DE2323555C3

DE2323555C3 - N-substituierte Naphthalsäureimide

Info

Publication number: DE2323555C3
Application number: DE19732323555
Authority: DE
Inventors: Cristobal Martinez Dr.Med. Roldan
Original assignee: Laboratories Made Sa Madrid
Current assignee: Laboratories Made Sa Madrid
Priority date: 1973-01-18
Filing date: 1973-05-10
Publication date: 1978-02-02

Description

Beispiel 2
Y= -CH₂-CH₂-N(CH₂-CHj)₂

6,1 g (0,025 Mol) 3-NitronaphthaIsäureanhydrid und 50 ml Äthanol werden in einen 250-ml-Erlenmeyer-Kolben gegeben. Anschließend werden auf einmal 2,9 g (0,025 Mol) Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin hinzugegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden gerührt, das feste Reaktionsprodukt abfiliriert und aus Äthanol kristallisiert.

Das N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-nitronaphthalsäureimid ist ein gelb-kastanienbrauner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 120 bis 121°C(ohne Korrektur).

Eine Elementaranalyse für Ci₈HmNiO₄ ergab folgende Werte:

Berechnet: C 63,33, H 5,61, N 12,30;

gefundene 63,20, H 5.47, N 12,35.

Die Erfindung betrifft N-substituierte Naphthalsäureimide der allgemeinen Formel:

NO,

worin Y eine 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Diäthylaminoäthyl- oder Pyrrolidinoäthylgruppe bedeutet, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Imide.

Die erfindungsgemäßen Naphthalsäureimide haben eine bemerkenswerte pharmakologische Aktivität; sie wirken als Cytostatika und als Mittel zur Bekämpfung von Mäusen und Ratten.

Die erfindungsgemäßen Imide werden in der Weise hergestellt, daß man 3-Nitronaphthalsäure, deren Anhydrid oder ein reaktionsfähiges Derivat der Säure in an sich bekannter Weise mit Ν,Ν-Dimethyläthylendiamin, Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin oder N-(2-Aminoäthyl)-pyrrolidin in einem Lösungsmittel umsetzt und das Reaktionsprodukt isoliert.

Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen beschrieben:

Beispiel 1
Y=-CH₂-CH₂-N-(CH,)₂

7,29 g (0,03 Mol) 3-Nitronaphthalsäureanhydrid und 50 ml Äthanol werden in einen 250-ml-Erlenmeyer-Kolben, der einen elektromagnetischen Rührer hat, gegeben. Anschließend werden auf einmal 2,64 g (0,03 Mol) Ν,Ν-Dimethyläthylendiamin hinzugegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden gerührt, das feste Reaktionsprodukt abfiltriert und aus einem Gemisch

Beispiel 3

Y = -CH,-CH,-N !

ν .1

6,1 ;| (0,025 Mol) 3-Nitronaphthalsäureanhydrid und 50 ml Äthanol werden in einen 250-ml-Erlcnmcyer-Kolben gegeben. Anschließend werden auf einmal 2,8 g (0,025 Mol) N-(2-Aminoäthyl)pyrrolidin hinzugegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden gerührt und das feste Reaktionsprodukt abfiltriert und aus einem Gemisch aus Äthanol-Wasser kristallisiert.

Das N-(2-Pyrrolidinoäthyl)-3-nitronaphthalsäureimid ist ein gelb-kastanienbrauner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146°C(ohne Korrektur).

Eine Elementaranalyse für CiBHnNjO₄ ergab folgende Werte:

Berechnet: C 63,70, H 5,04, N 12,38;

gefunden: C 63,45, H 5,10, N 12,09.

Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen sowie bekannten Verbindungen der gleichen Wirkungsrichtunp als a) Cytostatika und b) Mittel zur Bekämpfung von Mäusen und Ratten wurden Vergleichsversuche wie folgt durchgeführt:

Geprüfte Verbindungen

1) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-nitronaphthalsäureimid.

2) N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-nitronaphthalsäureimid.

3) N-(2-Pyrrolidinoäthyl)-3-nitronaphthalsäureimid.
a) Für die Prüfung der cytostatischen Wirkung der

erfindungsgemäßen Verbindungen wurde als Vergleichsverbindung 6-Mercaptopurin angewandt; zur Durchführung der Versuche dienten He-La-Zellen. Es wurde die Inhibitionsdosis von 50 (DIm) für jede Verbindung berechnet, wobei als Einheit die Dl_w des 6-Mercaptopurins angenommen wurde. Es wurde ferner

die Toxizität dieser Verbindungen und des 6-Mercaptopurins ermittelt.

In der Tabelle I sind die Werte für DI50, die letale Dosis Null beziehungsweise Dosis maximalis (DLo), und die mittlere letale Dosis (DL50) aufgeführt Die Werte von DLo und DLm sind in mg/Maus angegeben.

Tabelle I

Dbo

DLo

DLm

1) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-nitro-
naphthalsäureimid

2) N-(2-Dimethylaininoäthyl)-3-nitronaphthalsäureimid

3) N-(2-Pyrrolidinoäthyl)-3-nitro-
naphthalsäureimid
6-Mercaptopurin

1 0,15 mg 2 mg

0,05 0,2 mg 0,30 mg

0,03 0,2 mg 0,38 mg

1 1 mg 5 mg

Aufgrund der Versuchsergebnisse kann festgestellt werden, daß die Verbindung 1 die gleiche cytostatische Wirkung wie 6-Mercaptopurin, die Verbindungen 2 und 3 dagegen eine größere cytostatische Wirkung als 6-Mercaptopurin haben.

Aus den vorstehend angegebenen Zahlenwerten für DI50 ergeben sich die folgenden therapeutischen Indizes.

Verbindung

Therapeutischer
Index

1) N-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-nitronaphthal- 2
säureimid

2) N-(2-Dimethy!aminoäthyl)-3-nitro- 6
naphthalsäureimid

3) N-(2-Pyrrolidinoäthyl-3-nitronaphthal- 12,6
säureimid

6-Mercaptopurin 5

Aus den therapeutischen Indizes ergibt sich, daß die unter 2) und 3) aufgeführten Verbindungen einen höheren therapeutischen Index als das zu Vergleichszwecken verwendete 6-Mercaptopurin haben.

b) In einer weiteren Versuchsreihe wurden die Verbindungen 1, 2 und 3 sieben Tage Albinomäuse, I.C.R. Swiss, verabreicht, indem die Verbindungen in Mengen von 1%, 0,5% und 0,1% dem üblichen Futter für die Mäuse beigemischt wurde. In jedem Käfig waren zwei Futternäpfe aufgestellt: ein Napf mit dem üblichen Futter und ein Napf mit dem gleichen Futter, das mit den Verbindungen 1—3 in den angegebenen Mengen versetzt war. Die Menge des täglich gefressenen Futters wurde ermittelt, um festzustellen, ob die Tiere die Futter unterscheiden. Als Vergleichsverbindung diente 3-(<x-PhenyI-j9-acetyläthyl)-4-hydroxycumarin.

Die Ergebnisse sind in der Tabelle I! aufgeführt.

Tabelle II

In sieben Tagen einzunehmende Dosis letalis

Vergleichsverbindung 35 mg/kg

1) N-(2-Diäthyiaminoäthyl)-3-nitro- 13 mg/kg
naphthalsäureimid

2) N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-nitro- 6,6 mg/kg
naphthalsäureimid

3) N-(2-Pyrrolidinoäthyl)-3-nitro- 6,6 mg/kg
naphthalsäureimid

Der Tod der Mäuse setzte nach verschiedenen Tagen nach der ersten Einnahme der Verbindungen ein. Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die Verbindungen 1, 2 und 3 der Vergleichsverbindung wesentlich überlegen sind. Die Versuche ergaben ferner, daß die Mäuse das übliche Futter nicht von dem mit den Verbindungen versetzten Futter unterscheiden konnten.

Claims

Patentansprüche:

1. N-substituierte Naphthalsäureimide der allgemeinen Formel:

N-Y

NO,

in der Y eine 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Diäthylaminoäthyl- oder 2-Pyrrolidinoäthylgruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Naphthalsäureimide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Nitronaphthalsäure, deren Anhydrid oder ein reaktionsfähiges Derivat der Säure in an sich bekannter Weise mil Ν,Ν-Dimethyiäfhylendiamin, Ν,Ν-Diäthyläthylendiamin oder N-(2-Aminoäthyl)-pyrrolidin in einem Lösungsmittel umsetzt.

3. Arzneimittel, bestehend aus N-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-nitronaphthalsäureimid und/oder N-(2-Pyrrolidinoäthyl)-3-nitronaphthalsäureimid und pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

aus Dimethylformamid und Wasser in der üblichen Weise umkristallisiert.

Das N-(2-Dimethylaminoäthy!)-3-nitronaphthalsäureimid ist ein gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140° C (ohne Korrektur).

Eine Elementaranalyse für Cn₁HIiNiO₄ ergab folgende Werte:

Berechnet: C 61,33, H 4,82, N 13,41;

gefunden: C 61,35, H 4,82, N 13,16