DE1493574B - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen - Google Patents

Description

V^n2	R5 /	CH-CH-^	R6	R8
	/ \	CH3

1 2

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung umsetzt. Bevorzugt werden Chlor- oder Bromverbinvon neuen Aminoketonen der allgemeinen Formel düngen umgesetzt. Hierbei arbeitet man vorzugsweise bei erhöhter Temperatur in einem Lösungs-

R' mittel in Gegenwart eines basisch reagierenden Stof-

, ρττ /-.TT ■ 5 fes, z. B. Alkalialkoholat, Natriumamid, Kaliumcar-

' ι ² bonat oder eines tertiären Amins.

R² X₃ il I₄. Man kann auch so vorgehen, daß man eine Verbin

dung der allgemeinen Formel

IO R'

T) 2 - I

^R R³ . .

in der Me ein Alkalimetall oder den Rest — MgHaI bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen ihrer Säureadditionssalze und quartären Ammonium- Formel
verbindungen. In dieser Formel bedeuten R', R²

und R³ die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff 20 R

oder eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe oder /

Chlor. R⁴ ist Wasserstoff oder ein Methyl- oder NC—CH CH₂-N^ _r7

Äthylrest. R⁵ bedeutet Wasserstoff oder einen Methyl- I

rest. R⁶ ist Wasserstoff oder ein Hydroxyrest. R⁷ und R

R⁸ die gleich oder verschieden sind, bedeuten Wasser- 25 Il ^X==/XR⁸

stoff, einen Methylrest, eine Methoxygruppe oder CH₃ R

Chlor.

Die neuen Verbindungen sind pharmazeutisch wert- umsetzt. In Gegenwart von Wasser entstehen hierbei voll, insbesondere bei Herz- und Kreislaufkrank- die neuen Aminoketone.

heiten. Hervorragend geeignet sind sie zum Ver- 30 Schließlich kann man auch so arbeiten, daß man bessern der Herzfunktion. eine Verbindung der allgemeinen Formel

Erfindungsgemäß können die Verbindungen her- ₅

gestellt werden, wenn man eine Verbindung der all- R' R

gemeinen Formel V V '

^K R³ O R⁴ H

R³ O R⁴ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 4° r>7

y^RS O=C-CH-^

^H"~\ R⁷ H₃C R⁶

γη γη \>/ reduzierend kondensiert. Will man Verbindungen her-

I Ig R⁸ stellen, bei denen die Reste R', R² und/oder R³ zwei

CH3 R _O(j_er jrei Hydroxyl- oder Alkoxygruppen sind, so

zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd lie- kann man auch eine Verbindung der Formel
fernden Stoffen umsetzt. Man arbeitet hierbei Vorzugs- 5°

weise bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines r'

Lösungsmittels.

Man kann auch so vorgehen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel _{iV 3}
R' 55 R

/—C—CH—CH₂—Hai _mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R³ O R⁴ R⁵

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einer Ver- 60 /

bindung der allgemeinen Formel NC—CH — CH₂—N _r7

R⁵ I ■ \

/ R⁴ CH — CH

H—N τ R⁸

^{H N} R⁷ 65 CH, R^{6 R}

umsetzen. In Gegenwart von Wasser entstehen hierbei QH r6 R⁸ ebenfalls die neuen Aminoketone.

Die so erhaltenen Basen können in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumverbindungen übergeführt werden.

Die erhaltenen Basen, die in der Regel als Racemate anfallen, werden gegebenenfalls in die optisch aktiven Isomeren getrennt.

In vielen Fällen kann man auch so vorgehen, daß man optisch aktive Isomere als Ausgangsstoffe verwendet.

Beispiell

480 g Acetophenon (4 Mol), 60 g Paraformaldehyd (2 Mol) und 188,8 g salzsaures Amphetamin (1,1 Mol) werden in 250 ml Äthanol 2¹I₂ Stunden lang am Rückfluß gekocht. Man verdampft im Vakuum die Hauptmenge des Äthanols, versetzt die Lösung mit Aceton oder Äther, trennt die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Isopropanol um. Man erhält 160 g 3-[l- Phenyl - propyl - (2) - amino] -1 - phenylpropanon-(l) ■ HCl

COCH₂CH₂NHCH—CH₂
CH₃

mit einem Schmelzpunkt von 162° C.
Beispiel 2

150 g Acetophenon (1,33 Mol) werden mit 20 g Paraformaldehyd (0,66 Mol) und 66 g salzsaurem Nor-Ephedrin (0,35 Mol) in 110 ml Äthanol gekocht. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 1 beschrieben -aufgearbeitet. Man erhält 3-[l-Phenyl-1 -hydroxy-propyl-(2)-amino]-1 -phenyl-propanon-( 1) · HCl

HOCH

COCH₂CH₂NHCH
CH,

• HCl

mit einem Schmelzpunkt von 196 bis 197° C.Beispiel 3

30,8 g p-Chlor-acetophenon, 6 g Paraformaldehyd und 20,1 g 1-Norephedrin · HCl werden in 100 ml Äthanol 2¹J₂ Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Das so hergestellte 3-[l-Phenyl-l-hydroxy - propyl - (2) - amino] -1 - (ρ - chlor - phenyl) - propanon-(l) · HCl

. CH(OH)

COCH₂CH₂NHCH
CH,

HCl

den abgesaugt. Man erhält 3-[l-Phenyl-l-hydroxypropyl - (2) - amino] -1 - (m - methoxy - phenyl) - propanon-(l) · HCl

20 OCH

10

CH(OH)

HCl

Dieses Salz läßt sich aus Methanol Umkristallisieren und hat einen Schmelzpunkt von 190 bis 193° C.

Beispiel 5

50 g Propiophenon, 8 g Paraformaldehyd und 30,2 g mit 135 ml Isopropanol-HCl-Lösung versetztes 1-Norephedrin (pH 4,5) werden 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird nach Beispiel 6 aufgearbeitet. Das erhaltene 3-[l-Phenyl-1 - hydroxy -propyl - (2) - amino] -1 - phenyl - 2 - methylpropanon-(l) · HCl

CH(OH)-^ _y/
COCHCH₂NHCh
CH₃ CH₃

HCl

30 wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 191 bis 193° C.

B e i s ρ i e 1 6

16,8 g (S-Chlor-propiophenon werden mit 15,1g 1-Norephedrin mit 150 ml Isopropanol und 21g K₂CO₃ 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und noch warm filtriert. Aus dem Filtrat erhält man 3- [1 - Phenyl-1 -hydroxy-propyl-(2)-amino]-1 -phenylpropanon-(l). Die Base hat nach Umkristallisieren aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 138 bis 140° C. Aus der Base entsteht mit Isopropanol-HCl das HCl-SaIz, das einen Schmelzpunkt von 195° C hat.

45

Beispiel 7

27,2 g p-Hydroxy-acetophenon, 6 g Paraformaldehyd, 20,1 g 1-Norephedrin · HCl und 100 ml Äthanol werden 2¹J₂ Stunden lang am Rückfluß gekocht; Aus dem Reaktionsgemisch wird nach der im.Beispiel 6 angegebenen Methode das N-[3-Phenyl-3-hydroxypropyl-(2)]-/S-amino-(i}rhydroxy-propiophenon) ■ HCl isoliert. .

CH(OH)

HO

wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 205 bis· 207° C.

Beispiel 4

45 g m-Methoxyacetophenon, 8 g Paraformaldehyd und 30,2 g 1-Norephedrin, mit etwa 135 ml Isopropanol-HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 4,5 gebracht, werden 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt. Die Kristalle wer- -COCH₂CH₂NHCH
CH₃

HCl

Aus Methanol umkristallisiert schmilzt die Verbindung bei 210°C.

Beispiele

27,5 g 3,4,5-Trimethoxy-acetophenon, 3,6 g Paraformaldehyd und 16,5 g mit 65 ml Isopropanol-HCl-Lösung versetztes 1-Norephedrin (pH 4,5) werden 4V₂ Stunden am Rückfluß gekocht und wie im Bei-

spiel 6 aufgearbeitet. Das so isolierte N-[3-Phenyl-3 - hydroxy - propyl - (2)] - β - amino - (3,4,5 - trimethoxypropiophenon) ■ HCl

OCH,

CH(OH)

=^v

)—f V-COCH₂CH₂NHCH

OCH,

CH,

HCl

COCHCh₂NHCH
CH₃ CH₃

OCH₃
(V- COCH₂CH₂NHCH

CH(OH)

CH,

HC!

Beispiel 12

45 g 4 - Methoxy - acetophenon, 8 g Paraformaldehyd und 30,2 g mit 115 ml Isopropanol-HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 5 eingestelltes 1-Norephedrin werden 4 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird wie im Beispiel 6 aufgearbeitet. Das isolierte N-[3-Phenyl-3-hydroxy-propyl-(2)]-/3-amino-4-methoxy-acetophenon · HCl

wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 175 bis 177° C.

Beispiel 9

45 g 4 - Hydroxy - propiophenon, 8 g Paraformaldehyd und 30,2 g mit 80 ml Isopropanol-HCl-Lösung neutralisiertes 1-Norephedrin werden 4 Stunden lang anvRückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 200 ml Aceton versetzt. Das ausgefallene N - [3 - Phenyl - 3 - hydroxy - propyl - (2)] - α- methyl-/S-amino-(p-hydroxy-propiophenon) · HCl

CH₃O —^"V-COCH₂CH₂NHCH

COCHCH₂NHCh

I I -HCl

CH₃ CH₃

wird aus Methanol umkristallisiert. F. 204 bis 206⁰C. Beispiel 10

50 g 4 - Methoxy - propiophenon, 8 g Paraformaldehyd und 30,2 g mit 80 ml Isopropanol-HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 4,5 eingestelltes 1-Norephedrin werden 4,5 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das entstandene N-[3-Phenyl-3-hydroxy - propyl - (2)] - α - methyl - β - amino - (ρ - methoxypropiophenon) ■ HCl

CH, O

wird, wie im Beispiel 6 beschrieben, isoliert. Aus Methanol umkristallisiert schmilzt die Verbindung bei 206 bis 209⁰C.

B e i s ρ ie I 11

45 g 2- Methoxy - acetophenon, 8 g Paraformaldehyd, 37,5 g 1-Norephedrin-HCl und 100 ml Isopropanol werden 5 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wird, wie im Beispiel 6 beschrieben, aufgearbeitet. Das isolierte N-[3-Phenyl-3 - hydroxy - propyl - (2)] -ß- amino - 2 - methoxy - propiophenon · HCl

CH(OH)-

HCl CH,

HCl

wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 199 bis 201⁰C.

Beispiel 13

41g ο - Hydroxy - acetophenon, 8 g Paraformaldehyd und 30,2 g mit 115 ml Isopropanol-HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 5 eingestelltes 1-Norephedrin werden 4V₂ Stunden lang am Rückfluß gekocht. Es wird, wie im Beispiel 6 schon beschrieben, das entstandene N-[3-Phenyl-3-hydroxy-propyl-(2)]-ß-amino-2-hydroxy-propiophenon · HCl

?^H CH(OH)-

COCH₂CH₂NHCH
CH,

HCl

isoliert und aus Methanol umkristallisiert. F. 214 bis 217° C.

Beispiel 14

25 g 2 - Hydroxy - 4 - methoxy - acetophenon, 4,3 g Paraformaldehyd und 20,7 g mit 95 ml Isopropanol-HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 3,5 eingestelltes 1-Norephedrin werden 5 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das entstandene N-[3-Phenyl-3-hydroxypropyl - (2)] -ß- amino - 2 - hydroxy -4-methoxy- propiophenon · HCl

^0H CH(OH)-

CH, O

COCH₂CH₂NHCH
CH,

HCl

wird wie im Beispiel 6 isoliert. Aus Methanol umkristallisiert schmilzt die Verbindung bei 212 bis 213°C.

Beispiel 15

39,4 g p-Hydroxy-butyrophenon, 6,6 g Paraformaldehyd und 30,2 g mit 115 ml Isopropanol-HCl-Lösung auf einen pH-Wert von 6 eingestelltes 1-Norephedrin werden 4'/₂ Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen werden 40 ml Aceton zugegeben. Das isolierte N-[3-Phenyl-3-hydroxy-pro-Pyl - (2)] - α - äthyl - β - amino - 4 - hydroxy - propiophenon · HCl

HO-

wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 163 bis 165° C.

COCHCh₂NHCH
C₂H₅ CH₃

HCI

wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 204 bis 206° C.

Beispiel 16

Zu einer Lösung von 13,3 g 1-Ephedrin in 80 ml Isopropanol werden 13,5 g ß-Cl-Propiophenon gegeben und 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch fällt das N - [3 - Phenyl - 3 - hydroxy - propyl - (2)] - N - methyl-/5-amino-propiophenon -HCl /=^

'CH(OH)

COCH₂CH₂N-CH H₃C CH₃

HCl

kristallin aus. Aus Äthanol umkristallisiert schmilzt die Verbindung bei 146 bis 149° C.

Beispiel 17

26,8 g Acetophenon, 6,6 g Paraformaldehyd und 18,5 g [3-(4-Methyl-phenyl)-propyl-(2)]-amin · HCl werden in 200 ml Isopropanol 2'/₂ Stunden lang erhitzt. Das Isopropanol wird dann eingeengt und mit Hilfe von Äther—Aceton das entstandene N-[3-(4-Methyl-phenyl)-propyl-(2)]-(S-amino-propiophenon · HCl ,—·.

CH₂-^ V-CH₃

20

25

COCH₂CH₂NHCH CH,

HCl

zum Kristallisieren gebracht. Aus Isopropanol umkristallisiert schmilzt die Verbindung bei 170 bis 171⁰C.

Beispiel 18

33,9 g p-Cl-Acetophenon, 6,6 g Paraformaldehyd und 18,5 g [3 - (4 - Methyl - phenyl) - propyl - (2)]-amin · HCl werden wie im Beispiel 21 gekocht und aufgearbeitet. Das entstandene N-[3-(4-Methyl-phenyl)-propyl-(2)]-ß-amino-4-chlor-propiophenon ■ HCl

CH₂-

COCH₂CH₂NHCH

CH

3

CH,

HCl

wird aus einem Gemisch von Methanol—Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 200 bis 201⁰C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung neuer Aminoketone der allgemeinen Formel

   R'

   R³

   C—CH-CH₂

   Il I

   OR⁴

   55

   6o

   R⁵

   CH-/~X

   R⁷

   CH, R⁶

   R⁸

   ihrer Säureadditionssalze und quartären Ammoniumverbindungen, wobei R', R² und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe oder Chlor bedeuten, R⁴ Wasserstoff, ein Methyl- oder Äthylrest ist, R⁵ Wasserstoff oder einen Methylrest bedeutet, R⁶ Wasserstoff oder ein Hydroxyrest ist und R⁷ und R⁸ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder Chlor bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß. man in an sich bekannter Weise

   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   R'

   "V-C-CH₂

   R³ Ö R⁴

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R⁵

   Η—Ν

   CH- CH
   CH₃ R⁶

   R⁷

   R⁸

   zusammen mit Formaldehyd oder Formaldehyd liefernden Stoffen umsetzt oder

   b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   R' R²'

   R³

   V-C-CH-CH₂-HaI
   O R⁴

   in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   Η—Ν

   R⁵

   ^S CH
   CH₃ R⁶

   R⁷
   R⁸

   umsetzt oder

   c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
   R'

   R³

   wobei Me ein Alkalimetall oder den Rest — MgHaI bedeutet, mit einer Verbindung der

   109 518/382

   allgemeinen Formel rs NC-CH-CH₂-N

   R⁴ CH-

   CH₃ R⁶

   umsetzt oder
   d) eine Verbindung der allgememen Formel

   R' Ζ⁵

   ^iX R³ O R⁴ H

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R⁷

   O=C-CH-/~~X

   H₃C R^{6 R8}

   reduzierend kondensiert oder

   ίο

   e) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   _in ^ _{die Regte R/> r2 und}/_oder r3 _{zwei oder}

   drei Hydroxyl- oder Alkoxy gruppen sind, ^ _Ver£_{indung der al}i_ge^_ein ^P _e ^P _{n Forme}i

   R⁵

   NC-CH-CH₂-N

   umsetzt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze oder quartären Ammoniumverbindungen überführt und erhaltene Basen, die in der Regel: als Racemate anfallen, gegebenenfalls in die optisch aktiven Isomeren trennt.