DE1470240B

DE1470240B - Adrenochrom monoguanylhydrazon und seine Salze mit anorganischen Sauren, Car bonsauren und Sulfonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1470240B
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Shiraimatsu Shmyaku K K , Osaka (Japan)

Description

Es ist bekannt, daß Adrenochrom und seine Derivate ausgezeichnete blutstillende und gefäßstabilisierende Wirkungen besitzen. Bei den an der blutstillenden Wirkung beteiligten Faktoren unterscheidet man im allgemeinen einerseits die Gefaßfaktoren und andererseits die Blutgerinnungsfaktoren. So gehören die Gefäßdurchlässigkeit und die Gefäßreaktion auf den Blutdruck in die erste Gruppe und die Bildung von Thromboplastin und dessen Umwandlung in Prothrombin und Fibrinogen in die zweite Gruppe. Grundlegende Versuche haben gezeigt, daß Adrenochrom und dessen Derivate die Blutungsdauer verkürzen und einen Anstieg der Gefäßdurchlässigkeit bemerkenswert hindern, die Blutgerinnungszeit jedoch nicht verringern. Unter Einbeziehung anderer, grundlegender Versuchsergebnisse kann daher gesagt werden, daß Adrenochrom und seine Derivate die Gefäßfaktoren, dagegen wahrscheinlich nicht die Blutgerinnungszeit beeinflussen.

Aus der deutschen Patentschrift 830 649 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung beständiger blutstillender Mittel bekannt, nach welchen man Adrenochrom mit Ketonreagenzien, insbesondere Semicarbazid, zu entsprechenden Derivaten, insbesondere Adrenochrom-monosemicarbazon, kondensiert. Dieses Adrenochrom-Derivat wird wegen seiner guten blutstillenden und gefäßstabilisierenden Wirkung in großem Umfang benutzt, hat jedoch den Nachteil, daß sich wegen seiner geringen Wasserlöslichkeit bei 20⁰C von nur 0,5 mg/ml praktisch keine hohen Konzentrationen für die Anwendung aus wäßriger Lösung, insbesondere für Injektionen, erhalten lassen. Zur Herstellung der für eine Anwendung von Adreno-. chrom-monosemicarbazon erwünschten wäßrigen Lösungen mit einem Gehalt von mehr als 5 mg/ml ist daher die Zugabe von Löslichkeitsvermittlern oder die Anwendung anderer spezieller Methoden erforderlich. Die Zugabe größerer Mengen von Löslichkeitsvermittlern führen jedoch zu klinischen Problemen, üblicherweise werden zur Löslichmachung des Adrenochrom-monosemicarbazons für Injektionszwecke etwa 500 mg/100 ml Natriumsalicylat zugesetzt. Da Natriumsalicylat die Nebennierenrinde stimuliert, die Wirkung der Hyaluronidase beschleunigt und weitere pharmakologische Wirkungen besitzt, führen derart hohe Dosen an Natriumsalicylat zu unerwünschten Nebenwirkungen.

Aus der deutschen Auslegeschrift 1042 587 ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Adrenochrom-isonikotinsäurehydrazon bekannt, welches im Vergleich zum Adrenochromsemicarbazon bei gleicher bis leicht besserer blutstillender Wirkung eine bessere Wasserlöslichkeit und eine geringere Toxizität aufweist.

Aufgabe der Erfindung ist es nun, neuartige Adrenochrom-Derivate mit ausgezeichneter blutstillender Wirkung, verbesserter Wasserlöslichkeit und äußerst geringer Toxizität, sowie Verfahren zu deren Herstellung anzugeben.

Gegenstand der Erfindung ist das Adrenochrommonoguanylhydrazin sowie dessen Salze mit anorganischen Säuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren.

Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Adrenochrom-Derivate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige_: Lösung von Adrenochrom in Gegenwart katalytisch wirksamer Mengen Mineralsäure oder Essigsäure mit einem Aminoguanidinsalz umsetzt, die Reaktionslösung alkalisch macht, das ausfallende Adrenochrom-monoguanylhydrazon abtrennt und gegebenenfalls mit einer anorganischen Säure oder einer Carbon- oder Sulfonsäure zu dem entsprechenden Salz umsetzt.

Nach einer weiteren Ausbildung dieses Verfahrens fällt man die gegebenenfalls hergestellten Adrenochrom-monoguanylhydrazonsalze durch Zugabe eines wasserlöslichen organischen Lösungsmittels aus.

Die Umsetzung von Adrenochrom mit Aminoguanidin zu Adrenochrom-monoguanylhydrazin entspricht dem folgenden Reaktionsprinzip:

OH NH₂-C-NH-NH₂

+ Il

NH

NH₂ — C — NH- N
,NH O

CH,

Es ist bekannt, daß Aminoguanidin mit aromatischen Ketonen zu sehr leicht kristallisierenden Produkten kondensiert. Bei der vorstehend dargestellten Umsetzung reagiert das Aminoguanidin mit der 5-Ketogruppe des Adrenochroms.

Durch die Zugabe von Mineralsäure, beispielsweise Salpetersäure, wird die Umsetzung des Adrenochroms mit dem Aminoguanidinnitrat katalytisch be-

schleunigt. Es darf jedoch nicht zuviel Säure zugegeben werden, da sonst eine Zersetzung des erhaltenen Adrenochrom-monoguanylhydrazons eintritt.

Das erfindungsgemäß durch Umsetzung von Adrenochrom mit Aminoguanidin erhaltene Adrenochrommonoguanylhydrazon bildet mit anorganischen und Carbon- oder Sulfonsäuren entsprechende Salze, die eine für Injektionszwecke hinreichende Wasserlöslichkeit besitzen. Zu deren Herstellung wird das erhaltene Adrenochrom-monoguanylhydrazon zweckmäßig in einer verdünnten wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure oder einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure gelöst und die Lösung dann mit einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel, insbesondere Methanol, Äthanol, Aceton oder einer Alkohol-Äther- oder Aceton-Äther-Mischung versetzt. Dabei kristallisiert das entsprechende Adrenochrom-monoguanylhydrazoniumsalz aus. Das abgetrennte kristalline Produkt wird zu seiner Reinigung in Wasser gelöst und durch erneuten Zusatz eines organischen Lösungsmittels nach Abkühlen der Lösung ausgefällt und das gereinigte kristalline Produkt abgetrennt.

Aus den erfindungsgemäß hergestellten Adrenochrom - monoguanylhydrazoniumsalzen können infolge ihrer hohen Wasserlöslichkeit ohne Zugabe von Löslichkeitsvermittlern wäßrige Lösungen hoher Konzentration, insbesondere für Injektionszwecke, hergestellt werden. Hierdurch werden die durch die bisher erforderlichen Löslichkeitsvermittler auftretenden klinischen Probleme vermieden. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäß hergestellten Adrenochrom-monoguanylhydrazoniumsalze gegenüber den vorbekannten Produkten bei ausgezeichneter blutstillender und gefäßstabilisierender Wirkung eine erheblich geringere Toxizität.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

In einem 200-ml-Dreihalskolben mit Rührwerk wurde zu einer Lösung von 1,0 g Adrenochrom in 50 ml Wasser unter Rühren eine Mischung aus 0,75 g Aminoguanidiniumnitrat, 0,2 ml Salpetersäure und 5 ml Wasser zugetropft. Etwa 30 Minuten später wurde durch Zugabe von 20 ml 20%igem Ammoniak das gebildete Adrenochrom-monoguanylhydrazon ausgefällt, die orangefarbenen Kristalle mittels eines Büchner-Trichters von der Lösung abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das erhaltene kristalline Produkt wurde in 10 ml 3%iger Essigsäure gelöst. Nach dem Abfiltrieren wurde die Lösung mit .15 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Nach dem Abtrennen des Niederschlages wurden 0,9 g gereinigtes Adrenochrom-monoguanylhydrazon in Form von orangefarbenen Kristallnadeln erhalten. Das Produkt ist löslich in Salzsäure, wenig löslich in Wasser, Alkohol und Aceton und ί schmilzt unter Zersetzung zwischen 195 und 200⁰C.

Beispiel 2

60

Zu einer in einem 200-ml-Becherglas vorgelegten Lösung von 34,1g Natriumferricyanid und 11,2g Natriumbicarbonat in 80 ml Wasser wurde eine Mischung von 5 g Adrenalin in 50 ml einer 3% igen wäßrigen Essigsäurelösung unter Rühren zugetropft. Auf die hierbei erfolgende Bildung von Adrenochrom wird kein Patentschutz beansprucht. 1 Minute später wurde eine Mischung von 1 ml einer 3% igen Essigsäure, 3,8 g Aminoguanidiniumnitrat und 20 ml Wasser zugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Lösung mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, wobei 5,1 g Adrenochrom-monoguanylhydrazon in Form orangefarbiger Kristalle ausfielen. Diese wurden gemäß Beispiel 1 gereinigt. Das gereinigte Produkt entsprach demjenigen des Beispiels 1. Die in den vorstehenden Beispielen zugegebene Menge an Mineralsäure führt nicht zu einer Zersetzung des Adrenochrom - monoguanylhydrazons, sondern liefert eine gute Ausbeute. Ein Erhitzen der Reaktionslösung ist nicht erforderlich.

Beispiel 3

Zur Umwandlung des gemäß der Beispiele 1 und 2 erhaltenen Adrenochrom-monoguanylhydrazons in das entsprechende Hydrochlorid wurden 5,1 g ungereinigtes Adrenochrom - monoguanylhydrazon in einer in einem 200-ml-Erlenmeyer-Kolben vorgelegten Lösung von 15 ml 37%iger Salzsäure in 30 ml Wasser bei 40 bis 5O⁰C aufgelöst. Nach dem Abfiltrieren wurde die erhaltene Lösung in einem 1000-ml-Erlenmeyer-Kolben mit 450 ml Aceton versetzt. Das beim Abkühlen kristallin ausfallende Adrenochrommonoguanylhydrazoniumchlorid wurde mittels eines Büchner-Trichters abfiltriert, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Das getrocknete, kristalline Produkt wurde in 100 ml Wasser in einem 200-ml-Erlenmeyer-Kolben aufgelöst, die Lösung filtriert und in einem 700-ml-Erlenmeyer-Kolben mit 400 ml Aceton versetzt. Beim Abkühlen der Lösung schieden sich etwa 3,8 g Adrenochrom-monoguanylhydrazoniumchlorid in Form gereinigter, dunkelroter Kristallnadeln ab. Die Verbindung besitzt eine Wasserlöslichkeit bei 20⁰C von 12 mg/ml, ist wenig löslich in Alkohol und unlöslich in Aceton, Chloroform und Benzol. Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt unter Zersetzung von 235 bis 240⁰C.

Beispiel 4

Zur Herstellung von Adrenochrom-monoguanylhydrazoniumformiat wurden 1,18 g ungereinigtes Adrenochrom-monoguanylhydrazon in einer Lösung von 0,23 g Ameisensäure und 35 ml Wasser in einem 100-ml-Erlenmeyer-Kolben bei 50 bis 6O⁰C gelöst, die Lösung filtriert, in einem 200-ml-Kolben aufgenommen und mit einer Mischung aus 100 ml Alkohol und 10 ml Äther versetzt. Beim Abkühlen der Lösung auf 0°C fiel das Adrenochrom-monoguanylhydrazoniumformiat kristallin aus. Das abgetrennte Kristallprodukt wurde in einem 50-ml-Erlenmeyer-Kolben mit 15 ml Wasser gelöst und dann mit einer Mischung aus 80 ml Alkohol· und 10 ml Äther versetzt. Nach dem Abkühlen wurden 0,95 g gereinigtes Adrenochrom-monoguanylhydrazoniumformiat in Form von orangefarbenen Kristallnadeln mit einer Wasserlöslichkeit bei 20°C von 15 mg/ml und einem Schmelzpunkt unter Zersetzung von 218° C erhalten.

' B e i s ρ i e 1 e 5 bis 11

Entsprechend den Beispielen 3 und 4 wurden weitere Adrenochrom-monoguanylhydrazoniumsalze hergestellt. Die Daten dieser Salze sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt:

Tabelle I

	Farbe der Kristallnadeln	Schmelzpunkt	Wasser
Salz		°C	löslichkeit bei 20°C
	Tiefrot	235 bis 240	mg/ml
Chlorid	Braun	185	12
Sulfat	Tieforange	218	10
Formiat	Orange	174 bis 175	15
Acetat	Braun	171	10
Tartrat	Dunkelrot	190 bis 191	10
Citrat	Tieforange	208	15
Äthylsulfat			10
Methan-	Orange	207
sulfonat			110
Oxymethan-	Tieforange	210
sulfonat		115

Die erfindungsgemäß hergestellten Adrenochrommonoguanylhydrazoniumsalze ergaben in Tierexperimenten ausgezeichnete blutstillende und gefäßstabilisierende Wirkungen. Dabei wurde schon 5 bis 10 Minuten nach intravenöser Injektion von 0,1 bis 0,4 mg/kg Adrenochrom - monoguanylhydrazoniumsalzen ohne Veränderung der Blutgerinnungszeit eine auffallende Abkürzung der Blutungszeit beobachtet. Versuchstiere mit einem Gewicht von je 2 kg zeigten nach subkutaner Verabfolgung von je 0,1 bis 1 γ Adrenochrommonoguänylhydrazoniumsalz eine auffallende Hemmung des durch Histamin verursachten Anstiegs der Gefäßdurchlässigkeit. Durch eine subkutane Dosis von 1 γ Adrenochrom-monoguanylhydrazoniumsalz wurde bei Versuchstieren mit einem Gewicht von je 2 kg die Wirkung von Hyaluronidase stark inhibiert. Eine intravenöse Injektion von 0,1 bis 0,4 mg/kg Adrenochrom - monoguanylhydrazoniumsalz ergab eine deutliche Verhütungswirkung gegenüber der durch Anwendung von Unterdruck erzeugten Blutflecken. Dosen von 1 bis 3 mg/kg Adrenochrommonoguanylhydrazoniumsalz zeigten eine deutliche Schutzwirkung durch Druckminderung erzeugte Pneumorrhagia. Bei intravenöser Injektion von Adrenochrom-monoguanylhydrazoniumsalzen wurden dagegen keine merklichen Veränderungen des Blutdruckes, der Atmung und der EKG beobachtet. In einigen anderen Versuchen zeigten Adrenochrommonoguanylhydrazoniumsalze eine restaurative Wirkung bei Muskelermüdung.

Das erfindungsgemäß hergestellte Adrenochrommonoguanylhydrazon und dessen erfindungsgemäße Salze zeigen eine geringe Toxizität. Bei Tierversuchen an Mäusen mit einem Gewicht von 10 g starb selbst nach subkutaner Injektion von 8 mg Adrenochrommonoguanylhydrazoniumsulfat kein einziges Versuchstier.

Für die intraperitoneale Injektion von Adrenochrom-monoguanylhydrazoniumsulfat lag der LD₅₀-Wert bei Mäusen bei 11,75 mg/10 g und der gleiche Wert für Adrenochrom - monoguanylhydrazoniummethansulfonat bei 18,4 mg/10 g-Adrenochrom-monoguanylhydrazon und seine wasserlöslichen Salze mit anorganischen Säuren, Carbon- und Sulfonsäuren besitzen somit eine überlegene blutstillende und gefäßstabilisierende Wirkung bei geringer Toxizität.
Zum Nachweis der überlegenen pharmakologischen Wirkung der erfindungsgemäßen Adrenochrom-monoguanyl-Derivate wurden diese hinsichtlich ihrer blutstillenden Wirkung, ihres Einflusses auf die Gefäßdurchlässigkeit, ihrer Auswirkung auf die Skelettmuskeln und die Muskelerschöpfung sowie die Schwimmausdauer von Versuchstieren mit bekannten Adrenochrom - monosemicarbazon - Derivaten verglichen. Dabei wurden einerseits das Adrenochrommonoguanylhydrazoniumrnethansulfonat (AGM) und das Adrenochrom - monoguanylhydrazoniumsulfat (AGS) und andererseits das Adrenochrom-monosemicarbazon (ASC) und das Adrenochrom-monosemicarbazon-3-natriumsulfonat (ASS) verwendet. Zur Vereinfachung werden diese Stoffe im folgenden durch die in Klammern beigefügten Abkürzungen bezeichnet.

Zur Bestimmung der blutstillenden Wirkung durch Messung der Blutungszeit nach dem Verfahren von Duke wurden Kaninchen mit einem Gewicht von 2 bis 3 kg AGM, ASC oder ASS intramuskulär oder AGS intravenös eingespritzt und jeweils vor und nach der Injektion die Blutungsdauer des Blutgefäßes im Ohrläppchen gemessen. Die dabei erhaltenen Zahlenwerte sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt. Ein Vergleich der Zahlenwerte zeigt, daß die Adrenochrom-monoguanylhydrazon-Derivate zu einer rascheren und stärkeren Verringerung der Blutungsdauer führen.

Tabelle II

Dosis 0,05 mg/kg

AGM AGS

ASC

Dosis 0,1 mg/kg

AGM

AGS

ASC

ASS

Blutungsdauer in Minuten:

Vor der Injektion

5 Minuten nach der Injektion

10 Minuten nach der Injektion

"20 Minuten nach der Injektion

40 Minuten nach der Injektion

1,75 1,75 1,75 1,25 1,25 2,15
2,10
1,83
1,75
1,28

1,75.
1,75
1,75
1,75
1,25

2,25
2,25
1,75
1,75
0,75

2,19
2,15
1,77
1,17
0,57

2,25
2,25
1,25
1,25
1,25

3,25
3,25
3,25
2,75
2,75

Weiterhin wurden Vergleichsversuche unter Verwendung von Adrenochrom-isonikotinsäurehydrazon sowieAdrenochrom-monoguanylhydrazoniumchlorid, dem Adrenochrom - monoguanylhydrazoniumsulfat und dem Adrenochrom-monoguanylhydrazoniummethansulfonat durchgeführt.

Bei den Vergleichsversuchen wurden männlichen Kaninchen mit einem Gewicht zwischen 2,5 und 3 kg jeweils 0,1 mg/kg des Adrenochromderivats intravenös in ein Ohr eingespritzt. Vor dem Einspritzen und in bestimmten Zeitabständen nach dem Einspritzen wurde nach dem Verfahren von Duke die Blutungs-

dauer einer Verletzung eines Blutgefäßes des Ohrläppchens des anderen Ohres gemessen. Um möglichst gleiche Bedingungen sicherzustellen, wurden jeweils Blutgefäße gleicher Größe an einander entsprechenden Stellen des Ohrläppchens gewählt. Für jeden Versuch wurde eine Gruppe von drei Kaninchen benutzt und jeweils die Durchschnittszahlen der Blutungsdauer verwendet.

Die bei diesen Versuchen vor der Injektion sowie in den angegebenen Zeitabständen nach der Injektion ermittelten Werte für die Blutungsdauer sind in der

Tabelle einerseits in Sekunden und andererseits in Prozent des Ausgangswertes zusammengestellt. Ein Vergleich der Zahlenwerte zeigt, daß die drei erfindungsgemäßen Adrenochromderivate bei gleicher Dosis eine gute Herabsetzung der Blutungsdauer bewirken.

Die drei erfindungsgemäßen Adrenochromderivate zeigen untereinander unabhängig von der Art zur Salzbildung verwendeten Säure praktisch den gleichen Abfall und die gleichen Minimalwerte der Blutungsdauer.

	Adrenochrom-	%	Adrenochrom-monoguanylhydrazonium-	%	■ -sulfat	%	-methansulfonat	%
	isonikotinsäure-				Sekunden		Sekunden
	hydrazon	100	-chlorid	100		100		100
	Sekunden	83,1	Sekunden	93,3	80	81,3	83	90,4
Blutungsdauer in Sekunden:		79,5		66,7	65	60,2	75	72,3
Vor der Injektion	83	71,1	75 .	60,0	50	56,3	60	63,9
5 Minuten nach der Injektion ..	69	67,5	62	48,0	45	45,0	53	51,8
10 Minuten nach der Injektion ..	66	56,6	50	44,0	36	47,5	43	49,4
20 Minuten nach der Injektion ..	59	51,8	45	53,3	38	48,8	41	45,8
30 Minuten nach der Injektion ..	56	70,0	36	53,3	39	66,3	38	45,8
40 Minuten nach der Injektion ..	47	75,9	33	77,3	53	66,3	38	44,6
50 Minuten nach der Injektion ..	43	79,5	40	78,7	53	81,3	37 .	65,1
60 Minuten nach der Injektion ..	58	85,5	40	89,3	65	83,8	54	88,0
80 Minuten nach der Injektion ..	63		55		67		73
100 Minuten nach der Injektion ..	66		59
120 Minuten nach der Injektion ..	71	67

In einem Vergleichsversuch zum Nachweis des Einflusses auf die Gefaßdurchlässigkeit wurden bei einem Kaninchen im Bauchbereich die Haare entfernt und an jeweils drei Stellen auf einer Bauchseite zur Kontrolle je 0,2 ml einer 0,005 %igen Histaminlösung und auf der anderen Bauchseite jeweils 0,2 ml einer Mischlösung mit einem gleichen Histamingehalt sowie einem der gewünschten Konzentration entsprechenden Gehalt des pharmakologisch wirksamen Mittels subkutan injiziert. Nachfolgend wurden dem Tier pro Kilogramm Gewicht 3 ml einer 1 %igen Trypanblaulösung injiziert und das Ausmaß der Ansammlung des Farbstoffes in den Bereichen der subkutanen Injektionen beobachtet (Verfahren nach S ο u d i). Die bei der Beobachtung der durch die Wirkstoffe relativ zur Kontrollseite erzielten Inhibierung der durch Histamin erzeugten Gefäßdurchlässigkeit festgestellten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt. Diese Werte zeigen, daß die Aminoguanylhydrazon-Derivate auch hinsichtlich ihrer Auswirkung auf die Gefäßdurchlässigkeit den Adrenochrom-semicarbazon-Derivaten überlegen sind.

Tabelle III

Inhibierung der
Gefäßdurchlässigkeit

Keine ....

Gering

Ausgeprägt

Erforderliche Dosis in
AGM AGS ASC

0,01

0,1

0,01
0,1

0,5
5
50

ASS

0,1
1
10

In einem weiteren Vergleichsversuch wurden männliche Mäuse mit einem Gewicht von je 15 bis 16 g einem Zwangsschwimmversuch unterworfen. Die Tiere wurden dabei einige Tage vor dem Experiment nach der Oriental-MF-Diät gefüttert. Vor dem Versuch wurden sie am ganzen Körper mit einer l%igen seifenfreien Waschmittellösung benetzt und an ihrem Schwanz ein Gewicht befestigt, das 8% des Körpergewichtes ausmachte. Dann wurden die Tiere gezwungen, in einem auf Temperaturen zwischen* 22 und 24° C gehaltenen Wasserbad zu schwimmen. Zur Ermittlung der Erschöpfungsverhütungswirkung wurden die Wirkstoffe 1 Stunde vor dem Versuch subkutan injiziert.

Insgesamt wurden bei dem Versuch vier Gruppen zu je zehn Mäusen benutzt. Während eine Gruppe als Kontrolle diente, wurden den Tieren der anderen drei Gruppen jeweils 100 mg/kg AGM bzw. ASS bzw. ASC injiziert. Dann wurde jeweils die Zeit zwischen dem Einsetzen des Versuchstieres in das Wasserbad und demjenigen Zeitpunkt gemessen, an welchem das Versuchstier seine Schnauze nicht mehr über Wasser halten konnte. Die bei diesem Vergleichsversuch gemessenen Werte für die »Schwimmdauer« sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt.

Die Zahlenwerte zeigen, daß die Schwimmdauer durch AGM im Vergleich zu den Kontrolltieren wesentlich verlängert wird, während ASC eine etwas geringere und ASS eine bedeutend geringere Wirksamkeit besitzt.

209.521/485

Tabelle IV

	Kontrolle	Mäusegruppe	AGM	ASC	Dosis mg/kg	100	ASS
		100 . .. .·.	;. 150,3 ± 18,2
	0.	153,7 ±15,9		100
	92,3 ± 8,5	• 120,8 ± 10,6
Schwimmdauer, Sekunden

Hinsichtlich der Toxizitäten ist festzustellen; daß bei Mäusen die LD₅₀ für den Adrenochrom-monosemicarbazon-natriumsalicylat-Komplex bei intravenöser Injektion nur 27 mg/kg, während die entsprechenden LD₅₀-Werte für Adrenochrom-monoguanylhydrazonsulfat bei intraperitonealer Injektion 1175 mg/kg und für Adrenochrom-monoguanylhydrazon-methansulfonat bei subkutaner Injektion 1834 mg/kg und bei oraler Eingabe 3500 mg/kg betragen.

Der LD₅₀-Wert für Adrenochrom-monosemicarbazon-3-natriumsulfonat beträgt für Mäuse bei intravenöser Injektion etwa 1000 mg/kg. Die in der deutschen Auslegeschrift 1 042 587 angegebenen, an Ratten ermittelten LD₅₀-Werte liegen für das Adrenochromisonikotinsäurehydrazon bei 40 mg/kg und für das Adrenochrom-monosemicarbazon bei 30 mg/kg. Während dasAdrenochrom-monoguanylhydrazon im Körper zu ohnehin vorhandenen Stoffwechselprodukten, wie Harnstoff, Kreatin u. dgl. abgebaut wird, können sich aus dem Adrenochrom-isonikotinsäurehydrazon bedenkliche Abbauprodukte bilden, die auch keine blutstillende Wirkung besitzen. Selbst die aus den vorstehend angegebenen Werten ersichtliche geringe Toxizität kommt nicht dem Adrenochrom-monoguanylhydrazon selbst zu, sondern geht im wesentlichen auf die Toxizität der bei der Salzbildung verwendeten Säure zurück.

Claims

Patentansprüche:

1. Adrenochrom - monoguanylhydrazon und seine Salze mit anorganischen Säuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung von Adrenochrom in Gegenwart katalytisch wirksamer Mengen Mineralsäure oder Essigsäure mit einem Aminoguanidinsalz umsetzt, die Reaktionslösung alkalisch macht, das ausfallende Adrenochrom-monoguanylhydrazon abtrennt und gegebenenfalls mit einer anorganischen Säure oder einer Carbon- oder Sulfonsäure zu dem entsprechenden Salz umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die gegebenenfalls hergestellten Salze durch Zugabe eines wasserlöslichen organischen Lösungsmittels ausfällt.