle III :_:

tägliclie orale Dos is, lasaiil üev Anzahl deriBg/kg '-. . ' _{i a} _ Dosen

100
150
200

5 5

O 1 ο Prosentsata der

30 100 100

0 0 9840/2204 bad ORIGINAL,

von 1,iMp

}pI|>eEasia3 gegen Schistososa ssanso- Ώ.1 In EamtaxiL wird nach der in Beispiel 5 l^aeliriefcenGn Hetliode "beetiiroit. Bi© Ergebnisse sind 1» der folgenden !Tabelle saamengeföests

	kapelle HT	1 Anza&l	der fo«	Prosentsata der β- „ ,
iöglioiiö orale Dosie,.		der . lametsr	Ö	78
SO	der Dosen	4	.0	85
100	5	8	0	54
15©	, 5	*■	0	75
* ■ 200	5	4
5

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Pormel

worin Σ für eine SuIfon- oder Oarbon^lgruppe etelit, H₁ ein Halogenatora, eine SriCLuormei^ylgruppe oder die Gruppe oder ~0Be t?ed©tttet_t wobei R- ein AByIr es t mit ί ·■* 4 stoff atomen ist-_r R^ ein Wasserstoff atom» die Gruppe wobei Rg eine Allqrl-i Aryl«-» Ατβΐϊψΐ·" oder ist, oder die Gruppe «00;KH₂, -ö0.HER« odei R₇ eine Alfcylgruppe ist, dar^telliig R^ eine die durcli eine Metfcyl- odor itiQägn^pe 0Uti>stittt£0ai?ii kann, Trersiniibildliclit, R^, ein Wasser st offatöiH öö#3? 0l«ne Alliy !gruppe mit t - β Eoliiensteffat omen ist taafi |t f Ut Of ί oder 2 steht» sowie die pMraaeeiitiBcai Tertr%lie|iöin Salze dieser Yerbindungen.

2, Verbinöimgen nach Aaßpruch 1, dadurch gekemizeio|inet₉ dass R₁ fUr ein Ghlor- odsr Broiastom steht, R^ ein Wasserstoff atom ist, R^ ©ine Allqrlgruppe Mt t -4 KoiLlenstoffstOiaeii tet und η O oder 1 ist.

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- .17 -

3. Verbindungen nach Anspmoh 1 oder 2, dainroh gekennzeichnet, dass R₂ die Gruppe -OO.Rg bedeutet, wobei Rg

₂, ₅, -CHP₂ oder f^ ^. ,.. ..

4. Verbindiaagen »acli einem der vorhergehendem Ansprüche, dadurch ge&emMseiohnat, daes IW füa? eins Methjl©ngrnpp9 steht, ^,.¹V-;'.' _; ?»j

5» Terfahren s«r Heass teilung ¥on;7ea?^lndiaiigs» gssaäes An sprach 1.-4» äadiarQli gak@2msslohiie.ij5 ü&bb Bin keton oder Dlhalaganstalfoa dar ^

R₄₀OHIo

worin X₉ R^₉ R₄ und η die in Anspruch 1 aagegebanen Bedau ■Inpgen besitsan und Y ©in Ghlorr.»' Brom- ©dar Jodatom mit einem i-^'-^ydroxyaethjlphönyll-piparssia dar

OH₂OH .

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s-Jird, worais? aoseiiXiLeSend ■■ gegebenenfalls- tile 4« . &srlg^uppe rait einem" geeigneten. Äeylierungemitfcel ■ untei· Bildung -der

3 .

rn

worin Bg-fIiF öle Gruppe -S(KB^*-. MOböl Rg ein© Ailcyl Aral^rl« oder Halogenalksrlgz'uppe 'ist... oder et Is Grupp -CO.HHFU.oddr -00.H(IU)₂,' wotoai R-' sine Äll^lgruppe stellt j aeyliert wird läHd 'gegebenenfalls nnfcer Verwendung einer sssigaaten Sä»r© ein pharmazeutisch %-artpMglielies SaIs davon hergestellt wird»

δ, Verfahren naoh'Anepruoh 5* daduroh gsk@Bnseiülinet_s ciai das verwendete Dihalogeiiketon oder Bihalogensulfon ein Di-

ρ -

BADORtGINAL

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"bromketon oder DlbroiasulfOn ist«

7« ¥er£afaren nach Anspruon 5 octer 6_V daüurcli gekenaseionnetj dass als Base Triethylamin verwendet

8. Yerfateen aur Herstellung einer YerfeincLiing iiaeli Anspruch woria a for 1 stelit_f dadurcii geke5mi?eicimet_P «fees ein oder Divinyllcetoa der

R₄. CH=OR₈. (X) ₄

X Oxid R^ die in Anspruoii 1 imgegeteiiea

"besitzen τζαο Rg ein Waeeeretoffatom oder ein» Mai&jrl- oder ist_s rait einem 1-*(

Bildung einer Yerbinfinng äer Formel

¹ GHgOH OH₂OH

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worin R| , Rr ₉ R*. und 2 die in tungen besitzen, ssur falls ansohliessend die 4H eigneten Aoylierungsmittel unter der Pormel

worin Rg für die Gruppe -SO_#Rg_e wobei Rg eine Alkyl«·_f/ -AryX—,■ - ©der Ealogenallqrlgruppe iet_# oder die Gruppe gt -OO.HHR™ oder -ΟΟ.Η(Ε»)_2β Wobei E„ ©inegruppe ist, stellt, aoyliert wird und gegebenenfalls pbarmaseutieo?! vertraglioheB Sals imter Terwendung geeigneten Säure hergestellt wird.

9* Terf almen naoh einem der AiaeprSie&© 5 kennzeichnet, dass die ^^drox^methjlgrup ohlorid Rg.CO₄Ol₀ worin Rg die in Anspruch Definition besitzt, ao^liert wird.

Bg daiureh ιώθ mit