DE1216866B

DE1216866B - Verfahren zur Herstellung von Carbonsaeureestern des 4-Aminobutin-(2)-ols-(1) und deren therapeutisch vertraeglichen Salzen

Info

Publication number: DE1216866B
Application number: DEM49737A
Authority: DE
Inventors: Kenneth N Campbell; Robert F Majewski
Original assignee: Mead Johnson and Co LLC
Current assignee: Mead Johnson and Co LLC
Priority date: 1960-07-26
Filing date: 1961-07-19
Publication date: 1966-05-18
Also published as: CH421078A; FR1325M; GB940540A; NL124473C; NL267508A; US3176019A; BE606560A; DK113854B; ES269353A1

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES ^n^ PATENTAMT Int. CL:

C 07 c

AUSLEGESCHRIFT

	C07d
Deutsche Kl.:	12 ο-19/03
Nummer:	1 216 866
Aktenzeichen:	M49737IVb/12o
Anmeldetag:	19. Juli 1961
Auslegetag:	18. Mai 1966

Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern des 4-Aminobutin-(2)-ol-(l) der allgemeinen Formel

Ri O
R₂-C-C-O-CH₂-C = C-CH₂-Y

und deren therapeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, worin Ri ein Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl- oder ein Thienylrest ist, R₂ ein Phenyl- oder Benzylrest bedeutet, Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Methylthiogruppe ist und Y ein Dialkylaminorest der Formel

— Ni

'R₃

worin R3 und R4 niedere Alkylreste mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, einen Piperidin-, Pyrrolidin-, oder Morpholinrest bedeuten, zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

(A) einen Carbonsäureester mit der allgemeinen Formel

Ri O
R₂ — C — C — O — CH₂ — C = CH

mit Formaldehyd und einem Amin der Formel HY aminoalkyliert oder

(B) ein 4-Aminobutinol oder dessen Ester der allgemeinen Formel

R₆-O-CH₂-C = C-CH₂-Y

mit einem Acylhalogenid oder einem Ester der allgemeinen Formel

f ?

R₂-C-C-X

Verfahren zur Herstellung von
Carbonsäureestern des 4-Aminobutin-(2)-ols-(l) und deren therapeutisch verträglichen Salzen

Anmelder:

Mead Johnson & Company,

Evansville, Ind. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr.-Ing. H. Ruschke, Patentanwalt,

Berlin 33, Auguste-Viktoria-Str. 65

Als Erfinder benannt:
Kenneth N. Campbell,
Robert F. Majewski, Evansville, Ind. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 26. Juli 1960 (45 292) -

Alkoxyrest, Re ein Wasserstoffatom, einen Formyl-, Acetyl- oder Propionylrest und Z' ein Wasserstoff- oder Chloratom, einen Hydroxyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Methylthiorest bedeutet, verestert oder umestert

und gegebenenfalls den erhaltenen Ester mit einer geeigneten Säure unter Bildung eines Säureadditionssalzes umsetzt.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eignen sich als Spasmolytica und Lokalanästhetika.

Beispiel 1

Herstellung von 4-Dimethylaminobutin-2-yldiphenylacetat-chlorhydrat

Z'

worin X ein Halogenatom oder einen niederen 1,56 g (0,052MoI) Paraformaldehyd und 2,0 g (0,044 Mol) Dimethylamin löst man in 10 ml wasserfreiem Dioxan und läßt bei Raumtemperatur 10 Minuten stehen. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 10 g (0,04 Mol) Propargyldiphenylacetat, in 25 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, versetzt und das Gemisch auf dem Dampfbad 17 Stunden

609 569/460

unter Stickstoff erwärmt. Man läßt das Reaktionsgemisch etwas abkühlen und destilliert nicht umgesetztes Dimethylamin unter vermindertem Druck ab. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 2 n-Salzsäure versetzt und die saure Lösung mit Äther gewaschen. Die Lösung wird im Eisbad abgekühlt, mit 10%iger Natronlauge alkalisiert, die sich ausscheidende freie Base in Äther aufgenommen und die Ätherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren vom Magnesiumsulfat wird trockenes Chlorwasserstoffgas in die Lösung eingeleitet. Das Chlorhydrat fällt aus, F. 180 bis 181,5°C (Zersetzung). Es kann aus n-Propanol umkristallisiert werden.

Beispiel 2

Herstellung von 4-Pyrrolidinobutin-2-yldiphenylacetat-chlorhydrat

Die Verbindung wird auf die im Beispiel 1 geschilderte Weise hergestellt, jedoch unter Verwendung von Pyrrolidin an Stelle von Dimethylamin in gleichem Molverhältnis. Die Reaktionsteilnehmer werden auf dem Dampfbad für 40 Stunden erwärmt. Das Chlorhydrat der Verbindung läßt sich aus Äthylacetat— Propanol Umkristallisieren, F. 140 bis 142° C.

Beispiel 3

Herstellung von ^Piperidinobutin^-yldiphenylacetat-chlorhydrat

15 g (0,065 Mol) Diphenylacetylchlorid werden langsam zu 10,0 g (0,065 Mol) 4-Piperidino-2-butinol-1 (hergestellt durch Umsetzung von 1-Chlor-4-hydroxy-2-butin und Piperidin; Kp.1,4 116°C; n²? = 1,5094), gelöst in 30 ml trockenem Pyridin, gegeben. Es erfolgte eine exotherme Reaktion, die nach 5 bis 10 Minuten nachließ. Das Reaktionsgemisch wird für 1 Stunde auf dem Dampfbad er- wärmt, abgekühlt und in zerstoßenes Eis und Wasser eingerührt. Die erhaltene wäßrige Lösung wird zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert, die Ätherextrakte vereinigt, mehrmals mit 10-ml-Portionen 2n-Salzsäure gewaschen, bis der größte Teil des restlichen Pyridins entfernt ist. Die Ätherlösung wird hierauf mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren vom Magnesiumsulfat wird trockenes Chlorwasserstoffgas in die Ätherlösung eingeleitet. Das Chlorhydrat der Verbindung fällt aus und wird aus Äthylacetat umkristallisiert, F. 155 bis 156,5°C.

Beispiel 4

Herstellung von 4-Pyrrolidinobutin-2-ylbenzilsäureester-chlorhydrat

55

17,2 g (0,065 Mol) a-Chlordiphenylacetylchlorid werden in etwa 40 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und unter Rühren langsam mit 7,0 g (0,065 Mol) 4-Pyrrolidino-2-butin-ol-l (hergestellt durch Umsetzung von l-Chlor-4-hydroxy-2-butin und Pyrrolidin; Kp.i 98 bis 104⁰C; nf = 1,5055) versetzt. Nach dem Nachlassen der heftigen Reaktion wird das Reaktionsgemisch auf einem Dampfbad für 30 Minuten er- wärmt. ..,

Das Reaktionsgemisch wirdhierauf auf zerstoßenes Eis und Wasser gegossen und das erhaltene wäßrige Gemisch mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit 2 n-Salzsäure extrahiert und hierauf der saure Extrakt auf dem Dampfbad 5 Minuten erwärmt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird die Lösung mit 10%iger Natronlauge alkalisiert. Die sich als viskoses Ul abscheidende freie Base wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren vom Magnesiumsulfat wird der Äther verdampft. Es hinterbleibt eine blaßgelbe feste Substanz, die mit Äther angerieben wird. Die gelbe Verfärbung geht in den Äther über. Die Verbindung selbst wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, F. 108 bis 111,5 ⁰C.

Die freie Base wird teilweise in wasserfreiem Äther gelöst und in die ätherische Lösung trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Das Chlorhydrat fällt aus und wird auf einem Büchner-Trichter abgesaugt, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat— Äthanol umkristallisiert, F. 132,5 bis 134,5°C.

Beispiel 5

Herstellung von 4-Piperidinobutin-2-yldiphenylisobuttersäureester-chlorhydrat

18,1 g (0,07 Mol) Diphenylisobuttersäurechlorid und 21,0 g (0,21 Mol) Triäthylamin werden vorsichtig in 85 ml wasserfreiem Benzol vermischt. Zu diesem Gemisch gibt man tropfenweise unter Rühren 10,1 g (0,07 Mol) 4-Piperidinobutin-2-ol-l, gelöst in 20 ml wasserfreiem Benzol. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf dem Dampfbad 3 Stunden erwärmt, abkühlen gelassen und auf zerstoßenes Eis und Wasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit 5-ml-Portionen 2 η-Salzsäure extrahiert, bis die Extrakte beginnen, das Produkt zu enthalten. Die Extrakte werden alkalisiert, um zu prüfen, ob das Produkt bereits extrahiert wird. Nach Entfernung des nicht umgesetzten Triäthylamins auf die eben beschriebene Weise wird die Benzollösung mit 2 η-Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, in einem Eisbad abgekühlt und mit 10%iger Natronlauge stark alkalisch gemacht. Die sich abscheidende ölige, freie Base wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren vom Magnesiumsulfat wird trockenes Chlorwasserstoffgas in die Ätherlösung eingeleitet. Das Chlorhydrat des Amins fallt aus. Es wird aus Benzol umkristallisiert, F. 156,5 bis 158,5⁰C.

Beispiel 6

Herstellung von 4-Pyrrolidinobutin-2-yl-a-methylthiodiphenylacetat-chlorhydrat

9,5 g (0,035 Mol) a-Methylthiodiphenylessigsäuremethylester und 4,9g (0,035 Mol) 4-Pyrrolidinobutin-2-ol-l werden in 150 ml n-Heptan gelöst und mit etwa 50 mg Natriummethylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß gekocht und das Heptan-Methanol-Azeotrop in einer Falle aufgefangen. Nachdem 0,4 ml des Azeotrops abdestilliert sind,, scheint die Reaktion aufzuhören. Das Reaktionsgemisch wird etwas abgekühlt, nochmals mit Katalysator versetzt und unter Rückfluß erhitzt. Die Gesamtmenge des aufgefangenen Azeotrops betrug: 0,85 ml; berechnet 1,1ml.

I 2.16

Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, auf Eis und Wasser gegossen und die organische Phase abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Heptanlösung wird hierauf mit 2 η-Salzsäure extrahiert, der saure Extrakt mit Äther gewaschen und hierauf mit 10%iger Natriumlauge alkalisch gemacht. Die freie Base wird anschließend in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren vom Magnesiumsulfat wird trockenes Chlorwasserstoffgas in die Ätherlösung eingeleitet. Das Chlorhydrat fällt aus und wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, F. 154 bis 156°C. Ausbeute 5,4g.

Natrium als Umesterungskatalysator aus Benzil·- säuremethylester und 4-Piperidino-2-butin-ol-l hergestellt, die freie Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Heptan bei 111,5 bis 115 ⁰C, das Chlorhydrat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat—Äthanol bei 141,5 bis 144° C.

B e i s ρ i el 7

Herstellung von 4-Dimethylaminobutin-2-ylbenzilsäureester-chlorhydrat

Djese Verbindung wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise aus Benzilsäuremethylester und 4-Dimethylaminobutin-2-ol-l hergestellt. 4-Dimethylaminobutin-2-ol-l selbst wird durch Umsetzung von l-Chlor-4-hydroxybutin-(2,3) und Dimethylamin gewonnen. Kp.0,55 80 bis 84⁰C; nf = 1,4764. Die Umesterung wird mit metallischem Natrium als Katalysator bewirkt. Die freie Base kann aus Heptan umkristallisiert werden, F. 102,5 bis 105⁰C. Das Chlorhydrat wird aus Äthylacetat—Äthanol umkristallisiert, F. 130 bis 133°C.

Beispiel 8

Herstellung von 4-Diäthylaminobutin-2-ylbenzil-

säureester-chlorhydrat

Diese Verbindung wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise aus 4-Diäthylaminobutin-2-ol-l und Benzilsäuremethylester unter Verwendung von Natrium als Katalysator zur Umesterungsreaktion hergestellt. Das Zwischenprodukt wird wie folgt hergestellt :

Zu einer Lösung von 41,7 g (0,57 Mol) Diäthylamin und 60 ml wasserfreiem Benzol werden unter Rühren innerhalb einiger Minuten 24,5 g (0,23 Mol) l-Chlor-4-hydroxybutin-(2) gegeben. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, bei der das Reaktionsgemisch zum Sieden kommt. Nach dem Nachlassen dieser Reaktion wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten unter Rückfluß gekocht und hierauf unter fortwährendem Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das auskristallisierte Diethylamin .Chlorhydrat wird abfiltriert und das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert. Das zurückbleibende öl wird unter vermindertem Druck destilliert, Kp.o,45-o5 85 bis 90⁰C; nl° = 1,4793. Ausbeute 25,2 g, 76,5% der Theorie.

Das Chlorhydrat des 4-Diäthylamino-2-butinylbenzilsäureesters schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat—Äthanol, F. 128,5 bis 130,5°C.

Beispiel 9

Herstellung von 4-Piperidinobutin-2-ylbenzil-

säureester-chlorhydrat

Diese Verbindung wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise unter Verwendung von metallischem

Beispiel 10

Herstellung von 4-Morpholinobutin-2-ylbenzilsäureester-chlorhydrat

Diese Verbindung wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise unter Verwendung von metallischem Natrium als Katalysator aus Benzilsäuremethylester und 4 - Morpholinobutin - 2 - öl - 1 hergestellt. Das 4-Morpholinobutin-2-ol-l wird durch Umsetzung von Morpholin mit l-Chlor-4-hydroxy-2-butin gewonnen. Kp.0,9 119 bis 124°C; nl° = 1,5091. Die freie Base schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 117,5 bis 12O⁰C. Das Chlorhydrat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat—Äthanol bei 158 bis 160⁰C.

Beispiel 11

Herstellung von 4-Diäthylaminobutin-2-yla-methylthiodiphenylacetat-chlorhydrat

Diese Verbindung wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise aus a-Methylthiodiphenylessigsäuremethylester (hergestellt nach Becker und Mitarbeitern, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 47, S. 3149 [1914]) und 4-Diäthylamino-2-butin-ol-l gewonnen, das Chlorhydrat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat—Äthanol bei 146 bis 148⁰C.

Beispiel 12

Herstellung von 4-Piperidinobutin-2-yla-methylthiodiphenylacetat-chlorhydrat

Diese Verbindung wird auf die.im Beispiel 6 beschriebene Weise aus a-Methylthiodiphenylessigsäuremethylester und 4-Piperidinobutin-2-ol-l gewonnen. Das Chlorhydrat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat—Petroläther (Kp. 60 bis 70°C) bei 171,5 bis 173°C. Das Nitrat schmilzt bei 131,5 bis 133,5⁰C, das saure Salz der Weinsäure schmilzt bei 120 bis 122,5° C, das neutrale Tartrat schmilzt bei 90 bis 102⁰C.

Beispiel 13

Herstellung von 4-Morpholinobutin-2-yla-methylthiodiphenylacetat-chlorhydrat

Diese Verbindung wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise aus a-Methylthiodiphenylessigsäuremethylester und 4-Morpholinobutin-2-ol-l gewonnen. Das. Chlorhydrat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat—Äthanol bei 171 bis 173,5°C.

Beispiel 14

Herstellung von ^Diäthylaminobutin^-ylphenylct-thienylglycolat-chlorhydrat

Diese Verbindung wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise aus dem Methylester der Phenyla-thienylglycolsäure und 4-Diäthylammobutin-2-ol-l gewonnen. Phenyl - α - thienylglycolsäuremethylester wurde aus der Säure durch Fischer-Veresterung nach Blicke und T s a ο, J. Am. Chem. Soc, 66, S. 1645 (1954); hergestellt, Kp.₀,65 130 bis 133°C; riS = 1,5709, das Chlorhydrat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äther—Benzol in einer Druckflasche bei 81,5 bis 83,5°C.

Beispiel 15

Herstellung von 4-Diäthylaminobutin-2~ylphenylcyclohexylglycolat-chlorhydrat

Diese Verbindung wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise aus dem Methylester der Phenylcyclohexylglycolsäure und 4 - Diäthylaminobutin-2-0I-I hergestellt (der Äthylester der Phenylcyclohexylglycolsäure, beschrieben von Smith und Mitarbeitern in J. Am. Chem. Soc, 75, S. 2654 [1953], wird in den Methylester umgewandelt durch Verseifung und anschließende Veresterung, Kp.0,45 114 bis 119°C; rig = 1,5247). Das Chlorhydrat der gewünschten Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 129 bis 130⁰C.

35

Beispiel 16

Herstellung von 4-Piperidinobutin-2-yla-methoxydiphenylacetat-chlorhydrat

Diese Verbindung wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise unter Verwendung von Natrium als Katalysator aus Diphenylmethoxyessigsäuremethylester und 4-Piperidinobutin-2-ol-l hergestellt. Das Chlorhydrat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat—Äthanol bei 170,5 bis 172° C.

Beispiel 17

Herstellung von 4-Piperidinobutin-2-yla-äthoxydiphenylacetat-chlorhydrat

Diese Verbindung wird auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise aus Diphenyläthoxyessigsäuremethylester und 4-Piperidino-2-butin-ol-l hergestellt (der Diphenyläthoxyessigsäuremethylester wird nach der Williamsonschen Äthersynthese aus äquimolaren Mengen a-Brombenzilsäuremethylester und Natriumäthylat gewonnen, Kp.0,55 130 bis 137°C; rig = 1,5454). Das Chlorhydrat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat—Äthanol bei 173,5 bis 175°C.

Beispiel 18

Herstellung von 4-Dimethylaminobutin-2-yla-äthoxydiphenylacetat-chlorhydrat

11,4g (0,043MoI) a-Chlordiphenylacetylchlorid und 4,9 g (0,043 Mol) 4-Dimethylaminobutin-2-ol-l werden in einem 100 ml fassenden Kolben miteinander vermischt und im ölbad auf 100 bis 105⁰C für 25 Minuten erwärmt. Das Erwärmen wird bei 70⁰C für weitere 30 Minuten fortgesetzt. Das erhaltene braune, viskose öl wird gründlich mit wasserfreiem Äther gewaschen und anschließend in 100 ml wasserfreiem Äthanol gelöst. Die Äthanollösung wird für 25 Stunden zusammen mit 5 g Natriumcarbonat unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, abfiltriert und mit 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht. Der größte Teil des Äthanols wird hierauf unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad abdestilliert und das zurückbleibende wäßrige Gemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wird in die Ätherlösung wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet und das Chlorhydrat ausgefällt. Das Chlorhydrat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat—Äthanol bei 166,5 bis 168,5⁰C. Ausbeute 4,0 g, 24% der Theorie.

Beispiel 19

Herstellung von 4-Diäthylaminobutin-2-ylphenylcyclohexylglycolat-chlorhydrat

394,2 g Phenylcyclohexylglycolsäuremethylester und 293,1 g 4-Diäthylaminobutin-2-ylacetat werden unter Erwärmen in 2,6 1 n-Heptan gelöst. Die Lösung wird unter Rühren auf 60 bis 70⁰C erwärmt und mit 8,0 g Natriummethylat versetzt. Hierauf wird die Temperatur des Reaktionsgemisches erhöht, bis das Lösungsmittel überdestilliert. Während der Destillation werden Fraktionen entnommen und auf die Anwesenheit von Essigsäuremethylester durch Messen des Brechungsindex untersucht. Die Reaktion ist beendet, wenn kein Essigsäuremethylester mehr überdestilliert und der Brechungsindex gleich dem von reinem Heptan (nf= 1,3855) ist.

Zur Vervollständigung der Reaktion sind etwa 3^x/2 Stunden notwendig. Das Reaktionsgemisch läßt man hierauf auf Zimmertemperatur abkühlen, wäscht es mit Wasser und extrahiert es mit vier Portionen von je 165 ml 2 η-Salzsäure. Die Salzsäureextrakte werden vereinigt und bei Raumtemperatur gerührt bis zur Kristallisation des Chlorhydrats. Die Kristallisation wird durch Abkühlen der Aufschlämmung in einem Eisbad vervollständigt. Nach dem Abfiltrieren und Abpressen des Chlorhydrats wird die Verbindung aus 750 ml Wasser umkristallisiert. Ausbeute an reiner kristalliner Verbindung 323 g.

Es können auch andere, therapeutisch unschädliche Salze als die in den Beispielen genannten hergestellt werden, wie Bromhydrate, Jodhydrate, Sulfate, Phosphate, Acetate, zitronensaure Salze, bernsteinsaure Salze und Salze der Benzoesäure. Die Herstellung dieser Salze erfolgt nach an sich bekannten Methoden.

Die überlegene therapeutische Wirkung der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen geht aus dem nachstehenden vergleichenden pharmakologischen Versuchsbericht hervor. Das darin als Medikament 5058 bezeichnete Produkt entspricht der nach Beispiel 19 der Beschreibung erhaltenen Verbindung, die als Oxybutin bezeichnet wird.

I. Gastrische antisekretorische Wirkung

Der Mageninhalt von Ratten wurde gesammelt und 3 Stunden nach der Magenpförtnerabbindung analysiert. Die Medikamente wurden in den Zwölffingerdarm bei der Magenpförtnerabbindung eingeführt. Die Wirkungen des Produktes 5058 und des bekann-

10

ten Medikamentes Banthin bezüglich der Verminderung der Sekretion im Magen werden in der folgenden Tabelle aufgezeigt.

Es wurde gefunden, daß das Produkt 5058 viermal wirksamer als Banthin ist in der Herabsetzung des Volumens der Sekrete oder der freien Säure in den Absonderungen.

Medikament

Dosis

mg/kg

Zahl der Tiere

Volumen ml

Mageninhalte
Mittelwerte — Normalfehler

freie Säure
mMol/1

Gesamtsäure
mMol/1

Prozentuale
Herabsetzung

der
freien Säure

des
Volumens

Kontrollversuch
Medikament 5958

Banthin

Salzlösung

10,0
20,0

30
40
60

31

8 8

16 8 8

7.2 dz 0,37

4.3 ± 0,6 1,7 ± 0,8

6,18dz 0,50

2.7 dz 0,39

2.8 ± 0,79

31.8 dz 1,7

12.9 ± 5,6
0

26,8 ± 2,6
6,3 dz 4,0

3,7 ±0

91,3 dz 2,2

59,9 dz 6,9

39.8 dz 5,3

88,2 dz 4,9

55.9 dz 10,0
38,7 dz 8,3

60
100

16

78
88

41

77

14
62
61

II. Lokalanästhetische Wirkungen

Medikament 5058 wurde in normaler Salzlösung bei einem pH von 6,5 in das eine Auge von Kaninchen geträufelt. Lidocain (Xylocain) wurde in das andere Auge geträufelt. Das Produkt 5058 bewirkte bei Konzentrationen von 0,02% und höher Unempfindlichkeit der Hornhaut. Es wirkte etwa zweimal so stark wie Lidocain auf Gewichtsgrundlage und auch etwas länger anhaltend. Eine bemerkenswerte Entzündung durch das Produkt 5058 war nicht festzustellen bis zu einer Konzentration von 0,4%.

III. Wirkung auf die Kontraktion von
Sphinkter Oddi des Hundes

Es wurden Versuche am mit Pentobarbitalum betäubtem Hund, im wesentlichen wie bei Chen und Beckmann, J. Pharmacol. & Esper, Therap., 104, S. 269 (1952), beschrieben ist, ausgeführt. Die spasmolytische Wirkung des erfindungsgemäßen Oxybutinmedikaments auf die rhythmische Kontraktion des mit Morphin und Neostigmin induzierten Sphinkter Oddi wurde mit der Wirkung von Adiphenin verglichen. Die Ergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle zu entnehmen, wonach das Oxybutinmedikament 5958 etwa 30 ml wirksamer als Adiphenin ist.

	Intravenöse	Hemmung der Oddi-Kontraktionen¹ (Minuten)	Dauer	teilweise Hemmung²	Dauer	nur teilweiser	Dauer Aktivität
	Dosis		29	nach vollständiger	13	Auftreten	11
Medikament	mcg/kg	vollständiges Aufhören²	37	Auftreten	10	1/3	39
	30	Auftreten	65	1/3	20	3/4
Medikament 5058	60	2/3	9	1/4			4
	100	1/4	25	1/1	10	1/2
	500	1/1
Adiphenin	2000	1/2	2/3
		3/3

¹ Rhythmische Kontraktionen, erregt durch Morphin (1 mg/kg, subkutan) und Neostigmin (0,02 mg/kg/Stunck), intravenöse Infusion.

² Kontraktionen wurden in dreierlei Weisen gehemmt:

a) vollständiges Aufhören, worauf nach einiger Zeit schnelle Rückkehr zu geregelter Aktivität erfolgt;

b) vollständiges Aufhören, wonach nach weniger geregelter Aktivität Rückkehr zu geregelter Aktivität erfolgt;

c) nur teilweise Hemmung, danach Rückkehr zu geregelter Aktivität.

IV. Wirkungen als Muskelspasmolytikum

Die Wirkung des Oxybutinmedikaments 5058 wurde an den glatten Muskeln von Kaninchen, Meerschweinchen und Ratten studiert, wobei Muskelspasmolytika wie Adiphenin und Papaverin wirksam, aber typisch anticholinergisch verhältnismäßig gering waren. Im Durchschnitt war bei solchen Versuchen das erfindungsgemäße Oxybutinmedikament zweimal wirksamer als Papaverin und etwa viermal wirksamer als Adiphenin. Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle aufgezeigt.

609 569/460

Wirkung von ausgewählten Medikamenten auf die unwillkürliche Aktivität oder auf den Krampf glatter

Muskeln von geringer antieholinergischer Wirksamkeit

Medikament

IQo¹ mcg/ml

Mit Barium erregte Krämpfe am Krummdarm von Kaninchen

Mit Histamin erregte Krämpfe am Krummdarm von Meerschweinchen Unwillkürliche
Kontraktionen
am Rattenuterus

Mit 1-Norepinephrin erregte Krämpfe an Vesicula seminalis

Papaverin

Atropin

Methscopolamin .
Medikament 5058

Adiphenin

Banthin

3,6 13,4 40,0

3,8 12,2 40,0

0,2 1,0

22,0 0,06 3,0

16,0 3,0

200,0

2,9

18,0

200,0

7,2

40,0

3,4

9,0

40,0

¹ Konzentration, die eine 50%ige Hemmung des Krampfes oder der unwillkürlichen Aktivität verursacht Interpolierter Wert aus dem Logarithmus der Konzentration entsprechenden Kurven von drei bis sieben Versuchen, wobei in jedem Falle wenigstens drei verschiedene Konzentrationen des Medikamentes einbezogen wurden.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureestern des 4-Aminobutin-(2)-ols-(l) der allgemeinen Formel

Ri O

I Il

R₂-C-C-O-CH₂-C = C-CH₂-Y 3<> Z

und deren therapeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, worin R₁ ein Phenyl-, Benzyl-, Cyclohexyl- oder ein Thienylrest ist, R₂ ein Phenyl- oder Benzylrest bedeutet, Z ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Methoxy-, Äthoxy- oder Methylthiogruppe ist und Y ein Dialkylaminorest der Formel

/R₃

-N

worin R3 und R4 niedere Alkylreste mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Morpholinrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

(A) einen Carbonsäureester der allgemeinen Formel

Ri O

I Il ·-■

R₂- C — C — O — CH₂- C = <

35

40

45

55

(B) ein 4-Aminobutinol oder dessen Ester der allgemeinen Formel

R₅-O-CH₂-C = C-CH₂-Y

mit einem Acylhalogenid oder einem Ester mit der allgemeinen Formel

Ri O

I Il

R₂-C-C-X Z'

worin X ein Halogenatom oder einen niederen Alkoxyrest, R5 ein Wasserstoffatom, einen Formyl-, Acetyl- oder Propionylrest und Z' ein Wasserstoff- oder Chloratom, einen Hydroxyl·, Methoxy-, Äthoxy- oder Methylthiorest bedeutet, verestert oder umestert

und gegebenenfalls den erhaltenen Ester mit einer geeigneten Säure unter Bildung eines Säureadditionssalzes umsetzt.

mit Formaldehyd und einem Amin der Formel HY aminoalkyliert oder In Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Patentschrift Nr. 895 595; deutsche Auslegeschriften Nr. 1083 254, 1003 209, 617;

Fieser, »Lehrbuch der organischen Chemie« (1960), S. 824.

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