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DE1934606A1 - Neue 5-Aryl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dione - Google Patents

Neue 5-Aryl-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-dione

Info

Publication number
DE1934606A1
DE1934606A1 DE19691934606 DE1934606A DE1934606A1 DE 1934606 A1 DE1934606 A1 DE 1934606A1 DE 19691934606 DE19691934606 DE 19691934606 DE 1934606 A DE1934606 A DE 1934606A DE 1934606 A1 DE1934606 A1 DE 1934606A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
group
methyl
halogen atom
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19691934606
Other languages
English (en)
Other versions
DE1934606B2 (de
DE1934606C3 (de
Inventor
Merz Dr Herbert
Zeile Dr Karl
Weber Dr Karl-Heinz
Danneberg Dr Peter
Giesemann Dr Rolf
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AT677768A external-priority patent/AT286302B/de
Application filed by CH Boehringer Sohn AG and Co KG filed Critical CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Publication of DE1934606A1 publication Critical patent/DE1934606A1/de
Publication of DE1934606B2 publication Critical patent/DE1934606B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1934606C3 publication Critical patent/DE1934606C3/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Caee 1/327 - We/ER -
Dr. F. Zumetein jun. Patentanwalt·
g MOnch·» 3, Brfluhauntroo· 4/UI
C. H. BOEHRINGER SOHN, Ingelheim/Rhein
Neue 5-Aryl-lH-l,5-benzoäiazepin-2,4-dione
Die Erfindung betrifft neue 5-Aryl-lH-l, 5-benzodiazepin-2,4-dione, bestehend aus einer G-ruppe von Verbindungen der allgemeinen Formeln
R,
§09885/1713
II und
III
In diesen Formeln bedeuten:
R1 einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlan-
ι ein Halogenatom oder
stoffatomen, der durch/eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, eine Dialkylaininogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bzw. 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der über das Stickstoffatom mit der Alkylkette verbunden ist, substituiert' litt kann, den Allylrest, der gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen oder ein Chloratom substituiert sein kann, den Cyclohoxylresj, einen Cycloalkylmethylrest oder einen Cycloalkenylmethylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch die Methyl- oder Methoxygruppc oder ein Halogenatora substituiert sein kann, einen Ihenylalkylrest mit 7-8 Kohlenstoffatomen oder einen Pyridylrest, R2 Wasserstoff oder den Methylrest,
BAD ORIGINAL
R~ den Naphthyl-, Pyrimidinyl-,
Thienyl- oder Pyridylrest, wobei der letztere gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogen- · atom substituiert sein kann,
H4 Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Rc Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, TrifluormethjL-, Cyano- oder Nitrogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, Rg Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom,
Εγ die Cyano- oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe ,
Ro die Cyano- oder Nitrogruppe oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe,
Rq Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom und
R10 Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe oder ein Halogenatom.
Die neuen Verbindungen lassen sich herstellen durch Arylierung bzw. Heteroarylierung am Stickstoffatom 5 eines IH-I,5-benzodiazepin-2,4-dions der allgemeinen Formel
IV
909885/1 71 3
worin R-, und Ep die oben angeführte Bedeutung besitzen, R einen der Reste. R,, R~ oder R-, 0-und Y Wasserstoff, ein Alkalimetall oder eine Aoylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(V) R6 oder I
is -R9
worin R einen der Reste R-*.
und X ein Halogenatom bedeutet.
Die Arylierung erfolgt in Gegenwart von Kupferpulver, Kupfer-I- oder Kupfer-II-salzen oder Mischungen derselben, entweder unter Verwendung des Arylhalogenids der allgemeinen Formel V im Überschuß oder in polaren aprotischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid. Arbeitet man in Lösungsmitteln, so wird das Arylhalogenid lediglich in der berechneten Menge zugesetzt. Die Reaktionstemperatur ist abhängig von den jeweils eingesetzten Ausgangsstoffen und liegt im allgemeinen zwischen 90 und 1800C. Geht man von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel II aus, worin Y ein Wasserstoffatora oder eine Acylgruppe bedeutet, so ist der Zusatz einer geeigneten organischen oder anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalicarbonate, -bicarbonate oder -alkoholats,
- vorzugsweise eines Alkaliacetats, in molaren Mengen oder im Überschuß zur Bindung des entstehenden Halogenwasserstoffs notwendig.
90988 5/1713
BAD ORIGINAL
1934608
Palls in einer Verbindung der allgemeinen Formel I der Rest R, eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet, kann die Hydroxygruppe nachträglich durch Behandlung mit einem Diazoalkan in Gegenwart von Borfluoridätherat in eine Alkoxygruppe überführt werden«.
Bedeutet der Rest R1 in einer Verbindung der allgemeinen Formel I eine Dialkylaminoalkylgruppe, ist es möglich, in den Alkylrest durch Quaternieren und Abspalten von
909S85/1713
193A606
Trialkylamin eine Doppelbindung einzuführen.
Ferner kann in einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 einen Alkenylrest bedeutet,- dieser Rest in an sich bekannter Weise hydriert werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1H-1,5-Benzodiazepin-2,4-dione der allgemeinen Formel II sind neu. Sie können beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung eines entsprechend substituierten 2-Nitroanilins mit einem Malonsäuremonoalkylesterhalogenid, Reduktion des gebildeten 2-Nitromalonsäurealkylesteranilids und Cyclisierung des 2-Aminomalonsäureäthylesteranilids nach folgendem Reaktionsschema %
0 R? 0
Hal-C-CH-C-OAlkyj-fl.
R1
N-C-CH-R2
C=O
OAlkyl
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte erhalten werden:
909885/171 3
ORIGINAL
7-Chlor-l-methyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-l-methyl-5-(l-naphthyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Chlor-l-methyl-5-(2-thienyl)-lII- ' l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Chlor-l-metliyl-S-(3-pyridyl)-lH-l,rj-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Ohlor-5-(5-chlorpyridyl-(2))-l-methyl-lII-lI5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Chlor-l-methyl-5-(4-methyl-pyridyl-(2))-lH-l,5-benzodiazpein-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Ghlor-l-methyl-5-(2-nitrophenyl)-IH-I,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dibn, 7-Chlor-5-(2-cyanopheny1)-l-methyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Chlor-5-(2-methoxy-Garbonyl-phenyl)~l-raethyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-äion, 5-(2-Acetylphenyl)-7-chlor-l-methyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, l-Methyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Brom-l-methyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Chlorl-methyl-5-(2-pyrimidinyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Cyano-l-methyl-5-phenyl-lK-l,3-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, l-Xthyl-8-ohlor-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, ■l-Äthyl-7<H5hlor-5-(2-pyridyI)-IH-I-,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, l-Äthyl-7-chlor-5-(3-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7»Chlor-l-n-propyl-5-(2-pyridyl)-IH-I,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, l-n-Butyl-7-ohlor-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Chlor-l-oyolohexyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Chlor-l-(ßhydroxyäthyl)-5-(2-pyridyl)-lH-l,.^-benzodiazepine,4-(3H,5H)-dion, 7-Ohlor-l-methoxyäthyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Chlor-l-dimethylaninoäthyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H),-dion,. -8-Chlor-l-phenyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 8-Chlor-l-phenyl-
BAD ORIGINAt
5-thienyl-lH-l,5-beiazodiazepin-2,4~(3II,^H)-c3ion, 7-Broi!i-rj-(2-cyanophenyl)-l-methyl-lH-l,5~benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Brom-l-methyl-5-(2-nitroph.enyl)-lH-l,5-'benzodiazepin— ' 2,4-(3H,5H)-dion, l-Methyl-5-(2-nitrophenyl)-7-trifluormethyl-. IiI-I, 5-benzo.diazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 5-(2-Cyanophenyl)-lmethyl-7-trifluormethyl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, . 5-(2-Cyanophenyl.)-7-fluor-l-methyl-lH-l,5-'benzodiazepin-2s4-(3H,5H)-dion,-7-i'luro-l-methyl-5-(2-nitrophenyl)-lH-l, 5-"benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Chlor-l-isopropyl-5-(2-pyridyl)-IH-1,5-T3enzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion, 7-Acetyl-l-methyl-5-phenyl-lH-l,5-tienzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Chlor-l-dimethylarainoäthyl-5-(2-nitrophenyl)-lH-l, 5-tienzodiasepin-2,4-(3H,5H)-dion, 7-Chlor-l-cyclohe3cyl-5-(2-nitrophenyl)-lH-l,5-'benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, l-Acetoxyäthyl-5-(2-nitnphenyl)-7-trifluor-methyl-lH-1,5-bensodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion, l-Acetqxyäthyl-7-chlor-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-'benzodiazepin-2l4-(3H,5H)-dion> 7-Hethoxycarbonyl-l-methyl-S-phenyl-lH-l,5-^βηζοαΐ3Ζθρ1η-2,4-(3H,5H)-dion.
909S85/ 17 13
BAD ORIGINAL
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II. und III besitzen starke psychosedative und antikolvulsive Eigenschaften bei teiweise außerordentlich geringer Toxizität. Als besonders wertvoll haben sich dabei solche Verbindungen erwiesen, worin R-, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Alkylkette mit 2 -3 Kohlenstoffatomen, Rp Wasserstoff, R_ einen Pyridylrest und R. ein Halogenatom oder 3 ^
die Trifluormethyl- oder Cyanogruppe in 7-Stellung des Moleküls bzw. R1- eine gegebenenfalls in o-Stellung durch die Trifluormethyl-, Nitro- oder Cyanogruppe oder ein Halogenaom substituierten Phenylrest, Rg Wasserstoff und R7 die Cyanogruppe in 7-Stellung des Moleküls bzw. Rg die Cyano- oder Nitrogruppe, Rq Wasserstoff und R-,o ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe in 7-Stellung des Moleküls bedeuten.
Als Dosis für die Anwendung der neuen Verbindungen der Porraeln I, II und III werden 0,5 bis, 50 vorzugsweise 1 - 25 mg als Einzeläosis und 5 - 150 mg als Tagesdosis vorgeschlagen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen wie Spasmolytika oder Psychopharmaka, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen
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des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciuracarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiiimstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit .üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus ) mehreren Schichten besÄen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfestoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw, Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cylamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbeeserndes Mittel, z. B. Aroinastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfestoffe oder Dickungsmittels wie Hatrium-
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carboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B„ unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Den oder die Wirkstoffe bzw, Wirkstoffkombinationen enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die WMcstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten , herstellen.
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Beispiel 1
7-Chlor-l-methyl-5-(2-pyrldyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-» (3H, 5H)-dion
225 g (1 MoI) T-Chlor-l-methyl-lH-l^-benzodiazepin^,!- (3H, 5H)-dion, 147 g (1,5 Mol) Kaliumacetat, 255 g,(l,6 MoI) o-Brompyridin, 180 g Kupferpulver und 1300 ml Dimethylformami(^Werden 15 Stunden unter Rühren auf 160 C erhitzt* Die Mischung wird heiß über wenig Kieselgur abgesaugt und mit 200 ml heißem Dimethylformamid nachgewaschen. Beim Abkühlen scheidet sich ein kristallines Produkt aus. Man rührt 2 Liter halbkonzentrierten Ammoniak ein, rührt noch 15 Minuten nach, saugt ab, wäscht mit Wasser kupferfrei und kristallisiert das erhaltene Endprodukt aus Acetonitril und anschließend aus Methylenchlorid-Petroläther um. Ausbeute: 50 - 55 % d. Th0 vom Fp. 2.31 - 233°C
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
373 g (2 Mol) 2-Nitro-4-chlor-N-methy !anilin werden mit 330 g Malonsäuremonoäthyleeterchlorid in 1500 ml Benzol 2-3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen, Auswaschen und Eindampfen erhält man 590 g 2-Nitro-4-chlor-N-methylmalonsäure-monoäthylester-anilid. 200 g dieses'Esters ergeben bei der Hydrierung in Methanol mit Raney-Nickel bei 5 atü und 200C.137 g 2-Amino-4-chlor-N-methylmalonsäureäthylester-anilids vom Pp. 114 - 117°0„
-73
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In die Lösung von 81,5 g Natrium in 7,25 Liter Äthanol werden bei-Raumtemperatur 872,2 g des Aminoesters eingerührt. Das Natriumsalz des 7-Chlor-l-methyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dions fällt aus. Es wird abgesaugt,- in 3 Liter Wasser aufgelöst, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, abgesaugt und bei 100 C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 596 g (82,5 fi d. Th.) vom Pp. 215 - 2170C.
Beispiel 2
l-Methyl-5-(2-nitrophenyl)-7-trifluormethyl-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion
26 g = 0,1 Mol l-Methyl^-trifluormethyl-l^-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion werden mit 13 g Kaliumaoetat, 1 g wasserfreiem Kupfersulfat und 350 g o-Chlorbenzol 1 Stunde auf 1500C erhitzt. Man verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mit verdünntem Ammoniak, Natronlauge und Wasser, trocknet die organische Phase und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird vorsichtig mit Petroläther versetzt, wobei die !Eitelverbindung ausfällt, die aus Methylenchlorid/Isopropyläther umkristallisiert wird.
Ausbeute: 30 g = 80 °ß> d. Th. vom Pp. 230 - 2320C.
Analog der oben beschriebenen Arbeitsweise wurden ferner die folgenden Verbindungen hergestellt:
CH-R2
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Beispiel R1 R2 ' Rm
Fp. 0C
CH3 H
CH3 H
7-C1
7-C1
209-211
173-174
10
11
CH3 H
CH3 H
CH3 H
CH3 H
Cl
CH.
NO,
7-C1
7-C1
7-C1
7-C1
7-C1
7-Cl
C-CH, j 3 7-C1
164-166
216-217
225-227
206-208
209-210
183-184
205-206
-CH2-CH2-CH3 H
7-C1
177-178
909885/1713
Beispiel
Fp, 0C
13
-CH
-C6H5 7-CO2CH3 145-147
14 -CH3
15 -CH3
16 -CH2-CH3
17 -CH2-CH3
18 -CH2-CH3
y\
7-Cl
13 7-CP3
8-Cl
'-Q- 7-Cl
-Ό. 7-Cl
164-168
194-196
194-196
196-198
19 -(CH2K-CH3
7-Cl 148-149
21 22
-C6H5 H -P 8-Cl 203-204
-CH3 H 7-Br 197-198
-CH, H 7-Cl 243-245
23 24 -HC
CH
7-Cl 190
7-Cl 165-167
25
CH H C6H5 7-COCH3 134-137
5/1713
-JIt-
Beispiel
Fp.
7-Cl 176-178
-CH2-CH5
153-155
-CH
7-Cl 216-218
-CH2-CH2-OH 0
-CH2-CH2
-0-C-CH,
OH
NO,
NO,
149-151
7-Cl 196-198
7-Cl 162-163
7-Cl 182-183
CH
C6H5 7-CN 260-262
9098 8 5/1713
Pharmazeutische Anwendungsbeispiele
5,0 mg
28,5 mg
15,0 mg
1,0 mg
0,5 mg
1. Dragees
Drageekern enthalte
a) 7-Chlor-l-isopropyl-5-(2-pyridyl)-IH-I,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-diqn Milchzucker Maisstärke Gelatine
Magnesiumstearat
50,0 mg
b) 7-Cfilor -l-methyl-5- (2-nitrophenyl)-IH-1,5—"benzodiazepin-2,4-
(3H, 5H)-dion 5,0 mg
Milchzucker 28,5 mg
Maisstärke 15,0 mg
Gelatine 1,0 mg
Magneeiumstearat 0,5 mg
50,0 mg
c) 7-Chlor-l-methyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion
Milchzucker Maisstärke Gelatine
Magnesiumstearat
50,0 mg
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5,0 mg
28,5 mg
15,0 mg
1,0 mg
0,5 mg
d) 7-Chlor-l-methyl-5-(2-cyano~
phenyl)-lH-l,5-benzodiazepin-
2,4-(3H, 5H)-dion 5,0 mg
Milchzucker ' 28,5 mg
Maisstärke 15,0 mg
Gelatine 1,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
50,0 mg
e) 7-Brom-l-methyl-5-(2-pyridyl)-
lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion
Milhzucker Maisstärke Gelatine Magnesiumstearat
50,0 mg
5,0 mg
28,5 mg
15,0 mg
1,0 mg
0,5 mg
f) l-Methyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluor- 5,0 mg
methyl-lH-1,5-benzodiazepin-2,4- 28,5 mg
(3H, 5H)-dion 15,0 mg
Milchzucker 1,0 mg
Maisstärke 0,5 mg
Gelatine
Magnesiumstearat
50,0 mg
Herstellung!
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke
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wird mit einer 10 %igen wäßrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 4O0C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so'erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wäßrigen Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Dragee-Endgewicht; 100 mg
2. Suppositorien
1 Zäpfchen enthält;
a) 7-Cyano-l-methyl-5-( phenyl )-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion 5,0 mg
Zäpfchenmasse (z. B. Witepeol W 45;
ein Triglyceridgemisch) 1695,0 mg
b) 7-Chlor-l-methyl-5-(2-cyanophenyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H, 5H)-dion 5,0 mg
Zäpfchenmasse (z. B, Witepsol W 45;
ein Triglyceridgemisch) 1695,0 mg
Herstellung;
Die fein gepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 350C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossene
-20 909865/1713

Claims (1)

  1. P a t e η t a η s ρ r ü ehe
    L Neue 5-Aryl-lH-l,5-tienzoc[iazepin-2,4-dione, bestehend aus einer Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formeln:
    Hund
    10
    \h-
    III
    worin R-, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4
    ,jsiri Halogenatom oder Kohlenstoffatomen, der durch/eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyl-
    909885/1 71 3
    oxygruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bzw, 6-gliedrigeii heterocyclischen -^ing, der über das Stickstoffatom mit der Alleylkette verbunden ist, substituiert3® , §$ft Allylrest, der gegebenenfalls durclie eine oder zwei Methylgruppen oder ein Chloratom substituiert sein kann, den Cyclohexylrest, einen Cycloalkylmethylrest oder einen Cycloalkenylmethylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch die Methyloder Methoxygruppe oder ein Halogenatom substitiert sein kann, einen Phenylalkylrest mit 7-8 Kohlenstoffatomen oder einen Pyridylrest,
    R 2 Wasserstoff oder den Methylrest,
    R-, den Naphthyl-, Pyrimidinyl-, Thienyl- oder Pyridylrest, wobei der letztere gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, R, Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Trifluorinethyl- oder Cyanogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Hr Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Cyano- oder Nitrogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe,
    Rg Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom,
    E7 die Cyano- oder eine niedere Acyl- oder Alkoxyearbonylgruppe, R8 die Cyano- oder Nitrogruppe oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe,
    Rg Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom und
    R10 Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppe.
    oder ein Halogenatom bedeuten.
    909885/1713-
    2. Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin R-, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4
    ug.in Halogenatom oder Kohlenstoffatomen, der durchweine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bzw. 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der über das Stickstoffatom mit der Alkylkette verbunden ist,
    sein kann
    substituiert *ς den Allylrest, der gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen oder ein Chloratom substituiert sein kann, den Cyclohexylrest, einen Cycloalkylmethylrest oder einen'Cycloalkenylmethylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, einen Phenylalkylrest mit 7—8 Kohlenstoffatomen oder einen Pyridylrest,
    R2 Wasserstoff oder den Methylrest,
    R-Z den Naphthyl-, Pyrazinyl-, Thienyl— oder Pyridylrest, wobei der letztere gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann,
    R. Wasserstoff, die Methyl-, Kethoxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    909885/1713
    3. Verbindungen der allgemeinen Formel
    II
    worin R-j einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4
    tein Halogenatom oder Kohlenstoffatomen, der durchweine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, eine Lialkylaminogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bzw. 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der über das Stickstoffatom mit der Alkylkette verbunden ist,
    fein kann
    , den Allylrest, der gegebenenfalls durch eine
    oder zwei Methylgruppen oder ein Chloratom substituiert sein kann, den Cyclohexylrest, einen Gycloakylmethylrest oder einen Cycloalkenylmethylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, derjgegebenenfalls ein- bis zweifach durch die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert .
    sein kann, einen Phenylalkylrest mit 7-8 Kohlenstoffatomen oder einen Pyridylrest,
    R^ Wasserstoff oder den Methylrest,
    Rc Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl-, liethoxy-, Trifluormethyl-, Cyano- oder liitrogruppe, ein Halogenatom oder eine nrdere Acyl- oder Alkoxycarbony!gruppe,
    Rg Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl- oder Kethoxygruppe oder ein Haloerenatom,
    R7 die Cyano- oder, eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe tede\5ten.
    909885/1713
    4. Verbindungen der allgemeinen Formel
    'CH - R,
    III
    worin R-, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4
    ^ein Halogenatom oder Kohlenstoffatomen, der durchweine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bzw. 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der über das Stickstoffatom mit der Alkylkette verbunden ist,
    sein lcsTiTi
    substituiert , den Allylrest, der gegebenenfalls durch
    eine oder zwei Methylgruppen oder ein Chloratom substituiert sein kann, den Cyclöhexylrest, einen Cycloalkylmethylrest oder einen Cycloalkenylmethylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- bis zweifach durah die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, einen Phenylalkylrest mit 7-8 Kohlenstoff oder einen Pyridylrest,
    R2 Wasserstoff oder den Methylrest,
    Rg die Cyano- oder Nitrogruppe oder eine niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe,
    Rq Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppe oder ein.Halogenatom und
    R10 Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethyl-.
    gruppe oder ein Halogenatom bedeuten.
    909885/1 71 3
    5. Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin R-, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4
    ,ein Halogenatom oder Kohlenstoffatomen, der durch/eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bzw. 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der über das Stickstoffatom mit der Alkylkette verbunden ist, sub-
    sein kann
    stituiert , den Allylrest, der gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen oder ein Chloratom substituiert sein kann, den Cyclohexylrest, einen Cycloalkylmethylrest oder einen Cycloalkenylmethylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, einen Phenylalkylrest mit 7-8 Kohlenstoffatomen oder einen Pyridylrest,
    R Wasserstoff oder den Methylrest,
    2
    R einen Pyridylrest und
    R, ein Halogenatom oder die Trifluormethyl- oder Cyanogruppe in 7-Stellung des Moleküls bedeuten.
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    6. Verbindungen der allgemeinen Formel
    II
    worin it, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1 - 4
    ,ein Halogenitom oder
    Kohlenstoffatomen, der durch /eine Hydroxy-, Alkoxy- ocier Acyl- ψ oxygruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bzw. 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der über das Stickstoffatom mit der Alky!kette verbunden ist, sub-
    sein kann
    stituiert , den Allylrest, der gegebenenfalls·durch eine oder zv/ei 'Methylgruppen oder ein Ghloratom substituiert sein kann, den Cyclohexylrest, einen Cycloalkylmethylrest oder einen Cycloalkenylmethylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen ihenylrest, der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, einen Phenylalkylrest mit 7 - 8 Kohlenstoffatomen oder einen Pyridylrest,
    Rp 'Wasserstoff oder den Methylrest,
    R1- einen gegebenenfalls in o-Stellung durch die Trifluormethyl-, Nitro- oder Cyanogruppe, ein Halogenaton oaer eine niedere Acyl- bzw. Alkoxycarbonylgruppe substituierten Phenylre.st,
    Rg Wasserstoff und
    R7 die Cyanogruppe in 7-Stellung des Moleküls bedeuten.
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    7. Verbindungen der allgemeinen Formel
    III
    worin R-, einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4
    Lein Halogenatom oder Kohlenstoffatomen, der durch/eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bzw. 6-gliedricen heterocyclisohen Ring, der
    über das Stickstoffatom mit der Alkylkette verbunden ist, subBein kann
    stituiert , d... Allylrest, der gegebenenfalls durch eine
    oder swei Methylgruppen oder ein Chloratom substituiert sein kann, den Cyclohexylrest, einen Cycloalkylmethylrest oder einer. Cycloalkenylmethylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, einen Phenylalkylrest mit 7-8 Kohlenstoffatmen oder einen Pyridylrest, .
    Rp Wasserstoff oder den Methylrest,
    IL die Cyano- oder Kitrogruppe oder eine niedere Acyl- bzw. Alkoxycarbonylgruppe in o-Stellung des Phenylrinpes, Rg Wasserstoff und
    R-. Qein Halogenatom oder die Trifluornethylgruppe in 7-Stellur.gdes Moleküls bedeuten.
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    ■- -ar- n 193 A 6 06
    8. 7-Chlor-l-methyl-5-(2-pyridyl)-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion.
    9. 7-Cyano-l-methyl- S-(3H,5H)-dion.
    * 10. 5-(2-Acetylphenyl)-7-chlor-l-methyl-lH-l,5-'benzo*diazepin-2,4-(3H,5H)-dion.
    11. l-Methyl-5-(2-pyridyl)-7-trifluormethyl-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion.
    12. l-Äthyl-7-chlor-5-(2»pyridyl)-IH-I,5-benzodiazepin-2,4 (3H,5H)-dion.
    13. 7-Brom-l-r-methyl-5-( 2-pyridyl )-lH-l, 5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion.
    14. Pharmazeutische Präfrate, enthaltend als Wirkstoff eine ouer mehrei^e Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und/ oder III in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
    15. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und/ oder III in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie mit üblichen Hilfs- und /oder Tr^gerstoffen.
    16. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und/ oder III in einer Dosierung von 0,5-50 vorzugsweise 1-25 mg/Dosis
    9Ö9885/1713
    17. Verfahren zur Herstellung neuer b-Aryl-lH-l^-benzodiasepin-2,4-dione, bestehend aus einer Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formeln:
    CH -
    tJH -
    Il und
    ■\
    GH -
    N-G
    G l8
    worin R1 einen geraden oder verzweigten Alkylrest mit 1-4
    .ein Halogenatom oder Kolalenstoffatamen, der durch/eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyl-
    90Ö86S/1I13
    oxygruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder einen 5-uzw. 6—gliedrigen heterocyclischen Ring» der über das Stickstoffatom mit der Alkylkette verbunden ist,
    sein kann
    substituiert , den Allylrest, der gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen oder ein Chloratom substituiert sein kann, den Cyclohexylrest, einen Cycloalkylmethylrest oder einen Cylcoalkenylmethylrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der gegebenenfalls ein- bis zweifach durch die Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, einen Fhenylalkylrest mit 7-8 Kohlenstoff-
    ^ atomen oder einen Pyridylrest,
    R^ Wasserstoff oder den Methylrest·,
    R3 den Naphthyl-, Pyrimidinyl-, Thienyl- oder Pyridylrest, wobei der letztere gegebenenfalls durch eine Methylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein kann, Ra Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppe, ein Halogenatom oder eine niedere löyl- oder Alkoxycarbonylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen» Rt Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl-, Methoxy-, Trifluorine thy 1-, Cyano- oder Nitrogruppe, ein Halogesiatom oder eine
    ' niedere Acyl- oder Alkoxycarbonylgruppe, R6 Wasserstoff, die Methyl*, lthyl~ oder Methoxygriipp© oder ein Halogenatom,
    R7 die Cyano- oder eine niedere Acyl- oder Älkoxycarbonylgruppe,
    Ro die Cyano- oder Nitrogruppe oder eine niedere Acyl- oder Alkoxyοarbony!gruppe,
    Rq Wasserstoff, die Methyl-, Äthyl- oder Methoxygruppe oder
    80.9885/1713
    ein Halbgenatom und $n
    B.-.Q Wasserstoff, die Methyl-, Methoxy- oder Tr i fluorine thylgruppe oder ein Halogenatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein IH-I,5-Benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion der all- * gemeinen Formel
    Rl
    κ-^Ύ
    K G^
    - R,
    "η ^^^-Ν C: ' 2
    worin R-, und Rp die oben angeführte Bedeutung besitzen, Rn einen der Reste U., Rr7 oder R1 n und Y Wasserstoff, ein Alkalimetall oder eine Acylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    X * 1Sa- V
    worin R einen der Reste R,, ~%=χ oder ^
    R6 R9
    und X ein Halogenatom bedeutet, an Stickstoffatom 5 aryliert bzw. heteroaryliert.
    18. « Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die
    Umsetzung in Gegenwart von Kupferpulver, Kupfer-I- oder Kupfer-II-salzen oder Mischungen derselben,' durchgeführt wird.
    19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel V in Überschuß anwendet.
    909885/171 3
    20. Verfahren nach Anspruch ΧΪ, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit der berechneten Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel V unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels durchführt.
    21. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV
    ? N N —
    I
    Y     - C* - C^ ^CH - *0
    worin R-,, R~, R und Y die oben angeführte Bedeutung besitzen, molare Kengen oder einen Überschuß eines Alkaliacetats, — carbonate, -bicarbonate oder -alkoholats zusetzt.
    22. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß . man bei Temperaturen zwischen 90 und 1800C arbeitet.
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