DE1493574C - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen AminoketonenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen der allgemeinen Formel
R3 O R4
umsetzt. Bevorzugt werden Chlor- oder Bromverbindungen umgesetzt. Hierbei arbeitet man vorzugsweise
bei erhöhter Temperatur in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines basisch reagierenden Stoffes,
z. B. Alkalialkoholat, Natriumamid, Kaliumcarbonat oder eines tertiären Amins.
Man kann auch so vorgehen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R5
-ru-/
R7
CH-CH
CH3 R6 κ
ihrer Säureadditionssalze und'qUartären Ammoniumverbindungen.
In dieser Formel bedeuten R', R2 und R3 die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff
oder eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe oder Chlor, R4 ist Wasserstoff oder ein Methyl- oder
Äthylrest. R5 bedeutet Wasserstoff oder einen Methylrest. R6 ist Wasserstoff oder ein Hydroxyrest. R7 und
R8 die gleich oder verschieden sind, bedeuten Wasserstoff, einen Methylrest, eine Methoxygruppe oder
Chlor.
Die neuen Verbindungen sind pharmazeutisch wertvoll, insbesondere bei Herz- und Kreislaufkrankheiten.
Hervorragend geeignet sind sie zum Verbessern der Herzfunktion.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen hergestellt werden, wenn man eine Verbindung der allgemeinen
Formel
R'
—CH2
Λκιι ι
R3 OR4 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R2
H-N
"CH —
R7
R8
CH3 R6
zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefernden Stoffen umsetzt. Man arbeitet hierbei Vorzugsweise
bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Lösungsmittels.
Man kann auch so vorgehen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R' 5S
.. CH CHi Hai
R4
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einer Ver-
bindung der allgemeinen Formel
R5
H-N
CH3 R6
R7
R8
65
in der Me ein Alkalimetall oder den Rest — MgHaI
bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
NC—CH-CH,-N
I ** N
R4
R5
CH- CH
CH3 R6
umsetzt. In Gegenwart von Wasser entstehen hierbei die neuen Aminoketone.
Schließlich kann man auch so arbeiten, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R'
R;
R3
R5
/ .
CnL V-M2 ^
CnL V-M2 ^
OR4 H
40
45 mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R7
O=C-CH —\£
O=C-CH —\£
I p8
H3C R6 K
reduzierend kondensiert. Will man Verbindungen herstellen, bei denen die Reste R', R2 und/oder R3 zwei
oder drei Hydroxyl- oder Alkoxygruppen sind, so kann man auch eine Verbindung der Formel
R'
R3
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R5
NC-CH-CH2-N
NC-CH-CH2-N
CH3 R6
umsetzen. In Gegenwart von Wasser entstehen hierbei ebenfalls die neuen Aminoketone.
Die so erhaltenen Basen können in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze oder quartären
Ammoniumverbindungen übergeführt werden.
Die erhaltenen Basen, die in der Regel als Racemate anfallen, werden gegebenenfalls in die optisch
aktiven Isomeren getrennt.
In vielen Fällen kann man auch so vorgehen, daß man optisch aktive Isomere als Ausgangsstoffe verwendet.
480 g Acetophenon (4 Mol), 60 g Paraformaldehyd (2 Mol) und 188,8 g salzsaures Amphetamin (1,1 Mol)
werden in 250 ml Äthanol 2'/2 Stunden lang am Rückfluß
gekocht. Man verdampft im Vakuum die Hauptmenge des Äthanols, versetzt die Lösung mit Aceton
oder Äther, trennt die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Isopropanol um. Man erhält
160 g 3- [1 - Phenyl-propyl-(2)-amino]-1 -phenylpropanon-(l)
· HCl
COCH2CH2NHCH- CH2-\/ ' HCI
CH3
mit einem Schmelzpunkt von 1620C.
Beispiel2
Beispiel2
150 g Acetophenon (1,33 Mol) werden mit 20 g Paraformaldehyd (0,66 Mol) und 66 g salzsaurem
Nor-Ephedrin (0,35 Mol) in 110 ml Äthanol gekocht. Das Reaktiönsgemisch wird wie im Beispiel 1 beschrieben
aufgearbeitet. Man erhält 3-[l-Phenyl-1 -hydroxy-propyi-(2)-amino]-1 -phenyl-propanon-( 1) ■
HCl
HOCH
-COCH2CH2NHCH
CH3
-COCH2CH2NHCH
CH3
HCi
mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197° C.
Beispiel3
Beispiel3
30,8 g p-Chlor-acetophenon, 6 g Paraformaldehyd und 20,1 g 1-Norephedrin · HCl werden in 100 ml
Äthanol 2'/2 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das
Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Das so hergestellte 3-[ 1- Phenyl-1 -hydroxy
- propyl - (2) - amino] -1 - (ρ - chlor - phenyl) - propanon-(l)·
HCl
CH(OH)
-COCH7CH7NHCH
CH3
■ HCl
den abgesaugt. Man erhält 3-[l-Phenyl-l-hydröxypropyl - (2) - amino] - 1 - (m - methoxy - phenyl) - propanon-(l)
-HCl
CH(OH)
OCH3
^""V-COCH2CH2NHCH
CH3
HCI
Dieses Salz läßt sich aus Methanol Umkristallisieren und hat eiaen Schmelzpunkt von 190 bis
1930C.
50 g Propiophenon, 8 g Paraformaldehyd und 30,2 g mit 135 ml Isopropanol-HCl-Lösung versetztes
1-Norephedrin (pH 4,5) werden 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird nach Beispiel
6 aufgearbeitet. Das erhaltene 3-[l-Phenyl-1 -hydroxy-propyl-(2)-amino]-1 -phenyl-2-methylpropanon-(l)
· HCl
r V- COCHCH2NHCh
CH3 CH3
CH3 CH3
HCl
wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 191 bis 193°C.
B e i s ρ i e I 6
16,8 g /i-Chlor-propiophenon werden mit 15,1g
1-Norephedrin mit 150 ml Isopropanol und 21g K2CO3 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und
noch warm filtriert. Aus dem Filtrat erhält man 3-f_l -Phenyl- l-hydroxy-propyl-(2)-amino]-l-phenylpropanon-(l).
Die Base hat nach Umkristallisieren aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 138 bis
140° C. Aus der Base entsteht mit Isopropanol-HCl
das HCl-SaIz, das einen Schmelzpunkt von 195 C hat.
27,2 g p-Hydroxy-acetophenon, 6 g Paraformaldehyd, 20,1 g 1-Norephedrin ■ HCI und 100 ml Äthanol
werden 2'/2 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Aus
dem Reaktionsgemisch wird nach der im Beispiel 6 angegebenen Methode das N-[3-Phenyl-3-hydroxypropyl-(2)]-/tf-amino-(p-hydroxy-propiophenon)
· HCI isoliert.
HO
^r-COCH2CH2NHCH
CH3
CH3
HCl
wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 205 bis 2070C.
45 g m-Methoxyacetophenon, 8 g Paraformaldehyd und 30,2 g 1-Norephedrin, mit etwa 135 ml Isopro- 6S
panol-HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 4,5 gebracht,
werden 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. Die Kristalle wer-Aus
Methanol umkristallisiert schmilzt die Verbindung bei 210°C.
27,5 g 3,4,5-Trimethoxy-acetophenon, 3,6 g Paraformaldehyd und 16,5 g mit 65 ml Isopropanol-HCI-Lösung
versetztes 1-Norephedrin (pH 4,5) werden 4'/2 Stunden am Rückfluß gekocht und wie im Bei-
spiel 6 aufgearbeitet. Das so isolierte N-[3-Phenyl-3 - hydroxy - propy I - (2)] -ß- amino - (3,4,5 - trimethoxypropiophenon)
· HCl
OCH3
CH(OH)
OCH3
COCH2CH2NHCH
CH,
CH,
HCl
wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 175 bis 177'1C.
B e i s ρ i e 1 9
45 g 4-Hydroxy-propiophenon, 8 g Paraformaldehyd
und 30,2 g mit 80 ml Isopropanol-HCl-'
Lösung neutralisiertes 1-Norephedrin werden 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch
wird dann mit 200 ml Aceton versetzt. Das ausgefallene N-[3-Phenyl-3-hydroxy-propyl-(2)]-a-methyl-/)'-amino-(p-hydroxy-propiopnenon)
· HCI
HO
CH(OH)-^
COCHCH2NHCh
COCHCH2NHCh
CH3 CH3
wird aus Methanol umkristallisiert. F. 204 bis 2060C.
HCl
B e i s ρ i e 1 10
50 g 4 - Methoxy - propiophenon, 8 g Paraformaldchyd und 30,2 g mit 80 ml Isopropanol-HCI-Lösung
auf einen pH-Wert von 4,5 eingestelltes 1-Norephedrin werden 4,5 Stunden lang am Rückfluß
gekocht. Das entstandene N-[3-PhenyI-3-hydroxy - propyl - (2)] - α - methyl - β - amino - (ρ - methoxypropiophenon)
· HCl
CH3O
CH(OH)-^
COCHCH2NHCh
COCHCH2NHCh
CH,
CH,
HCl
wird, wie im Beispiel 6 beschrieben, isoliert. Aus Methanol umkristallisiert schmilzt die Verbindung
bei 206 bis 2090C.
45 g 2 - Methoxy - acetophenon, 8 g Paraformaldehyd, 37,5 g 1-Norephedrin-HCl und 100 ml Isopropanol
werden 5 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 6
beschrieben, aufgearbeitet. Das isolierte N-[3-Phenyl-3-hydroxy-propyl-(2)]-/i-amino-2-methoxy-propiophenon
· HCl
CH(OH)-^
COCH2CH2NHCH
COCH2CH2NHCH
CH3
HCI B e i s ρ i e 1 12
45 g 4 - Methoxy - acetophenon, 8 g Paraformaldehyd und 30,2 g mit 115 ml Isopropanol-HCl-Lösung
auf einen pH-Wert von 5 eingestelltes 1-Norephedrin werden 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht.
Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 6 aufgearbeitet. Das isolierte N-[3-Phenyl-3-hydroxy-propyl-(2)]-ß-amino-4-methoxy-acetophenon
· HCl
CH(OH)
CH3O —/"V-COCH2CH2NHCH
CH3O —/"V-COCH2CH2NHCH
CH3
wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 199 bis 20FC.
B e i s ρ i e 1 13
41g ο - Hydroxy - acetophenon, 8 g Paraformaldehyd
und 30,2 g mit 115 ml Isopropanol-HCl-Lösung
auf einen pH-Wert von 5 eingestelltes 1-Norephedrin werden 4'/2 Stunden lang am Rückfluß gekocht.
Es wird, wie im Beispiel 6 schon beschrieben, das entstandene N-[3-Phenyi-3-hydroxy-propyI-(2)]-/f-amino-2-hydroxy-propiophenon
· HCl
OH
OH
HCl
HCl
COCH2CH2NHCH
CH3
isoliert und aus Methanol umkristallisiert. F. 214 bis 217°C.
B ei s ρ i e 1 14
25 g 2-Hydroxy-4-methoxy-acetophenon, 4,3 g
Paraformaldehyd und 20,7 g mit 95 ml Isopropanol-HCl-Lösung
auf einen pH-Wert von 3,5 eingestelltes 1-Norephedrin werden 5 Stunden lang am Rückfluß
gekocht. Das entstandene N-[3-Phenyl-3-hydroxypropyl-(2)]-/?-amino-2-hydroxy-4-methoxy-propiophenon
· HCI
0H CH(OH)-^
CH,O
COCH2CH2NHCH
CH,
CH,
■ HCI
wird wie im Beispiel 6 isoliert. Aus Methanol umkristallisiert
schmilzt die Verbindung bei 212 bis 213°C.
39,4 g p-Hydroxy-butyrophenon, 6,6 g Paraformaldehyd und 30,2 g mit 115 ml Isopropanol-HCl-Lösung
auf einen pH-Wert von 6 eingestelltes. 1-Norephedrin werden 4V2 Stunden lang am Rückfluß gekocht.
Nach Abkühlen werden 40 ml Aceton zugegeben. Das isolierte N-[3-Phenyl-3-hydroxy-propy
1 - (2)] -«- äthyl - β - amino - 4 - hydroxy - propiophenon
■ HCl
wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 163 bis 165 C.
CH(OH)-
COCHCH2NHCh
I I · HCI
C2H5 CH3
wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 204 bis 206° C.
Zu einer Lösung von 13,3 g 1-Ephedrin in 80 ml
Isopropanol werden 13,5 g /S-Cl-Propiophenon gegeben
und 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch fällt das
N - £3 - Phenyl - 3 - hydroxy - propyl - (2)] - N - methyl- #-amino-propiophenon · HCl , /=\
CH(OH)
COCH2CH2N-CH H3C .CH3
HCl
kristallin aus. Aus Äthanol umkristallisiert schmilzt die Verbindung bei 146 bis 149° C.
B ei s ρ i e 1 17
26,8 g Acetophenon, 6,6 g Paraformaldehyd und
1-8,5 g [3-(4-Methyl-phenyl)-propyl-(2)]-amin · HCl werden- in 200 ml Isopropanol 2V2 Stunden lang
erhitzt. Das Isopropanol wird dann eingeengt und mit Hilfe von Äther—Aceton das entstandene
N-[3-(4-Methyl-phenyI)-propyl-(2)]-/?-amino-propiophenon
· HCl ,—^
CH2 \ / CH3
COCH7CH2NHCH
CH,
HCI
zum Kristallisieren gebracht. Aus Isopropanol umkristallisiert schmilzt die Verbindung bei 170 bis
17PC.
33,9 g p-Cl-Acetophenon, 6,6 g Paraformaldehyd und 18,5 g [3 - (4 - Methyl-phenyl) - propyl - (2)]-amin
· HCl werden wie im Beispiel 21 gekocht und aufgearbeitet. Das entstandene N-[3-(4-Methyl-phenyl)-propyl-(2)]-/if-amino-4-chlor-propiophenon
· HCl
CH2 COCH,CH,NHCH
CH,
CH
3
HCl
wird aus einem Gemisch von Methanol—Isopropanol
umkristallisiert und schmilzt bei 200 bis 2010C.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung neuer Aminoketone der allgemeinen FormelK R3 O R45560R5R7I ICH3 R"ihrer Säureadditionssalze und quartären Ammoniumverbindungen, wobei R', R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Hy-. droxygruppe, eine Methoxygruppe oder Chlor bedeuten, R4 Wasserstoff, ein Methyl- oder Äthylrest ist, R5 Wasserstoff oder einen Methylrest bedeutet, R6 Wasserstoff oder ein Hydroxyrest ist und R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder Chlor bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weisea) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R'2Χή=/ I) j .R R3 OR4mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R5Η—ΝR7CH-I ICH3 R6zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefernden Stoffen umsetzt oderb) eine Verbindung der allgemeinen FormelR'R:V-r-R3C-CH-CH2-HaIIl IO R4in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ■R5Il 1\
\CH umsetzt oder 3 R* R7 > R8 CH c) eine Verbindung R' der allgemeinen Formel R2 { y—Me • r>3 wobei Me ein Alkalimetall oder den Rest — MgHaI bedeutet, mit einer Verbindung der109049/84allgemeinen Formel R5
/CH^Q R7 NC-CH -CH2-N' / R6 /' R4 \
CH-R8 CH3 umsetzt oder
d) eine Verbindung der allgemeinen FormelR5:—CH-CH2-N R3 O R4 Hmit einer Verbindung der allgemeinen Formelr;R2'HC d6 1^-3v^ IVreduzierend kondensiert odere) eine Verbindung der allgemeinen Formel R'in der die Reste R', R2 und/oder R3 zwei oder drei Hydroxyl- oder Alkoxygruppen sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR5NC-CH-CH2 -N
\CH^( R7 R4 '- R' ~ R8 \
CH-
ιI
CH3umsetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumverbindungen überführt und erhaltene Basen, die in der Regel ate Racemate anfallen, gegebenenfalls in die optisch aktiven Isomeren trennt.
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