DE2103744A1

DE2103744A1 - Neue 5-Aryl-3,3-dihydroxy-lH-l,5benzodiazepin-2,4-(3H,5H>dionebzw. deren wasserfreie Form und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2103744A1
Application number: DE19712103744
Authority: DE
Inventors: Adolf Dr. 6507 Ingelheim; Weber Karl-Heinz Dr.; Mick Klaus Dr.; 6535 Gau-Algesheim; Danneberg Peter Dr. 65S1 Ockenheim. C07d 53-04 Bauer
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1971-01-27
Filing date: 1971-01-27
Publication date: 1972-08-10
Also published as: NL7201049A; BE778543A; FR2123475A1; GB1373277A; IL38644A; AT313906B; IL38644A0; US3711468A; FR2123475B1

Description

Me/Hg ^L ■ ^u ° ' ^ ^H

CH. BOEHRHTGER SOIDT, Ingelheim am Rhein

Neu e 5-Aryl-3,3-dihydroxy-lH~l,5-■benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dione bzw. deren wasserfreie

Form und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue 5-Aryl-3,3-dihydroxy-lH-l,5-benzo· diazepin-2,4-(3H,5H)-dione der allgemeinen Formel

(D

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R, ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, der ggf. in to -Stellung eine Hydroxygruppe tragen kann oder den Allylrestj Rg einen Phenylrest, der ggf. durch ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann oder einen Pyridylrest und

R~ ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Trifluormethyl- oder Fitrogruppe.

Die Verbindungen können auch in wasserfreier Form gemäß der allgemeinen Formel

(I a)

vorliegen.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen, wobei sich die folgenden als besonders vorteilhaft bewährt haben:

1. Energische Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel

(II)

worin R^, R₂ und R, die oben angeführte Bedeutung besitzen und die Reste R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte Alkylreste

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mit vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten,bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des ■verwendeten Lösungsmittels. Als inerte Lösungsmittel kommen z. B. Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd in Frage, geeignete Oxydationsmittel sind z. B. Kaliumpennanganat oder Chromsäure.

2. Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel

(III)

worin

R-,, Rg und R^ die oben angeführte Bedeutung besitzen, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Aceton unter Verwendung von Oxydationsmitteln wie Selendioxyd, Mangandioxyd, Chromsäure oder Kaliumpermanganat. Auch hier kann die anzuwendende Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Temperatur des siedenden Lösungsmittels liegen.

Die nach den oben geschilderten Verfahren erhaltenen Endprodukte entsprechen der allgemeinen Formel I. Diese Verbindungen stellen die Hydratform der Endprodukte der allgemeinen Formel I a dar und lassen sich nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Behandeln im Vakuum, evtl. bei mäßig erhöhten Temperaturen, in die Verbindungen der Formel I a überführen.

Solche Endprodukte der allgemeinen Formel I a, in denen R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, können gewünsentenfalls anschließend in an sich bekannter Weise alkyliert werden. Hierbei geht man zweckmäßigerweise von einem Alkalisalz der betreffenden Verbindung aus und setzt dieses mit üblichen Alkylierungsmitteln, wie

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einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylsulfat, um.

Bedeutet R^ einen Hydroxyalkylrest, ao kann die Hydroxyalkylgruppe vorteilhaft durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I a, worin R₁ Wasserstoff bedeutet, mit einem Alkylenoxyd in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Triton B, und ggf. eines geeigneten Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches, wie eines Alkohols, !Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, evtl. in Mischung mit Wasser,eingeführt werden. Als weitere Möglichkeit bietet sich hierfür die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I a, worin¹ R, ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Halogenalkohol unter Zusatz einer schwachen anorganischen oder organischen Base, vorteilhaft unter Erhitzung, an. Unter Umständen ist hier der Zusatz eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen oder höheren Alkohols, nützlich.

Nach den oben erläuterten Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte erhalten werden:

7-Chlor-3,3-dihydroxy-5-phenyl-lH-l, 5-benzodiazepin-2,4-( 3H, 5H)-

7-Brom-3,3-dihydroxy-5-phenyl-lH-l, 5-benzodiazepin-2,4- (3H, 5H>-

3,3-Dihydroxy-5-phenyl-7-trifluormethyl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion,

3,3-Dihydroxy-7-nitro-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-

7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-3,3-dihydroxy-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion,

7-Brom-3,3-dihydroxy-l-methyl-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion,

3,3-Dihydroxy-l-methyl-5-phenyl-7-trif luormethyl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion,

7-Chlor-3,3-dihydroxy-l-methyl-5- (o-trif luormethylphenyl )»1H-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion,

5- (o-Chlorphenyl )-3,3-dihydroxy-l-methyl-7-trif luormethyl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion,

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5- (p-Chl orphenyl) -3,3-dihydroxy-l-methyl-7-trif luormethyl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-( 3H, 5H)-dion,

7-Brom-3,3-dihydroxy-5- (o-fluorphenyl) -1-methyl-lH-l, 5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion,

3,3-Diliydroxy-5-(p-liydroxyph.enyl)-l-inethyl-7~trif luonnethyl-IH-1,5-benzodiazep£-2,4-(3H, 5H)-dion,

3,3-I>illydroxy-l-IDethyl-5- ( o-nitrophenyl) -7~trifIu orme thyl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion,

3,3-Dihydroxy-l-methyl-5-(m-nitrophenyl)--7-trif luormethyl-lH-1,5-"benzodiazepin-2,4-( 3H, 5H)-dion,

3,3-I>Ihydroxy-l-iaopropyl-5-plienyl-7-trif luormeth.yl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion,

l-Allyl-313-dihydroxy-5-plienyl-7-trif luorniethyl-lH-1,5-ΐ3βηζο-diazepin-2,4-(3H,5H)~dion,

7-Chlor-3,3-dihydrόxy-l-metl^rl-5-(a-pyridyl)-1Η-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion.

Durch. Entwässern erhält man die entsprechenden Trloxo-Verbindungen.

Die für die Verfahren 1 und 2 benötigten Ausgansstoffe sind neu und können wie folgt erhalten werden:

Verbindungen der lOnnel II sind beschrieben im DBP (deutsche Patentanmeldung P 20 53 681.6, Case 1/375); sie lassen sioh erhalten durch Umsetzung eines entsprechend substituierten IH-I,5-Benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dions mit einem Phosphorpentahalogenid und einem Dialkylforraamid. Die bei dieser Reaktion entstehenden Verbindungen der Formel II weisen in 1-Stellung keinen Substituenten auf; soll daher R-^ in einem Endprodukt der Eormel I eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen, so müssen die Verbindungen der Formel II entweder vor oder nach der Oxydation entsprechend alkyliert werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sioh beispielsweise herstellen nach den Angaben im DBP (deutsche Patentanmeldung ... Oase 1/393) durch schonende Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel II in schwachsaurem Medium bei tiefen Tempe-

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raturen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle Arzneimittel mit tranquillisierender und antikonvulsiver Wirkung sowie Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Arzneimittel dar. Es hat sich herausgestellt, daß bei den neuen Verbindungen die Ausscheidungsgeschwindigkeit wesentlich größer ist als bei bekannten handelsüblichen Tranquillizera, wodurch ggf. entstehende chronische Nebenwirkungen verhindert werden können. Hervorgehoben seien insbesondere solche Verbindungen der Formeln I bzw* I a, in denen R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, Rp β*¹¹⁶¹¹ SS^f· ift o-Stellung durch ein Fluoratom substituierten Phenylrest und R, ein Bromatom bedeutet.

Als Dosis für die Anwendung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden 0,5 bis 50 vorzugsweise 1 - 25 mg als Einzeldosis und 5 - 150 mg als Tagesdosia vorgeschlagen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, ggf. auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytikg oder Psychopharmaka, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der V7irkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schel-

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lack, Gumraiarabicuin, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dikkungsmittel, wie Natriumearbcxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von JFettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Bydroxybenzoate, enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weiee, z. B, unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ä'thylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

Die einen oder mehrere Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.

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Folgende Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne deren Umfang zu beschränken:

Beispiel 1

3.3-Mhydroxy-7-nitro-5--phenyl-lH-l, 5-benzodiazepin-214-(3H, 5H)-dion (nach Verfahren l)

13,5 β 3-(n-Bu tyl-arainomethyliden)-7-nitro-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion werden unter Erwärmen in 2,3 'Li ter Aceton gelöst, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und 18 g Kaliumpermanganat in 400 ml Wasser so zugetropft, daß eine Temperatur von 20 - 35⁰C eingehalten wird. Man läßt den Ansatz 3-4 Stunden weiterreagieren, saugt über Kieselgur ab und wäscht mit Aceton nach. Die lösung wird zweimal mit je 2,5 Liter Methylenchlorid ausgeschüttelt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, abgesaugt und eingedampft. Die sich ausscheidenden Kristalle werden abgesaugt und mit kaltem Methylenchlorid nachgewaschen, Ausbeute: 5,7 g (66,0 f d. Ta.,) vom Fp. 196⁰O (Zers.)

Beispiel 2

7-Brom-3₁3-dihydroxy-5-phenyl-lH-l.5-benzodiazepin-2.4-(3H_t5H)-dion

10 g 7-Brom-3-(n-butylaminomethyliden)-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion werden analog Beispiel 1 mit Kaliumpermanganat und Aceton als Lösungsmittel oxydiert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man 6,2 g (71 # d. Th.) der Titelverbindung vom Ip. 223⁰C (Zers.).

Beispiel 3

7-Brom-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2₁3« 4-(3H,5H)-trion

Die gemäß Beispiel 2 hergestellte 3,3-Dihydroxyverbindung wird bei 60⁰C 20 Stunden im Hochvakuum getrocknet. Man erhält das zitronengelbe 7-Brom-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,3,4-(3H, trion vom Fp. 243⁰C (Zers.) in einer Ausbeute von 5,8 g ( 69 d. Th.).

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Beispiel 4

7-Brom-;5,3>-dihydroxy~l-methyl-^-phenyl--lH-l, 5-benzodiazepin-2.4-(5H.5H)-aion

4 g 7-Brom-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,3,4-(2H,5H)-trion, (hergestellt analog Beispiel 3), werden in 200 ml Aceton gelöst, 2 g Hatriummethylat zugegeben und anschließend 20 Minuten lang gerührt. Der Suspension setzt man 12 ml Methyl$odid zu und rührt weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend engt man im Vakuum ein, veraetzt mit Wasser und schüttelt dreimal mit Essigester aus. Man trocknet mit Magnesiumsulfat, dampft im Vakuum ein und kristallisiert aus Äther/Isopropyläther* Das nahezu reine Produkt kristallisiert man mit Hilfe von Aktivkohle aus Tetrahydrofuran um.
Ausbeute: 2,7 g (60 % d. Ki.) vom Pp 188 - 190⁰O

Beispiel 5

313-Dih.ydroyy-l~methyl-5~phenyl-7-trif luormethyl-lH-1.5-benzo diazepin-2.4-(3Ht5H)-dlon (nach Verfahren 1)

—1—methyl
a) 3-Dimethylaminomethyliden^l-5-phenyl-7-trifluormethyl-lH-l, 5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion

Man löat 5 g J-Dimethylaminomethyliden-S-phenyl^-trifluorinethyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion in 60 ml Dimethylacetamid, gibt 2,5 g Natriummethylat zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann versetzt man unter Kühlung mit 8 ml Methyljodid, läßt über Uacht unter Rühren bei Raumtemperatur weiterreagieren und dampft das Lösungsmittel anschließend im Vakuum weitgehend ein. Man versetzt den Rückstand mit Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser nach, löst ihn in Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat, gibt Aktivkohle zu und saugt über Kieselgur ab. Nach dem Eindampfen kristallisiert aus wenig Aceton/Äther das Reaktionsprodukt.
Ausbeute: 4,0 g (76 % d. Th.) vom Pp. 164 - 166⁰C.

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-1-methylb) 4 g 3-Dimethylaminomethyliden-5-phenyl77-trifluo:raethyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion oxidiert man wie unter Beispiel 1 "beschrieben mit Kaliumpermanganat in Aceton· Das 3icli bildende 3|3-Dihydroxy-l-metliyl-5-phenyl-7-trifliiormethyl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion kristallisiert mit 1 Mol Wasser.
Ausbeute 2,9 g (77 $> d. Th.) vom Pp. 176⁰C (Zers.).

Beispiel 6

7-0hlor-5,3-dihydroxy-l-methyl-5- (2-trifluormethyl phenyl )-lH-l,5-benzodiazeT3in~2,4~(3H.5H)-dion (nach Verfahren 2)

10 g 7-Ohlor-3-hydroxy-l-methyl-5-(2-trifluoriDethylphenyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion löst man. in 30 ml Dimethylsulfoxyd und 300 ml Essigester und fügt 40 g Mangandioxid zu. Man läßt unter Rühren 12 Stunden bei Raumtemperatur reagieren, saugt ab, wäscht mit Essigeater nach und schüttelt mit Wasser aus. Die organische !hase trocknet man mit Magnesiumsulfat_t dampft im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus A'ther/ Isopropyläther.
Ausbeute: 9,3 g (89 $> d. Ih.) vom J?p. 268 - 269⁰C

Entsprechend diesen Beispielen wurden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel-Nr.:

Pp. ⁰O

7 8

10 * Trioxo-Form

H H H

CH₂-CH CH₂

CP,	254	(Zers.)*
CCP,	243	- 245
Cl	190	(Zers.)
CP,	174	- 176

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Beiapiel-

ITr.:

R-, Pp. ⁰O

11

12 13 14 15 16

-CH

CH, CH,

CH₃

Cl

HO

ITO,

or

CP₃	177	- 178
CP₃ ·	163	(Zers.)
CP₃	193	(Zers.)
CP₃	177	(Zers.)
Cl	165	(Zers.)
Cl	169	(Zers.)

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21037U

10,0	mg
37,5	mg
25,0	mg
2,0	mg
0.5

Pharraazeutische Anwendungabeiapiele

1. Drageea

Drageekern enthält!

a) 7-Brom-3,3-dihydroxy-l-methyl-5-phenyl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion

Milchzucker
Maiastärke
Gelatine

Magnesiumstearat

75,0 mg

b) 7-Brom-3,3-dihydroxy-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion Milchzucker
Maisstärke
Gelatine
Magnesiumstearat

75,0 mg

c) 7-Brom-3,3-dihydroxy-5-(2-fIu orphenyl)-1-methyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion Milchzucker
Maisstärke
Gelatine
Magnesiumstearat

75,0 mg

Herstellung;

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Malsstärke wird mit einer 10 #igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 4O⁰C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit

10,0	mg
37,5	mg
25,0	mg
2,0	mg
0.5

10,0	mg
37,5	mg
25,0	mg
2,0	mg
0.5

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Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Dragee-Endgewicht: ca. 125 mg

2. Suppositorien

1 Zäpfchen enthält:

a) 7-Brom-3,3-dihydroxy-l-methyl-5-phenyl-

lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion 15 mg

Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol ¥ 45;

ein Triglyceridgemisch) 1685 mg

Herstellung:

Die fein gepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauoh-Homogenisators in die geschmolzene und auf 4O⁰C abgekühlte Zäpfchenmasoe eingerührt. Die Masse wird bei 35⁰C in leicht vorgekühlte !Formen ausgegossen.

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Claims

Patentansprüche

Neue 5-Aryl-3,3-dihydroxy-lH-l, 5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dione der allgemeinen Formel

(D

"bzw. deren wasserfreie Form der allgemeinen Formel

C = O

(I a)

worin

R₁ ein Wasserstoff atom, eine gerade oder verzweigte ATkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die ggf. in co -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, oder den Allylrest; E₂ einen Phenylrest, der ggf. durch ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, !Erifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert sein

kann oder einen Pyridylrest und

R, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die !Erifluormethyl-

oder Nitrogruppe bedeutet.

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2. Verbindungen der allgemeinen Formel

(D

bzw. deren wasserfreie Form der allgemeinen Formel

(I a)

worin

R, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest,

R₂ einen ggf. in o-Stellung durch ein Fluoratom substituierten

Ehenylrest und R₅ ein Bromatom "bedeutet.
3. 7-Brom-3,3-dihydro^-lHnethyl-5-phenyl-lH-l, 5-benzordiazepin-2,4-(3H,5H)-dion bzw.

7-Brom-l-methyl-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,3,4-(3H,5H)-trion.
4. 7-Brom-3,3-dihydroxy-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,
5H)-dion bzw.

7-Brom-5-phenyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,3,4-(3H,5H)-trion.
5. 7-Brom-3,3-dihydroxy-5-(2-fluorphenyl)-l-methyl-lH-l,5-benzo diazepin-2,4-(3H,5H)-dion bzw.
7-Brom-5-(2-fluorphenyl)-l-methyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,3,4

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(3H,5H)-trion.
6. Verfahren zur Herstellung neuer 5-Aryl-3,3-dihydroxy-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dione der allgemeinen Formel

(D

bzw. deren wasserfreier Form der allgemeinen Formel

= O

(I a)

worin

R₁ ein Wasserstoffatom, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, der ggf. in Co -Stellung durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann oder den

Allylrest;

Rg einen Phenylrest, der ggf. durch ein Halogenatom oder eine Hydroxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe substituiert sein

kann oder einen Pyridylrest und

R^ ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder die Trifluormethyl- oder Nitrogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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(II)

worin

R-,, R₂ und R₇ die oben angeführte Bedeutung besitzen und die Reste R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, einer energischen Oxydation unterwirft, oder daß man

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH - OH

(III)

worin Rn · R'

und R^ die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit

Oxydationsmitteln behandelt.
7. Verfahren nach Anspruch 6 a), dadurch gekennzeichnet, daß als Oxydationsmittel Kaliumpermanganat oder Chromsäure bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6 b), dadurch gekennzeichnet, daß als Oxydationsmittel Selendioxyd, Mangandioxyd, Chromsäure oder Kaliumpermanganat verwendet werden.
9. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen

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Hilfs- oder Trägerstoffen.
10. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Substanzen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfe- und/oder Trägerstoffen.
11. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
12. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
13. Method^^Siör^Sehandlung vpjg., Angst- unjfesffpiiiniiungszu ständen mii#£*ls Substanzen.,,eL«i?'allgeffl€i.neti Formel Iv"'

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