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Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
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In dieser Formel sind die Reste Rl bis R 4 wie folgt definiert : R bedeutet einen Rest der Formel (CH2)x-CN, (CH2)x-NH2, (CH2)x-NH-COCR5 (wobei R5 eine Alkyl-
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kylgruppe mit 4 oder 5 C-Atomen (vorzugsweise tert. Butyl oder tert.
Amyl), eine Alkoxygruppe mit 4 oder 5 C-Atomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 C-Atomen (vorzugsweise Allyl), eine Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen (vorzugsweise Äthinyl), eine Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe mit 3 bis 5 C-Atomen (vorzugsweise die Allyloxy- oder Propargyloxygruppe), eine Acylgruppe (vorzugsweise aliphatisches Acyl mit 1 bis 5 C-Atomen) oder eine gegebenenfalls mit Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy substituierte aromatische Acylgruppe mit 7 bis 11 C-Atomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, NO 2'eine Hydroxyalkyl- gruppe mit 1 bis 5 C-Atomen (vorzugsweise die Hydroxymethyl- oder Hydroxyäthylgruppe), CF, eine gegebenenfalls mit Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituierte Aryl-, Arylniederalkyl-, Aryloxy-, Arylamino-,
Arylniederalkoxy- oder Aryloxyniederalkylgruppe, deren Arylteil 6 bis 10 C-Atome hat, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen oder eine Alkyl- bzw. Dialkyl- (vorzugsweise Methyl bzw. Dimethyl)-sulfonylamidogruppe mit 1 bis 4 C-Atomen/Alkylgruppe oder ein Halogen.
R kann ferner, falls R4 ungleich H ist, Alkyl oder Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten, R bedeutet Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyl- oder Alkenyloxygruppe mit bis zu 5 C-Atomen, R bedeutet Wasserstoff, Halogen oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 5 C-Atomen, wobei mindestens
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Die neuen Verbindungen können auf folgende Weise hergestellt werden : Halogenierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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durch Umsetzung mit Chlor oder Brom in Essigsäure oder mit einem Gemisch aus Wasserstoffperoxyd und der betreffenden Halogenwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur erfolgen.
Ausgangsverbindungen der Formel (II) können durch Umsetzung von Aryloxypropanaminen der Formel
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Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen zwei asymmetrische C-Atome und kommen daher als Racemat wie auch inForm der optischen Antipoden vor. Sie könnenmit optisch aktiven Hilfssäuren, wie z. B. Di-0, 0-p-toluyl-D-Weinsäure getrennt werden.
Mit physiologisch verträglichen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, Schwefelsäure oder Weinsäure können die Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben im Tierversuch wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische und antihypertensive Eigenschaften gezeigt. Von besonderer Bedeutung ist die cardioseleküve Blockierung der ss-Rezeptoren des Herzens, die sogenannte ss-Wirkung, die durch die genannten Verbindungen hervorgerufen wird. Die Verbindungen können daher zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen des Herzens oder der Herzkranzgefässe und des Blutdruckes in der Humanmedizin eingesetzt werden. Besonders wertvoll sind dabei Verbindungen, bei denen R 1
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lyloxy oder Propargyloxy darstellt.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäss herstellbaren Substanzen liegt bei 1 bis 300 mg, vorzugsweise 1 bis 60 mg (oral) bzw. 0, 1 bis 30 mg (parenteral).
Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen bzw. ihrer Säureadditionssalze zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragées, Suppositorien oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehen der dafür gebräuchlichen galenischenHilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugs- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsvermittler geschehen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen bzw. ihre
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ca oder Tranquilizern.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken : Beispiel 1 : N, NI-Bis- l -hydroxy-3- (31. 51-dibrom-41-aminophenoxy)-1-propyll-1, 6-hexamethy- lendiamin. 4 HBr :
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lisiert.
Ausbeute 2, 1 g, Fp. : 228 bis 2300C.
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2 : N. NI-Bis- f2-hydroxy-3- (21 cyano-41, 61-dichlorphenoxy)-1-propyl]-l, 5-pentamethy-lendiamin. 2 HC1 4, 52 g (0,01 Mol) N,N'-Bis- [2-hydroxy-3- (2'-cyanophenoxy)-1-propyl]-1,5-pentamethylendiamin werden in 50 ml conc. HCI gelöst und auf 400C erwärmt. Unter Rühren werden 2,42 g H202 zugetropft, wobei die Temperatur auf zirka 600C steigt. Nach einer weiteren Stunde wird der Ansatz abgekühlt, im Vakuum ein- geengt und der Rückstand nach Extraktion mit Äther unter Zugabe von Na OH alkalisch gestellt. Die basischen Anteile werden in CHCls aufgenommen, die organische Phase mit HO gewaschen und über MgS04 getrocknet.
Das CHCl wird abdestilliert und das verbleibende Basengemisch säulenchromatographisch gereinigt. Das Di- aminwird in wenig Äthanol gelöst und ätherische HC1 zugegeben. Die Substanz kristallisiert farblos aus.
Ausbeute 0, 8 g, Fp. : 227 bis 228oC.
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The new compounds correspond to the general formula
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In this formula, the radicals Rl to R 4 are defined as follows: R denotes a radical of the formula (CH2) x-CN, (CH2) x-NH2, (CH2) x-NH-COCR5 (where R5 is an alkyl
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kyl group with 4 or 5 carbon atoms (preferably tert. butyl or tert.
Amyl), an alkoxy group with 4 or 5 carbon atoms, an alkenyl group with 3 to 5 carbon atoms (preferably allyl), an alkynyl group with 2 to 5 carbon atoms (preferably ethynyl), an alkenyloxy or alkynyloxy group with 3 to 5 Carbon atoms (preferably the allyloxy or propargyloxy group), an acyl group (preferably aliphatic acyl with 1 to 5 carbon atoms) or an aromatic acyl group with 7 to 11 carbon atoms optionally substituted with halogen, lower alkyl, lower alkoxy, an alkylthio group with 1 up to 4 carbon atoms, NO 2 'a hydroxyalkyl group with 1 to 5 carbon atoms (preferably the hydroxymethyl or hydroxyethyl group), CF, an aryl, aryl-lower alkyl, aryloxy, arylamino optionally substituted with halogen, lower alkyl or lower alkoxy -,
Aryl-lower alkoxy or aryloxy-lower alkyl groups, the aryl part of which has 6 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 7 carbon atoms, an alkoxyalkyl group with 2 to 4 carbon atoms or an alkyl or dialkyl (preferably methyl or dimethyl) - sulfonylamido group with 1 to 4 carbon atoms / alkyl group or a halogen.
R can also, if R4 is not H, denote alkyl or alkoxy with 1 to 3 carbon atoms, R denotes hydrogen, halogen, an alkyl, alkoxy, alkenyl or alkenyloxy group with up to 5 carbon atoms, R denotes hydrogen , Halogen or an alkyl or alkoxy group with up to 5 carbon atoms, where at least
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The new compounds can be prepared in the following way: Halogenation of compounds of the general formula
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by reaction with chlorine or bromine in acetic acid or with a mixture of hydrogen peroxide and the relevant hydrohalic acid at elevated temperature.
Starting compounds of the formula (II) can be prepared by reacting aryloxypropanamines of the formula
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The compounds of the general formula (I) which can be prepared according to the invention have two asymmetric carbon atoms and therefore occur as a racemate as well as in the form of the optical antipodes. You can with optically active auxiliary acids, such as. B. Di-0, 0-p-toluyl-D-tartaric acid can be separated.
With physiologically compatible acids, such as. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, maleic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, sulfuric acid or tartaric acid, the compounds can be converted into their acid addition salts.
The compounds of the general formula (I) and their physiologically tolerable acid addition salts have shown valuable therapeutic, in particular β-adrenolytic and antihypertensive properties in animal experiments. Of particular importance is the cardioselective blockage of the ß-receptors of the heart, the so-called ß-effect, which is caused by the compounds mentioned. The compounds can therefore be used in human medicine for the treatment or prophylaxis of diseases of the heart or of the coronary vessels and of blood pressure. Particularly valuable are compounds in which R 1
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represents lyloxy or propargyloxy.
The single dose of the substances which can be prepared according to the invention is 1 to 300 mg, preferably 1 to 60 mg (oral) or 0.1 to 30 mg (parenteral).
The pharmaceutical processing of the substances obtainable according to the invention or their acid addition salts to the usual application forms such as solutions, emulsions, tablets, dragees, suppositories or depot forms can be carried out in a known manner using the pharmaceutical auxiliaries, carrier, disintegrating, binding, coating or lubricants, flavorings, sweeteners, agents for achieving a depot effect or solubilizers happen. The compounds obtainable according to the invention or their
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ca or tranquilizers.
The following examples explain the invention without restricting it: Example 1: N, NI-bis-1-hydroxy-3- (31.51-dibromo-41-aminophenoxy) -1-propyl-1,6-hexamethylene diamine. 4 HBr:
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lized.
Yield 2.1 g, m.p .: 228-2300C.
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2: N. NI-Bis-f2-hydroxy-3- (21 cyano-41,61-dichlorophenoxy) -1-propyl] -1, 5-pentamethylenediamine. 2 HC1 4.52 g (0.01 mol) of N, N'-bis [2-hydroxy-3- (2'-cyanophenoxy) -1-propyl] -1,5-pentamethylenediamine are dissolved in 50 ml of conc. HCl dissolved and heated to 400C. With stirring, 2.42 g of H 2 O 2 are added dropwise, the temperature rising to about 60 ° C. After a further hour, the batch is cooled, concentrated in vacuo and, after extraction with ether, the residue is made alkaline with the addition of NaOH. The basic components are taken up in CHCls, the organic phase is washed with HO and dried over MgSO4.
The CHCl is distilled off and the remaining base mixture is purified by column chromatography. The diamine is dissolved in a little ethanol and ethereal HC1 is added. The substance crystallizes out colorless.
Yield 0.8g, m.p .: 227-228oC.