DE1905353A1 - Neue cyclische Amidine,deren therapeutische Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue cyclische Amidine,deren therapeutische Verwendung und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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-
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Description
Köln, den 3· Februar 1969
AvK/Bn.
Scherico Limited, Luzern/Schweiz, Töpferstr. 5
Neue cyclische Amidine, deren therapeutische Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue cyclische Amidinverbindungen,
Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende therapeutische Zusammensetzungen.
Die Verbindungen der Erfindung wirken bei warmblütigen
Lebewesen als Anti-Depressants, wenn eine therapeutisch wirksame Menge verabreicht wird. Die geprüften Verbindungen
zeigen zusätzlich eine entzündungswidrige bzw.-' -hemmende
Wirkung.
Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung entsprechen
der folgenden allgemeinen Formel:
909836/1574
.Uv Y
>c^c—ν
(I)
<■ ' · Vi ^^K|
-(CHo)-CC
in der η eine der Zahlen 0,1 oder 2, U die Atomgruppierung, die zur Vervollständigung eines Pyridin-, Pyrimidin-,
Pyrazin- oder Thiazolringes erforderlich ist, wobei die Ringe* durch niederes.Alkyl, Trifluormethyl, niederes
Alcoxy und Halogen substituiert sein können, V einen Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylring, wobei die Ringe durch
niederes Alkyl, Trifluormethyl, niederes Alcoxy, Halogen und Dialkylamino substituiert sein können, Y ein Wasserstoff
atom, eine niedere Alkyl-, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyl oxygruppe, R. ein Wasserstoffatom, eine niedere
Alkyl-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Aralkyl- oder eine Acylgruppe, R2, R-, R. und R- je ein Wasserstoffatom
oder eine niedere Alkylgruppe, oder zwei dieser Substituenten zusammen mit der sie trennenden Atomgruppierung
einen gesättigten carbocyclischen-Ring mit 5 his 7-Kohlen—
stoffatomen bilden können, bedeuten; die Verbindungen können
auch als Salze vorliegen.
Teile der Formel I zuweilen als "Ring U" (d.i. der in Formel I
909836/15 7 4
gezeigte Ring mit dem Symbol U), "Ring V" (d.i. der in Formel I durch den Buchstaben V bezeichnete Ring) und
"Ring W" (d.i. der Ring der Formel I mit der Struktur des cyclischen Amidine, z.B. Imidazolins).
Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfaßt gerad- und verzweigtkettige sowie cyclische Kohlenwasserstoffreste mit vorzugsweise
bis zu 6 Kohlenstoffatomen,insbesondere Methyl, aber auch Reste wie z.B. Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
t-Butyl und Cyclohexyl. In ähnlicher Weise umfaßt der Ausdruck "niederes Alkoxy" vorzugsweise jene Reste mit
bis zu 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy, aber auch z. B. Äthoxy und Propoxy. Unter Aminoalkyl, welches
auch Mono- und Dialkylaminoalkylreste einschließt, im allgemeinen Dimethylaminoalkyl und im besonderen Dimethylaminopropyl
und Dimethylamxnoathyl bezeichnet, werden auch Gruppierungen mit entsprechend niederen Alkylresten
verstanden. "Halogen" umfaßt alle h Elemente, obwohl Chlor und Brom bevorzugt werden. Die bevorzugten Aralkylreste
sind Benzyl und Phenäthyl."Acyl" umfaßt alle organischen Acylgruppen, wobei niedere Alkanoylreste, wie z.B.
Formylacetyl und Propionyl bevorzugt werden,und "Acyloxy" umfaßt in ähnlicher Weise alle Arten von organischen Säureresten,
wobei jene, die sich von Alkansäuren mit 2-6 Kohlenstoffatomen ableiten, bevorzugt werden. Wenn V Pyridyl be-
909836/1574
zeichnet, so sind 2-Pyridyl-und 4-Pyridylsiomere bevorzugt.
Die pharmazeutisch, annehmbaren Salze der Verbindungen dieser
Erfindung umfassen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren,z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel—
und Phosphorsäure, oder mit organischen Carbon- und Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Glycol-, Halon-,
Bernstein-, Malein-, Fumar-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Zimt-, Salicyl-, 4-Aminosaiicyl—, 2-Phenoxybenzoe-,
2-Acetoxybenzoe-, Methansulf on-, Äthansulfon-, 2-IIydroxyäthansulfon-,
Äthan-l,2-disulfon-, Benzolsulfon—, p-Touolsulfon-
und Naphthalin-2-sulfonsäure. Andere Säureadditonssalze
können als Zwischenprodukt verwendet werden, z.B. bei der Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung
von anderen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, sowie für Indentifizierungs- und Charakterisierungszwecke;
Beispiele für solche andere Salze sind jene, die sich von bestimmten anorganischen Säuren, z.B.Perchlorsäure,
von sauren organischen Nitroverbindungen,z.B. Pikrin-, Pikrolon-*und Plaviansäure, oder von Metallkomplexsäuren,
z.B. Phosphorwolfram-, Phosphormolybdän-, Platinchlorwassserstoff-und
Reinecke säure, ableiten.
Alle Verbindungen dieser Erfindung enthalten mindestens
V - 5 -
909836/1574
ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, d.i. jenes, an das die
drei cyclischen Teile (Ringe U,V,W) gebunden sind. Dieses
Kohlenstoffatom wird im folgenden zuweilen als zentrales Kohlenstoffatom bezeichnet. Die Verbindungen können daher
in Form von optischen Isomeren und Mischungen solcher Isomeren, z.B. Racemate, vorliegen. Wo immer in der Beschreibung
und den Ansprüchen auf Verbindungen mit einer bestimmten Struktur bezug genommen wird, erfolgt dies
ohne Berücksichtigung der optischen Isomerie,und eine solche Struktur umfaßt alle diese optischen Isomeren
so wie alle Mischungen davon. Wegen der Unterschiede der Wirksamkeit kann· es wünschenswert sein, die einzelnen
optischen Isomeren aus den Mischungen abzutrennen.
Die neuen Verbindungen dieser Erfindung können durch Methoden, die für die Herstellung bereits beschriebener Verbindungen
mit ähnlicher Struktur bekannt sind, hergestellt werden.
Ein grundlegender Weg zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung besteht darin, daß eine Vorbindung, die
das zentrale Kohlenstoffatom der besonderen gewünschten Verbindung enthält, an welches zwei der Ringe U,V und W
und eine erste reaktive Gruppe gebunden sind, mit einer Verbindung kondensiert wird, die den dritten der Ringe U,V
und W und .eine zweite reaktive Gruppe aufweist, so daß sich
- 6 909836/ 1574
die gewünschte besondere Verbindung bildet, wobei beide
reaktive Gruppen abgespalten werden.
reaktive Gruppen abgespalten werden.
Beispielweise kann eine Verbindung mit den an das zentrale
Kohlenstoffatom gebundenen Ringen U und V oder V und W
(z.B. zwei Benzyl-imidazolin) in Form ihres Natriumderivats mit einem reaktiven Derivat des fehlenden U oder V-Teiles (z.B. 2-Brom-pyridin) zur Reaktion gebracht werden, um das gewünschte Endprodukt (z.B. 2-£p*/-(2-Pyridyl-) benzyl-imidazolin) zu erhalten, wie dies in dem folgenden Reaktionschema gezeigt ist:
(z.B. zwei Benzyl-imidazolin) in Form ihres Natriumderivats mit einem reaktiven Derivat des fehlenden U oder V-Teiles (z.B. 2-Brom-pyridin) zur Reaktion gebracht werden, um das gewünschte Endprodukt (z.B. 2-£p*/-(2-Pyridyl-) benzyl-imidazolin) zu erhalten, wie dies in dem folgenden Reaktionschema gezeigt ist:
Das Brompyridin kann z.B. durch ein Bromthiazol oder Brom-
pyrimidin ersetzt werden, um auf ähnliche Weise das ent sprechende Endprodukt, z.B. 2-(JpC-(2-Thiazolyl)-benzylJ-
— 7 —
909836/1574
oder 2-£e6 -(2-Pyrimidyl )-benzyl] -imidazolin zu erhalten.
Es ist offensichtlich, daß die reaktiven Gruppen (das sind die Na-und Br-Substituenten in der obigen Erläuterung)
innerhalb eines weiten Bereiches variiert werden können,
wie dies im Zusammenhang mit strukturell verwandten Verbindungen bereits vorgeschlagen wurde. Der gleiche grund legende
Weg kann für die Anfügung des Ringes ¥ zu einer Verbindung* die bereits die Ringe U und V an das zentrale
Kohlenstoffatom gebunden enthält, angewendet werden.
Ein anderer grundlegender Weg zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung besteht darin, daß eine Verbindung,
die sich von der gewünschten Verbindung dadurch unterscheidet, daß einer der Ringe Ti,V, W nur an einer
Stelle unterbrochen ist, wobei die der Unterbrechungsstelle benachbarten Ringglieder durch reaktive Gruppen
substituiert sind, einer intramolekularen Kondensation zur Schließung des unterbrochenen Ringes unter Abspaltung
der reaktiven Gruppen unterworfen wird.
Beispielsweise kann der Ring U durch Reaktionen, wie sie durch die letzte Stufe einer der folgenden zwei Reaktionsschemen
erläutert sind, geschlossen werden:
909836/1574
O-Hö)
L I
NH
H2S+C-C ' N
f ,ClCHj-CHO
oder dessen Acetal
909836/1574
In ähnlicher Weise kann ein unterbrochener Ring U,V,W
durch bekannte, intramolekulare Kondensationsverfahren, wie aus der letzten Stufe des folgenden Reaktionsschemas
ersiohtlich ist, geschlossen werden:
Noch ein anderer grundlegender Weg zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung besteht darin, daß eine
Verbindung, die das zentrale Kohlenstoffatom,zwei der Ringe U,V und W und ferner einen Teil der Strukturelemente
des fritten Ringes enthält, wobei mit diesen Strukturelementen zwei reaktive Gruppen verknüpft sind, mit einer
Reaktionskomponente kondensiert wird, die den restlichen Teil der Strukturelemente des dritten Ringes liefert und
- 10 -
09836/1574
- ίο -
zwei weitere reaktive Gruppen aufweist, um den dritten
Ring zu vervollständigen, wobei alle vier reaktiven Grupp.en abgespalten werden.
Beispielsweise kann der Ring ü gemäß der letzten Stufe des folgenden ReaktionsSchemas vervollständigt werden:
/CHN,
H2C NH2 H
% CC
2 5
2) NH
909 8 3 6/1574
- ii -
Ein Vergleich der letzten Stufe des vorgenannten Reaktionsschemas E mit dem Reaktionsschema B zeigt deren
weitgehende Ähnlichkeit: Die Ausgangsverbindungen und Endprodukte sind tatsächlich dieselben, aber während
die letzte Stufe des Reaktionsschemas E als eine Kondensation einer Verbindung,, welche an das zentrale Kohlenstoffatom
Ringe V und W sowie Teile der Strukturelemente des Ringes U gebunden enthält, mit einer Verbindung, die den
restlichen Teil der Strukturelemente des Ringes TJ liefert, um diesen Ring U zu vervollständigen, formuliert ist,
ist" die letzte Stufe des ReaktionsSchemas B als eine
intramolekulare Kondensation einer Verbindung formuliert, die sich von dem Endprodukt dadurch unterscheidet, daß
der Ring U unterbrochen ist, wobei dieser Ring U geschlossen wird. Die Verbindung mit dem unterbrochenen
Ring U wurde ihrerseits durch Kondensation derselben Ausgangsverbindungen, wie sie in der letzten Stufe des
Reaktionsschemas E verwendet werden, erhalten.(in ähnlicher
Weise kann die zweite und dritte Stufe des ReaktionsSchemas
C beispielsweise als eine Stufe formuliert werden, d.h. als Kondensation mit einer zweiten Reaktionskomponente
anstatt als intramolekulare Kondensation). Es ist tatsächlieh anzunehmen, obwohl nicht überprüft, daß die. letzten
Reaktionsstufen, wie sie durch das Reaktionsschema E erläutert wurden, über Zwischenprodukte gemäß dem Reaktions-
909836/ 1574
schema B führen und es nur von den angewandten Reaktionsbedingungen
abhängt, ob solche Zwischenprodukte isoliert werden können oder nicht. Dies zeigt, .daß
die durch die Reaktionsschemen B und E veranschaulichten, grundlegenden Wege, obwohl vollkommen unterschiedlich
in ihrer Konzeption in Wirklichkeit nicht allzu verschieden sind, da beide den Aufbau des dritten Ringes
in einem Vorprodukt, das das zentrale Kohlenstoffatom und
die ersten zwei Ringe enthält, beinhalten.
Obwohl das Reaktionsschema E die Vervollständigung des
Ringes U erläutert, kann der grundlegende Weg zur Herstellung der Verbindungen dieser Erfindung durch Vervollständigung
des dritten Ringes in einer Verbindung, die,an das zentrale Kohlenstoff gebunden,Teile der
Strukturelemente dieses Ringes, so wie die vollständigen anderen beiden Ringe enthält, in ähnlicher Weise zur Vervollständigung
des Ringes V oder W beschritten werden. Ein Verfahren, bei dem derselbe grundlegende Weg beschritten
wird und das tatsächlich die am meisten bevorzugte Methode zur Herstellung jener Verbindungen dieser Erfindung, in
denen Y ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe
ist, besteht darin, daß eine Verbindung, die das zentrale Kohlenstoffatom der gewünschten besonderen Verbindung
und an dieses zentrale Kohlenstoffatom gebunden die Ringe U und V sowie den passenden Substituenten Y ^.
909836/1574
und ferner eine Carboxylgruppe oder deren funktionelles Derivat enthält, mit einer entsprechenden Verbindung
der allgemeinen Formel
2 j 3
(CH2)n ; (III)
oder deren funktione11em Derivat (z.B. deren Salz oder
N-Acylderivat) kondensiert, um den Ring W zu schließen.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieser letztgenannten Methode wird wie im Reaktionsschema P dargestellt, ein .
entsprechend substituiertes Nitril (il) mit einem Diarain (ill) durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in Gegenwart
eines Katalysators, z.B. Schwefel, bei Temperaturen von 80 - 190°C, kondensiert. Die Reaktion wird in einer
Atmosphäre von Inertgas, wie z.B. Stickstoff, ausgeführt.
Die Erhitzung wird im allgemeinen etwa 2-10 Stunden fortgeführt, obwohl die Reaktion bis zu 20 Stunden dauern kann.
Diese Stufe kann schematisch wie folgt veranschaulicht werden:
- JA -
9 09836/1574
- lh Fi . .'
NHR1
Λ Λ 3 I, K2
T3-C-V + (CH2 )η
CN R5-T-C-I
(H) (ΐΐΐ) „ R3
(IA)
worin ϋ,V,R.,R2,R,,R^,R- und η die zu Formel I angegebene
Bedeutung haben und X Wasserstoff und niederes Alkyl bedeutet. In jenen Fällen, in denen die Herstellung ^es
entsprechend substituierten Imidazolins (d.h. wenn η der Formel Ia O ist) stellt das Diamin (ill) ein 1,2-Äthylen—diamin
dar, wogegen in jenen Fällen, in denen die Herstellung des entsprechend substituierten 1,4,5,6—
Tetrahydropyrimidine gewünscht wird (d.h. wenn η der Formel IaI ist) stellt das Diamin (III) ein 1,3—Propy—
len-diarain dar und wenn die Herstellung eines 4,5*6,7—
Tetrahydrodiazapinderivates (n~2) gewünscht wird, wird
ein 1,4-Butylendiamin verwendet.
Es ist selbstverständlich, daß in jenen Fällen, in denen die Herstellung des Imidazolins oder 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin,
welche die R-,R2",R_-,R.-oder R_-Substituenten
tragen, gewünscht wird, die Diaminreaktionskomponenten
- 15 -
909836/1574
die entsprechenden Substituenten tragen. Beispielsweise ist zur herstellung eines entsprechend substituierten
Imidazoline der Formel I a, in welcher R. einen N,N-Dimethylaminoäthylrest
darstellt, die verwendete Diaminreaktionskomponente N,N—Dimethyldiäthylentriamin. In
gleicher Weise wird für den Fall, daß die Herstellung von Verbindungen der Formel I a, worin Rp,R,,R^ und R-Methylgruppen
sind, die Diaminreaktionskomponente 2,3-Dimethyl—2,3-butylendiamin
sein. In jenen Fällen, in denen die Herstellung der Imidazolinverbindungen gewünscht
wird, in denen zwei der Rp-,R_-,R,- oder R^-Substituenten,
mit der sie trennenden Atomgruppierung einen carbocyclischen Ring bildens z.B. wenn Rp,R_ zusammen
mit der sie trennenden Kohlenstoffkette einen Cyclohexylteil
bilden, ist die verwendete Diaminreaktionskomponente 1,2-Diaminocyclohexan (als Mischung seiner
Cis— und Transisomeren). ·
Alternativ kann die Diaminreaktionskomponente (il) in
Form ihrer Sulfonsäuresalze verwendet werden,um Derivate zu erhalfen, welche nach Hydrolyse das gewünschte Produkt
(la) ergeben. Beispielsweise wird durch Verwendung
eines Äthylendiamintosylates und bei Ausführung, der vorgenannten Reaktion das entsprechend substituierte Imida-
- 16 909836/1574
zolintosylat hergestellt, welches durch bekannte Standardmethoden, z.B. durch Reaktion mit Natriumhydroxyd,
in die gewünschte Base (i a) übergeführt wird.
Alternativ und bevorzugt kann das gewünschte Produkt (i a) aus den entsprechend substituierten Nitrilen (il)
hergestellt werden, indem zunächst als Zwischenprodukt ein anderes funktionelles Derivat der Carbonsäure, von
welcher sich das Nitril ableitet, gebildet wird, welches dann mtt dem geeigneten Diamin oder dessen funktionellem
Derivat erhitzt wird, wobei pich das gewünschte Produkt (la)
bildet. Beispielsweise wird durch Reaktion des Nitriles (il) mit Schwefelwasserstoff oder einem äquivalent wirkenden
Sulfid ein entsprechend substituiertes Thioamid als Zwischenprodukt (VI) gebildet, welches, wenn es dann
' mit einem Diamin der Formel (III) erhitzt wird, in das gewünschte
Produkt (i a) übergeführt wir.d. Zur Durchführung dieser modifizierten Kondensationsreaktion werden die
Reaktionskomponenten vorzugsweise in Gegenwart eines basisehen Katalysators ,,z.B. von Triäthylamin und N-Me thylpiperidin,
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, zur Reaktion gebracht.Dieser Reaktionsverlauf
kann echematisoh wie folgt veranschaulicht werden; i'
- 17 «909836/ 1574
H2S
(II) v . (VI)
NHR1
R—f—R2
VI ♦ (CH0) ^ [I X-C V
5 Y R»f NH2
"κ. P
RX** Λ — "Sn
j- 5 R3
(III) (IA)
Im wesentlichen fiihijt das obige Reaktionsschema über ein funktionplles
Derivat,· welches ein Äquivalent zur in Formel II gezeigten Cyanogruppe ist. Andere solcher äquivalenter
funktioneller Derivate sind Imidoether, vorzugsweise in Form ihrer Halogenwasserstoffsalze, Imidothioäther, Imidohalogenide,
Amidine, Amide, Thioamide, Ester oder Halogenide
9098 36/1874
der Carbonsäure, von welcher sich das betreffende Nitril
ableitet. Die reaktiven Gruppen dieser funktioneilen
Derivate werden durch die Formeln veranschaulicht:
Derivate werden durch die Formeln veranschaulicht:
C:=N, C O niederes Alkyl, C S niederes Alkyl
ο ^s
C — halogen, —C—NUR«, C—NHR1, —C — NHR1,
C O niederes Alkyl und-C halogen,
worin Halogen vorzugsweise Chlor bedeutet, aber auch Brom u.dgl. sein kann,und R" Wasserstoff oder niederes Alkyl
bedeutet.
In Übereinstimmung mit der obigen für die Verbindungen dieser Erfindung gegebenen Definition enthält der Ring W nur eine
einzige Doppelbindung, d.h. die zwischen den Stellungen 2 und 3 des Ringes V, welche für die Amidinstruktur wesentlich
ist. In allen oben angeführten Herstellungsverfahren war ein solcher einmal ungesättigter Ring ¥ in den Ausgangsverbindungen
vorhanden und wurde während der Reaktion
beibehalten oder wurde im Laufe einer solchen Reaktion eingeführt,
vervollständigt oder geschlossen, ohne seinen Sättigungs grad zu verändern. Eine augenfällige Modifikation aller
obigen Verfahren besteht daher darin, daß zunächst ein
- 19 9Q9836/1S74
Analogon einer Verbindung gemäß der Erfindung mit 2 oder
Doppelbindungen im Ring ¥ hergestellt wird und anschließend eine selektive Reduktion der neben der
gewünschten 2(3)Doppelbindung vorhandenen Doppelbindung oder Doppelbindungen vorgenommen wird. Ein anderer
grundlegender Weg zur Herstellung der Erfindung besteht daher darin, daß ein Analogon des gewünschten Endproduktes,
welches mindestens eine zusätzliche Doppelbindung im Ring ¥ enthält, selektiv hydriert wird, um die gewünschte
Verbindung zu bilden.
Noch ein anderer Weg, durch den jene Verbindungen der Erfindung zugänglich sind, in denen Y Hydroxy, Alkoxy und
Acyloxy bedeutet, und welcher im allgemeinen bevorzugt wird, wenn diese letztgenannten Verbindungen hergestellt
werden sollen, besteht darin, daß eine entsprechende Verbindung in der Y Wasserstoff bedeutet, an dem zentralen
Kohlenstoffatom zur Einführung einer Hydroxygruppe oxydiert wird, wobei die Hydroxygruppe anschließend zur entsprechenden
Alkoxy oder Acyloxyverbindung veräthert oder verestert werden kann.
Die Oxydation an dem zentralen Kohlenstoffatom kann leicht
durch Standardoxydationsverfahren ausgeführt werden. Im
- 20 -
909836/1574
allgemeinen wird die Oxydation in einfacher Weise ausgeführt, indem eine Lösung der entsprechenden Verbindung,
in welcher Y ein Wasserstoffatom bedeutet, einer oxydierenden
Atmosphäre, z.B. .Luft, bei Raumtemperatur ausgesetzt wird. In jenen Fällen, in denen die Herstellung jener Verbindungen
der Formel I gewünscht wird, in denen Y ein Wasserstoffatom bedeutet, ist es ratsam, diese in Form
der Säureadditionssalze herzustellen, um Autoxydation zu verhindern.·
Alternativ kann die Oxydation durch Erhitzen dieser Verbindungen in inerten Lösungsmitteln, z.B. Benzol, Alkohol
und Toluol, erreicht werden. Die Oxydation jener Verbindungen, in denen R eine andere Bedeutung als Wasserstoff
hat, wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß beispielsweise die Verbindungen unter Erhitzen (unter
Rückflußbedingungen) in Gegenwart eines Alkalimetällalkoholates, vorzugsweise Kalium-tert.-butylat, Luft ausgesetzt
wird.
Die Veresterung der Hydroxyverbindungen, die wie oben angegeben, erhältlich sind, kann leicht durch Standardverfahren
durchgeführt werden, z.B. durch Behandlung solcher Verbindungen mit Acylhalogeniden oder Anhydriden. In ähnlicher
Weise kann zur Herstellung der gewünschten alkoxysubstituierten Verbindungen die Verätherung durch bekannte Standard-
909836/1P"*
190b... 3
-IL-
verfahren durchgeführt werden.
Im allgemeinen sind die Ausgangsverbindungen für die
bevorzugten, in den Reaktionsschemen F und G veranschaulichten Verfahren, d.h. die Nitrile der Formel (H)1
bekannte Verbindungen,jedoch in jenen Fällen, in denen ein besonderes Nitril unbekannt ist, kann seine Herstellung
durch Standard-und analoge bekannte Arylierungsverfahren durchgeführt v/erden, in denen entsprechende
Arylhalogenide, vorzugsweise Arylchlorid, mit Natriumderivaten der entsprechenden Nitrile kondensiert werden.
Beispieslweise kann die Herstellung vonO6-(2-Thienyl)-Öi'-(2-pyridyl)-acetonitril
durch Reaktion von 2-Thienylacetonitril und 2-Chlorpyridin in Gegenwart von Natriumaraid
erfolgen. Die Kondensation erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Toluol, flüssigem
Ammoniak, Benzol und dgl. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur
und etwa der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, bei Verwendung von Ammoniak bei einer
niedrigeren Temperatur als Rückflußtemperatur, zweckmäßigerweise um -400C,durchgeführt.
Die folgenden Beispiele 1 bis k erläutern Verfahren zur
Herstellung bestimmter neuer Ausgangsverbindungen für die
- 22 909836/1574 ORiGJNAL INSPECTED
in den Reaktionsschemen F und G veranschaulichte bevorzugte
Herstellungsmethode, die Beispiele 5 bis 20
erläutern die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung.
- 23 909836/1574
Beispiel l:OC-(2-Thienyl-o6-(2-pyridyl )-acetonitril.
Zu einer.gut gerührten Lösung, die 6l,5 g(X-(2-Thienyl)-acetonitril
und 56,5 g 2-Chlorpyridin in 400 ml Toluol
enthält, .wird langsam eine gerührte Suspension von 40 g Natriumamid in 300 ml Toluol zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur
durch Kühlung mit einem Eisbad auf 60 - 650C gehalten wird. Nach Beendigung des Zusatzes
wird die Temperatur 2 Stunden auf 60°C gehalten und danach werden 200 ml Wasser der gekühlten Reaktionsmischung zugefügt, die teerartigen Nebenprodukte dekantiert
und die wässerige Schicht abgetrennt. Die erhaltene Lösung
wird im Vakuum verdampft und der dicke schwarze Rückstand mit 300 ml Äther verdünnt. Ungelöste oder abgeschiedene
Verunreinigungen werden abfiltriert und das Piltrat verdampft. Das gewünschte Produkt wird bei i45-l5O°C/l Torr abdestilliert
und aus Alkohol rekristallisiert, wobei ot-(2-Thienyl)-O^-2(pyridyl^acetonitril,
Fp. 48 - 5O0C, erhalten wird.
Beispiel 2:0£-(p-Chlorphenyl)-06-(2-thiazolyl)-aeetonitril.
Bei 0 - 5°C wird eine Suspension von 28,5 g Natriumamid in 300 ml Toluol einer gerührten Lösung, die 50 g
p-Chlorphenyl-acetonitril und 40 g 2-Chlordiazol in
400 ml Toluol enthält, zugesetzt. Die Temperatur wird 2 Stunden auf 200C gehalten und dann 1 Stunde auf 60°C.
Aufeinanderfolgend werden 100 ml Wasser und 35 ml Essig-
- 24 -
909836/1574
säure bei O - 1O0C hinzugefügt und die erhaltene Mischung
filtriert. Die Toluolschicht wird abgetrennt, im Vakuum konzentriert und der Rückstand destilliert, wobeioyi-(p-Chlorphenyl)-ok-(2-thiazolyl)-aoetonitril
als ein bewegliches, gelbes 01^Kp = 155 - l60°C/l Torr, erhalten
f
wird.
wird.
Beispiel 3: O^-Phenyl-C— (6-chlor-2-pyridyl)-acetonitril.
Eine Suspension von 9,2 g Natriumamid in 100 ml Toluol wird zu 23,5 g Benzylcyanid und 65 g 2,6-Dichlorpyridin
in 300 ml Toluol bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die erhaltene Mischung wird langsam auf 85 - 900C erhitzt
und die Mischung bei dieser Temperatur 4,5 Stunden gerührt.
Die Mischung wird unter 10°C gekühlt und es werden vorsichtig 100 ml Wasser zugesetzt. Das Toluol wird abgeschieden
und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird destilliert, die bei 145 - l60°C/2 Torr siedende Fraktion aufgefangen
und das gewünschte Zwischenprodukt, oi-Pheny 1-06-(6-chlor-2-pyridyl)-acetonitril,
aus Äther kristallisiert, Fp. 71 - 73°C.
In ähnlicher Weise können durch Einsatz entsprechender
der
Reaktionskomponenten an Stelle/in den vorgenannten Reaktionen verwendeten, bei im wesentlichen gleicher Verfahrensführung wie in den vorhergehenden Beispielen,folgende Nitrile hergestellt werden:o(,-(2-Thienyl)-o£-(6-chlor-2-pyridyl)-[i
Reaktionskomponenten an Stelle/in den vorgenannten Reaktionen verwendeten, bei im wesentlichen gleicher Verfahrensführung wie in den vorhergehenden Beispielen,folgende Nitrile hergestellt werden:o(,-(2-Thienyl)-o£-(6-chlor-2-pyridyl)-[i
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acetonitril;οί-(2-Thienyl)-06-(6-chlor-2-pyridyl)-propionitril;
o(-(2-Thienyl )-o<— (6-methyl-2-pyridyl)-propionitril;OC-(6-Methyl-2-pyridyl)-cxL_(2-pyridy])-acetonitril;
OC-Phenyl-oi-(2-pyrimidinyl)-propionitril;<X-(p-Chlorphenyl)-
oL -(2-pyrazinyl)-acetonitril;C^—(2,3-Dichlorphenyl)-O£-(6-methyl-2-pyridyl)-propionitril;OC-(2-Thienyl)-C^~(2-pyrazinyl)-acetonitril;
Oi-(p-Trifluormethyl-phenyl)-oC-(2-pyridyl)-acetonitril;OC-(p-Methoxy-phenyl)-0^-(2-pyridyl)-propionitril;
OC-Phenyl-01—(6-raethyl-2-pyridyl)-acetonitril
;0^-Phenyl-O£_(3-.methyl-2-pyridyl )-acetonitril;
oC-Phenyl-Ot-(6-methyl-2-pyridyl)-propionitril;OC-(p-Chlorphenyl)-oC-(3-methyl-2-pyridyl)-acetonitril;OL-Phenyl-(X-(2-thiazolyl)-acetoni
tr il;C^-Phenyl-*^--(2-pyrimidinyl )-acetonitril
;O^-Phenyl-0i'-(2-pyrazinyl)-propionitril;ö(—
(2-Pyridyl)-o£-(6-methyl-2-pyridyl)-propionitril;O6-(2-Pyridyl)-o6-(3-methyl-2-pyridyl)-acetonitril;C^-(2-Thienyl)-cy.-(2-pyrazinyl)-propionitril;öi'-(2-Thiazolyl)-^-(2-pyridyl)-propionitril;Od-(p-Chlorphenyl)-CX.-(2-pyrimidinyl)-acetonitril
;(y.-Phenyl-C5i',-(2-pyridyl )-propionitril ;O^-r (p-Methoxyphenyl)-0^-(2-pyridyl)-acetonitril;06-(o-Chlorphenyl)-00-(2-pyridyl)-acetonitril;0^-(p-Dimethylamino-phenyl)-06-(2-pyridyl)-acetonitril;CX-(p-Chlorphenyl)-ö<—(6-chlor-2-pyridyl)-acetonitril;O£-Phenyl-Ot-(6-methyl-2-pyrimidinyl)-acetonitril,Od-Phenyl-O6-(6-methyl-2-pyrazinyl)-propionitril.
- 26 -909836/ 1 57A
Beispiel 4: o^-Phenyl-(X-(2-pyridyl)-thiopropionamide.
Unter kontinuierlichem Rühren wird in eine Mischung aus 6 g Ql-Phenyl-c£-(2-pyridyl)-propionitril und 5 ml
Triäthylamin in 60 ml Dimethylformamid ein Schwefelwasserstoffstrom
2k Stunden geleitet. Die erhaltene Lösung wird in 200 ml Eiswasser gegossen und die gebildeten
Feststoffe werden filtriert, gewaschen und getrocknet. Die Feststoffe werden aus Acetonitril umkristallisiert,
wobei06-Phenyl-o^-(2-pyridyl)-thiopropionamid, Fpe 186-1880C,
erhalten wird.
In ähnlicher Weise können durch Einsatz entsprechender
der
Iteaktionskomponenten an SteHe/in der vorgenannten Reaktion verwendeten, bei im wesentlichen gleicher Verfahrensführung wie in% dem obigen Beispiel, folgende Thioamide hergestellt werden: Oi -(2-Thienyl)-OC-(6-chlor-2-pyridyl)-thioacetamide;Ot-(2-Thienyl)-Qt-(6-chlor-2-pyridyl)-thiopropionamide;Οι-(2-Thienyl)-OU-(6-methy1-2-pyridyl)-thiopropionamide; CX-(6-Methyl-2-pyridyl)-OC-(2-pyridyl-thioacetamide ;0C-Phenyl-0C-(2-pyrimidinyl)-thiopropionamide; (y~(p-Chiorphenyl)-<X-(2-pyrazinyl)-thioacetamide;O^-(2,3-Dichlor-phenyl)-Oi-(6-methyl-2-pyridyl)-thiopropionamide; §i-(2-Thienyl )-0C-(2-pyrazinyl )-thioacetamide ^-(p-Trif luormethyl-phenyl )-OC-(2-pyridyl )-thioacetamide \ O^»-(p-Metli©xyphenyl)-06_(2-pyridyl)-thiopropionamid;°C-Pher4'\-G( (6-
Iteaktionskomponenten an SteHe/in der vorgenannten Reaktion verwendeten, bei im wesentlichen gleicher Verfahrensführung wie in% dem obigen Beispiel, folgende Thioamide hergestellt werden: Oi -(2-Thienyl)-OC-(6-chlor-2-pyridyl)-thioacetamide;Ot-(2-Thienyl)-Qt-(6-chlor-2-pyridyl)-thiopropionamide;Οι-(2-Thienyl)-OU-(6-methy1-2-pyridyl)-thiopropionamide; CX-(6-Methyl-2-pyridyl)-OC-(2-pyridyl-thioacetamide ;0C-Phenyl-0C-(2-pyrimidinyl)-thiopropionamide; (y~(p-Chiorphenyl)-<X-(2-pyrazinyl)-thioacetamide;O^-(2,3-Dichlor-phenyl)-Oi-(6-methyl-2-pyridyl)-thiopropionamide; §i-(2-Thienyl )-0C-(2-pyrazinyl )-thioacetamide ^-(p-Trif luormethyl-phenyl )-OC-(2-pyridyl )-thioacetamide \ O^»-(p-Metli©xyphenyl)-06_(2-pyridyl)-thiopropionamid;°C-Pher4'\-G( (6-
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methyl-2-pyridyl)-thioacetamid;OC-Phenyl-OC-(3-methyl-2-pyridyl)-thioacetamid;06-Phenyl-O6-(6-methyl-2-pyridyl)-thiopropionamid;
Oi-(p-Chlorphenyl)-°£-(3-methyl-2-pyridyl)-thioacetamid;
Oi-Phenyl-ot-(2-thiazolyl)-thioacetamid;o6-Phenyl-0^~(2-
pyrimidinyl)-thioacetamid;OL-Phenyl- OC-(2-pyrazinyl)-thiopropionamid;O^-(2-Pyridyl)-O6-(6-methyl-2-pyridyl)-thiopropionamid;^-(2-Pyridyl)-
#-(3-πιβ thy 1-2-pyr idyl)-thioacetamid
; OL-(2-Tliienyl)-^i-(2-pyrazinyl )-thiopropionämid;
(X-{2-Thiazolyl)-0^-(2-pyridyl)-thiopropionamid;(X>-(p-Chlorphenyl)-06-(2-pyrimidinyl)-thioacetamid;(X-Phenyl-O^
-(2-pyrazinyl )-thiopropionamid; 0^.-(p-Methoxyphenyl )-QL-(2-pyridyl)-thioacetamid;OC-(o-Chlorpheny3)-(^(2-pyridyl)-thioacetamid;OC-(p-Dimethyl-amino-phenyl)-OL-(2-pyridyl)-thioacetamid
;O^,-(p-Chlorphenyl )-Qc-(6-chlor-2-pyridyl )-thioacetamid'P^-Phenyl-OLr-iö-methyl^-pyrimidinylJ-thioacetamid
und (%-Phenyl-0<L-(6-methyl-2-pyrazinyl)-thiopropionamid.
Beispiel 5: 2-ΪΡ^ -(2-Pyridyl)-benzyl3-iraidazolin.
Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung aus 19,k g
(X-(2-pyridy])-benzylcyanid, 6,6 g Äthylendiamin und
0,2 g Schwefel, 5 Stunden sorgfältig unter Rückfluß erhitzt (Badtemperatur 125 C). Die Reaktionsmischung wird
- 28 -909836/1574
gekühlt und unter Stickstoffatmosphäre in 300 ml Benzol gelöst, die Benzollösung mit Wasser
gewaeohen, getrocknet (über wasserfreiem Kaliumcarbonat) und filtriert. Das Filtrat wird auf ein kleines
Volumen eingeengt, worauf das Produkt kristallisiert. Die Kristalle werden filtriert, wobei man 2-fpC-(2-Pyridyl)-benzyl]-imidazolin,
Fp. = 134 - 136°C, erhält. Das Maleatsalz (Fp. = 132 - 135°C)wird mit Maleinsäure
hergestellt und aus Isopropanol kristallisiert.
Beispiel 6: 2-Co6-(2-Thiazolyl)-p-chlorbenzylj-imidazolin.
Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung aus 23,5 g (X'-(p-chlorphenyl)-OC ~(2-thiazolyl)-acetonitril, 7 g
Äthylendiamin und 0,2 g Schwefel 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt (ll0-115°C). Das schwarze teerartige Produkt wird
mit 200 ml heißem Benzol extrahiert, der Extrakt gekühlt und mit 50 ml Wasser gewaschen. Der Benzolextrakt
wird mit einer gekühlten Lösung von k ml konzentrierter Salzsäure in 25 ml Wasser behandelt und die dunkle, wässerige
Phase von dem Benzol abgetrennt. Der Wasserextrakt wird mit Natriumkarbonat alkalisch gestellt und das ausgeschiedene
Öl zwei mal mit 100 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und der Äther abgedampft, wobei 2-Jp6-(2-Thiazolyl)-p-chlorbenzyl3-imidazolin,
ein viskoses rotes Produkt,erhalten wird, das in Acetonitril gelöst und zum
- 29 909836/1574
Maleatsalz umgesetzt wird,das einen Schmelzpunkt von 145-1470C
hat.
Beispiel 7: 2- [(* -(2-Pyrazinyl)-p-chlorbenzyl3-imidazolin.
Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung aus 7|5 go£-(p-chlorphenyl)-OC-(2-pyrazinyl)-acetonitril, das
aus zwei Chlorpyrazin, oC-(p-chlorphenyl)-acetonitril
und Natriumamid in Toluol unter Rückfluß erhalten werden kann , 4 g Äthylendiamin und 0,2 g Schwefel 8 Stunden
unter Rückfluß erhitzt (l3O-14O°C). Die Mischung wird gekühlt,
100 ml Äther/Acetonitril (50:50) werden zugesetzt und die erhaltene Mischung wird zur Entfernung der gummiartigen
Verunreinigungen filtriert. Das FiItrat wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit 600 ml siedendem
Äther behandelt, der Extrakt auf 100 ml konzentriert, wobei 6 g 2-Qo6-(2-pyrazinyl)-p-chlorbenzyl]-imidazolin als
orange-gelbe Platten, Fp. 113-H5°C, erhalten werden. Das Maleatsalz wird aus Acetonitril kristallisiert und
schmilzt bei i46-148°C.
Beispiel 8: l-Methyl-2-£06-(2-pyridyl)-benzyl3-imidazolin.
Unter Stickstoffatmosphäre und Rückfluß wird eine Mischung aus 40 go£-phenyl-o£-(2-pyridyl)-acetonitril,
17 g N-methyl-äthylendiamin und 0,4 g Schwefel 2 Stunden
909836/ 1 574
langsam erhitzt (l3O°C) und dann zusätzlich 2 Stunden
bei 14O0C, Die erhaltene Mischung wird gekühlt und in 500 ml Benzol gelöst. Die erhaltene Benzollösung wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet (über Kaliumcarbonat) und filtriert. Das FiItrat wird auf etwa 75 ml konzentriert,
wonach das Produkt beim Kühlen kristallisiert. Der Niederschlag wird filtriert und aus Äthylacetat umkristallisiert,
wobei l-Methyl-2- [06 -(2-pyridyl)-benzyl]
-imidazolin, Fp. 120-124°C, erhalten wird. Das Maleatsalz wird aus Äthylacetat kristallisiert und schmilzt bei
Beispiel 9: 2-(j>6 -(2-Pyridyl)-öC-(methyl)-benzyl]-imidazolin.
Unter Stickstoffatmosphäre werden 2 g,X-(2-Pyridyl)-
£C-(phenyl)-thiopropionamid und 20 ml Äthylendiamin unter
Rückfluß erhitzt (Badtemperatur 1400C). Der Überschuß an Diamin wird abgedampft, der Rückstand in Benzol gelöst
und die Benzollösung filtriert, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Maleatsalz wird aus Acetonitril
kristallisiert und schmilzt bei 156,5 - 1580C.
In ähnlicher Weise können durch Einsatz entsprechender Reaktionskomponenten an Stelle der in den vorgenannten Reaktionen
verwendeten (Beispiele 5 bis 9)» bei im wesentlichen gleicher
Verfahrensführung wie in diesen Beispielen,folgende andere
- 31 909836/1574
Verbindungen hergestellt werden: 2-£0^-(6-Chlor-2-pyridyl)-DU-(2-thienyl)-methyJ-imidazolin;
2-DX-(6-Chlor-2-pyridyl)-OC-(2-thienyl)-äthylJ-imidazolin;
2-(X-(2-Thienyl)-£>6-(6-methyl-2-pyridyl)~äthyl]-imidazolin;
2- [oL -(5-Methyl-2-pyridyl)-CX—(2-pyridyl)-raethyl] -imidazolin;
2-[OC-(2-Pyrimidinyl)-benzyl]-imidazolin; 2-E°^-
(2-Pyrazinyl)-m-chlorbenzyl] -imidazolin; 2- r°^-(6-Methyl-2-pyridyl)-
qIi - (me thyl)-2,3-dichlorbenzylJ -imidazolin;
2-fP^ ~(2-Thienyl)-°C-(2-pyrazinyl)-methylJ-imidazolin;
2-L°^-(2-Pyridyl)-p-trifluormethyl-benzyl^]-imidazolin;
2-[pC~(2-Pydridyl)-OC -(methyl)-p-methoxybenzylJ-imidazolin;
2-^-(6-Methyl-2-pyridyl)-benzyl]J-imidazolin; 2-[of-(3-Methyl-2-pyridyl)-benzyl]-imidazolin;
2-
£oi -(6-Methyl-2-pyridyl)-Oi/ -(methyl)-benzylJ-imidazolin;
2-£oC(3-Methyl-2-pyridyl)-p-chlorbenzyl]-imidazolin;
2-£O6(2-Thiazolyl)-benzylJ-imidazolin; 2- [P^ -(2-Pyrimidinyl)-°^-(2-thienyl)-methyl]
-imidazolin; 2-[0^—(2-Pyrazinyl)-benzyl]
-imidazolin; 2-tc>^-(2-Pyridyl)-OC -(6-methyl-2-pyridyl)-methylJ
-imidazolin; 2-|pC-(2-Pyridyl)- OL_(3-m
2-pyridyl)-methyl]-imidazolin; 2-]öC-(2-Thiazolyl)- OC -(2-pyridyl)*-äthylj-imidazolin;
2-E^ -(2-Pyrimidinyl)-pchlorbenzyl]-imidazolin;
2-fpC -(2-Pyridyl)-^-(äthyl)-benzyl]
-imidazolin; 2-[pC-(2-Pyridyl)-p-methoxy-benzyl]]-imi
dazolin; 2-{f>C-(2-Pyridyl)-p-chlorbenzyl]-imidazolin; 2-tPC-(2-Pyridyl)-p-dimethylamino-benzyl]
-imidazolin; 2-E06-(6-Chlor-2-pyridyl)-p-chlorbenzyl]-imidazolin;
2-C0C -
909836/1574 0R,G,NAL INSPECTED
(6-Methyl-2-pyrimidinyl)-benzyl]-imidazolin; 2-loC-(6-Methyl-2-pyrazinyl)-O6-(methyl)-benzylj[-imidazolin;
2= [ρίι -(2-Pyridyl)-benzylJ-3,4,5,6-tetra-hydropyrimidin, und
die entsprechenden ^Sjo^-Tetrahydro-l^-diazepine, .
Beispiel 10: l-(ß-Dimethylamino-äthyl )-2-[öC-(2-pyridyl)-p-chlorbenzylj-iraidazolin.
Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung aus
11,4 gOU-(p-chlorphenyl)-o£—(2-pyridyl)-acetonitril, 6,6 g
Ν,Ν-dimethyl-diäthylentriamin und 0,2 g Schwefel 5 Stunden unter
Rückfluß erhitzt (135 - 1400C). Die Mischung wird gekühlt,
150 ml Benzol werden zugesetzt, -es wird mit h0 ml
Eiswasser gewaschen, getrocknet (über wasserfreiem Kaliumcarbonat),
filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei l-(ß-dimethylamino-äthyl)-2-
£o6 -(2-pyridyl)-p-chlorbenzylJ-imidazolin
als ein goldgelbes Öl, Kp. = 195-2OO°C/l Torr, erhalten wird.
Beispiel 11: 2-[(X* -(2~Pyridyl)-benzyl]-imidazolin■
16 g (0,1 Mol) 2-Benzylimidazolin werden in Portionen einer
gerührten Suspension von 8,5g(0,22 Mol) Natriumamid in 300 ml flüssigem Ammoniak zugesetzt. Nach 10 min wird die
Mischung in einen gekühlten Autoklaven gegeben , 15,8 g
(0,1 Mol) 2-Brompyridin werden zugesetzt, worauf der Autoklav
geschlossen und unter Rühren 6 Stunden bei 500C erhitzt wird.
-33-909836/ 1 574
Der Autoklav wird auf -4O0C gekühlt, 5 g Ammoniumchlorid
werden in kleinen Portionen zugesetzt und das Ammoniak wird abdampfen gelassen. Der Rückstand wird unter Stickstoff
atmosphäre gehalten und in 3Q0 ml Benzol gelöst, Wasser sorgfältig zugefügt und das Benzol abgetrennt,
getrocknet (K2CO-), filtriert und eingedampft. Das Produkt
wird aus Aceton kristallisiert, Fp. = 135-136°C.
Beispiel 12: 2-£P^-(2-Pyridyl)-p-ehlorbenzylJ-imidazolin.
25 g Methyl-OC-(2-pyridyl)-p-chlorphenyl-acetat und 50 g
Äthylendiamin werden unter Rückfluß 10 Stunden erhitzt. Der Überschuß an Diamin und das Methanol werden im Vakuum
entfernt, der Rückstand von N-(ß-Aminoäthyl)-O^-(2-pyridyl)
p-chlorphenylacetamid wird in 500 ml Xylol gelöst. Diese
Lösung wird unter Stibkstoff im Rückfluß erhitzt, wobei eine Wasserfalle zur Entfernung des gebildeten Wassers
verwendet wird. Wenn sich kein Wasser mehr abscheidet, wird das Xylol im Vakuum entfernt und der viskose Rückstand
in Acetonitril gelöst und zum sauren Maleatsalz, Fp. 156 - 1580C, übergeführt.
Beispiel 13: 2-C& -(2-Pyrimidinyl)-p-chlorbenzylj -imidazolin.
1. Eine Mischung aus ^5 g feingepulvertem Natriumamid und
10 g Methylanilin in 400 ml Äther wird 1 Stunde unter Rückfluß
909836/ 1 574
erhitzt, dann werden Ik g N-methyl-N-phenyl-eyanamid und
15 g p-Chlorbenzyl-cyanid hinzugefügt und eine weitere
Stunde unter Rühren im Rückfluß erhitzt, zu der gut gekühlten Mischung sorgfältig 200 ml Wasser hinzugefügt
und die ätherische Schicht abgetrennt. Die wässerige Lösung wird mit Essigsäure angesäuert, wobei p-Ghlor—
phenyl-malon -riitril erhalten wird.
2. 20 g des obigen Dinitrile und 20 g Triäthylenamin werden
in 200 ml Dimethylformamid gelöst und 8 g trockener Schwefelwasserstoff bei 20-25°C hinzugefügt. Nach 5 Stunden
wird die Mischung in 500 ml Eis und Wasser gegossen und das erhaltened.-(p-Chlorphenyl)-ot-(cyano)-thioacetamid
filtriert und mit Wasser gewaschen.
3. 20 g des obigen Thioamidsund 6,6 g Äthylendiamin werden unter
Rückfluß in 500 ml Benzol 6 Stunden erhitzt, dann gekühlt
und mit Wasser gewaschen. Das Benzol wird abgedampft, wobei 2-(ö£-Cyan-p-chlor-benzyl)-imidazolin als dickes
Öl zurückbleibt.
4. Das obige Öl, gelöst in 200 ml absolutem Alkohol, wird mit trockenem Chlorwasserstoff beiO°C gesättigt und 2h
Stunden auf 20-25°C gehalten. Der Alkohol und der Chlor=- wasserstoff werden im Vakuum unterhalb 30°G entfernt nnä
- 35
909836/1574
dor Hackstand wird in 100 ml trockenem Äthanol gelöst
und zu 200 ml mit Ammoniak gesättigtem, trockenem Äthanol hinzugefügt. Die Mischung wird 2 Stunden bei 20-25 C
gerührt, vom Amraoniumchlorid abfiltriert und im Vakuum eingedampft, wobei 2-(o£ -Carbamidin-p-chlorbenzyl)-imidazolin
zurückbleibt.
5. Das obige Amidin in iOO ml Äthanol wird zu einer wässerig alkoholischen Lösung von Malondialdehyd (der
durch Hydrolyse von Maloaldehydtetramethylacetal mit l%iger Salzsäure bei 20-25°C hergestellt wird) hinzugefügt
und unter Stickstoff und Rückfluß 3 Stunden erhitzt . Die Reaktionsmischung wird mit Natriumcarbonat
alkalisch gestellt, und das Produkt mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Eiswasser gewaschen ,
getrocknet (K2CO-), filtriert und eingedampft. Das Produkt
wird aus Äthanol kristallisiert, Kp. 180-183°C.
Beispiel Ik: 2-{jX/ -(2-Thiazolyl )-p-chlorbenzyl] -imidazolin.
20 g 2-(cX>-Cyan-p-chlorbenzyl)-imidazolin, erhältlich
nach Beispiel 13, 1· bis 3«,werden in 200 ml Dimethylformamid
gelöst, 10 g Triäthylamin werden zugesetzt und dann 10 g trockener Schwefelwasserstoff. Diese Mischung wird bei
20 - 25 C über Nacht stehengelassen, dann in 50 g Eis ui
Wasser gegossen. Das ausgeschiedene viskose Öl wird mit
- 36 909836/1574
- 36 -
300 ml Benzol extrahiert, mit Wasser gewaschen und sofort im Vakuum eingedampft, um das Lösungsmittel und
Triäthylamin zu entfernen. Der Rückstand von 2-(Q0-Thipcarbamido-p-chlorbenzyl)-imidazolin
wird in 100 ml Alkohol gelöst, ein Äquivalent Chloracetaldehyd unter Kühlung hinzugefügt und nach einer halben Stunde
bei 100C die Mischung eine halbe Stunde im Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der
Rückstand mit.100 ml Eiswasser und 200 ml Benzol gerührt, abgetrennt und die eiskalte wässerige Lösung
mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Der erhaltene teerartige Niederschlag wird mit 150 ml Äther ausgeschüttelt,
wobei nicht alles in Lösung geht, der Äther wird getrocknet (K2CO,), filtriert und das rohe, rote Produkt
in ein wenig Acetonitril zum sauren Maleat umgesetzt. Das Salz schmilzt bei
Beispiel 15: 2-£o6-(2-Pyridyl-C</~hydroxy-benzyl]-imidazolin.
20 g 2-[0i/-(2-Pyridyl-benzylJ-imidazolin werden in 500 ml
trockenem Benzol gelöst und die Lösung wird in einem Strom trockener. Luft 20 Stunden kräftig gerührt. Die Lösung wird'
filtriert, das Filtrat auf ettra l/3 seines ursprünglichen
Volumens konzentriert. Die beim Kühlen des konzentrierten Filtrates gebildeten Kristalle werden abfiltriert und das gewünschte
Produkt aus Alkohol umkristallisiert, wobei
- 37 -909836/1574
- 37 2- [.C^ -(2-Pyridyl)-ö6-hydroxy-benzylJ -imidazolin, Pp,=
152-154 C erhalten wird. Das Hydrochloridsalz, Pp.= 206-2080C,
wird mit einem Äquivalent trockenem Wasserstoff in Isopropanol hergestellt.
Beispiel 16: 2-[pC-(2-Pyridyl)-(X-(2thienyl)-O<f_hydroxyraethylj
-imidazolin.
Unter einer Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung aus 10 g06-)2-thienyl)-OC-(2-pyridyl)-acetonitril, 3,3 g
Äthylendiarain und 0,1 g Schwefel 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt (ll5-120°C). Es werden 0,5 nil Äthylendiamin zusätzlich
hinzugefügt und weitere 2 Stunden erhitzt. Die Mischung wird auf 800C abgekühlt und es werden 500 ml
Benzol hinzugefügt. Es wird mit Wasser gewaschen, ge-
trocknet (über Kaliumkarbonat), die erhaltene Mischung filtriert und durch das Filtrat ein Strom brockener Luft
20 Stunden geletiet. Es wird filtriert, das Filtrat zur Trockne konzentriert und der Rückstand in
heißem Isopropanol gelöst. Es wird in heißem Zustand filtriert,
das Filtrat gekühlt, wobei lichtbraune Kristalle des 2-[qC -(2-P-yridyl)-O6 -(2-thieriyl)-OC -hydroxy-methyl]-imidazolins,
Fp. = 151-1520C, erhalten werden. Das Maleat
wird aus Acetonitril kristallisiert, Fp. 156-157°C.
Beispiel 17 j 2-(P1C -(6~Chlor-2-pyridyl) -ßC-hydroxy-benzylJ-
- 38 -0088.36/167 4
imidazolin.
Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung aus 9 g CX-Phenyl-0O-(6-chlor-2-pyridyl)-acetonitril, 2,7 g
Äthylendiamin und 0,1 g Schwefel 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt (135-145°C). Es wird gekühlt und die Mischung
mit 200 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und die Mischung mit 40 ml 1 η Salzsäure
extrahiert. Die wässerige Lösung wird mit einem Überschuß Natriumcarbonat alkalisch gemacht und das ausgeschiedene
Öl mit 200 ml Benzol extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet (mit wasserfreiem Kaliumcarbonat), filtriert
und der getrocknete Extrakt in trockener Luft 24 Stunden gerührt. Das FiItrat wird filtriert und konzentriert,
wobei ein Rückstand erhalten wird, welcher aus Acetonitril kristallisiert, wobei 2-{p6-(6-Chlor-2-pyridyl)-06-hydroxy-benzylJ-imidazolin,
Fp. 154-156°C, erhalten wird,
Beispiel 18: 2-[0^ -(2-Pyridyl)-OC-hydroxy-benzyl]-4,5,6,7,
8,9-hexahydro-benzimidazol.„
Unter Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung aus 21 g06-Phenyl-(X-(2-pyridyl)-acetonitril, 25 g 1,2-Diamino- ·
cyclohexan (eine Mischung von Gis- und Transisomeren) und 0,2 g Schwefel 7 Stunden unter Rückfluß erhitzt (l80-190°C).
Die Mischung wird gekühlt,in 500 ml Äther gelöst, der
Äther filtriert und das Filtrat mit 50 söl Portionen von
In Salzsäure extrahiert. Der wässerige Extrakt wird mit
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- 39
eineni Überschuß Natriumcarbonat alkalisch gemacht das ausgeschiedene Öl mit 200 ml Äther extrahiert, um
das kristalline Produkt 2-[p^-(2-Pyridyl)- (X -hydroxybenzyl]]-4,5,6,7,8,9-hexahydrobenzimidazol
zu erhalten, welches in 100 ml Benzol gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird in trockener Luft 20 Stunden gerührt, filtriert
und zur Trockne konzentriert. Das so erhaltene 2-jp6 -(2-Pyridyl)-^O -hydroxy-benzylj -4,5,6,7,8,9-hexahydrobenzimidazolin
schmilzt nach Überführung in das Maleatsalz aus Acetonitril bei 0
Beispiel 19: l-Acetyl-2-Jj*--(2-Pyridyl)-O£-hydroxy-benzyl]
imidazolin.
12,8 g 2-[pi -(2-Pyridyl)-£^-hydroxy-benzyl}-imidazolin
werden in 25 ml Dioxan gelöst und unter kräftigem Rühren 2,4 ml Essigsäureanhydrid tropfenweise langsam zugesetzt.
Nach dem jeweils 0,5 ml zugesetzt sind, wird die Lösung
auf 6o°C 5 mih erhitzt und dann auf 200C gekühlt bevor
weiteres Anhydrid zugesetzt wird. Das Rühren wird 20 Stunden fortgeführt, das ausgeschiedene Acetatsalz
abfiltriert und das erhaltene Piltrat auf etwa 1,0 ml konzentriert.
Das gewünschte Produkt wird aus Alkohol umkristallisiertj
wobei l-Acetyl-2-Hc^-(2-pyridyl)-06-hydroxy-benzylj-imidazolin,
Fp. = 15O-153°C, erhalten wird.
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Beispiel 20: l-Methyl-2-{j>£. -(2-Pyridyl)-o6-(hydroxybenzylj-imidazolin.
5 g l-Methyl-2-[p6-(2-pyridyl)-benzyl]-imidazolin und ,
25 ml Dimethylsulfoxyd werden zu einer Lösung von Kaliumt-butylat
(hergestellt aus 1,4 g Kalium und 200 ml t-Butanol)
hinzugefügt und die erhaltene Lösung in einem Strom trockener Luft 30 Stunden gerührt. Zu der erhaltenen Mischung werden
2,1 ml Essigsäure hinzugefügt und der Alkohol im Vakuum
entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml Benzol und 50 ml gekühltem 5$igem Natriumkarbonat ausgeschüttelt, Die Benzolphase
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird
aus Isopropanolacetat umkristallisiert, wobei 1-Methyl-2-£ö6
-(2-pyridyl)-<X -hydroxy-benzylj-imidazolin, Pp*" β
105-1OS0C, erhalten wird.
In ähnlicher Weise können unter Anwendung der oben angeführten Oxydationsverfahren mit den entsprechenden Reak—
tionskomponenten hergestellt werden: 2-£^-(2-Thiazolyl)—
ö£— hydroxy-p-chlor-benzylj -imidazolin; 2-IpL-(2-Pyrimidinyl)-C^-hydroxy-m-chlor-rbenzyl]-imidazoline
l-Äthyl-2-ipC -(2-pyridyl)-OC-hydroxy-benzylJ-imidazolinj
2-{P^-(6—Chlor-2—
pyridyl)-(-^'-(2-thienyl)-O6 -hydroxy-methylj-imidazolint
2-[°6-(6-Methyl-2-pyridyl)-O6 -(2-pyridyl)-OC -hydroxy-methyljimidazoline
2-|pt -(2-Pyrazinyl)-OC-hydroxy-benzylJ-imida-
- 41 909836/157A . ^
- hi -
zolin, 2- TjCXj-(2-Pyrazinyl)-(X-hydroxy-p-chlor-l3enzylJ-imidazolin,
2-LC^ -(6-Methyl-2-pyridyl)-£>C-hydroxy-2,3-dichlorbenzyLj-imidazolin,
2-£0^-(2-Thienyl)- OC-(2-pyrazinyl
)-£X-hydroxy-methyl] -imidazolin, 2- L0^ (2-Pyridyl )-QL-hydroxy-p-triiluormethylloeiizylJ-imidazolin,
2-Γ^-(2-Pyridyl)-°^-hydroxy-p-raethoxyl)enzyl]
-imidazolin, 2"LOL -(6-Methyl-2-pyridylJ-O^-hydroxy-benzyl]
-imidazolin, 2-Methyl^-pyridylJ-^-hydroxy-benzyl·!
-imidazolin, 2-Methyl-2-pyridylJ-iX-hydroxy-p-chlorbenzyl
-imidazolin, 2-[p6_(2-Thiazolyl)- ^C -hydroxy-benzylj-imidazolin, 2-(2-Pyrimidinyl)-iX-
-(2-thienyl)-0^-hydroxy-methyllTimidazolin,
2-£oC-(2-Pyrazinyi)-CX'-hydroxy-l3enzyl3-imidazolin, 2-U^ -(2-Pyridyl
)-OC- (6-Jnethyl-2-pyridyl )-OC -hydroxy-methylf-imidazolin;
2-lPC-(2-Pyridyl)- oL -.(-3-inethyl-2-pyridyl )-oC-hydroxy-methyliimidazolin;
2-E^ -(2-Pyrimidinyl)- oC -hydroxy-p-chlorbenzyljimidazolin;
2-[pi-(2-Pyridyl)- C^~hydiOxy-p-methoxybenzyll imidazolin;
2-iOC-(2-Pyridyl)-c>^/ -hydroxy-p-chlorbenzyljimidazolin,
2- LC^ -(2-Pyridyl)-6C -hydroxy-p-dimethylaminobenzylj-imidazolin;
2-[oC-(6-Methyl-2-pyrimidinyl )-cX/ -hydroxybcnzylj
-imidazolin; l-(ß-Dimethylamin-äthyl )-2- C1C -(2-pyridyl )-
oC -hydroxy-p-chlorlJenzylJ -imidazolin; 2—LP^ -(2-Tliiazolyl)—
CX, -hydroxy-p-chlorbenzylj -3,4,5,6-tetrahydropyrimidin; 2-[oL
-(2-PyrimidylJ-oC-hydroxy-p-chlorbenzylJ-3,^,5» 6-tetrahydropyrimidin;
l-Methyl-2-lp{ -(2-Pyridyl )-£>o-hydroxy-benzyl3-3,
1I1 5,6-tetrahydropyrimidin; 2-[^ -(6-Chlor-2-pyridyl)-c>o-(2-
90983S/1S74
thionyl )-o6-hydroxy-me thy l]-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin;
2-LX -(6-Mcthyl-2-pyridyl)-OC -(2-pyridyl)-OC -hydroxymethylj-3
,4, 5,6-tetrahydropyriraidin; 2-lpC -(2-Pyrimidinyl)-
C^ -hydroxy-benzylJ-,3,^,5,6-tetrahydro-pyriraidin; 2-/p6-(2-Pyrazinyl)-OC-hydroxy-pchlorbenzylj-3,4,5»6-tetrahydropyrimidin;
2-£ciC-(6-Methyl-2-pyridyl)-'^X/ -hydroxy-2,3-dichlorlienzylj
-3,^,5,6^tetrahydropyriraidin; 2-L°o-(2-Thienyl )-(X-(2-pyrazinyl)-OC
-hydroxy-methyIJ-3, 1I1 5,6-tetrahydropyrimidin;
2-L°*- -(2-Pyridyl)-0C-hydroxy-p-trifluoriaethylbenzylJ-3,h,5,6-tetrahydropyrimidin;
2-L^ -(2-Pyridyl)-
Oi -hydroxy-p-methoxybenzy]JI-3, 11,5 $ 6-tetrahydropyrimidin;
2-[pC-(6-Methy1-2-pyridyl)-OC-hydroxy-benzyl]-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin;
2-Lo6-(3-Methyl-2-pyridyl)-<X-liydroxybenzylJ-3,h,5,6-tetrahydropyrimidin;
2-L0C-(3-Methy1-2-pyridyl)-&—hydroxy-p-chlorbenzyl]-3,^,5,6-tetrahydropyrimidin;
2-£°^—(2-Thiazolyl)-OC -hydroxy-benzyl^-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin;
2-D^ -(2—Pyrimidinyl) —^, — hydroxy—benzylf-3,2i,5,6-tetrahydropyrimidin;
2-iP^ -(2-Pyrazinyl)-06 -hydroxy-benzylJ-3,^i,5,6-tetrahydropyrimidin;
2-£°<j-(2-Pyridyl )-ol-(6-methyl-2-pyridyl)-0C
-hydroxy-mcthyl]-3,4,5,6-tetrahydropyrimldin;
2-lPC -(2-Pyridyl)-0C -(3-methyl-2-pyridyl)- ,
(X,-hydroxy-methylJ-5,4,5,6-tetrahydropyrimidin; 2-[P^—(2-
Pyrimidinyl)-öi -hydroxy-p-chlorbenzylj -3,4,5,6-tetrahydropyrimidin;
2-j[%-(2-Pyridyl)~C^ -hydroxy-p-methoxybenzylj-3,4,
5,6-tetrahydropyrimidin; 2-[p6 -(2-Pyridyl)-^ -hydroxy-pchlorbenzylJ-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin;
2-iPC-(2-Pyridyl)-
- 43 -909838/1574
o -hydroxy-p-dimethyl-amino-benzylJ-S ,4,5, 6-te trahydropyrimidin;
2-tpi -(6-Methyl-2-pyrimidinyl)-OC-hydroxybenzyLJ-3,k,5,6-tetrahydropyrimidin;
1-(ß-Dimethylaminoäthyl)-2-foi.
-(2-pyridyl )-<X-hydroxy-p-ohlorbenzyl}-3,4,5,
6-tetrahydropyrimidin; 2-L#--(2-Pyridyl)-o(.-(2-thienyl)-C^-hydroxy-methyl]-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin;
2-[p^-(6-Chlor-2-pyridyl)-oC-hydroxy-benzyl3-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin;
i-Acetyl-2-ib^ -(2-pyridyl)-O^-hydroxy-benzyi-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin;
i-Methyl-2-EoC -(2-pyridyl)-(X^-hydroxy-benzyl3-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin;
und die entsprechenden Diazapin-Derivate.
Wie oben angegeben, wird die Wirkung einer erfindungsgemäßen
Verbindung als Anti-Depressant bei warmblütigen Lebewesen durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer
solchen Verbindung (Verbindungen der Formel I und deren therapeutisch annehmbare Salze) erreicht. Die therapeutisch
wirksame Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung kann
leicht durch bekannte Standardmethoden ermittelt werden. Eine solche laboratoriumsmäßige Methode zur Bestimmung der
Wirksamkeit einer Verbindung als Anti-Depressant ist ein Tetrabenazinantagonismus-Versuch ähnlich dem von V.G. Vernier
et al.,· in "Psychosomatic Medicin1?, Seite 683, herausgegeben
durch J.H. Nodine. und'«ί,ΐί. Moyer, 1962, beschriebenen.
Jeder einei*' Gruppe von zehn männlichen Carworth Farm
(CF Nr. l)-Mäusen wird oral dia Testverbiiidung verabreicht
und 30 min nach Verabreichung der Testdroge
909 8 36/157/» - hh -
werden den Mäusen 30 mg/kg Körpergewicht Tetrabenazinmethansulfonat
intraperitoneal injiziert..Nach
39 min wird die Testverbindung auf Grund der von den Mäusen entwickelten Ptosis beurteilt. Es wird eine
Wertskala von 0-4 verwendet, wobei 4 eine normale Augenlidöffnung bedeutet und die Werte 3,2,1 und 0 eine geringe,
eine mäßige, eine auffallende bzw. vollständige Schließung der Augerilidöffnung (Ptosis) anzeigen. Bezogen
auf Werte von bekannten Verbindungen, die eine bedeutende Wirksamkeit als Anti-Depressant zeigen, sowie auch bekannte
Verbindungen, die keine derartige Wirksamkeit haben, entspricht ein Wert von 2 oder mehr einer bedeutenden
Wirksamkeit als Anti-Depressant. Unter Zugrundelegung des vorstehend beschriebenen Prüfungsverfahrens und anderer
laboratoriumsmäßiger Standardverfahren sowie durch Vergleich mit gut bekannten, als Anti-Depressant wirkenden
Substanzen ergibt sich für die Verbindungen gemäß Erfindung zur Erreichung einer Wirksamkeit als Anti-Depressant ein
therapeutisch wirksamer Dosisbereich von 0,5 his 30 mg/kg
Körpergewicht. Obwohl angenommen wird, daß eine therapeutisch wirksame Dosis oral in 3-4 unterteilten Dosen
verabreicht wird, hängt die jeweilige maximale Tagesdosis vom Grad der Schwere der Depression des Warmblüters, ihrer
Ursache und anderen Gesundheitsfalctoren ab. So wird in jedem
- 45
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besonderen Fall der behandelnde Diagnostiker die jeweils erforderliche Zahl der zu verabreichenden Dosen und den
Grad der gewünschten Anti-Depressionswirkung bestimmen.
Vie dies für die meisten Klassen von therapeutisch wirksamen
Verbindungen zutrifft, wurde gefunden, daß bestimmte Unterklassen wirksamer sind als andere. Die bevorzugten
Unterklassen von Verbindungen gemäß der Erfindung, welche besonders brauchbar sind, sind jene, von denen die folgenden
Verbindungen spezielle Vertreter darstellen: 2-I0C -(2-Pyridyl)- öL
hydroxy-benzylj-imidazolin-hydroohloridj 2-/p6-(2-Pyridyl)-ö6_(2-thienyl)-0^-hydroxy-methylj-imidazolin-maleat;
2- - [pL -(2-Pyridyl)-p-chlorbenzyl]-imidazolin-maleat; 2-jOC-(2-Pyridyl)-0^
-hydroxy-p-chlorbenzylj-imdazolin-maleat;
2-£(X -(2-Pyridyl)-oC -hydroxy-m-chlorbenzylj-imidazolinmaleat;
2-lP^-(2-Pyridyl-benzylj*-imidazolin-maleat; 2-
[P^ -(2-Pyridyl)-06 -hydroxy-p-methoxybenzylj-imidazolinmaleat;
2-Jb^- ,°^-(Bis-2-pyridyl)-oC-hydroxy -methyl]-imidazolin-maleat;
2-l}X'-(2-Pyrimidinyl)-OC-hydroxy-p-chlorbenzyl
-imidazolin-maleat; 2-£°^-(6-Chlor-2~pyridyl)- OC hydroxy-benzyl]-imidazolin-maleat,
wobei die ersten fünf besonders bevorzugt sind.
Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung üben auch eine entzündungswidrige bzw. -hemmende Wirkung bei warmblütigen
Lebewesen aus, wenn eine therapeutisch wirksame Menge verabreicht
' - 46 9Q9836/1674
wird. Die therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß der Erfindung zur Erreichung einer entzündungswidrigen
bzw. einer -hemmenden Wirkung kann leicht durch den bekannten "Standard Carrageenin Induced Inflammation
(Carrägeenin Paw) Test", sowie durch Vergleich mit anderen bekannten, nicht-sterioden, entzündungswidrigen bzw.
-hemmenden Stoffen bestimmt werden. Eine andere angewandte spezielle Methode ist die genaue "Carrageenin Paw Probe",
Ψ welche eine Abänderung der von CA. Winter, E.A. Risley
und G.W. Nuss in "Anti-inflammatory and Antipyretic Activities
of Indomethacin, l-(p-Chlorobenzoyl)—6—methoxy-2-methylindole-3-acetic
acid, "J.Pharm, and Exptl. Therap. 141, 369-376, (1963), beschriebene Methode ist, und folgendermaßen
durchgeführt wird: Weibliche Ratten (Charles River CD Stamm), mit einem Gewicht von 140-150 g, wurden oral
mit der Testverbindung behandelt. Eine Stunde später wurden 0,05 ml einer !'folgen Lösung von Carraghenin, dem
> phlogistischen Stoff, in die Sohlenfläche der rechten
hinteren Pfote injiziert und das Volumen der Pfote bestimmt. 3 Stunden später wurde das Pfotenvolumen wieder bestimmt.
Die Differenz im Pfotenvolumen zwischen den beiden Bestimmungen ist definiert als Grad der Entzündung. Die Pfotenvolumina,
ausgedrückt in g (von verdrängtem Quecksilber), werden durch Eintauchen des Fusses bis zu einer in Höhe des Außen—
kncchels angebrachten Tintenmarkierung in ein Quecksilberbad
und Austarieren auf einer Waage gemessen. Das Eintauchen
- 47 9Q9836/1574
der Pfote bis zu dem genannten Punkt bewirkt, daß die Waage einen Unterschied im Gewicht anzeigt, welcher direkt
proportional dem verdrängten Quecksilber ist (Archimedisches Prinzip). Das Gewicht iri g des verdrängten Quecksilbers
steht in direkter Beziehung zu dem Pfotenvolumen. Durch diese Tests wurde bestimmt, daß die therapeutisch wirksame
Menge zur Erreichung einer entzündungswidrigen bzw, -hemmenden Wirkung 30-100 ml/kg Körpergewicht beträgt.
In ihrer Eigenschaft als therapeutisch verwendbare Verbindungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Mischung mit einem
pharmazeutisch annehmbaren Träger, der für die enterale
oder parenterale Anwendung ggeignet ist, verabreicht,
wobei der Träger den Hauptbestandteil der Mischung bildet,.
Solche Zubereitungen können z.B. in Form von Tabletten, Kapseln und Suppositorien,oder in flüssiger Form, wie
z.B. als Elixiere und Emulsionen,oder injizierbar vorliegen. In der Formulierung von pharmazeutischen Zubereitungen
können solche Substanzen verwendet werden, welche mit den Wirksubstanzen nicht reagieren, z.B. Wasser,
Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Kaliumcarbonat,
Talg, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummis, Polyalkylenglykole oder Vaseline. In derartigen pharmazeutischen
Zubereitungen ist der Wirkstoff vorzugsweise in solchen Gewichtsverhältnissen vorhanden, daß der
Gewichtsanteil in der zu verabreichenden Formulierung
909836/1574
- 48 -
zwischen 0,1 und 50 % liegt. An Hand der Beispiele
werden typische Formulierungen gemäß der Erfindung erläutert :
A. Tabletten-Formulierung:
2-C°C -(2-Pyridyl)-O^ —hydroxy-p-chlor-
benzylj-imidazolin-maleat 25 S
Lactose, U.S.P., 181 g
Maisstärke, U.S.P., 92,5 g
Magnesiumstearat 1,5 g
Eine Mischung von 72,5 g Maissärke und der Lactose wird
mit einer Paste, die durch Lösung von 20 g Maisstärke in 100 ml heißem,destilliertem Wasser hergestellt wurde,
granuliert. Das erhaltene Granulat wird bei kO - 45°C
getrocknet und durch ein Maschiensieb Nr. 16 (Maschenweite 1,19 mm) hindurchgeführt. Zu dem getrockneten,
gesiebten Granulat wird eine Mischung der Wirksubstanz und des Magnesiumstearats hinzugefügt. Es wird gut dirohgemischt
und dann zu Tabletten von je 300 ml verpresst.
B, Kapsel-Formulierung:
Die folgenden Bestandteile dienen zur Herstellung von
1000 Kapseln:
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2- ΙΡύ -(2-Pyridyl)-£X-hydroxy-p-ohlor-
henzylj-imidazolin-maleat 25 g
Lactose 273,5 g
Magnesiurastearat .. 1,5 g
Die Wjrksubstanze wird mit der .Lactose vermischt und in
das Magnesiumstearat eingerührt. Harte Gelatinkapseln
werden mit je.300 ml der Mischung gefüllt, wobei Kapseln
erhalten werden, die je 25 mg 2-LP^-(2-Pyridyl)- OC hyddoxy-p-chlorbenzylj
-imidazolin-maleat enthalten.
C. Parenterale Formulierung:
Die folgenden Bestandteile dienen zur Herstellung von 100 Phiolen, die je 10 mg Wirkstoff enthalten:
2-LoO -(2-Pyrimidinyl)- OC -hydroxy-p-chlor
benzylj-imidazo!in-nialeat 10,0 g
Einbasisches Kaliumphosphat 6,0 g
Wasser für Injektion ·.'..· 1
Die festen Bestandteile werden in etwa 80 % des Volumens
Wasser gelöst und die erhaltene Lösung filtriert. Dem Filtrat wird Wasser his zu einem Gesamtvolumen von 1000 ml
zugesetzt. Die Lösung wird steril filtriert und aseptisch 1 ml-Anteile der so hergestellten Lösung
- 50 909836/1674
in 2 ml-Phiolen gefüllt und dann lyophilisiert. Nachdem
die lyophilisierte Masse getrocknet ist, werden die Phiolen antiseptisch mit Gummistopfen verschlossen
und abgedichtet.
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Claims (1)
- Patentansprüche:1» Verfahren zur Herstellung neuer cyclischer Amidine der allgemeinen Formel:R2- C-(CH2 ^-C-in der η eine der Zahlen O, 1 oder 2, U die Atomgruppierung, die zur Vervollständigung eines Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder Thiazalringes erforderlich ist, wobei die Ringe durch niederes Alkyl, Trifluormethyl, niederes Alkoxy und Halogen substituiert sein können, V einen Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylring, wobei die Ringe durch niederes Alkyl, Trifluormethyl, niederes Alkoxy, Halogen und Dialkylamino substituiert sein können, Y ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, R. ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Aminoalkyl-, Hydroxyalkyl-, Aralkyl- oder eine Acylgruppe, R„, R-, R. und R- je ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, oder zwei dieser Substituenten zusammen mit der sie trennenden Atomgruppierung einen gesättigten carbo-- 52 -9 0 9 8 3 6/1574cyclischen Ring mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden können, bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß Methoden angewandt werden, die für die Herstellung bereits beschriebener Verbindungen mit ähnlicher Struktur bekannt sind.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß' eine Ausgangsverbindung, die das zentrale Kohlenstoff-" atom enthält (d.i. dasjenige, mit dem der Ring-Teil mit dem Symbol U,-der Ring-Teil, der durch das Symbol V bezeichnet wird, und der cyclische Amidinring-Teil, dargestellt in Formel I, zu verknüpfen sind), an welches zwei der genannten drei Ring-Teile und eine erste reaktive Gruppe gebunden sind, mit einer Verbindung kondensiert wird, die den dritten der genannten drei Ring-Teile und eine zweite reaktive Gruppe aufweist, so daß sich eine Verbindung der Formel I oder dessen Salz bildet, wobei beide reaktive Gruppen abgespalten werden, und falls erwünscht - ein so erhaltenes Salz in die entsprechende freie Base und/oder eine so erhaltene freie Base in ein Salz übergeführt wird.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formels- 53-909836/1574ITmit einer Verbindung der allgemeinen Formel:Y I 0-CRf?■ff ...,R3 R5 worin η, υ,ν,Υ,ΙΙ.,ΙΙη,ΙΙ,,,R. und R. die in Anspruch i an-•l· A ^ ^» ^gegebene Bedeutung haben und P und Q reaktive Gruppen darstellent die unter den angewandten Reaktionbedingungen eliminierbar sind, kondensiert wird,4. Verfahren nach Anspruch 2, daduroh gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel:mit einer Verbindung der allgemeinen Formel/-f-QR,—N Nx ι ιR2-C-(CH2)^C-R, R2 R5909 8 36/157Aworin n,U,V,Y1R^,R2,R,,R. und R- die in Anspruch 1 und P und Q die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, kondensiert wird.5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel:mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:worin n,U1V, Y,R.,R2,R,,R^. und R- die in Anspruch 1 und P und Q die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung haben, kondensiert wird. ·6, Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Substituenten P und Q ein metallorganischer Rest und der andere ein reaktiver organischer oder anorganischer Esterrest ist.909836/ 1 5747. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß einer der Substituenten P und Q ein Alkaliinetallatom und der andere Halogen ist.8. Verfahren nach den Ansprüchen 3 und 7» dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel:mit einer Verbindung der allgemeinen Formelί-Na-—C—-VR—-C— (CH9)Z- - ι ι 2 ηR3 R5 oder ihrem Salz,worin X, V, Y, R1, R2, R3, R4 und R5 die. in Anspruch angegebene Bedeutung haben^und U die Atomgruppierung darstellt, die zur Vervollständigung eines Pyridin-, Pyrimidin- oder Thiazolringes erforderlich sind, kondensiert wird.9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß- 56 -· 909836/1574eine Ausgangsverbindung, die das zentrale Kohlenstoffatom enthält (d.i. dasjenige, mit dem der Ring-Teil mit dem Symbol U, der Ring-Teil, der durch das Symbol V bezeichnet wird, und der cyclische Ainidinring-Teil, dargestellt in Formel I, zu verknüpfen sind), an welches zwei der genannten drei Ring-Teile und ein Teil oder alle Strukturelemente des dritten Ring-Teiles gebunden sind, wobei weiters mindestens eine reaktive Gruppe mit diesen Strukturelementen verbunden ist, einer Kondensationsreaktion unterworfen wird, wodurch der dritte Ring-Teil zur Bildung einer Verbindung der Formel I oder ihres Salzes unter Abspaltung der reaktiven Gruppen vervollständigt wird, und — falls erwünscht — ein so erhaltenes Salz in die entsprechend freie Base und/oder eine so erhaltene freie Base in ein Salz übergeführt wird.10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Ausgangsverbindung von einer Verbindung der Formel Inur
oder ihrem Salz/dadurch unterscheidet, daß einer der Ring-Teile nur an einer Stelle unterbrochen ist, wobei die der Unterbrechungsstelle benachbarten Ringglieder durch je eine reaktive Gruppe substituiert sind, und die Ausgangsverbindung einer intramolekularen Kondensation zur Schließung des unterbrochenen Ringes unter Abspaltung der reaktiven- 57 -909836/1674Gruppen unterworfen wird.11. Verfahren naoh Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der unterbrochene Ring derjenige ist, der das Symbol U enthält.12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel:HC JZ HNR,— N N >1I I2.. j 2n, 4 R3 R5in der η,U,V,Y,R^,R2,R-,R..und R- die in Anspruch l angegebene Bedeutung haben und Z eine reaktive Gruppe darstellt, die unter den angewandten Reaktionsbedingungen zusammen mit dem Wasserstoff der benachbarten Iminogruppe allgespalten wird, deren tautomere Verbindung oder deren SaIa, einer intramolekularen Kondensation unterworfen wird.13* Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, Z eine Hydroxygruppe ist.*.-. si .V» i14. Verfahren nach Anspruch IjIi1 dadurch gekennzeichnet, daß der unterbrochene Ring derjenige ist, der durch das Symbol V bezeichnet ist.15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnets daß der unterbrochene Ring derjenige ist, der die in Formel I dargestellte cyclische Amidinstruktur enthält.16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel;R9.. ni.R3 ' ' "5in der η,U,V,Y,R1,R2,R,,R. und R- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, deren Salz oder N-^icyl derivat, einer intramolekularen Kondensation unterworfen wird.17. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß in der Ausgangsverbindung an das zentrale Kohlenstoffatom zwei der drei Ring-Teile und eine Gruppierung, die nur einea Teil der StrifJrturelem@zr£@ flosS0383i/1g?i—jy —dritten Ringes enthält, gebunden sind, wobei mit dieser Gruppierung zwei reaktive Gruppen verknüpft sind, und diese Ausgangsverbindung mit einer zweiten Reaktionskomponente kondensiert wird, die den restlichen Teil der Strukturelemente des dritten Ringes liefert und zwei weitere reaktive Gruppen aufweist, um den dritten Ring zu vervollständigen, wobei alle vier reaktiven Gruppen abgespalten werden.18„ Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in der Ausgangsverbindung an das zentrale Kohlenstoffatom der durch das Symbol V bezeichnete Ring-Teil, der in Formel I dargestellte cyclische Amidinring-Teil und eine Gruppierung, die nur einen Teil der Strukturelemente des Ring-Teiles mit dem Symbol U enthält, gebunden sind.19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel:I
C— C VH2N"? NR3- 6o -909836/1574in der η,U#V,Y1Pw11Il2,R„,R^ \χά& R- die in Ansprach ί angegebene Bedeutung haben, oder deren Salz mit Malondialdehyö oder dessen reaktive^* Derivat umgesetzt wird.20. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet» daß in der Aüsgangsverbindung an das zentrale Kohlenstoffatom der Ring-Teil mit dem Symbol XJ1 der in Formel I dargestellte cyclische Amidinring-Teil und eine Gruppierung, die nur einen Teil der Strukturelemente des durch das Symbol V bezeichneten. : ßing-Teiles enthält, gebunden sind, , '21. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß in der Ausgangsverbindung' an das zentrale Kohlenstoffatom der Ring-Teil mit dem Symbol U, der durch das Symbol V bezeichnete Ring-Teil und eine Gruppierung, die nur einen Teil der S'crukturelemente des in Formel I dargestellten cyclischen Amlflinring-föÜes enthält, gebunden sind, · ."'"...22-,Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß eine Carbonsäure der allgemeinen Formel: .* .61 909836/1574ORIGINAL INSPECTEDoder ihr an der Carboxylgruppe abgewandeltes funktionelles Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:25-O-S1, ,(IH), R3 hoder ihrem an einer oder an beiden Aminogruppen abgewandelten funktioneilen Derivaten^ kondensiert wird, wobei in den Formeln η,υ,ν,Υ,Β.,,R2*R3*R4 und R5 die in An"" spruch 1*angegebene Bedeutung haben.23· Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß das Symbol Y in" der allgemeinen Formel III für ein Wasserstoffatom oder feine niedere Alkylgruppe steht.24. Verfahren nach Anspruch 22 oder' 23, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung ein Nitrit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II eingesetzt wird.25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in Gegenwart von Schwefel als Katalysator bei einer' - 62 -ORJQINAL INSPECTED9081367 1674Temperatur im Bereich von 80 - 19O°C durchgeführt wird.26. Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsverbindung ein Thioamid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II eingesetzt wird.27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation in Gegenwart eines basischen Katalysators, vorzugsweise eines tertiären Amins, in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.28. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Ausgangsverbindung, die sich von einer Verbindung der Formel I oder ihrem Salz nur dadurch unterscheidet, daß sie eine oder mehrere zusätzliche Doppelbindungen in dem in Formel I dargestellten cyclischen Amidinring-Teil aufweist, einer selektiven Reduktion unterzogen wird, um in dem cyclischen Amidinring-Teil alle Doppelbindungen bis auf die in Formel I dargestellte zu sättigen.29» Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 28 zur&2ΛΛ&ΊΛHerstellung von Verbindungen der Formel I, in &%¥■ Y ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß-63-909836/1574die Reaktion im wesentlichen in Abwesenheit von molekularem Sauerstoff durchgeführt wird.30. Verfahren nach Anspruch 29> dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Stickstoffatmosphäre durchgeführt wird,31. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Ver-Windungen der Formel I, in -ö-eir Y die Hydroxy gruppe, eine Alkoxy— oder Acyloxygruppe bedeutet, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine entsprechende AusgangsVerbindung, in der Y für ein Wasserstoffatom steht, an dem zentralen. Kohlenstoffatom zur Einführung einer Hydroxygruppe oxydiert wird, und.daß - falls erwünscht - die so erhaltene Hydroxyverbindung in den entsprechenden Alkyläther oder Acylester übergeführt wird^und gegebenenfalls ein so erhaltenes Salz in die entsprechende freie Base und/oder eine so erhaltene freie Base in ein Salz übergeführt wird,32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß zur Oxydation eine Lösung der Ausgangsverbindung in Form der freien Base bei einer Temperatur, die nicht wesentlich über der Raumtemperatur liegt, einer oxydierenden Atmosphäre ausgesetzt wird.- 64 -909836/157433. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß zur Oxydation eine Lösung der Ausgangeverbindung einer oxydierenden Atmosphäre unter gleichzeitigen Erhitzen auegesetzt wird.. · /34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet! daß die Erhitzung in Gegenwart einesbasischen Katalysators, vorzugsweise eines Alkalimetallalkohol-ates, durchgeführt wird.35. Verfahren nach einem der Ansprüche 32 bis 34» dadurch gekennzeichnet, daß die oxydierende Atmosphäre Luft ist.36. Verfahren zur Herstellung cyclischer Amidine der allgemeinen Formel I wie im wesentlichen vorhergehend beschrieben, insbesondere entsprechend den Ausführung8-beispielen 5 bis 20. .37. Cyclische Amidine der allgemeinen Formel T1 hergestellt nach einem Verfahren gemäß eines der Ansprüche 1 bi· 36.- 6590S83I/1S74 Copy- 65 -38. Neue cyclische Amidine der allgemeinen Formel:c— c — v1 NR,— C-(CR,)--C—R1.2 j 2 η jin der η eine der Zahlen Ο,ί oder 2, ü die Atomgruppierung, die zur Vervollständigung eine« Pyridin-, Pyrimidin-, Pyrazin- oder ThiaaolrInges erforderlich ist, wob·!die Ringe durch niederes Alkyl, Trifluonaethyl, niederes Alkoxy und Halogen substituiert sein können, V einen Phenyl-, Thienyl- oder Pyridylring, wobei die Ringe duroh niederes Alkyl, ?rifluormethyl, niederes Alkoxy, Halogen und Dialkylamino substituiert sein können, Y ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-,' eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyl'oxygruppe, R1 ein V&sstretoffato·, eine niedere Alkyl-, Aminoalkyl-, Hy4roxyaikyX«f "Aralkyl- oder eine Aoylgrupp«, R2, R-, R. und R- je ein Vasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, oder zwei dieser Substituentenzusammen mit der sie trennenden Atomgruppierung einen gesättigten carbocyolisohen Ring mit 5 his 7 Kohlenstoffatomen bilden können, bedeuten.39. Verbindungen nach Anspruch 38, worin Y eine Hydroxy-- 66 -808838/187* .O0* BAD 0RIGlNALgruppe bedeutet,40. Verbindungen nach Anspruch 38, worin Y ein Wasserstoff atom bedeutet.41. Verbindungen nach einem der Ansprüche 38 bis 40, worin U die Atomgruppierung bedeutet, die zur Vervollständigung eines 2-PyridinrInges erforderlich ist.42. Verbindungen nach Anspruch 41, worin der 2—Pyridin— ring einen zusätzlichen Methyl-, Methoxy- oder Chlorsubstltuenten enthält.43· Verbindungen nach einem der Ansprüche 38 bis 40, worin U die Atomgruppierung bedeutet, die zur Vervoll-■tandigung eines 2-Pyrimidinringes erforderlich ist.hk. Verbindungen nach einen der Ansprüche 38 bis 40, worin U die Atomgruppierung bedeutet, die zur Vervollständigung eines 2-Pyrazinringes erforderlich is-t,45» Verbindungen nach einem der Ansprüche 38 bis 40, worin U die Atomgruppierung bedeutet, die zur Vervollständigung eines 2-Thiazolringes erforderlich ist.- 67 909836/167446. Verbindungen nach einem der Ansprüche- 38 bis 45, worin V einen Phenylring bedeutet.47. Verbindungen nach Anspruch 46, worin der Phenylring einen zusätzlichen Halogen-, Methyl-, Methoxy- oder Dialkylaminosubstituenten enthält.48. Verbindungen nach Anspruch 47t worin der zusätzliche Halogensubstituent Chlor in Stellung 2 und/oder 3 ist.49. Verbindungen nach Anspruch 47, worin der zusätzliche Dialkylaminosubstituent die p-Dimethylaminogruppe ist.50. Verbindungen nach einem der Ansprüche 38 bis 45, worin V einen Pyridylring bedeutet.51. Verbindungen nach einem der Ansprüche 38 bis 50, worin η Null ist.52. Verbindungen nach Anspruch 51, worin jeder der Reste R., R2, R,, R^ und R- Wasserstoff Tst.53· Salze der cyclischen Amidine nach einem der Ansprüche 38 bis 52.54. Pharmazeutisch annehmbare Salze der cyclischen Amidine- 68 -909836/1574nach einem der Ansprüche 38 bis 52.55. 2-toC -(2-Pyridyl)-oC-hydroxy-p-chlorbenzyl] -imidazolin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.56. 2-£o< -(ä-PyridylJ-O^-hydroxy-m-chlorbenzy]] -imidazolin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.57. 2-[ot-(2-Pyridyl)-Qk-hydroxy-p-dimethylaminobenzyl]-imidazolin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.58. 2-f<X-(2-Pyridyl)~Ot-hydroxy-p-methpxybenzyl]- imidazolin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säure— additionssalze.59. 2-[u -(2-Pyridyl)-c^-hydroxy-benzyll-imidazolin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.60. 2-C0<:'-(2-Pyridyl)-benzyl]-imidazolin und dessen phar mazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.6i. 2- \ρί -(a-PyrimidinylJ-oC-hydroxy-p-chlorbenzyl] -imidazolin und dessen pharmazeutisch annehmbare Säureaddit^Lons·909 836/117 4 -69-62, Therapeutische Zusammensetzung mit einer Wirksamkeit als Anti-Depressant, dadurch gekennzeichnet, daß sie als-Wirkstoff eine in einem der Ansprüche 38 his 52 und 54 his 6l definierte Verbindungen im Gemisch mit einem geeigneten therapeutischen Träger enthält.63. Zusammensetzung naoh Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer festen, geformten Dosen-Einheit vorliegt.6h, Zusammensetzung nach Anspruch 63, dadurch gekenn-·zeichnet, daß die Dosen-Einheit eine Tablette ist,65. Zusammensetzung nach Anspruoh 63f dadurch gekennzeichnet , daß die Dogen-Einheit eine Kapsel ist,66, Zusammensetzung nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer flüssigen Lösung oder Suspension vorliegt,67* Zusammensetzung nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeit für Injektionszwecke steril ist.' - 7ö -9 0 » 8 3 6 / 1 S 7 4 original inspected68. Verfahren zur Herstellung einer therapeutischenmitZusammensetzung/einer Wirksamkeit als Anti-Bepressant, dadurch gekennzeichnet, daß"eine in einem der Ansprüche 38 bis "52 und 54 bis 6l definierte Verbindung in eine für therapeutische Verabreichung geeignete Form gebracht wird.69. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, daß eine in einem der Ansprüche 38 bis 52 und ^h bis 6l definierte Verbindung mit einem geeigneten therapeutischen Träger vermischt wird.70« Therapeutische Zusammensetzung mit antidepressiver Wirksamkeit, hergestellt nach einem Verfahren gemäß den Ansprüchen 68 oder 69·71. Therapeutische Zusammensetzung nach einem der An-Sprüche 62 bis 67 und 70, gekennzeichnet durch eine zusätzliche entzündungswidrige bzw. -hemmende Wirksamkeit.. · ' - ■ ORfQfNAL INSPECTED909836/T67*
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