DE1934606B2

DE1934606B2 - 1-substituierte 5-(2-pyridyl)-1h2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin2,4-dione

Info

Publication number: DE1934606B2
Application number: DE19691934606
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Dr. 6535 Gau Algesheim; Merz Herbert Dr.; Zeile Karl Prof.Dr.; 6507 Ingelheim; Giesemann Rolf Dr. 6530 Bingen; Danneberg Peter Dr. 6507 Ingelheim Weber
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1968-07-12
Filing date: 1969-07-08
Publication date: 1973-05-17
Also published as: FR2012867A1; DE1934606C3; IL32604A; CA959055A; IE33218B1; IE33218L; GB1274029A; BE735944A; NL153536B; IL32604A0; NL6910679A; CH517103A; US3660381A; SE366749B; DE1934606A1; DE1934607A1

Description

in der R₁ einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Cyclohexylrest oder einen Phenylalkylrest mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe und R₃ ein Wasserstoffoder ein Chloratom bedeutet.

2. 7-Brom-l-methyl-5-(2-pyridyl)-l H-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzodiazepin-2,4-dion.

3.7 - Chlor -1 - cyclohexyl - 5 - (2 - pyridyl) - 1H-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2,4-dion.

4. 7 - Chlor -1 - η - propyl - 5 - (2 - pyridyl) -1H-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2,4-dion.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1 H^SAfi-Tetrahydro-ljS-benzodiazepin-2,4-dion der allgemeinen Formel

N-C

CH₂ (II)

in der R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angeführte Bedeutung besitzen und Y ein Wasserstoff- oder ein Alkalimetallatom oder eine Acylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(III)

in der R₃ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart von Kupferpulver, Kupfer(I)- oder Kupfer(II)-salzen oder Mischungen derselben, entweder unter Verwendung des Pyridylhalogenids der allgemeinen Formel III Ir- Überschuß oder in polaren aprotischen Lösungsmitteln, bei Temperaturen zwischen etwa 90 und 180⁰C, in an sich bekannter Weise umsetzt.

6. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einer oder mehreren der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft neue 1-substituierte 5-(2-Pyridyl) - 1H - 2,3,4,5 - tetrahydro - 1,5 - benzodiazepin- -2,4-dione der allgemeinen Formel

In dieser Formel bedeutet: R₁ einen geraden oder verzweigten AJkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Cyclohexylrest oder einen Phenylalkylrest mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen, R₂ ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe und R₃ ein Wasserstoffoder ein Chloratom.

Die neuen Verbindungen lassen sich dadurch herstellen, daß man ein 1 H-2,3,4,5-Tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2,4-dion der allgemeinen Formel

40

45

(II)

in der R₁ und R₂ die oben angeführte Bedeutung besitzen und Y etwa Wasserstoff- oder ein Alkali metallatom oder eine Acylgruppe bedeutet, mit einei Verbindung der allgemeinen Formel

60

(III)

in der R₃ die oben angeführte Bedeutung besitzt unc X ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart voi Kupferpulver, Kupfer(I)- oder Kupfer(II)-salzen ode Mischungen derselben, entweder unter Verwendunj des Pyridylhalogenids der allgemeinen Formel II

J_1n Überschuß oder in polaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid bei Temperaturen zwischen etwa 90 und 180⁰C in an sich bekannter Weise umsetzt

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1 H-2,3,4,5-Tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2,4-dione der allgemeinen Formel II sind neu. Sie können beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung eines entsprechend substituierten 2-Nitroanilins mit einem Malonsäuremonoalkylesterhalogenid, Reduktion des gebildeten 2-Nitromalonsäurea]kylesteranilids und Cyclisierung des 2-Aminomalonsäurealkylesteranilids nach folgendem Reaktionsschema

NH

no,

ο ο

II I!

Hal — C — CH, — C — OAlkyl

T	O Il	-CH₂	\
I Ν —	Il C		C = O j
			OAlkyl

NO₂

R₁ 0

I /

N-C

\
CH,

R₂ N-C

\
H O

R,

	I N —	/	O Il	CH₂
		Il C —	I
Λ	\		C = O
\	NH₂		I
S/		0—Alkyl

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen starke psychosedative upd antikonvulsive Eigenschaften bei teilweise außerordentlich geringer Toxizität. Sie zeigen an den üblichen Versuchstieren Maus, Ratte, Katze und Hund das typische Wirkungsbild eines Minor-Tranquilizers, wobei eine gute tranquilisierende Wirkung ohne wesentliche Störung der Motorkoordination beobachtet werden konnte. Hierdurch unterscheiden sich die neuen Verbindungen vorteilhaft von bekannten Tranquilizern wie Chlordiazepoxyd (2 - Methylamino - 5 - phenyl - 7 - chlorl,4-benzodiazepin-4-oxyd) oder Diazepam (7-Chlorl,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiaze- pin-2-on), bei denen in bereits relativ niedrigen Dosen

eine starke Störung der Motorkoordination auftritt.

Als besonders wertvoll haben sich dabei solche

Verbindungen erwiesen, worin R₁ eine gerade oder

verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

R₂ ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe und R₃ Wasserstoff bedeutet.

In der folgenden Tabelle sind einige pharmakolo-

gische Untersuchungsergebnisse zusammengestellt.

Sämtliche Tests wurden mit Mäusen durchgerührt, die Substanzen wurden oral appliziert. Die erhaltenen Werte wurden in allen Fällen grafisch ermittelt.

Beschreibung der Versuche a) Ataxie

Als AD₅₀ wird diejenige Dosis bezeichnet, bei welcher bei 50% der Tiere die Bewegungen der Extremitäten nicht mehr koordiniert sind.

Zur näheren Erläuterung muß darauf hingewiesen werden, daß die Prüfung eines Tranquilizers an Tieren nicht ganz einfach ist, da an Tieren keine tranquilisierende Wirkung nachgewiesen werden kann. Vielmehr ist hier das Auftreten einer Ataxie das erste Anzeichen für eine zentraldämpfende Wirkung der betreffenden Substanz. Die Dosis, die gegeben werden muß, um eine Ataxie hervorzurufen, liegt also über derjenigen Dosis, die für eine tranquilisierende Wirkung benötigt wird.

b) Toxizität

Die mittlere letale Dosis (LD₅₀) wurde nach Litchfield und Wilcoxon, J. of Pharmacol, exptl. Therap., Bd. 96, S. 99 (1949), bestimmt. Die exakte Bestimmung der LD₅₀ scheiterte in mehreren Fällen an der Möglichkeit, den Tieren mehr Substanz, als unter LD₅₀ angegeben, zu applizieren. Diejenigen unter LD₅₀ angegebenen Dosen, bei denen ein > vorangestellt ist, wurden von allen Tieren überlebt. Daher ist auch der therapeutische Index in diesen Fällen lediglich ein Annäherungswert.

Verbindung

ypyyH

l,5-benzodiazepin-2,4-dion
l-n-Propyl-5-(2-pyridyl)-7-chlor-IH-2,3,4^-tetrahydro-l,5-benzo-

diazepin-2,4-dion

l-AthyI-5-{2-pyridyl)-7-trifluormetiiyl-lH-2,3,4,5-tetrahydro-

l,5-benzodiazepin-2,4-dion - -

l-Methyl-5-f2-pyridy])-7-brom-lH-2,3,4,5-tetrahydro-l^-benzo-

diazepin-2,4-dion ,

l-Methyl-5-(2^yridyl)-7^hlor-lH-2,3,4,5-tetrahyaTo-l,5-benzo-

diazepin-2/Wion

1 -AthyI-5-(2-pyridyl)-7-brom-1 H-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzo-

diazepin-2,4-dion

l-ÄAyi-5-<2-pyridyJ)-7-<±ior-lH-2,3A5-tetrahydro-I,5-benzo-

diazepin-2,4-dion

1 -Methyl-5-{5-chlorpyridyl-{2)]-7-chlor-l H-2,3,4,5- tetrahydro-

l,5-benzodiazepin-2,4-dion

1 -Benzyl-5-(2-pyridyl)-7-chlor-1 H-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzo-

diazepin-2,4-dion

Chlordiazepoxyd

Diazepam

2,7
2,6
3,5
4,8
4,9
5,5

16

21

24
33
7,6

LD₅₀ mg/kg

>3330

2600

2300

>3100

>2727

>3240

>2844

>3024

>3400

1200

760

LD_x-AD₅₁

>1233

1000

657

>646

>556

>589

>178

>144

>142

37

100

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit bekannten Arzneimittelträgern in den Anwendungsformen, wie sie in der Galenik für parenteral oder enterale Applikation üblich sind, zum Einsatz gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten Hilfs-, Binde-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes Anwendung finden. Die Herstellung dieser Zubereitungen erfolgt nach an sich bekannten Fertigungsmethoden.

Beispiel 1

7-Chlor-1 -methyI-5-(2-pyridyl)-1 H-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2,4-dion kocht. Nach Abkühlen, Auswaschen und Eindampfen erhält man 590 g 2-^^0-4-^10^-1^11^11^1011-säure-monoäthylester-anilid. 200 g dieses Esters ergeben bei der Hydrierung in Methanol mit Raney-

Nickel bei 5 atü und 20⁰C 137 g 2-Amino-4-chlor-N-methylmalonsäureäthylester-anilid vom Fp. 114 bis 117°C. In die Lösung von 81,5 g Natrium in 7,25 1 Äthanol werden bei Raumtemperatur 872,2 g des Aminoesters eingerührt. Das Natriumsalz des 7-Chlor-1 -methyl-1 H^AS-tetrahydro-l.S-benzodiazepin-2,4-dions fällt aus. Es wird abgesaugt, angesäuert, abgesaugt und bei 100° C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 596 g (82,5% der Theorie) vom Fp. 215 bis 217° C.

Analog der oben beschriebenen Arbeitsweise wurden ferner die folgenden Verbindungen hergestellt:

225 g (1 Mol) 7-Chlor-l-methyl-lH-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2,4-dion, 147 g (1,5 Mol) Kaliumacetat, 225 g (1,6 Mol) o-Brompyridin, 180 g Kupferpulver und 1300 ml Dimethylformamid werden 15 Stunden unter Rühren auf 160⁰C erhitzt. Die Mischung wird heiß über wenig Kieselgur abgesaugt und mit 200 ml heißem Dimethylformamid nachgewaschen. Beim Abkühlen scheidet sich ein kristallines Produkt aus. Man rührt 2 1 halbkonzentrierten Ammoniak ein, rührt noch 15 Minuten nach, saugt ab, wäscht mit Wasser kupferfrei und kristallisiert das erhaltene Endprodukt aus Acetonitril und anschließend aus Methylenchlorid-Petroläther um. Ausbeute: 50 bis 55% der Theorie vom Fp. 231 bis 233° C.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: 373 g (2 Mol) 2-Nitro-4-chlor-N-methylaniIin werden mit 330 g Malonsauremonoäthylesterchlorid in 1500 ml Benzol 2 bis 3 Stunden unter Rückfluß ge-

N-C

CH,

Beispiel Nr. Fp. °C

3 4

10

11

12

CH₃

-CH₃

CH₂ CH₃

(CH₂)₃ CH₃

-CH,

CH₃

— HC

CH₃ CH₂-CH₃

-CH₂-CH₃

Pharmazeutische Anwendungsbeispiele

1. Dragees Drageekern enthält:

7-Chlor-l-methyl-5-{2-pyridyl)-1 H-23,4,5-tetrahydro-l^-benzo-

diazepin-2,4-dion 5,0 mg

Milchzucker 28,5 mg

Maisstärke 15,0 mg

Cl

Cl
CF₃

Cl
Cl
Br

Cl
Cl

CF₃

Br

216 bis 217

177 bis 178

164 bis 168

194 bis 196 148 bis 149 197 bis 198

190

165 bis 167

153 bis 155

216 bis 218

239 bis 240

Gelatine 1,0 mg

Magneshimstearat 0,5 mg

50,0 mg Herstellung

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstarke wird mit einer 10%igen wäßrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40⁰C getrocknet und nochmals

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9 10

durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum und

wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen

Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert,

mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wäßrigen Dragee-Endgewicht: 100 mg.

2. Suppositorien
1 Zäpfchen enthält:

1 Cyclohexyl-5-(2-pyridyl)-7-chlor-l H-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2,4-dion... 5,0 mg
Zäpfchenmasse (z. B. ein Triglyceridgemisch) 1695,0 mg

Herstellung

Die fein gepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40⁰C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35° C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.

Claims

Patentansprüche:

1. 1-substituierte 5-(2-Pyridyl)-l H-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2,4-dione der allgemeinen Formel

N-C

CH,

(D