AT256816B

AT256816B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenyl-2-aminoalkanolen und deren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT256816B
Application number: AT171254A
Authority: AT
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1963-04-25
Filing date: 1964-02-28
Publication date: 1967-09-11
Also published as: DE1493960A1; BR7017562D0; DE1493960B2; SE316192B; BR7017560D0; FR3687M; NL139453B; BR7017561D0; NL6403821A; CH438368A; DE1493961C3; GB998552A; DE1493961A1; DE1493961B2; CH436342A; DE1493960C3; AT256817B; US3461164A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten l-Phenyl-2-aminoalkanolen der Formel 
 EMI1.2 
 
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 \--CHOH-CHR1-NHR2,Wasserstoff oder einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest stehen, oder ein Säureadditionssalz desselben reduziert und nötigenfalls einen hydrogenolytisch entfernbaren Rest   RIf'und/oder R3   vor, während oder nach der Reduktion abhydriert. 



   Als hydrogenolytisch entfernbare Reste   Riff bzw. R3   kommen beispielsweise in Frage : Benzyl-, substituierte Benzyl- oder Carbobenzoxygruppen. R3 kann ferner eine   Nitroso-,     Amino- oder Arylsulfonylgruppe   bedeuten. 

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    : < x-Benzylamino-3-tert. butyl-4-hydroxy-5-methyl-acetophenon,-propiophenon,Natrium- oder Aluminiumamalgam in wässerig-alkoholischer   oder wässeriger Lösung ist geeignet. Man arbeitet bei diesen Reaktionen zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Eisessig, Benzol, Toluol oder Wasser. 



   Die Umsetzung kann auch in heterogener Phase durchgeführt werden. Ein Arbeiten unter Druck ist in der Regel nicht erforderlich. Die angewendeten Reaktionstemperaturen schwanken zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Vorteilhaft bringt man die Umsetzung durch Kochen des Reaktionsgemisches unter   Rückfluss   zu Ende. 



   Ausgangsverbindungen der Formel II können auch auf elektrochemischem Wege in Amine der Formel I umgewandelt werden. Dafür verwendet man eine wässerig-saure Reaktionslösung, die gegebenenfalls noch ein weiteres Lösungsmittel, wie Eisessig oder Alkohol, enthält. Die kathodische Reduktion kann unter Verwendung einer Blei-, Kupfer-, Nickel-oder Kohleelektrode durchgeführt werden. 



   Als Reduktionsmittel können ferner komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Aluminiumborhydrid, zur Anwendung kommen. Die Reaktionsbedingungen sind die üblichen, man arbeitet zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. Äther, Tetrahydrofuran, Methanol, gegebenenfalls auch in Anwesenheit von Wasser. Die Umsetzung wird vorteilhaft durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels zu Ende geführt. Die Zersetzung der gebildeten Metallkomplexe kann auf übliche Art und Weise, z. B. mit einer wässerigen Ammoniumchloridlösung, erfolgen.. 



   Grundsätzlich kommen als Reduktionsmethoden alle üblichen in Frage, wie sie beispielsweise in HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Verlag Georg Thieme, Stuttgart, 1957, Band 11/1,   Stickstoffverbindungen   II, Seiten 341-731 beschrieben sind. 



   Die   erfindungsgemäss   herstellbaren Verbindungen besitzen ein, bzw. falls Ri eine Alkylgruppe bedeutet, zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. Sie werden daher bei ihrer Synthese als Racemate erhalten, die sich in bekannter Weise durch Behandeln mit optisch aktiven Säuren, z. B. Weinsäure, Camphersulfonsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, in ihre optisch aktiven Komponenten spalten lassen. Eine solche Spaltung kann ganz allgemein nach den in Houben-Weyl, loc. cit. Band 4/2, Seiten 513-519 angegebenen Methoden erfolgen. Verbindungen mit Ri = Alkyl bilden zwei racemische Formen (erythro- und threoForm). Je nach den verwendeten Herstellungsverfahren überwiegt die eine oder die andere dieser Formen. 



  In vielen Fällen wird zweckmässigerweise nur die vorwiegend erhaltene Form isoliert. In anderen Fällen, in denen beide Formen erhalten werden, kann deren Trennung in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Kristallisation der freien Basen oder geeigneter Salze, Chromatographie oder durch kombinierte Anwendung dieser Trennungsmethoden. Es ist auch möglich, eine Ausgangsverbindung der Formel II, die nur ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzt, z. B. ein Aminoketon, zunächst in die optischen Antipoden zu spalten und dann einen oder bzide derselben wie angegeben zu reduzieren, wobei man optisch aktive Endprodukte der Formel I erhält. 



   Die neuen, nach der Erfindung herstellbaren Verbindungen besitzen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die ihre Anwendung in der Human- und Veterinärmedizin gestatten. Die pharmakologischen Eigenschaften der neuen Endprodukte sind in Abhängigkeit von ihrer Konstitution verschieden. 



  Einige Verfahrensprodukte eignen sich zur Stabilisierung des Kreislaufs. Sie wirken langdauernd ungleichmässig blutdrucksteigernd, bzw. sie verhüten ein Zusammenbrechen des Kreislaufs bei Kollapsgefahr. 



  Andere zeichnen sich durch langanhaltende bronchospasmolytische Wirkung aus, wieder andere eignen sich zur lokalen Behandlung blutüerfüllter   Haut- und Schleimhautabschnitte   bzw. zur Anwendung als Vasokonstringens in Kombination mit Lokalanästhetika u. a. Arzneimitteln. Weitere wirken zentral stimulierend (anorektisch, analeptisch, zentral sympathikomimetisch). 



   Gegenüber bekannten Substanzen, insbesondere gegenüber anderen Kreislauf- und bronchospasmolytisch wirksamen Substanzen analoger Wirkung, zeichnen sich die neuen Verbindungen durch hohe Stabilität, orale Wirksamkeit, Fehlen von Tachyphylaxie, langanhaltende Wirkung und guten therapeutischen Index aus. 



   Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sindund die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.

   Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragées, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. 



   Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen 0, 01 und 100 mg verabfolgt. 



   Beispiel 1 : 137   g oc ; - (N-Benzyl-N-methylamino) -3-tert. -butyl-4-hydroxy-5-methylpropiophenon   werden in 3 1 Methanol gelöst und in Gegenwart von 25 g   Palladium- Kohle-Katalysator (5%ig)   bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Die vom Katalysator befreite Lösung wird eingedampft und der Rückstand (100 g) aus 700 ml Äthylacetat umkristallisiert. Man gewinnt 78-82 g (78-82% d. Th.)   N-[1- (3'-tert. Butyl-4'-hydroxy-5'-methylphenyl-1-hydroxypropyl-2) -N-methylamin   vom F.   170-171   C.   

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 Maleat, F. = 182-183  C. 



  Fumarat, F. =   205-206   C.   



  In analoger Weise werden die in der folgenden Tabelle angeführten Verbindungen erhalten. 
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<tb> 
<tb> 



  Bei- <SEP> F.des <SEP> FlydroVerbindung <SEP> Ausgangsmaterial
<tb> spiel <SEP> chlorides, <SEP> C
<tb> 2 <SEP> N-[1-(3'-tert. <SEP> Butyl-4'-hydroxy-5'-methyl- <SEP> 184 <SEP> &alpha;-(N-Benzyl-N-methylamino)-3-tert. <SEP> buphenyl)-l-hydroxybutyl-2]-N-methyl-tyl-4-hydroxy-5-methylbutyrophenon
<tb> amin
<tb> 3 <SEP> N-[2-(4'-tert. <SEP> Butyl-3'-hydroxyphenyl)-2 <SEP> 227 <SEP> &alpha;-(N-Benzyl-N-methylamino)-3-benzylhydroxyäthyl]-N-methylamin <SEP> bis <SEP> oxy-3-tert. <SEP> butyl-acetophenon
<tb> 228
<tb> 4 <SEP> N-[2-(3'-tert. <SEP> Butyl-4'-hydroxy-5'-methyl- <SEP> 164 <SEP> &alpha;-(N-Benzyl-N-methylamino)-3-tert. <SEP> buphenyl)-2-hydroxyäthyl]-N-methylamin <SEP> bis <SEP> tyl-4-hydroxy-5-methyl-acetophenon
<tb> 165
<tb> 5 <SEP> N- <SEP> [1-(3'-tert. <SEP> Butyl-4'-hydroxy-5'-methyl- <SEP> 208 <SEP> &alpha;

  -(N-Benzyl-N-äthylamino)-3-tert. <SEP> butylphenyl) <SEP> -1-hydroxypropyl-2]-N-äthyl- <SEP> bis <SEP> 4-hydroxy-5-methyl-propiophenon
<tb> amin <SEP> 210
<tb> 6 <SEP> N-[1-(3'-tert. <SEP> Butyl-4'-hydroxy-5'-methyl- <SEP> 118 <SEP> &alpha;-(N-Benzyl-N-ss <SEP> hydroxyäthylamino)-3phenyl)-l-hydroxypropyl-2]-N- <SEP> (ss-hydro- <SEP> tert. <SEP> butyl-4-hydroxy-5-methyl-propioxyäthyl)-amin <SEP> phenon
<tb> 
 
Man kann die als Ausgangsmaterial genannten Verbindungen auch in Form ihrer Salze, z. B. als Hydrochloride, in die Hydrierung einsetzen und dann nach der üblichen Aufarbeitung direkt die entsprechenden Salze, z. B. die Hydrochloride, der   erfindungsgemässen   Verbindungen erhalten. 



   Die in den Beispielen 1, 2,4, 5 und 6 verwendeten Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werden : 2-Methyl-6-tert. butylphenol wird in Grgenwart von   AlClg   mit dem entsprechenden Säurechlorid bzw. Säureanhydrid umgesetzt und durch anschliessende Verseifung des Phenolesters in 3-tert. Butyl-4-   hydroxy-5-methyl-acetophenon, -propiophenon und -butyrophenon   übergeführt, die bei der üblichen Bromierung in Chloroform oder Benzol in die substituierten   oc-Bromketone   übergehen. Daraus erhält man bei der Umsetzung mit N-Methyl-N-benzylamin bzw.

   N-Äthyl-N-benzylamin bzw.   N-Benzyl-N-ss-   hydroxyäthylamin in Benzol die gewünschten Aminoketone :   &alpha;(N-Benzyl-N-methylamino)-3-tert.   butyl-4-hydroxy-5-methyl-acetophenon, Hydrochlolid   F. =   
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    (N-Benzyl-N-m&alpha;(N-Benzyl-N-methylamino)-3-tert. butyl-4-hydroxy-5-methyl-butyrophenon,   F. =   110-112 J C ;     &alpha;(N-Benzyl-N-äthylamino)-3-tert. butyl-4-hydroxy-5-methyl-propiophenon, Hydrochlorid F. = 178  C ;      &alpha;(N-Benzyl-ss hydroxyäthylamino)-3-tert. butyl-4-hydroxy-5-methyl-propiophenon,   F. = 113 bis   1140 C.   



   Das im Beispiel 3 verwendete   oc-     (N-Benzyl-N-methylamino)-3-benzyloxy-4-terr.   butyl-acetophenonkann wie folgt hergestellt werden : p-tert. Butyl-acetophenon wird   bei-25   C   mit einem Gemisch aus konz.   Schwefelsäure und   konz. 
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 das in methanolischer Lösung in Gegenwart von Palladium-Kohle-Katalysator zum 3-Amino-4-tert. butylacetophenon vom F.   73 J C   (Hydrochlorid, F. =   183-185   C)   hydriert werden kann. Über das daraus durch Diazotieren und Verkochen erhaltene 4-tert.

   Butyl-3-hydroxy-acetophenon vom F. 127  C gelangt man 
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 vom F. =   221-223 : ; C   werden in 700 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 10 g Palladium-KohleKatalysator (5%ig) unter 6 at bei 60   C bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. 



  Die vom Katalysator befreite Lösung dampft man unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand   (24,   2 g = 92,5% d. Th. ) aus 250 ml absolutem Äthanol um. Zur Beschleunigung der Kristallisation wird Äther bis zur beginnenden Trübung zugesetzt. Man erhält 21, 2 g   ze     d.   Th. )   N-[I- (3'-tert.   



    Butyl-4'-hydroxy-5'-methylphenyl) -1-hydroxybutyl-2]-N-isopropylamin-hydrochlorid   vom F. = 205 bis 207 0 C. 



   In analoger Weise werden die in der folgenden Tabelle angeführten Verbindungen erhalten. 

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<tb> 
<tb> 



  Bei- <SEP> E. <SEP> des <SEP> Hy- <SEP> E.des <SEP> HyVerbindung <SEP> drochlorids, <SEP> Ausgangsmaterial <SEP> drochlorids, <SEP> 
<tb> spti <SEP> c, <SEP> c <SEP>  c <SEP> 
<tb> 8 <SEP> N-[I- <SEP> (3'-tert. <SEP> -Butyl-4'-hydroxy-5'- <SEP> 230 <SEP> oc-n-Butylamino-3-tert. <SEP> butyl-4- <SEP> 150 <SEP> 
<tb> methylphenyl) <SEP> -I-hydroxypropyl- <SEP> hydroxy-5-methyl-propiophenon <SEP> 
<tb> 2]-Nn-butylamin
<tb> 9 <SEP> N-[1-(3'-tert. <SEP> Butyl-4'-hydroxy-5'- <SEP> 209 <SEP> &alpha;-Isopropylamino-3-tert. <SEP> butyl-4- <SEP> 238
<tb> methylphenyl) <SEP> - <SEP> 1 <SEP> -hydroxypropyl- <SEP> bis <SEP> hydroxy-5-methyl-propiophenon
<tb> 2 <SEP> j- <SEP> N <SEP> -isopropylamin <SEP> 211
<tb> 10 <SEP> N-[2-(3'-tert. <SEP> Butyl-4'-hydroxy-5'- <SEP> 184 <SEP> &alpha;

  -[N-(4-Phenylbutyl-2)-amino]-3'- <SEP> 212
<tb> methylphenyl)-2-hydroxyäthyl]-bis <SEP> tert. <SEP> butyl-4'-hydroxy-5'-methyl- <SEP> bis <SEP> 
<tb> N- <SEP> (4-phenylbutyl-2)-amin <SEP> 185 <SEP> acetophenon <SEP> 214
<tb> 11 <SEP> N-[1-(3'-tert. <SEP> Butyl-4'-hydroxy-5'- <SEP> 198 <SEP> &alpha;-[N-(4-Phenylbutyl-2)-amino]-3'- <SEP> 216
<tb> methylphenyl)-l-hydroxypropyl-bis <SEP> tert. <SEP> butyl-4'-hydroxy-5'-methyl- <SEP> bis <SEP> 
<tb> 2]-N- <SEP> (4-phenylbutyl-2)-amin <SEP> 200 <SEP> propiophenon <SEP> 218
<tb> 12 <SEP> N-[2-(4'-tert. <SEP> Butyl-3'-hydroxyphe- <SEP> 137 <SEP> &alpha;-Isopropylamino-3-benzyloxy-4- <SEP> 236
<tb> nyl)-2-hydroxyäthyl]-N-isopro-bis <SEP> tert. <SEP> butyl-acetophenon <SEP> bis
<tb> pylamin <SEP> 139 <SEP> 238
<tb> 13 <SEP> N-[2-(4'-tert. <SEP> Butyl-3'hydroxyphe- <SEP> 217 <SEP> &alpha;

  -[N-(4-Phenylbutyl-2)-amino]-3- <SEP> 187
<tb> D. <SEP> yl)-2-hydroxyäthyl]-N- <SEP> (4-phe- <SEP> bis <SEP> b <SEP> nzyloxy-4'-tert. <SEP> butyl-acetophe- <SEP> bis <SEP> 
<tb> nylbutyl-2)-amin <SEP> 219 <SEP> non <SEP> 190
<tb> 14 <SEP> N-[2-(3'-tert. <SEP> Butyl-4'-hydroxy-5'- <SEP> 181 <SEP> &alpha;-Isopropylamino-3-tert. <SEP> butyl-4- <SEP> 219
<tb> methylphenyl)-2-hydroxyäthyl]-bis <SEP> hydroxy-5-methylacetophenon <SEP> bis
<tb> N-isopropylamin <SEP> 182 <SEP> 221
<tb> 
 
Beispiel   15 : 5, 8 g a ; -Isopropylamino-3-tert.   butyl-4-hydroxy-5-methyl-butyrophenon werden in 60 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 3 g methanolfeuchtem Raney-Nickel unter 80 at bei   40-50   C   bis zum Stillstand hydriert. Man filtriert und destilliert das Lösungsmittel ab. Das erhaltene   N-[1- (3'-   tert.

   Butyl-4'-hydroxy-5'-methyl-phenyl)-1-hydroxy-butyl-2]-N-isopropyl-amin wird auf übliche Weise in das Hydrochlorid übergeführt, das nach dem Umkristallisieren aus absolutem Äthanol unter Zusatz von wenig Äther bei 210   C schmilzt (4, 1 g = 62% d. Th.). 



   Beispiel   16: 3,0 g &alpha;-(n-Butylamino)-3-trt. butyl-4-hydroxy-5-methyl-propiophenon   werden, wie in Beispiel 15 beschrieben, mit Wasserstoff behandelt und anschliessend analog aufgearbeitet. Man gewinnt 2, 2 g   (67%   d. Th.) N-[1-(3'-tert. Butyl-4'-hydroxy-5'-methyl-phenyl)-1-hydroxy-propyl-2]-N-n-butylamin-hydrochlorid vom F.   228   C   (Zersetzung). 



   Beispiel 17 : Eine Lösung von 5, 3 g   &alpha;-Benzylamino-3-tert. butyl-4-hydroxy-5-methyl-butyrophenon   in 1000 ml trockenem Äther gibt man unter   Rühren   und   Kühl ; n   zu 4, 8 g Lithiumaluminiumhydrid, die sich unter 100 ml Äther befinden. Nach beendeter Zugabe wird noch eine Stunde am Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit feuchtem Äther und anschliessend mit 300 ml 12%iger Salzsäure versetzt. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 4, 3 g   (81%   d. Th.)   N-[1- (3'-tert.   Butyl-4'-hydroxy-5'methyl-phenyl)-1-hydroxybutyl-2]-N-benzyl-amin vom F.   173-175  C.   



   Beispiel 18 : 13, 6 g (0, 04 Mol)   &alpha;-(N-Benzyl-N-methyl-amino)-3-tert. butyl-4-hydroxy-5-methyl-   propiophenon werden in 300 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 7 g Palladium-Kohle-Katalysator (5%ig) bis zur Aufnahme von 0, 04 Mol Wasserstoff hydriert. Man dampft die vom Katalysator befreite Lösung unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um. Man gewinnt   &alpha;-N-Methylamino-3-tert. butyl-4-hydroxy-5-methyl-propiophenon   vom F.   137-139   C.   



     5, 0   g dieses Aminoketons löst man in 150 ml trockenem Äther und lässt die Lösung zu 1, 5 g Lithiumaluminiumhydrid, die sich unter 20 ml trockenem Äther befinden, zutropfen. Anschliessend wird 1 h am Rückflusserhitzt, dannaufRaumtemperaturabgekühltundmitWasserundAmmoniakversetzt.Mantrennt die ätherische Phase ab, zieht die wässerige Phase mehrmals mit Äther aus und trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Essigester erhält man N-[1-(3'-tert. Butyl-4'-hydroxy-5'-methylphenyl)-1-hydroxy-propyl-2]-N-methylamin vom F.   169-171   C.   



   Beispiel 19   : 3,53 g &alpha;-(N-Benzyl-N-methylamino--3-tert.   amyl-4-hydroxy-5-methyl-propiophenon werden in 100 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 0, 5 g Palladium-Kohle unter 6 at bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge (5%ig) hydriert. Die vom Katalysator befreite Lösung wirdunterjvermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält   N-[1- (3'-tert.   
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 p-Brom-o-kresol mit tert. Amylalkohol bzw. Amylen in Gegenwart von konz. Schwefelsäure und anschliessende reduktive Entfernung des Broms mit Palladium-Magnesiumoxyd-Katalysator hergestellt werden. 



  F. des   &alpha;-(N-Benzyl-N-methylamino)-3-tert. amyl-4-hydroxy-5-methylpropiophenons 106-108  C.   

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   Beispiel   20 : 4, 5 g x-Methylamino-4-tert. butyl-3-hydroxy-2, 6-dimethylacetophenon   werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und ohne äussere Kühlung unter Rühren zu einer Suspension von 0, 85 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird 6   h unter Rückfluss   gekocht ; dann wird gekühlt, nach Zersetzen mit feuchtem Tetrahydrofuran auf Eiswasser gegossen und mit   16% niger   Schwefelsäure angesäuert. Neutralprodukte werden durch Ausäthern entfernt. Die saure, wässerige Phase wird mit 10 g Weinsäure versetzt und in einen grossen Überschuss eiskalter konz. Natronlauge eingerührt. Die Base wird durch Ausäthern isoliert und mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt.

   Beim Umkristallisieren des Hydrochlorids aus Äthanol wird als erste Kristallisation eine kleine Menge Ausgangsmaterial erhalten ; nach dem Einengen der Mutterlauge erhält man das   N- [2- (4'-tert.   Butyl-3'-hydroxy-2',6'-dimethylphenyl)-2-hydroxy-äthyl]-N-methyl-amin-hydrochlorid, das nochmals aus Äthanol umkristallisiert wird und dann bei   220-2220 C   unter Zersetzung schmilzt. Das Produkt hat im IR-Spektrum keine Ketobande mehr. 



   Das oben genannte   Ausgangsmaterial lässt   sich auf folgendem Wege   herstellen : 4-tert.   Butyl-3-hydroxy- 
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   6-dimethylbenzylchloridButylchromat zum entsprechenden substituierten Benzaldehyd oxydieren, der dann durch Umsetzung mit Methylmagnesiumjodid und nachfolgende Oxydation in das   3-Benzyloxy-4-tert. butyl-2, 6-dimethylaceto-   phenon   übergeführt   wird. Durch hydrogenolytische Entbenzylierung und nachfolgende Bromierung wird   x-Brom-4-tert. butyl-3-hydroxy-2, 6-dimethylacetophenon   erhalten, das mit Benzylmethylamin umgesetzt wird. Durch hydrogenolytische Entbenzylierung erhält man   oc-Methylamino-4-tert.   butyl-3-hydroxy-2, 6- 
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 Braunfärbung bei 256  C unter Zersetzung. 



   Beispiel 21 : In analoger Reaktion wird aus   (x-Äthylamino-4-tert.     butyl-3-hydroxy-2, 6-dimethylaceto-   phenon durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid das N-[2-(4'-tert. Butyl-3'-hydroxy-2',6'-dimethylphenyl)-2-hydroxy-äthyl]-N-äthyl-amin erhalten. Beim Umkristallisieren des in üblicher Weise hergestellten rohen Hydrochlorids aus Äthanol wird wie im vorstehenden Beispiel als erste Kristallisation etwas Aus-   gangsmaterial zurückgewonnen.   Als zweite Kristallisation wird das gesuchte   Endprodukt vom F. 202-203   C   erhalten ; das Produkt besitzt im IR-Spektrum keine Ketobande mehr. 



   Das Ausgangsmaterial wird durch Umsetzen von oc-Brom-4-tert. butyl-3-hydroxy-2,6-dimethylacetophenon mit Äthylbenzylamin und hydrogenolytische Entbenzylierung gewonnen ; das Hydrochlorid schmilzt bei   220-222  C   unter vorherigem Sintern und Braunfärben. 



   Beispiel 22 : In analoger Reaktion wird aus   oc-Isopropylamino-4-tert.     butyl-3-hydroxy-2, 6-dimethyl-   acetophenon durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid das   N- [2- (4'-tert. Butyl-3'-hydroxy-2', 6'-   dimethylphenyl)-2-hydroxyäthyl]-N-isopropyl-amin erhalten. Nach Umkristallisieren des in üblicher Weise hergestellten rohen Hydrochlorids aus Äthanol/Äther erhält man Kristalle vom F. 203   C. 



   Das Ausgangsmaterial wird durch Umsetzen von   &alpha;-Brom-4-tert. butyl-3-hydroxy-2,6-dimethylaceto-   phenon mit Isopropylbenzylamin und hydrogenolytische Entbenzylierung gewonnen. 



   Beispiel 23 : 3, 47 g   #-Benzylamino-3-tert. butyl-4-hydroxy-5-methyl-acetophenon-hydrochlorid   werden in 100 ml Methanol gelöst und unter Normalbedingungen in Gegenwart von 2 g Palladium-KohleKatalysator (5%ig) bis zum Stillstand hydriert. Die vom Katalysator befreite Lösung dampft man unter vermindertem Druck ein und bringt den Rückstand durch Lösen in wenig absolutem Alkohol und Versetzen mit Äther zur Kristallisation. Man erhält   2,   0 g 2-(3'-tert.

   Butyl-4'-hydroxy-5'-methylphenyl)-2-hydroxy- äthylamin-hydrochlorid vom   F. 195   C.   
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 hydrochlorid kann auf folgendem Weg gewonnen werden :   2-Mthyl-6-tert.   butylphenol wird mit   AICI,   und Acetylchlorid oder Acetanhydrid und anschliessende Verseifung des Phenolesters (Kp.   125-130  C bei 0, 05   mm) in 3-tert. Butyl-4-hydroxy-5-methyl-acetophenon   (F. 123-125 oe)   übergeführt, das bei der üblichen Bromierung mit Brom in Chloroform bzw.

   Benzol in   (ú-Brom-3-tert.   butyl-4-hydroxy-5-methylacetophenon (F.   95-970 C) übergeht.   Daraus erhält man bei der Umsetzung mit Benzylamin in Benzol das gewünschte   M-Benzylamino-3-tert.   butyl-4-hydroxy-5methyl-acetophenon, das auf übliche Weise in das Hydrochlorid vom F.   2400 C Übergeführt   wird. 



   Beispiel 24 : 3, 6 g   (ú-Benzylamino-3-tert.   butyl-4-hydroxy-5-methylpropiophenon-hydrochlorid werden in 50 ml absolutem Alkohol gelöst und bei   600 C   unter 6 atü bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft das Filtrat ab und kristallisiert den 
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 hydrochlorid kann analog Beispiel 1 aus 3-tert. Butyl-4-propionyloxy-5-methylpropiophenon, F. 90   C hergestellt werden, F.   208-210   C.   
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 Methanol mit 10 g Raney-Nickel bei etwa 65   C und 100 atü bis zum Stillstand hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, das Methanol abdestilliert und der Rückstand aus Alkohol-Äther umkristallisiert. Es werden 4, 5   g 2- (4'-tert.

   Butyl-3'-hydroxy-2', 6'-dimethylphenyl)-2-hydroxyäthylamin-hydrochlorid   vom F. 217 bis   218'C erhalten.    

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   Das oben genannte Ausgangsmaterial wird aus 4-tert.   Butyl-3-hydroxy-2, 6-dimethylacetophenon   durch Bromieren in Chloroform, Umsetzen des Bromketons mit Benzylamin, Überführen in das Hydrochlorid und Entfernen des Benzylrestes durch Hydrierung mit Palladiumkohle in Methanol erhalten ; aus Isopropylalkohol umkristallisiert schmilzt es bei   228-2290 C.   



   Beispiel 26 : 3, 76 g   (I ; -Benzylamino-4-tert. butyl-3-hydroxy-2, 6-dimethylpropiophenon-hydrochlorid   werden mit   3 g 5%iger Palladium--Kohle   in 200 ml Methanol bei 6 atü und etwa 60   C hydriert. Danach wird filtriert, eingeengt und der Rückstand mit 5 g   Raney-Nickel   bei etwa 100 atü und 100   C weiterhydriert. 



  Mit der ersten Hydrierstufe wird die Entbenzylierung, mit der zweiten die Reduktion der Ketogruppe erreicht. Nach Filtrieren und Einengen werden durch Extrahieren erst der angesäuerten, dann der alkalisierten Lösung mit Äther die Neutralprodukte bzw. die basischen Anteile isoliert. Die basischen Anteile werden in das Hydrochlorid übergeführt und mit Essigester zur Kristallisation gebracht. Es werden   1,   2 g 1- (4'tert.   Butyl-3'-hydroxy-2', 6'-dimethylphenyl) -1-hydroxy-2-aminopropan-hydrochlorid vom F. 232-2330 C   (Zers. ) erhalten. 



   Das Ausgangsmaterial wird aus 4-tert.   Butyl-3-hydroxy-2, 6-dimethylpropiophenon   durch Bromieren und Umsetzen mit Benzylamin gewonnen ; aus Alkohol-Äther Kristalle vom F.   187-188  C.   



    PATENTANSPRÜCHE :   
1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten l-Phenyl-2-aminoalkanolen der allgemeinen Formel 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 atomen und   R   Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxyalkylgruppe mit 7-11 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7-12 Kohlenstoffatomen, die im aromatischen Kern durch 1-3 Hydroxy- und/oder Methoxyund/oder   Äthoxy- oder   eine Methylendioxygruppe substituiert sein kann, bedeuten, und deren Säure- 
 EMI7.3 
 
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 EMI7.6

Claims

EMI7.7 EMI7.8 <Desc/Clms Page number 8> worin R', R", tert. Akyl und Ri obige Bedeutung haben und R3'Benzyl bedeutet, ausgeht und die Abhydrierung der Benzylgruppe vor oder gleichzeitig mit der Reduktion der Carbonylgruppe vornimmt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI8.1 EMI8.2 mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxyalkylgruppe mit 7-11 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7-12 Kohlenstoffatomen, die im aromatischen Kern durch 1-3 Hydroxy- und/oder Methoxy- und/oder Äthoxy- oder eine Methylendioxygruppe substituiert sein kann, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man von einem Aminoketon der Formel EMI8.3 EMI8.4 bedeutet, ausgeht und die Abhydrierung der Benzylgruppe vor oder gleichzeitig mit der Reduktion der Carbonylgruppe vornimmt.