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DE69222459T2 - Thiazolidindionderivate, ihre Herstellung und Anwendung - Google Patents

Thiazolidindionderivate, ihre Herstellung und Anwendung

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DE69222459T2
DE69222459T2 DE69222459T DE69222459T DE69222459T2 DE 69222459 T2 DE69222459 T2 DE 69222459T2 DE 69222459 T DE69222459 T DE 69222459T DE 69222459 T DE69222459 T DE 69222459T DE 69222459 T2 DE69222459 T2 DE 69222459T2
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DE
Germany
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thiazolidinedione
pharmacologically acceptable
pyridyl
ethoxy
oxide
Prior art date
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DE69222459T
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DE69222459D1 (de
Inventor
Hitoshi Ikeda
Takashi Sohda
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

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  • Endocrinology (AREA)
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  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Thiazolidindion- Derivate mit hypoglycämischer Wirkung und hypolipidämischer Wirkung, ihre Herstellung sowie ein Mittel gegen Diabetes, das solche Derivate enthält.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Verschiedene Biguanidverbindungen und Sulfonylharnstoffverbindungen werden als Therapeutika für Diabetes verwendet. Zur Zeit werden Biguanidverbindungen jedoch kaum verwendet, da sie zu Milchsäure-Acidose führen. Sulfonylharnstoffverbindungen haben zwar eine starke hypoglycämische Wirkung, verursachen jedoch häufig eine schwere Hypoglycämie und müssen mit Vorsicht verwendet werden.
    • Ziele der Erfindung
  • Die Erfinder haben eingehende Untersuchungen durchgeführt, um Verbindungen mit hypoglycämischer Wirkung ohne die obigen Nachteile zu finden. Als Ergebnis wurden neue Thiazolidindion-Derivate mit ausgezeichneter hypoglycämischer Wirkung und hypolipidämischer Wirkung gefunden. So wurde die vorliegende Erfindung fertiggestellt.
  • Das Hauptziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Verbindungen bereitzustellen, die keine Nachteile besitzen, wie sie oben beschrieben sind.
  • Dieses Ziel sowie weitere Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung wird der Fachmann aus der folgenden Beschreibung entnehmen können.
    • Kurzbeschreibung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Thiazolidindion-Derivat der allgemeinen Formel (I)
  • wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppe darstellen, oder ein Salz davon bereitgestellt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Herstellung des Thiazolidindion-Derivats der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon bereit, umfassend das Hydrolysieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
  • wobei jedes Symbol wie oben definiert ist. Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II):
  • wobei R¹ und R² wie oben definiert sind, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe ist und X eine Abgangsgruppe ist, mit Thioharnstoff hergestellt. Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Diabetes bereit, die ein Thiazolidindion-Derivat der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon um-
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Beispiele für die durch R¹ oder R² in den allgemeinen Formeln (I), (II) und (III) dargestellte C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppe sind Gruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und. dergleichen. Von diesen Gruppen werden Gruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Der Pyridinring kann an jeder seiner Positionen mit R¹- und R²-Gruppen substituiert sein.
  • Beispiele für die durch R³ in der allgemeinen Formel (II) dargestellte C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppe sind dieselben C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppen, wie sie als Beispiele für die obigen Reste R¹ und R² angegeben wurden. Beispiele für die durch X in der allgemeinen Formel (II) dargestellte Abgangsgruppe sind Halogenatome, wie Chlor, Brom und Iod, und dergleichen.
  • Das Thiazolidindion-Derivat der allgemeinen Formel (I) weist ein saures Stickstoffatom im Thiazolidindionring auf. Daher können die Thiazolidindion-Derivate der allgemeinen Formel (I) (im folgenden als Verbindung (I) bezeichnet) als Basensalz vorliegen. Beispiele für das Basensalz der Verbindung (I) sind pharmakologisch annehmbare Salze, wie das Natriumsalz, Kaliumsalz, Aluminiumsalz, Magnesiumsalz, Calciumsalz und dergleichen.
  • Beispiele für die Verbindung (I) sind die Pyridinring-N-oxide der folgenden Verbindungen:
  • 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion;
  • 5-[4-[2-(5-Methyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion;
  • 5-[4-[2-(3-Methyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion;
  • 5-[4-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion;
  • 5-[4-[2-(4,6-Dimethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion;
  • 5-[4-[2-(4-Methyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion;
  • sowie 5-[4-[2-(2-Pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion.
  • Die Verbindung (I) und ihr pharmakologisch annehmbares Salz der vorliegenden Erfindung besitzen hypoglycämische Wirkung und hypolipidämische Wirkung. Weiterhin hat die Verbindung (I) nur eine geringe Toxizität. Als die im folgenden Beispiel 1 erhaltene Verbindung zum Beispiel Mäusen in einer Dosis von 300 mg/kg oral verabreicht wurde, wurde kein letaler Fall beobachtet. Entsprechend können die Verbindung (I) oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon so, wie sie sind, oder in Kombination mit einem an sich bekannten pharmakologisch annehmbaren Träger, Arzneimittelhilfsstoff, Füllstoff oder dergleichen als pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Diabetes bei Säugern einschließlich des Menschen verwendet werden.
  • Normalerweise kann die Verbindung (I) oder ihr pharmakologisch annehmbares Salz oral, zum Beispiel in Form von Kapseln einschließlich Weichkapseln und Mikrokapseln, Pulvern, Granulat oder dergleichen, verabreicht werden. Falls notwendig, kann sie auch parenteral in Form injizierbarer Lösungen, Suppositorien, Pellets oder dergleichen verabreicht werden. Im Falle einer oralen Verabreichung wird sie vorzugsweise ein- bis dreimal täglich in einer Tagesdosis von 0,05 bis 10 mg/kg verabreicht.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann durch Hydrolysieren der Verbindung (III) hergestellt werden. Die Verbindung (III) kann durch Umsetzen der Verbindung (II) mit Thioharnstoff hergestellt werden.
  • Die Reaktion der Verbindung (II) mit Thioharnstoff wird normalerweise in einem Lösungsmittel, wie Alkoholen (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol, Butanol, Isobutanol, 2-Methoxyethanol und dergleichen), Dimethylsulfoxid, Sulfolan oder dergleichen durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise 20 bis 180ºC, vorzugsweise 50 bis 150ºC. Die Menge des zu verwendenden Thioharnstoffs beträgt 1 bis 2 mol pro 1 mol der Verbindung (II). Bei dieser Reaktion wird Bromwasserstoff als Nebenprodukt erzeugt, während die Reaktion fortschreitet. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Entsäuerungsmittels, wie Natriumacetat, Kaliumacetat oder dergleichen durchgeführt werden, um den Bromwasserstoff abzufangen. Das Entsäuerungsmittel wird normalerweise in einer Menge von 1 bis 1,5 mol pro 1 mol der Verbindung (II) verwendet.
  • Die so hergestellte Verbindung (III) kann gegebenenfalls aue dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Sie kann jedoch auch ohne Isolierung im nächsten Schritt der sauren Hydrolyse verwendet werden.
  • Die Hydrolyse der Verbindung (III) wird normalerweise in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart von Wasser und einer Mineralsäure durchgeführt. Beispiele für das Lösungsmittel sind die Lösungsmittel, die auch bei der Reaktion zwischen der Verbindung (II) oben und Thioharnstoff verwendet wurden. Beispiele für die Mineralsäure sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergleichen. Die Menge der zu verwendenden Mineralsäure beträgt 0,1 bis 20 mol, vorzugsweise 0,2 bis 10 mol, pro 1 mol der Verbindung (III). Wasser wird normalerweise in großem Überschuß hinzugefügt. Diese Reaktion wird normalerweise unter leichtem Erwärmen oder Erhitzen durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt normalerweise 60 bis 150ºC. Die Dauer des Erhitzens beträgt normalerweise mehrere Stunden bis etwas über zwanzig Stunden.
  • Die Verbindung (I) oder das Salz davon kann nach bekannten Trennungs- und Reinigungstechniken, wie Konzentrieren, Konzentrieren unter reduziertem Druck, Kristallisieren, Umkristallisieren, Auflösen in einem anderen Lösungsmittel, Chromatographie und dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • Die Ausgangsverbindung (II) kann nach dem in JP-A 60-208980 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Das folgende Experiment zeigt, daß die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete hypoglycämische Wirkung und hypolipidämische Wirkung hat.
    • Experiment Hypoglycämische Wirkung und hypolipidämische Wirkung bei Mäusen
  • Testverbindungen wurden in einem Anteil von 0,005 Gew.-% mit Labortierfutter (CE-2, Clea Japan Inc., Tokio) gemischt. Das Futtergemisch wurde 4 Tage lang KKAY-Mäusen (männlich, 9 bis 10 Wochen alt) frei zur Verfügung gestellt. Während dieser Zeit wurde auch Wasser frei zur Verfügung gestellt. Aus dem Orbitalvenengeflecht wurden Blutproben entnommen. Der Blutzuckerspiegel wurde nach dem Glucose-Oxidase-Verfahren bestimmt. Der Serumtriglyceridspiegel wurde enzymatisch unter Verwendung von Kit Cleantech TG-S (Iatron, Tokio) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Die Werte bedeuten die prozentuale Reduktion im Vergleich zu den Kontrollgruppen. Tabelle 1
  • Wie man aus Tabelle 1 ersieht, hat die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete hypoglycamische Wirkung und hypolipidämische Wirkung. Daher eignet sie sich als Medikament, zum Beispiel zur Behandlung von Diabetes, Hyperlipämie und dergleichen.
  • Die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung bewirkt weder eine Milchsäure-Acidose noch eine schwere Hypoglycämie.
  • Wie oben beschrieben, werden gemäß der vorliegenden Erfindung neue Thiazolidindion-Derivate mit ausgezeichneter hypoglycämischer Wirkung und hypolipidämischer Wirkung bereitgestellt, die keine Nilchsäure-Acidose und Hypoglycämie verursachen. Daher eignen sich die Thiazolidindion-Derivate als Therapeutika für Diabetes und Hyperlipämie.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung im einzelnen, sollen jedoch nicht als deren Umfang einschränkend angesehen werden.
    • Beispiel 1
  • Ein Gemisch von Methyl-2-brom-3-[4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]phenyl]propionat-N-oxid (20,0 g), Thioharnstoff (3,7 g), Natriumacetat (4,0 g) und Ethanol (200 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 2 N Salzsäure (200 ml) gegeben. Das Gemisch wurde noch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen, und das resultierende Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterzogen. Aus der mit Chloroform/Methanol (50:1, v/v) eluierten Fraktion wurde das Pyridinring-N-oxidvon5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion (11,0 g, Ausbeute 60%) erhalten. Das N-Oxid wurde aus Ethanol umkristallisiert, wobei man farblose Prismen erhielt, Smp. 164-165ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;S:
  • ber. C 61,27; H 5,41; N 7,52
  • gef. : C 61,02; H 5,33; N 7,42.
    • Beispiel 2
  • In der gleichen Weise, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, wurde das Pyridinring-N-oxid von 5-[4-[2-(2-Pyridyl)ethoxy]- benzyl]-2,4-thiazolidindion erhalten. Das N-Oxid wurde aus Chloroform/Methanol umkristallisiert, wobei man farblose Prismen erhielt, Smp. 187-188ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub4;S:
  • ber. : C 59,29; H 4,68; N 8,13
  • gef. : C 59,44; H 4,74; N 7,97.
    • Beispiel 3
  • Ein Gemisch von Methyl-2-brom-3-[4-[2-(6-methyl-2-pyridyl)- ethoxy]phenyl]propionat-N-oxid (5,0 g), Thioharnstoff (967 mg), Natriumacetat (1,04 g) und Ethanol (6 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Nach der Zugabe von Ether (50 ml) wurde das Gemisch gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurde abfiltriert, wobei man das Pyridinring-N-oxid von 2-Imino-5-[4-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-4-thiazolidindion erhielt. Das N-Oxid wurde aus Chloroform/Methanol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln erhielt, Smp. 226-227ºC (Zers.).
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;S:
  • ber. : C 60,49; H 5,36; N 11,76
  • gef. : C 60,47; H 5,35; N 11,72.
    • Beispiel 4
  • In der gleichen Weise, wie es in Beispiel 3 beschrieben ist, wurde das Pyridinring-N-oxid von 2-Imino-5-[4-[2-(3-Methyl-2- pyridyl)ethoxy]benzyl]-4-thiazolidindion erhalten. Das N-Oxid wurde aus Chloroform/Methanol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln erhielt, Smp. 209-210ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;S:
  • ber. : C 60,49; H 5,36; N 11,76
  • gef. : C 60,36; H 5,37; N 11,60.
    • Beispiel 5
  • In der gleichen Weise, wie es in Beispiel 3 beschrieben ist, wurde das Pyridinring-N-oxid von 5- [4-[2-(4,6-Dimethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2-imino-4-thiazolidindion erhalten. Das N-Oxid wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man farblose Nadeln erhielt, Smp. 187-188ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;S:
  • ber. : C 61,44; H 5,70; N 11,31
  • gef.: C 61,48; H 5,73; N 11,38.
    • Beispiel 6
  • Ein Gemisch des Pyridinring-N-oxids von 2-Imino-5-[4-[2-(6- Methyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-4-thiazolidindion (3,0 g), 2 N Salzsäure (30 ml) und Ethanol (30 ml) wurde 10 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man das Pyridinring-N-oxid von 5-[4- [2-(6-Methyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion (2,8 g, 93%) erhielt. Das N-Oxid wurde aus Chloroform/Methanol umkristallisiert, wobei man farblose Plättchen erhielt, Smp. 209-210ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;S:
  • ber. : C 60,32; H 5,06; N 7,82
  • gef. : C 59,95; H 5,09; N 7,76.
    • Beispiel 7
  • In der gleichen Weise, wie es in Beispiel 6 beschrieben ist, wurde das Pyridinring-N-oxid von 5-[4-[2-(3-Methyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-4-thiazolidindion erhalten. Das N-Cxid wurde aus Chloroform/Methanol umkristallisiert, wobei man farblose Prismen erhielt, Smp. 250-251ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;S:
  • ber. : C 60,32; H 5,06; N 7,82
  • gef. : C 60,40; H 5,16; N 7,77.
    • Beispiel 8
  • In der gleichen Weise, wie es in Beispiel 6 beschrieben ist, wurde das Pyridinring-N-oxid von 5-[4-[2-(4,6-Dimethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion erhalten. Das N-Oxid wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man farblose Prismen erhielt, Smp. 134-135ºC.
  • Elementaranalyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;S 1/4H&sub2;O:
  • ber. : C 60,54; H 5,48; N 7,43
  • gef. : C 60,29; H 5,61; N 7,43.
    • Beispiel 9 Herstellung von Tabletten
  • Tabletten wurden gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt.
  • (1) Verbindung von Beispiel 1 100 g
  • (2) Lactose 50 g
  • (3) Maisstärke 15 g
  • (4) Calciumcarboxymethylcellulose 44 g
  • (5) Magnesiumstearat 1 g
  • 1000 Tabletten 210 g
  • Die Gesamtmenge der Bestandteile (1), (2) und (3) sowie 30 g des Bestandteils (4) wurden mit Wasser geknetet. Das Gemisch wurde im Vakuum getrocknet und dann granuliert. Das so erhaltene Granulat wurde mit 14 g des Bestandteils (4) und 1 g des Bestandteils (5) gemischt. Das resultierende Gemisch wurde mit einer Tablettiermaschine zu Tabletten komprimiert, wobei 1000 Tabletten mit 8 mm Durchmesser entstanden, die 100 mg des Bestandteils (1) pro Tablette enthielten.

Claims (12)

1. Thiazolidindion-Derivat der allgemeinen Formel (I):
wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppe darstellen, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
2. Thiazolidindion-Derivat gemäß Anspruch 1, bei dem es sich um das Pyridinring-N-oxid von 5-[4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon handelt.
3. Thiazolidindion-Derivat gemäß Anspruch 1, bei dem es sich um das Pyridinring-N-oxid von 5-[4-[2-(5-Methyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon handelt.
4. Thiazolidindion-Derivat gemäß Anspruch 1, bei dem es sich um das Pyridinring-N-oxid von 5-[4-[2-(3-Methyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon handelt.
5. Thiazolidindion-Derivat gemäß Anspruch 1, bei dem es sich um das Pyridinring-N-oxid von 5-[4-[2-(6-Methyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon handelt.
6. Thiazolidindion-Derivat gemäß Anspruch 1, bei dem es sich um das Pyridinring-N-oxid von 5-[4-[2-(4,6-Dimethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon handelt.
7. Thiazolidindion-Derivat gemäß Anspruch 1, bei dem es sich um das Pyridinring-N-oxid von 5-[4-[2-(4-Methyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon handelt.
8. Thiazolidindion-Derivat gemäß Anspruch 1, bei dem es sich um das Pyridinring-N-oxid von 5-[4-[2-(2-Pyridyl)ethoxy]benzyl]-2,4-thiazolidindion oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon handelt.
9. Verfahren zur Herstellung eines Thiazolidindion-Derivats der allgemeinen Formel (I)
wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppe darstellen, oder eines Salzes davon, umfassend das Hydrolysieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
wobei jedes Symbol wie oben definiert ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Thiazolidindion-Derivats der allgemeinen Formel (I)
wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppe darstellen, oder eines Salzes davon, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II):
wobei R¹ und R² wie oben definiert sind, R³ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppe ist und X eine Abgangsgruppe ist, mit Thioharnstoff, so daß man eine Verbindung der Formel (III) erhält:
wobei jedes Symbol wie oben definiert ist, und Hydrolysieren der Verbindung der Formel (III).
11. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Diabetes, die eine Thiazolidindion-Derivat der allgemeinen Formel (I):
wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;- bis C&sub4;-Alkylgruppe darstellen, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon sowie einen pharmakologisch annehmbaren Träger oder ein pharmakologisch annehmbares Verdünnungsmittel umfaßt.
12. Verwendung des Thiazolidindion-Derivats gemäß Anspruch 1 oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Diabetes.
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