AT323133B - Verfahren zur herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven n,n'-bis-(3-subst. phenoxy-2-hydroxy-1-propyl)-al pha, omega-diaminoalkanen sowie deren säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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 Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel 
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 In dieser Formel sind die Reste   Rl bis R 4 wie   folgt definiert :    R   bedeutet einen Rest der Formel (CH2)x-CN, (CH2)x-NH2, (CH2)x-NH-COCR5 (wobei R5 eine Alkyl- 
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 kylgruppe mit 4 oder 5 C-Atomen (vorzugsweise tert. Butyl oder tert.

   Amyl), eine Alkoxygruppe mit 4 oder 5 C-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 C-Atomen (vorzugsweise Allyl), eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen (vorzugsweise Äthinyl), eine   Alkenyloxy- oder   Alkinyloxygruppe mit 3 bis 5 C-Atomen (vorzugsweise die   Allyloxy- oder   Propargyloxygruppe), eine Acylgruppe (vorzugsweise aliphatisches Acyl mit 1 bis 5 C-Atomen) oder eine gegebenenfalls mit Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy substituierte aromatische Acylgruppe mit 7 bis 11   C-Atomen,   eine Alkylthiogruppe mit 1 bis    4 C-Atomen, NO 2'eine Hydroxyalkyl-   gruppe mit 1 bis 5 C-Atomen (vorzugsweise die Hydroxymethyl- oder Hydroxyäthylgruppe), CF, eine gegebenenfalls mit Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituierte Aryl-, Arylniederalkyl-, Aryloxy-, Arylamino-,

     Arylniederalkoxy- oder Aryloxyniederalkylgruppe,   deren Arylteil 6 bis 10 C-Atome hat, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Alkyl- bzw. Dialkyl- (vorzugsweise Methyl bzw.   Dimethyl)-sulfonylamidogruppe   mit 1 bis   4 C-Atomen/Alkylgruppe   oder ein Halogen. 



    R kann ferner, falls R4 ungleich H ist, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, R bedeutet Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- oder Alkenyloxygruppe mit bis zu 5 C-Atomen, R bedeutet Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 5 C-Atomen, wobei mindestens   
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 Die neuen Verbindungen können auf folgende Weise hergestellt werden : Halogenierung von Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 durch Umsetzung mit Chlor oder Brom in Essigsäure oder mit einem Gemisch aus Wasserstoffperoxyd und der betreffenden Halogenwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur erfolgen. 



   Ausgangsverbindungen der Formel (II) können durch Umsetzung von Aryloxypropanaminen der Formel 
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   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen zwei asymmetrische C-Atome und kommen daher als Racemat wie auch inForm der optischen Antipoden vor. Sie könnenmit optisch aktiven Hilfssäuren, wie   z. B. Di-0, 0-p-toluyl-D-Weinsäure   getrennt werden. 



   Mit physiologisch verträglichen Säuren, wie   z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure,   Milchsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, Schwefelsäure oder Weinsäure können die Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt werden. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben im Tierversuch wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische und antihypertensive Eigenschaften gezeigt. Von besonderer Bedeutung ist die cardioseleküve Blockierung der ss-Rezeptoren des Herzens, die sogenannte ss-Wirkung, die durch die genannten Verbindungen hervorgerufen wird. Die Verbindungen können daher zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen des Herzens oder der Herzkranzgefässe und des Blutdruckes in der Humanmedizin eingesetzt werden. Besonders wertvoll sind dabei Verbindungen, bei denen   R 1   
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 lyloxy oder Propargyloxy darstellt. 



   Die Einzeldosis der erfindungsgemäss herstellbaren Substanzen liegt bei 1 bis 300 mg, vorzugsweise 1 bis 60 mg (oral) bzw. 0, 1 bis 30 mg (parenteral). 



   Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen bzw. ihrer Säureadditionssalze zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragées, Suppositorien oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehen   der dafür gebräuchlichen galenischenHilfs-, Träger-,   Spreng-, Binde-,   Überzugs- oder   Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder   Lösungsvermittler   geschehen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bzw. ihre 
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 ca oder Tranquilizern. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken :   Beispiel 1 : N, NI-Bis- l -hydroxy-3- (31. 51-dibrom-41-aminophenoxy)-1-propyll-1, 6-hexamethy-      lendiamin.   4 HBr : 
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 lisiert. 



   Ausbeute   2, 1   g, Fp. : 228 bis   2300C.   
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    2 : N. NI-Bis- f2-hydroxy-3- (21 cyano-41, 61-dichlorphenoxy)-1-propyl]-l, 5-pentamethy-lendiamin.   2 HC1   4, 52 g (0,01 Mol) N,N'-Bis- [2-hydroxy-3- (2'-cyanophenoxy)-1-propyl]-1,5-pentamethylendiamin werden in 50 ml conc. HCI gelöst und auf 400C erwärmt. Unter Rühren werden 2,42 g H202 zugetropft, wobei die Temperatur auf zirka 600C steigt. Nach einer weiteren Stunde wird der Ansatz abgekühlt, im Vakuum ein-   geengt und der Rückstand nach Extraktion mit Äther unter Zugabe von Na OH alkalisch gestellt. Die basischen   Anteile werden in CHCls aufgenommen, die organische Phase mit HO gewaschen und über MgS04 getrocknet. 



  Das CHCl wird abdestilliert und das verbleibende Basengemisch säulenchromatographisch gereinigt. Das Di-   aminwird in wenig Äthanol gelöst und ätherische HC1 zugegeben. Die Substanz kristallisiert farblos aus. 



   Ausbeute 0, 8 g, Fp. : 227 bis 228oC.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven N, NI-Bis- [3-subst. phenoxy-2- EMI3.1 EMI3.2 EMI3.3 mit dem Stickstoffatom eine Piperidyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl- oder Pyrimidinylgruppe bedeuten), darstellt und x eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt, oder R-OH,-COOH, COOR (wobei R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, bedeutet), CONH, eine Alkylgruppe mit 4 oder 5 C-Atomen (vorzugsweise tert. Butyl oder tert.

   Amyl), eine Alkoxygruppe mit 4 oder 5 C-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 C-Atomen (vorzugsweise Allyl), eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen (vorzugsweise Äthinyl), eine Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe mit 3 bis 5 C-Atomen (vorzugsweise die Allyloxy- oder Propargyloxygruppe), eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen oder eine gegebenenfalls mit Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy substituierte aromatische Acylgruppe mit 7 bis 11 C-Atomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, NO, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen (vorzugsweise die Hydroxymethyl-oder Hydroxyäthylgruppe), CF, eine gegebenenfalls mit Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituierte Aryl-, Arylniederalkyl-, Aryloxy-, Arylamino-, Aryllniederalkoxy- oder Aryloxyniederalkylgruppe, deren Arylteil 6 bis 10 C-Atome hat,

   eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Alkyl-bzw. Dimethyl)-sulfonylamidogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen pro Alkylgruppe oder Halogen bedeutet oder falls R4 ungleich H ist, R1 auch Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 C - Atomen bedeuten kann, R Wasserstoff, Halogen.

   eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-oder Alkenyloxygruppe mit bis zu 5 C-Ato- men bedeutet, R Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl-oder Alkoxygruppe, mit bis zu 5 C-Atomen bedeutet, wobei mindestens einer der Reste R oder Ra Halogen bedeuten muss und R Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 5 CAtomen oder eine Aralkylgruppe bedeutet sowie n eine ganze Zahl von 1 bis 10 darstellt sowie von deren physiologischverträglichenSäureadditionssalzen, dadurchgekennzeichnet,dassmaneineVerbindungder allgemeinen Formel EMI3.4 EMI3.5 EMI3.6 EMI3.7