DE1720034A1 - Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 2-Methyl-4(3H)-pteridinonen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 2-Methyl-4(3H)-pteridinonenInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
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Description
DR,-!NG. VON KREiSLER DR.-ING. SCHUNWALD
DR.-iNG. TH. MEYER DR. FUES
KÖLN1, DEICHMANNHAUS
Köln» den 24.5.1967 Fu/Ax/st
35 Hiranomachi 3-ch.ome, Higashiku, Osaka (Japan).
Verfahren zur Herstellung von in J-Stellung substituierten
2-Methyl~4-(3H)-pteridinonen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 2-Methyl-4(3H)·
pteridinonen der !Formel
worin X1 und X gleich oder verschieden sind und für H, Halogen (F, Cl, Br, I), Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl stehen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Acetamidopyrazincarbonsäure der
Formel
-CO -
oder ihr dehydratislertes Cycliaierungsderivat, d.h.
2-Methyl-4H-pyrazino^,3-d7^,37oxazin-4-on der Formel
10 982 1 /216.·
oik
mit einem Amin der Formel
1 2
in der X und X die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt.
in der X und X die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt.
Die Reaktion läßt sich leichter in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels (z.B. Phosphorpentachlorid,
Phosphortrichlorid, Phosphoroxyohlorid oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid)
bei 100 bis 20O0O gegebenenfalls in einem Lösungsmittels (z.B. Benzol, Toluol, !Tetrahydrofuran,
Dioxan oder Äthylacetat) durchführen. Bei Verwendung von Bicyclohexyloarbodiimid als Dehydratisierungsmittel
verläuft die Reaktion glatt bei Raumtemperatur·
Bei Durchführung der Reaktion unter milden Bedingungen können 3-Acetamidopyrazincarboxyanilide als
Zwischenprodukte gebildet werden, die jedoch durch Erhitzen oder durch Behandlung mit dem Behydratisierungsmittel
(siehe Beispiel 4) in die gewünschten Pteridinonderivate (I) umgewandelt werden können·
Bas als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-!dethyl-4H-pyrazino/S'jJ-d^^il/oxazi^-^-on
(gelbe Plättchen vom Schmelzpunkt 150 bis 1510O) kann durch Umsetzung von
3-Aminopyrazinoarbonsäure mit Essigsäureanhydrid (Journal
of Medioinal Chemistry, 8, Seite 638-642, September 1965)
und/3-Aeetamidopyrazincarbonsäure (schwach-gelbe Nadeln
vom Schmelzpunkt 167 bis 168°O (Zers.)) durch Auflösen von 2-Methyl-4H-pyrazino/?,3-ä7-/T,27oxazin-4-on in Wasser
bei Raumtemperatur und anschließende Kühlung der Lösung mit Eis zur Ausfällung der Säure hergestellt werden.
109821 /2165
-3 -
Die gemäß der Erfindung hergestellten Pteridinonderivate
sind sehr wertvolle entzündungshemmende Mittel. Versuche
mit Ratten haben gezeigt, daß die Pteridinonderivate
das Dextranödemstärker hemmen als Oxyphenbutazon.
Die erfindungsgemäß hergestellten Wirkstoffe können
allein oder in Kombination mit pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Hilfsstoffen verabreicht werden, oder
sie können zusammen mit Aminopyrin oder einem steroiden entzündungshemmenden Mittel mit oder ohne anderen pharmazeutisch
unbedenklichen Hilfsstoff verabfolgt werden. Die
Verbindungen können zu Zubereitungen, wie Pulvern, Tabletten, Lösungen, Emulsionen usw. zur oralen Behandlung oder φ
in Form von Injektionsflüssigkeiten, Suppositorien usw.
zur nicht-oralen Behandlung verarbeitet werden. Die Wahl des Irägerstoffs hängt von der bevorzugten Behandlungsweise, der Löslichkeit der Verbindung und der Örtlichen
pharmazeutischen Praxis ab. Im allgemeinen kommt für
diese Verbindungen eine Dosierung von etwa 50 mg bis 1g
pro Tag für Erwachsene infrage.
Zu einer Suspension von 4 g 2-Acetamidopyrazincarbonsäure,
gelöst in 100 ml Toluol, werden 2 g Anilin und
2 ml Phosphortrichlorid (oder 2 g Phosphorpentachlorid ' "
oder 2 ml Phosphoroxychlorid) gegeben. Das Gemisch wird ~~~~M
3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Toluol wird abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml einer gesättigten
Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, worauf die Fällung
abfiltriert wird. Das Filtrat wird aus Äthanol umkristallisiert,
wobei 3,2 g (Ausbeute 549^) 2-Methyl-3-phenyl-4(3H)-pteridinon
vom Schmelzpunkt 230 bis 2320C erhalten
werden.
4,5 g 2-Methyl-4H-pyrazino^,3-d7"^T|37oxazin-4-on und
3f5 g p-Anisidin werden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst.
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Zur lösung werden 6 g Dieyclohexylcarbodiimid gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur-gerührt.
Die gebildete Fällung von Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und' der Rückstand
aus Äthanol umkristallisiert, wobei 7,1 g (Ausbeute 88$) 2-Methyl-3-p-methoxyphenyl-4(3H)-pteridinon
in Form von schwach-gelben Plättchen vom Schmelzpunkt 209 bis 2110C erhalten werden.
In der gleichen Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Methyl-3-o-methylphenyl-4(3H)-pteridinon, weiße Nadeln,
Schmelzpunkt 184 bis 1860Gf
2-Methyl-3-p-bromphenyl-4(3H)-pteridinon, weiße Nadeln,
Schmelzpunkt 224 bis 2250Cf
2-Methyl-3-m-trifluormethylphenyl-4(3H)-pteridinon, weißes
kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 201 bis 2040C;
2-Methyl-3-2',4'-dimethylpheny1-4(3H)-pteridinonr weißes
kristallines Pulver, Schmelzpunkt 183 bis 1840C;
2-Methyl-3-p-chlorphenyl-4(3H)-pteridinon, weißes
kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 190 bis 1910C;
2-Methyl-3-p-fluorphenyl-4(3H)-pteridinon, weiße Nadeln,
Schmelzpunkt 233 bis 2340C.
Ein Gemisch von Z g 2-Methyl-4H-pyrazino^2",3-d7-^T,37~
oxazin-4-on und 1 g Anilin wird auf einem Ölbad 2 Stunden auf 150 bis 1600C erhitzt. Das Gemisch wird viskos und
erstarrt bei Abkühlung. Es wird mit Entfärberkohle behandelt, um die darin enthaltenen harzartigen Stoffe zu
entfernen, und aus 60#igem Äthanol umkristallisiert, wobei 0,45 g (Ausbeute etwa 15$) 2-Methyl-3-phenyl-4(3H)-pteridinon
ia form von weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 230 bis 23S0G erhalten werden.
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172003Λ
Eine lösung von 5 g 2-Methyl-4H-pyrazino^,3-d7-/T,^7-oxazin-4-on
und 5 g 3»4~2ichloranilin in 50 ml Detrahydrofuran
wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die
gebildete Fällung wird abfiltriert, wobei 9,5 g (Ausbeute 95$) 3-Aeetamidopyrazinoearboxy-3'^'-dichloranilid
(gelbes Pulver, Schmelzpunkt 120 bis 1220O) erhalten werden.
6 g dieses Zwischenprodukts werden in 50 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit 2,5 g Dicyclohexylcarbodiimid
versetat. Das Gemisch wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird hierbei durchsichtig,
aber bei weiterem Rühren beginntDicyclohe^lharnstoff
auszufällen« Hach einer Rührdauer von 5 Stunden wird der
Dicyeloheaqrlharnstoff abfiltriert und das Piltrat eingeengt.
Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert, wobei 5,2 g (Ausbeute 87$) 2-Methyl-5«3' ^^dichlorphenyl-4(3H)-pteridinon
in form eines weißen krietallinen Pulvers vom Sehmelzpunkt 203 bis 2040O erhalten werden.
In der gleichen Weise wird 3~Acetamidopyrazinearboxj—iatrifluormethylanilid
vom Schmelzpunlct 154 bis 1550O;
(Zere.) hergestellt, aua dem 2-Methyl-3-a-trifluormethylphenyl-4(3H)-pteridinon
erhalten wird·
.1 0 9 82 172 165
Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von in J5-Stellung substituierten 2-Methyl-4(j5H)-pteridinonen der allgemeinen Formelworin1 2
X und X gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl bedeudeuten,dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Acetamido-pyrazincarbonsäure oder das dehydratisierte Cyclisierungsderivat davon, 2-Methyl-(4H)-pyrazin-^/2,3-d7-/I,J7-oxa-zin-4-on mit einem Amin der allgemeinen FormelX1worin
υ
umsetzt.ι ?
X und X die oben angegebene Bedeutung haben,10 9 821/2165
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP3444566 | 1966-05-28 |
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| DE19671720034 Pending DE1720034A1 (de) | 1966-05-28 | 1967-05-27 | Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 2-Methyl-4(3H)-pteridinonen |
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