DE1795836C2 - 3-MethyI-2,3,4,4a-tetrahydro-lH- pyrazine [1,2-f] phenanthridin - Google Patents
3-MethyI-2,3,4,4a-tetrahydro-lH- pyrazine [1,2-f] phenanthridinInfo
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Description
und seine Salze mit Säuren.
2. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen Hilfsund
Trägerstoffen.
Gegenstand der Erfindung ist 3-Methyl-2r3,4,4a-tetrahydro-IH-pyrazino[l,2-r)phenanthndin
der allgemeinen Formel
(D
N-CH3
und seine Salze mit Säuren.
Es sind bereits mehrere biologisch wirksame Derivate des Piperazins bekannt. So werden in der US-Patentschrift
27 94 804 Piperazine beschrieben, die sowohl an cien Stickstoffatomen als auch am Ring durch eine
niedere Alkyl- oder Hydroxyalkyigruppe substituiert sind. Diese Verbindungen sind oral vasodilatierend
wirksam und inhibieren von den Nieren herkommende Einflüsse. In der US-Patentschrift 30 37 983 werden
viele andere Derivate beschrieben, bei denen die beiden Stickstoffatome substituiert sind und die im Kern in
α-Stellung, bezogen auf die Stickstoffatome, eine Methylgruppe aufweisen. Nach dieser Patentschrift
wirken diese Verbindungen auf die Bronchien reizend und eignen sich daher nicht zur Behandlung von
Asthma.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken entzündungshemmend und zeichnen sich gegenüber dem
bekannten Phenylbutazon durch fehlende caneerogene Aktivität aus.
Es wurde die entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung (Base) bestimmt und
mit derjenigen von Phenylbutazon (1.2-Diphenyl-4-nbutyl-3,5-dioxo-pyrazolidin) verglichen. Weiterhin wurden
die L.Dvi-Werte der Verbindungen bestimmt sowie ihre geschwürbildende (ulccrogene) Wirkung untersucht.
II. Ulcerogene Aktivität
Es wurden Ratten oral mit Phenylbutazon und der erfindungsgemäßen Verbindung behandelt, nach der
üblichen Versuchsdauer getötet und auf Magengeschwüre hin untersucht.
Ergebnisse:
7o Tiere mit Magengeschwür nach Behandlung
mit einer Dosis von
ji.kg/kg 100 mg/kg
in Phenylbutazon 40 100
3-Melhyl-2.3,4,4a-tetra- 0 0
hydro-1 ll-pyrazino-
[l,2-(]phenanthridin
III. Die LDw-Werte wurden wie üblich an Mäusen
intraperitone.il bestimmt.
Ergebnisse:
Phenylbutazon 320 mg/kg
3-Methyl-2,3,4,4a-tetrahydro-
I H-pyrazino[l,2-f]phenanthridin 170 mg/kg
Schlußfolgerung:
Der erfindungsgemäße Wirkstoff wirkt ebensogut entzündungshemmend wie Phenylbutazon und zeichnet
sich gegenüber diesem bekannten Mittel durch die fehlende Neigung zjr Gcschwürbildung aus. Er kann
daher völlig gefahrlos und auch über längere Zeit hinweg verabreicht werden, ohne daß unerwünschte
Nebenwirkungen auftreten, was mit Phenylbutazon nicht möglich ist.
Die neuen Verbindungen lassen sich als Arzneimittel verwenden. Hierzu werden sie mit einem oder mehreren
pharmazeutischen Trägern, die sich für orale Vcrabreiehung eignen, oder mit flüssigen oder festen Hiifsstoffcn
vermischt, wie Wasser, Benzylalkohol, Propylenglykol. Polyalkylenglykolen, Pflanzenölen. Gelatine, Stärke.
Lactose und Magnesiumstearat. Die Ansätze können zu
Tabletten. Dragees. Körnern. Pillen oder Kapseln verarbeitet werden, oder sie können in flüssigen
Formen, wie Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen,
verwendet weiden Die Verbindungen lassen sich ferner in Form von SiiDnosi!
>π<·η anwenden. Die Arzneimittel
können die erforderlichen Hilfsstoffe enthalten, wie beispielsweise Füllstoffe, Schmier-, Konservierungsund
Emulgierungsmittel, und sie lassen sich nach irgendeinem an sich bekannten Verfahren herstellen.
Pro Dosierungseinheit enthalten sie beispielsweise 2 bis 200 mg an Wirkstoff, und zwar je nach der Art und
Weise, in der sie verabreicht werden, sowie der Art und dem Grad der biologischen Wirksamkeit. Die tägliche
Dosis kann so beispielsweise zwischen 4 und 800 mg liegen.
Die Verbindungen lassen sich ferner äußerlich anwenden, indem man sie zusammen mit einem
geeigneten Treibmittel und gegebenenfalls einem Lösungsmittel in einen Spray einbringt; sie können
ferner in Form eines feinen Pulvers zusammen mit einem geeigneten Füllstoff oder in Form einer Salbe in
Verbindung mit bekannten Hilfsstoffen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in sehr vorteilhafter Weise durch Reduktion der ihnen
entsprechenden Ketoderivate, bei denen eine oder zwei Ketogruppen in den Stellungen 1, 2 und/oder 4 des
Piperazinrings der allgemeinen Formel 1 vorhanden sind und die 3-Stellung auch unsubstituiert sein kann,
hergestellt werden:
Ein 2-Keto- und l,2-Diketo-piperazir,Jerivat kann man dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der
allgemeinen Formel
werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
ry
v
(H)
HN-R1
in der Ri ein Wasserstoffatoni oder eine Methylgruppe
ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X—C—C—X
Il Il
Z O
(111)
umsetzt, in der X ein flalogenatom oder eine
Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt
und Z zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom ist.
Durch Verwendung eines Diamins der allgemeinen Formel Il lassen sich auch die l-Keto-piperazinderivale
auf sehr einfache Art und Weise herstellen: zunächst
wird die Aminogruppe der Seitenkette blockiert, indem das Diamin der allgemeinen Formel II, in der Ri ein
Wasserstoffatom ist, beispielsweise mit Chlorameisensaurebenzylester
in Gegenwart einer organischen Hase umgesetzt wird. Das erhaltene Produkt wird dann mit
Halogenessigsäurehalogenid gekuppelt und darauf die Benzyloxycarbonylgriippe durch katalytischc Reduktion
abgespalten; schließlich wird der Pipera/.inring in dem entstandenen Produkt geschlossen, was entweder
durch Hinwirkung einer Hase oder auch ohne diese erfolgen kann.
4-Keto-pipcrazindcrivatc können dadurch hergestellt AA
ill
(IV)
OR
in der R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, mit einer Verbindung
HaI-CH2-CN
umsetzt, in der Hai ein Halogenatom bedeutet, und anschließend das gebildete Nitril katalytisch hydriert
und schließlich das so erhaltene Amin durch in'ramolekulare Aminolysecyclisiert.
Hin sehr gutes Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Diketopiperazinderivats besteht darin, daß man eine
Verbindung der allgemeinen Formel IV mil einer Verbindung
HaI-CH2-CO-HaI
umsetzt, in der Hai ein Halogenatom bedeutet, und anschließend das entstandene Kondensationsprodukt
mit einem Amin der allgemeinen Formel Ri-NU.· zur Reaktion bringt.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung
HaI-CH2-COOR
umzusetzen und den dabei entstandenen Diesicr mit einem Amin der allgemeinen Formel R[NH2 in das
2,4-Diketo-piperazinderivat umzuwandeln.
Schließlich lassen sich die l-Keto-piperuzinderivate
auch dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der mi allgemeinen Formel
(V)
in der X ein Halogenatom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HaI-COCH2-HaI
umsetzt, in der Hai ein Halogenatom bedeutet. Das
dabei erhaltene Halogenacetylderivat wird dann mit einem Amin der allgemeinen Formel R|NII_>
in das l-Keto-piperazinderivat umgewandelt.
Die erhaltenen Mono- und Diketopiperazine werden
vorzugsweise mit einem Alkalialuminiumhydrid, beispielsweise LiAIHi und/oder Diboran oder mit Diisobutylaluminiumhydrid
reduziert. Man kann ferner auch katalytisch hydrieren, beispielsweise mit Raneynickel
oder Adams Platinkatalysator.
Die Methylgruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel I läßt sich gegebenenfalls wahrend oder nach
der Synthese durch Ersatz des Wasserstoffs am Stickstoffatom in 3-Stellung des Piperazinrings einführen.
Die erfiiidungsgemäß hergestellte Base wird isoliert
und gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalzc mit therapeutisch verträglichen Säuren umgewandelt; in
Frage kommen hierfür anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure und
Phosphorsäure und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure und deren Substitutionsprodukte, wie
Cyclohexylpropion- und Phenylpropionsäure, Wein-,
Äpfel-, Citronen-, Ascorbin-, Glucon-, Mandel-, Milch-,
Benzoe-, Fumar-, Malein-, Methansulfon-, Äthansulfon-, κ
Bernstein-, Asparagin-, Glutamin- und Sulfaminsäure.
Herstellung von 3-Methyl-2,3,4,4a-letrahydro- :
1H-pyrazin-[l,2-f]-phenanthridin
a) 120 g 6-Chlormethyl-phenanlhridin mit eimern
Schmelzpunkt von 130 bis 134°C werden in 1700 ml einer 12%igen Lösung von Methylamin in Benzol ■<
suspendiert und 18 Stunden lang in einem Kühlschrank aufbewahrt. Diese Lösung wird gelegentlich gerührt.
Anschließend wird die Benzollösung zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem
Druck vom Lösungsmittel befreit. Hierbei erhält man 107 g eines Öls, das aufgrund der Papierchromatographic
homogen ist.
b)b-Methylaminomethyl-5,6-dihydro-phenanthridin
107 g der oben hergestellten Verbindung werden in 750 ml wasserfreiem Äther gelöst und unter Rühren zu
einer Paste von 50 g L1AIH4 in 250 ml wasserfreiem Äther unter Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach ;
Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt, worauf man es in Eis abkühlt
und mit 200 ml Wasser hydrolisieri. Sodann wird die Äthcrlösiing über Natriumsulfat filtriert und der Äther
durch Verdampfen unter verringertem Druck entfernt. " Hierbei bildet sich ein heller Niederschlag, der durch
Filtration abgetrennt wird. Der Äther wird abdcslilliert. und man erhält 90 g eines Öls, das direkt für die nächste
Umsetzung verwendet wird.
c) 1,2-Diketo 3-methyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[l ,2-f]-phenanthridin
65 g des unter b) hergestellten Öls und 50 ml Äthyloxalat werden innerhalb einer halben Stunde von
100 auf 1600C und dann innerhalb einer halben Stunde
von 160 auf 1800C erwärmt. Während dieser Umsetzung
wurden 25 ml Äthanol aufgefangen. Nach Abkühlen erhält man eine gummiartige Masse, die durch
Verreiben mit 100 ml Benzol kristallisiert, so daß man 33,1 g der Diketoverbindung erhält, die einen Schmelzpunkt
von 220 bis 2250C hat. Nach Umkristallisation aus
Dimethylformamid-Toluol beträgt der Schmelzpunkt 227 bis 229° C.
d) 20,8 g der unter c) hergestellten Verbindung werden in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert
und lebhaft gerührt. Daüü wird ein trockenes
Stickstoffatom zusammen mit Diboran durch diese Lösung geleitet. Die Temperatur des Gemisches steigt
etwas an. während das Ausgangsprodukt verschwindet und ein heller Niederschlag entsteht. Nach Beendigung
der Reaktion erwärmt man das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß. Die gekühlte Lösung wird sodann mit Alkohol
versetzt, und zwar so lange, bis sich kein Gas mohr
entwickelt und der Niederschlag verschwunden ist. Die Lösungsmittel werden durch Verdampfung entfernt,
und der Rückstand wird mit 150 ml 6 n-Salzsäurclösung
behandelt, wobei man etwas erwärmt. Nach Filtration wird die Lösung abgekühlt und mit 6 n-Nalriumhydroxidlösung
alkalisch gemacht. Das gebildete Öl wird mit Äther extrahiert, und die organische Schicht wird mit
einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gcwaphenanthridin.
wird in das Monohydrochlorid umgewandelt, das nach Umkristallisation aus Methanol-Äther
bei 235 bis 240" C unter Zersetzung schmilzt. Ausbeule Ib.b g.
sehen, getrocknet und von Äther befreit. Das Endprodukt. 3-Methyl-2.3.4.4a-telrahydio-1 H-pyrazinof 1,2-f]-
Claims (1)
- Patentansprüche:|. 3-Methyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino-[l,2-f]phenanthridin der Formel(DI. Entzündungshemmende AktivitätEs wurde der übliche Rattenpfoten-Ödem-Kaolintest durchgeführt.Ergebnisse:Wirkung, verglichen mit Phenylbutazonin Phenylbutazon 13-Methyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[I,2-f]phenanthridin 1,0
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