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DE2141818A1 - 2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number
DE2141818A1
DE2141818A1 DE2141818A DE2141818A DE2141818A1 DE 2141818 A1 DE2141818 A1 DE 2141818A1 DE 2141818 A DE2141818 A DE 2141818A DE 2141818 A DE2141818 A DE 2141818A DE 2141818 A1 DE2141818 A1 DE 2141818A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
acid addition
addition salts
acid
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE2141818A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Dr Hoefke
Herbert Dr Koeppe
Werner Dr Kummer
Helmut Dr Staehle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Original Assignee
CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to BE787683D priority Critical patent/BE787683A/xx
Application filed by CH Boehringer Sohn AG and Co KG filed Critical CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority to DE2141818A priority patent/DE2141818A1/de
Priority to AT690672A priority patent/AT314531B/de
Priority to US00280774A priority patent/US3804833A/en
Priority to CH1215472A priority patent/CH593945A5/xx
Priority to NL7211242A priority patent/NL7211242A/xx
Priority to FI2306/72A priority patent/FI54297C/fi
Priority to ES405942A priority patent/ES405942A1/es
Priority to JP47082663A priority patent/JPS4834877A/ja
Priority to FR7229732A priority patent/FR2150808B1/fr
Priority to AU45751/72A priority patent/AU469978B2/en
Priority to DK411172AA priority patent/DK131287B/da
Priority to GB3870972A priority patent/GB1402566A/en
Priority to NO2983/72A priority patent/NO135708C/no
Publication of DE2141818A1 publication Critical patent/DE2141818A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Manufacture And Refinement Of Metals (AREA)

Description

Case 1/420
Dr.Cr/Kg
CH. BOEHRINGER SOHN, Ingelheim am Rhein
2-Phenylimino-imidazolidines deren Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte 2-Phenylimino-imidazolidine der allgemeinen Formel
R-
ι 3
S
R4
\<forin R^ und R2» di© gleich oder verschiede» aein können, ein Wasserstoff-, Chlor-5 Bromatom oder ein© TEifluomethyl=., Cyano-, Methoxy-S Methyl- oder Äthylgrappe und
R^ und R^s die gleich oder verschieden sein, können9 ©in Wasserstoffatom oder eiaea llkylEest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Cjcloalkylrest mit 5 "bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Allcsnylrest mit 3 bis 5 lohlsastoffatooen darstellen^ wobei K-, und R- nicht gleichzeitig Ifasserstoff sein dü.rf©as sov/ie deren 8äur®additianssals®o
ORIGINAL IMSPECTED
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Wenn einer der Reste IU oder R. ein Wasserstoffatom bedeutet, liegen die Verbindungen der Formel I mit den tautomeren 2-Phenylamino-imidazolinen-(2) der Formel
Ia (R4 = H)
im Gleichgewicht.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt durch a) Umsetzung einer Verbindung der Formel
II,
worin R-, und R„ wie oben angegeben definiert sind und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Halogenatom, bevorzugt Chlor, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Sulfhydryl- oder Amiaogruppe bezeichnet, mit einem Diamin der Formel
f4 f3
HF - CH2 - CH2 - IfH III,
in der R7. und R* die oben angegebene. Bedeutung besitsen«
Die Umsetzung kann in polaren protonischen oder polaren aprotonisehen Lösungsmitteln oder ohne Anwendung eines Lösungsmittels in der Schmelse durengeführt werden» Man arbeitet bei Temperaturen zwiscasa 0 und 180LC. Me Reak-
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tionsdauex ist verhältnismäßig kurz und beträgt gewöhnlich etwa 10 bis 60 Minuten. Säurebindende Mittel, wie z.Bo Kaliumcarbonat sind dann von Vorteil, wenn X und/oder Y Halogenatome "bedeuten,, Bei Verwendung von z„Bo
Xsothioharnstoffen als Reaktionskomponenten der Formel II ist dagegen die saure Katalyse vorteilhaft» In diesen Fällen werden entweder die Verbindungen der Formel II oder die der Formel III als Säureadditionssalze eingesetzt ο
worin mindestens einer der Eeste R, und R2 ein Wasserstoff-
b)" Halogenierung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin mindestens einer der Reste R, atom bedeutet, mit Chlor oder Brom.
c) umsetzung eines Cyanamids der Formel
W — TIH — ffi^ W TV
*/ lv.Il Syr«»» is -Lot
worin R-, und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, mit einem Diamin der Formel III.
Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 100 und 2000C0 Sie kann in polaren protonischen oder polaren aprotonischen Lösungsmitteln oder ohne Anwendung eines Lösungsmittels in der Schmelze durchgeführt werden. Barch saure Katalyse wird die Reaktion beschleunigt. Hierzu werden die Diamine in Form ihrer Säureadditionssalze zur Reaktion gebracht.
Die Umsetzung erfolgt unter intermediärer Bildung von Verbindungen der Formel
Π 9 £ - .W '. 1 1 9
Va oder
Vb
welche normalerweise nicht isoliert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können auf übliche Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Caprinsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Phthalsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, 8-Chlortheophyllin und dergleichen.
Die erfindungsgemäSen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Sie entfalten insbesondere eine starke blutdrucksenkende Wirkung. Darüber hinaus sind sie wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung neuartiger pharmakologisch wirksamer Verbindungen«
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Säureadditionssalze können oral, enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung für die orale Anwendung liegt bei 0,1 bis 50 mg. Die Verbindungen der Formel I bzw. ihrer Säureadditionssalze können auch mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Emulsionen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfe-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Λ Depotwirkung Anwendung finden. Die Herstellung solcher galenischer Anwendungsformen erfolgt auf übliche Weise nach den bekannten Fertigungsmethoden.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarboaat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Kalk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Gelluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. ™
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicher-w@ise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder ScheDacäc Gummi arabicum, Kalk, Titandioxyö oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung ein@s D@poteffektes und zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann d@r Kern auch aus mehreren Schichten bestehen« Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten aufgebaut sein, wobei die obsn bsi den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können«
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Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen könaan zusätzlich noch ein Süßungsmittel wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel z.B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakfc enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel beispielsweise Kondensationsprodukte aus Fettalkoholen mit Äthylenoxyd oder Schutzstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren wie Komplexonen hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen steril abgefüllt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten herstellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. deren Säureadditionssalze sind auch für die Kombination mit anderen pharmakodynamischen Wirkstoffen wie z.B. Diuretika, Saluretika, Anaigetika geeignet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
l-Allyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin
8,5 g (0,035 Mol) 2,6-Dichlorphenylisocyanid-dichlorid werden mit 25 ml absolutem Benzol vermischt und diese Mischung (I) gleichzeitig mit der Mischung aus 7,0 g N-Allyl-äthylendiamin und 25 ml absolutem Benzol (II) in die aus 7,4 g Soda und 50 ml absolutem Benzol bestehende Vorlage unter kräftigem Rühren bei 10-120C langsam eingetropft. Nach ca. l/4-stündigem Nachrtihren bei derselben Temperatur wird von den anorganischen Salzen abgesaugt und die Losung im Vakuum
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eingeengt. Das als Rückstand verbleibende Öl wird hierauf in 2 η Salzsäure gelöst und die salzsaure wäßrige Lösung mehrmals mit Ither extrahiert (Verunreinigungen gehen dabei in den Äther). Anschließend wird mit verdünnter Natronlauge alkalisiert und die ausfallende Imidazolinbase fnedueimal 100 ml Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen der vereinigten Ätherextrakte über MgSO. wird der Äther im Vakuum abgezogen. Es hinterbleiben 4,2 g l-Allyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin entsprechend 44,4 % der Theorie. Fp. 520C. Der Schmelzpunkt des Nitrates beträgt 175-1760C. Die Substanz ist dünnschichtChromatographiech einheitlich.
Beispiel 2
l-Allyl-2-(2-chlor-4-methylphenylamino)-2-imidazolin
Eine Mischung aus 7,4 g (0,035 Mol) 2-Chlor-4-methyl-phenylisocyanid-diChlorid und 25 ml absolutem Benzol wird gleichzeitig mit der Mischung aus 7,0 g N-Allyl-äthylendiamin und 25 ml absolutem Benzol in die aus 7,4 g Soda und 50 ml absolutem Benzol bestehende Vorlage bei 10~12°C unter kräftigem Rühren langsam eingetropft. Nach etwa 10-minütigem Nachrühren bei derselben Temperatur wird von den anorganischen Salzen abgesaugt und die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende öl wird in 2 η Salzsäure gelöst und die salzsaure Lösung dreimal mit 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden verworfen. Nach dem Alkalisieren mit verdünnter Natronlauge wird die Imidazolinbase mit zweimal 100 ml Äther ausgeschüttelt, die vereinigten Ätherextrakte über Drierite getrocknet und der Äther im Vakuum abgezogen. Es hinterbleibt das Imidazolin in einer Ausbeute von 5S8 g entsprechend 66,7 1° der Theorie. Die Substanz kristallisiert nicht. Sie ist dc-einheitlich (System: Benzols Dioxan: konz. Ammoniak: Äthanol = 50 : 40 : 5:5;Träger: Kieselgel 6; Anfärbung: Kaliumjodplatinat).
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Beispiel 3
2-(2,6-Dichlorphenylamino)-l-methyl-2-imidazolin
8,0 g N-(2,6-Dichlorph.enyl)-S-meth.yl-isothiuroniumhydrojodid werden zusammen mit 4 ml N-Methyl-äthylendiamin etwa 30 Minuten lang unter mechanischer Rührung im Ölbad auf 1800C erhitzt.
Fach dieser Zeit werden flüchtige Stoffe im Vakuum abgezogen und die als Rückstand verbleibende viskose Masse bei etwa 800C salzsauer gelöst.Anschließend wird mit 5 η Natronlauge alkalisiert, wobei sich die Imidazolinbase ölig abscheidet. Sie kristallisiert nach kurzer Zeit durch und wird abgesaugt. Ausbeute: 4,0 g entsprechend 74,6 # der Theorie. Der Schmelzpunkt beträgt 79-830C
Das Nitrat der Verbindung schmilzt bei 2260C.
Beispiel 4 l,3-Dimethyl-2-(2,6-dichlorphenylimino)-imidazolidin
Eine Mischung aus 12,15 g (0,05 Mol) 2,6-Dichlorphenylisocyanid-diChlorid und 50 ml absolutem Äther wird innerhalb 20 Minuten bei 5-100C. in die Mischung aus 22,0 g N,N'-Dimethyläthylendiamin und 75 ml absolutem Äther unter kräftigem Rühren eingetropft. Nach einiger Zeit scheidet sich aus der anfänglich klaren Reaktionsmischung eine weiß-gefärbte Substanz aus. Man läßt etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur nachreagieren und versetzt die Reaktionsmisohung sodann mit verdünnter Salzsäure, bis eine klare Lösung entstanden ist. Nach vorherigem gutem Ausrühren wird die Ätherphase abgetrennt und die Reaktionsmischung zusätzlich mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden verworfen. Nach dem Alkalisieren der salzsauren Lösung mit 5 η Natronlauge scheidet sich das Imidazolidin zunächst in öliger Form ab. Es kristallisiert nach kurzer Zeit durch und wird abgesaugt, mit reichlich Wasser und Petroläther gewaschen und im Vakuum-ÜJrockenschrank getrocknet. Man erhält 8,0 g dc-reine Substanz (entsprechend
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62,0 i° der Theorie) vom Fp. 81-830C.
Beispiel 5 l,3-Diäthyl-2-(2,6-dichlorphenyllmino)-imida"zolidin
Eine Mischung aus 9,5 g (0,039 Mol) 2,6-Dichlorphenyl-isocyaniddiChlorid und 50 ml absolutem Äther wird innerhalb einer 1/2 Stunde bei 5°C in die Mischung aus 25,0 g N,N\-Diäthyläthylendiamin und 75 ml absolutem Ither unter kräftigem Rühren eingetropft. Die Reaktionsmischung läßt man hierauf über Facht | bei Raumtemperatur stehen und versetzt sie mit soviel verdünnter Salzsäure, bis kongosaure Reaktion eintritt. Sie wird mehrmals mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte verworfen. Nach Behandeln mit Aktivkohle wird die salzsaure Substanzlösung mit 5 η Natronlauge alkalisiert. Hierbei scheidet sich die neue Verbindung als Öl ab, welches selbst nach längerer Zeit nicht durchkristallisiert. Die Ausbeute der dc-reinen Base beträgt 8,6 g entsprechend 7790 fo der Theorie. Der Schmelzpunkt des Nitrates beträgt 133-1340C
Beispiel 6 · .
1-Cy clopentyl-2-( 2,6-dichlqrT>henylaming )-2«-imidazolin g
Eine Mischung aus 7,3 g (0,03 Mol) 2,6-Dichlorphenjl-isocyanid-diChlorid und 25 ml absolutem Benzol, xtfird gleichzeitig mit der Mischung aus 3»84 g (0,03 Mol) N-Cyelopeatyl-äthylendiamin und 25 ml· absolutem Benzol in die Yorlag®, bestehend aus 6,4 g Na2CO5 und 50 ml absolutem Benzol, bei 10-120C unter guter Rührung innerhalb von etwa 10 Minuten zugetropft (Eiskühlung· ). Es wird einige Zeit aachgsrührt und hierauf die Reaktionsmischung im Yakuüsi sue brooken© eiagoengt. Das als Rückstand verbleibend© Öl wird ia verdünnter Salzsäure gelöst und die Lösung mehrmals mit Ä'th@£ extrahiert, (Ätherextrakte werden verworfen). Hierauf wird bei verschiedenen pH-Werten (Abstumpfen mit verdünnter Natronlauge) fraktioniert mit Äther extrahiert. Di© di® neu® Imidasolinbase enthaltenden
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Ätherextrakte (Nachweis im DUnnschiehtchromatogramm mit dem System: Benzol: Dioxan: Äthanol: konz. Ammoniak = 50 : 40 : 5 : 5; Kieselgel; Kaliumjodplatinat) werden vereinigt, über Drierite getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es hinterbleibt das dünnschichtchromatographisch reine Imidazolin in einer Ausbeute von 3,5 g (entsprechend 39,0 # der Theorie). Rf = 0,8 (im obigen Dürnis chi entehr ο matogramm-System).
Beispiel 7 l-Gycloheptyl-2-(2-chlor-4-methyl-phenylamino)-2-imidazolin
Eine Mischung aus 7,4 g (0,035 Mol) 2-Chlor-4-methyl-phenylisocyaniddiChlorid und 25 ml absolutem Benzol wird gleichzeitig mit der Mischung aus 5,46 g (0,035 Mol) N-Cycloheptyläthylen-diamin und 25 ml absolutem Benzol in die aus 7,6 g Soda und 50 ml absolutem Benzol bestehende Vorlage bei 10-120C unter kräftiger Rührung innerhalb von etwa 15 Minuten zugetropft. (Eiskühlung). Man läßt 10 Minuten nachreagieren und saugt sodann von den anorganischen Salzen ab. Die Mutterlauge wird im Vakuum eingeengt und das im Rückstand verbleibende, viskose Öl in 2 η Salzsäure gelöst. Vor dem Alkalisieren mit 2 η Natronlauge wird zuvor im pH-Bereich<7 mehfcmals ausgeäthert und die.Ätherextrakte verworfen. Die im Alkalischen ausfallende Imidazolinbase wird in Äther aufgenommen, der Ätherextrakt über Drierite getrocknet und sodann im Vakuum vom Äther befreit. Spuren von Feuchtigkeit werden mit Benzol abgeschleppt. Die Imidazolinbase kristallisiert beim Anreiben mit wenig Äther durch. Sie wird abgesaugt, mit wenig kaltem Äther gewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute beträgt 1,7 g entsprechend 16,1 $> der Theorie; Fp: 124-1250G.
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Beispiel 8 l-Cyclohexyl--2-(2,6-dichlorT)henyl~amino)-2-imidazolin
Eine Mischung aus 8,5 g (0,035 Mol) 2,6-Dichlorphenyl-isocyaniddichlorid und 50 ml absolutem Benzol wird gleichzeitig mit der Mischung aus 4,95 g Ei-Cyclohexyl-äthylendiamin und 50 ml absolutem Benzol in die aus 7,6 g Soda und 50 ml absolutem Benzol bestehende Vorlage bei 10-120C unter kräftigem Rühren innerhalb von etwa 1/2 Stunden eingetropft. Fach l/2-stündigem Nachreagieren bei Raumtemperatur (Rührung) wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und anschließend in 2 η Salzsäure gelöst. Zu ihrer Reinigung wird die salzsaure Lösung mehrmals mit Äther extrahiert sowie nach Abstumpfen auf einen pH-Wert von 6-7 nochmals ausgeäthert. Die Ätherextrakte werden verworfen. Sodann alkalisiert man mit 2 η Natronlauge und nimmt die neue Verbindung in Äther auf. Nach dem Trocknen über Drierite wird der Äther abgezogen. Das zurückbleibende ölige Imidazolin kristallisiert nach Anreiben mit sehr wenig Äther in weißen Kristallen. Ausbeute: 5,8 g entsprechend 53,2 # der Theorie; Fp: 99 - 1000C.
Analog den vorhergehenden Beispielen wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen synthetisiert.
Verbindungen der Formel I
Beisp.
Nr.		 Rl R2 R, R4 Fp, 0C Ausbeute %
9 2-Cl 6-Cl Cyclo-
heptyl		 H Öl 33
10 2-Cl 4-CH3 Cyclo
hexyl		 H 133-134 29
11 2-Cl 4-CH3 Cyclo-
pentyl		 H 100-102 22
12 2-CH H Cyclo- H Öl iPikrai t 30
(kr pentyl 152-153)
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Beisp.
Nr.		 Rl R2 R3 R
13 2-Cl 3-Cl Cyclo-
pentyl		 H
14 2-Br 6-Br Cyelo-
pentyl		 H
15 2-Cl 3-01 Cyclo-
heptyl		 H
2U1818
- 12 -
Pp,0C Ausbeute
Öl 50
Öl 36
Öl 38
309809/1 1 19
30 mg
30 mg
5 mg
- 13 -
Formulierungsbeispiele
Beispiel A: Tabletten
l-C?yclohexyl-2-(2-chlor-4-methylphenyl-amino)-imidazolin-(2) 15 mg
Maisstärke Milchzucker
Magne si ums te ar at R mcr ™
80 mg
Herstellung:
Die einzelnen Bestandteile werden intensiv miteinander vermischt und die Mischung in üblicher Weise granuliert. Dap Granulat wird zu Tabletten von je 80 mg Gewicht verpreßt, von denen jede 15 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel B: Dragees
l-Cyclopentyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-imidazolin-
(2) . 15 mg
Milchzucker Maisstärke
kolloidale Kieselsäure Magnesiumstearat
75 mg
Herstellung:
Aus Milchzucker ρ Maisstärke und kolloidaler Kieselsäure wird mit Stärkekleister ein Granulat hergestellt, der WLrk-
3 Ü 9 8 0 3 / 1 1 1 9
33 mg
30 mg
1 mg
1 mg
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stoff und Magneaiumatearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt, die dann in üblicher Weise mit Talkum und Gummi arabicum dragiert werden.
Beispiel C: Gelatinekapseln
Der Inhalt der Kapseln setzt sich wie folgt zusammen:
l-Allyl-2-(2,6-dichlorphenyl-amino)-imidazolin-(2) 25 mg
Maisstärke 175 mg
200 mg
Herstellung:
Die Bestandteile des Kapsel-Inhalts werden intensiv vermischt und 200 mg Portionen der Mischung werden in Gelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt. Jede Kapsel enthält 25 mg des Wirkstoffs.
Beispiel D: Injektionslösung
Die Lösung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
l-Cycloheptyl-2-(2-öhlor-4-methylphenylamino)-
imidazolin-(2) 2,5 Teile
Natriumchlorid 2 Teile
desfc. Wasser ad 100,0 Teile
Herstellung:
Der Wirkstoff und das Natriumchlorid werden in genügend Wasser gelöst und mit Wasser auf das gewünschte Volumen aufgefüllt. Die Lösung wird von suspendierten Partikeln frei filtriert und Ln 1 cm Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt worden die AnpuLlen sterilisiert und verschlossen.
3 0 9 ß 0 9 / 11 1 9
■ ' ■ ■ * 2H1818
- 15 Jede Ampulle enthält 25 mg Wirkstoff.
- Patentansprüche -
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    2-Phenylimino-imidazolidine der allgemeinen Formel
    I,
    worin R-, und Rg> die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-, Chlor-, Bromatom oder eine Trifluormethyl-, Cyano-, Methoxy-, Methyl- oder Äthylgruppe und und
    R, und R., die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei R, und R. nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten dürfen sowie deren Säureadditionssälze.
    2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch I, in der R1 und R2 Chloratome in 2- und 6-Stellung des Phenylkerns bedeuten sowie deren Säureadditionesalze.
    3. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch I, worin R1 ein Chloratom in 2-Stellung und R2 eine Methylgruppe in 4-Stellung des Phenylkerns bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.
    4. Verfahren zur Herstellung von 2-Phenylimino-imidazolidinen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
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    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    II,
    in der R-, und R2 w*e °ben angegeben definiert sind und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Halogenatom, bevorzugt Chlor, eine Alkylthiοgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Sulfhydryl- oder Aminogruppe bedeuten, mit einem Diamin der Formel
    ι4 ?3
    HN - CH2 - CH2 - NH III,
    in der R- und R- die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin einer der Reste R-, oder R2 ein Wasserstoff atom bedeutet, mit Chlor oder Brom halogeniert; oder
    c) »in Cyanamid der Formel
    " Rl
    -NH- C=N IV,
    in der R-, und Rp die oben genannte Bedeutung bestizen, mit einem Diamin der Formel III umsetzt und gewünachtenfalla die erhaltene Verbindung in ein Säureadditionasalz überführt*
    Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekenrize Lehnet, daß
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    2U1818
    sie eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze enthalten.
    6. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man einen oder mehrere Wirkstoffe der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalze mit üblichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- oder Schmiermitteln oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Emulsionen oder Pulver formuliert.
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    daß man einen odex-»«ehTTe!rV Verbindungen der allgemeinen
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