DE2232939C3 - N- (3,3-Diphenyl-n-propyl)-N-(3phenylmercapto-n-propyl) -amin, dessen Salze und Verfahren zur Herstellung - Google Patents

Description

a) ein Amin der Formel

20

CH-CH₂-CH₂-NH₂ (II)

25

mit einer halogenierten Verbindung der Formel

X-CH₂-CH₂-CH₂-S-Z^S (III)

in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, oder

b) ein Amin der Formel

H₂N-CH₂-CH₂-CH₂

-O

(IV)

mit einer Halogenverbindung der Formel

CH-CH₂-CH₂-X (V)

v/

in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, oder ein Amin der Formel II mit einem Aldehyd der Formel

Z~V-S—CH₂—CH₂—CHO (VI)

umsetzt und das Kondensationspirodukt anschließend reduziert und das erhaltene Amin gegebenenfalls in seine pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.

Bei der erfindungsgemäßen Verbindung, die eine bemerkenswerte Aktivität gegenüber drei Hauptarten von experimentellen Geschwüren hat, handelt es sich um ein Amin der folgenden allgemeinen Formel I:

CH — CH₂-CH₂-NH -CH₂-CH₂-CH₂- S

Die Verbindung zeigt unter anderem spasmolytische Aktivität und läßt sich vorteilhaft in der Humantherapie anwenden.

Die pharmazeutisch bedeutsamen Salze der Verbindung gemäß Formel I umfassen Salze von Säuren, die die ursprüngliche Toxizität der Verbindung nicht steigern. Diese Säuren können sowohl anorganisch als auch organisch sein.

Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Salz-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Phosphor-, die Metaphosphor-, Pyrophosphor-, Schwefel- und Salpetersäure.

Als pharmazeutisch anwendbare organische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Essig-, Ameisen-, Propion-, Wein-, Äpfel- und Zitronensäure.

Die Verbindung der Formel I wird erfindungsgemäß durch Kondensation eines Amins der Formel

CH-CH₂-CH₂-NH₂ (II) oder eines Salzes davon mit einer Halogenverbindung der Formel

X-CH₂-CH₂-CH₂-S-Z^-S (Hl)

oder durch Kondensation eines Amins der Formel

H₂N-CH₂-CH₂-CH₂- S

(IV)

oder eines Salzes davon mit einer Halogenverbindung der. Formel

CH CH₂ CH₂ X

(V)

gewonnen, wobei X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist. Nach einem anderen erfindungsgemäßen Verfahren läßt sich die Verbindung gemäß Formel I durch

Kondensation eines Amins der Formel Il mit einem /Jdehyd der Formel

O=C-CH₂-CH₂- S

(VI)

und Reduktion des Kondensationsproduktes zur Verbindung I herstellen.

Die Kondensation der Verbindungen 11 und III >° bzw. IV und V wird durchgeführt

a) durch Zugabe des Amins II zur Halogenverbindung II! bei einer Temperatur zwischen 30 und 100⁰C innerhalb von 3 bis 6 Stunden, Vorzugsweise in Lösung und unter inerten Bedingungen, oder

b) durch Zugabe des Amins IV zur Halogenverbindung V bei einer Temperatur zwischen 30 und 100⁰C innerhalb von 3 bis 6 Stunden, Vorzugsweise in Lösung und unter inerten Bedingungen.

Beide Reaktionen a) und b) werden in Gegenwart einer Base ausgeführt, welche die sich bildende Halogenwasserstoffsäure bindet.

Nach Abschluß der Zugabe wird das Reaktionspro- ¹S dukt 3 bis 6 Stunden lang bei 30 bis 100° C gehalten, und dann wird das Reaktionsgemisch etwa 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen.

Nach Abtrennen des Niederschlags wird die erfindungsgemäße Verbindung in üblicher Weise als freie Base aus dem Filtrat gewonnen, z. B. durch Einengen, Lösen des Rückstandes in Chloroform, Behandeln mit einer Säure, Auswaschen mit Wasser und Alkalischinachen mit wäßrigem Ammoniak. Das Rohprodukt wird im allgemeinen als dickes öl gewonnen, welches nach Zusatz organischer Lösungsmittel erstarrt. Das feste Rohprodukt kann durch Kristallisation gereinigt werden.

Diese Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in Lösungsmitteln ausgeführt wie aliphatischen Aikoholen, aliphatischen oder aromatischen Äthern, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, insbesondere Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Äthylenglykol, Äthylenglykol-monoalkyläther, Äthylenglykol-dialkyläther, Anisol, Ligroin, 45« Benzol oder Toluol. Basen zur Neutralisation der bei der Kondensationsreaktion entstehenden Halogenwasserstoffsäure sind beispielsweise Kollidin, Pyridin, Ν,Ν-Dimethylanilin, Ν,Ν-Diäthylanilin, Triäthylamin oder Chinolin. Die pharmazeutisch bedeutsamen Salze der Verbindung 1 werden wie üblich gewonnen durch Salzbildung in Lösungsmitteln, in denen die freie Base löslich ist, und zwar durch Reaktion mit einer äquivalenten Menge der Säure oder durch allmähliches Lösen der freien Base in einer Lösung der Säure.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert:

B ei spiel 1 ^₀

120 g warmes 3-Phenylmercapto-l-brom-propan werden langsam einer Lösung von 110 g 3,3-Diphenylpropylamin in Isopropylalkohol und 150 ml Triäthylamin unter strömendem Stickstoff zugesetzt. Das Gemisch wird dann 5 Stunden unter Rückfluß er- *5 wärmt und 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das niedergeschlagene Triäthylamin-Hydrobromid wird abfiltriert und das Filtrat konzentriert.

Der ölige Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Lösung mit Chlonvasserstoffgas gesättigt und danach mehrfach mit warmem Wasser ausgewaschen. Die Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und darauf das Lösungsmittel verdampft.

Der ölige Rückstand wird durch Zusatz eines Gemisches von Isopropylalkohol und Äther (Volumina 1:1) verfestigt und danach das Produkt auskristallisiert.

Man erhält 50 g der Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 116° C.

Analyse für C₂₄H₂₈NClS:

Berechnet ... C 72.42, H 7,09, N 3,51%;
ermittelt .... C 72,43, H 7,25, N 3,63%.

Beispiel 2

Eine Lösung von 3,5 g 3-Phenylmercaptopropylamin (gemäß CA. 62, 1613Id) und 6 ml Triäthylami'n in 20 ml Benzo! wird auf etwa 50⁰C erwärmt, worauf 5,3 g 3,3-Diphenyl-l-brompropan (gemäß CA. 69,86 494y) zugesetzt werden. Man hält 12 Stunden unter Rückfluß und läßt danach 8 Stunden ruhen. Das Triäthylamin-Hydrobromid wird abfiltriert, die klare Lösung unter Vakuum eingedampft, das verbleibende öl in 12 ml Chloroform gelöst und mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Die organische Lösung wird mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und im Vakuum abgedampft. Das verbleibende öl wird unter Zugabe von 40 ml Äthylacetat auskristallisiert. Das feste Produkt wird filtriert, mit Äthyläther ausgewaschen und unter Vakuum getrocknet.

Es werden 3,9 g N-(3-Phenylmercaptopropyl)-N - (3,3 - Diphenylpropyl) - amin - hydrochlorid gewonnen. Ausbeute 46,5%.

Beispiel 3

10,6 g 3,3-Diphenylpropylamin und 9,9 g 3-Phenylmercaptopropionaldehyd (gemäß CA. 59, 8635e) werden in 25 ml Benzol 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand mit 25 ml Methanol und 3 ml Wasser behandelt. Der entstandenen Emulsion werden allmählich 0,75 g Natriumborhydrid zugesetzt und darauf wiederum 30 Minuten lang unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand in 28 ml Chloroform gelöst und die verbleibende Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Das verbleibende öl wird aus 80 ml Äthylacetat auskristallisiert, das feste Produkt filtriert, mit Äthyläther gewaschen und unter Vakuum getrocknet.

Es werden 4,5 g N-(3-Phenylmercaptopropyl)-N - (3,3 - diphenylpropyl) - amin - hydrochlorid gewonnen; Ausbeute 22,5%.

Das gewonnene Produkt wurde hinsichtlich der Toxikologie den folgenden Untersuchungen unterzogen :

1. Akute Toxizität gegenüber Maus und Ratte

In der folgenden Tabelle sind die DL₅₀-Wcrte der Substanz bei einmaliger Verabreichung auf intravenösem, intraperitonealem, subkutanem und oralem Wege dargestellt.

5 6

DL₅₀ (mg/kg)*) Anzahl der Reabsorptionen,

Anzahl der abgehenden Foeten.

Aflwen- Ge- Maus (Swiss) Ge- RaHe(WiStHr) Anzahl der abgestorbenen Foeten

dung schlecht schlecht Verbreitung, Art und Anzahl der Mißbildungen.

5 Foetalgewicht,

Histölogische Längsschnitte der Foeten »in toto«,

^{1 v}· ^{M 17}·^{15 F 19}>⁷⁰ Skelett der Foeten (nach Reinmen mit Alkalien

(16,59 bis 17,76) (19,16 bis _{und Trocknen} mit Alizarin S),

20,25) Länge des Schenkelknochens und Verteilung in

i.p. M 39,40 F 59,72 io die in Betracht kommenden Klassen.

(24,38 bis 63,54) (38,52 bis . ■ l _■ -r \, w a

92 57) Die Verabreichung der geprüften Verbindung ver-

\λ ^innn ρ /mn änderte nicht die genannten Parameter.

^rc· ^M >iuuu r >iuuu Zur überprüfung der pharmakodynarnischenEigen-

p.o. M >1000 F >1000 schäften der vorgeschlagenen Verbindung wurden die

*) Weil-Thompson-Methode — interval P < 0,05. '⁵ folgenden Versuche durchgeführt:

2. Subkutane Toxizität (Ratte) 1. Test in vitro

Dauer 28 Tage a) Antispastische Aktivität

Tier Wistar-Ratten (Morini) 20 ^ ,, . , , , r- _L ο t. ■·. ·

beiderlei Geschlechts ,. ^Der Versuch wurde durchgeführt an Schnitten >so-

j)_osj_s 50 _mg/kg s c heiter Organe von Ratten und Meerschweinchen

->_{m m}p/i,„ '- ' im Vergleich mit Histamin (H), Acetylcholin (Ach),

^8/8 Serotonin (5HT), Bradykinin (BK), BaCl₂ und Oxy-

Hinsichtlich Mortalität, Futteraufnahme, Änderung tocin (OXYT).

des Körpergewichts, Urinanalyse, Hämatologie-Blut- ^2S In der folgenden Tabelle ist der Prozentsatz der untersuchung, Leberuntersuchung, Fettpathologie und Inhibition und der Bezug auf ED₅₀ wiedergegeben:

Organgewichtsanalyse sowie Histologie traten bei

beiden untersuchten Dosen keine bedeutenden Ver- _₄ __{5 6}

änderungen gegenüber Kontrolltieren in Eidcheinung. ^{Test l0}~ ^l0~ ^{10 ΕΓ>5}°

3. Verlängerte Toxizität (Ratte) Ach 68,0 84,0 22,0 2 10"⁵

Dauer 13 Wochen ^{H 71}'^{5 36}'^{9 28}'^{3 4 10}"

Tiere Wistar-Ratten (Morini) ^BilCl₂ 76,7 22,5 13,0 3 10

beiderlei Geschlechts 3s BK 69,0 17,0 — 3 10~⁵

Dosis 150mg/kg os 5HT Inhibition als Funktion der Kontaktzeit

Es handelt sich um die gleichen Tests wie für die ^OXYT zunehmende Kontraktion

subakute Toxizität. In keinem Fall haben sich bemer- „ ,, . . , . . _r , . — , „ ,·

kenswerte Änderungen gegenüber den Kontrolltieren Zum Vergleicii ist m ioigenaer iabeHe d.e antiergeben ⁴° ^sP^astlscne Aktivität von Papaverin in vitro gegen-

' übergestellt. Die Tabelle zeigt den Prozentsatz der

4. Verlängerte Toxizität (Ratte und Ferkel bzw. InhiWtionjunterBezugauf ED₅₀.

sog. »Mini-pig«)

Dauer 26 Wochen 45

Tiere Wistar-Ratten (Morini)

beiderlei Geschlechts Ach 100 55 5 1 ■ 10~⁵

Dosis 25 —75—150mg/kg os η 97 56 25 7 ■ 10~⁵

„ . ™^derRa"^e. BaCl₂ 100 62 8 5 · iO"⁵

Dosis 500mg/osbeim 50 ₆

»Mini-pig«*) ^BK ~ ¹⁰° ^{53 l} ' ¹⁰ ₅

*) s. »The Pig as a Laboratory Animal« von LE. Mount ,

andD.L. I η gram. Academic Press (1971) S.7, 123, 124, 125. OXYT 44 32 20 1-10

Es handelt sich um die gleichen Tests wie für die 55 Es zeigt sich, daß in bestimmten Fällen, nämlich

subkutane Toxizität. In keinem Fall wurden bemer- vornehmlich bei geringerer Konzentration, eine stär-

kenswerte Änderungen gegenüber den Kontrolltieren kere Wirkung feststellbar ist. Dies zeigt sich insbeson-

erkennbar. dere bei durch Acetylcholin ausgelösten spasmischen

5. Teratologie (Ratte und Kaninchen) ^ Erscheinungen (Ach), und zwar bei einer Konzen-

*o tration von 10 °. Unter diesen Bedingungen ergibt

Foetale Toxizität bei der Ratte die erfindungsgemäße Verbindung ein wesentlich

Die betreffende Verbindung wurde oral in einer ^h°^heJ^{es Maß} an Inhibition nämlich 22% gegenüber

Dosis von 100 mg/kg 28 Tage lang verabreicht. i^/o J^es Papaverine. Das Gleiche gilt fur spasmische

Bei beiden Tests wurden die folgenden Parameter , Erscheinungen infolge von BaCl₂.
in Betracht gezogen· Hinblick auf Histamin ist das erfindungsgemaße

Mittel dem Papaverin geringfügig überlegen, nämlich

Anzahl der implantierten Embryonen Und deren 28,3% gegenüber 25%. In den anderen Fällen ist die

Verbreitung im Uterus, Wirkung des Papaverins größer.

Aus diesen Versuchen geht hervor, daß die antispastische Aktivität des erfindungsgemäßen Mittels dem des Papaverin voll vergleichbar ist. Dennoch wirkt es spezifisch bei der Verhinderung besonderer Arten von spastischen Erscheinungen.

Die Dauer der Bindung der Medikamente an den Rezeptoren des Erfolgsorgans wurde durch Messung der Antiserotonin-Wirkung in vitro ermittelt.

2. Anticntzündungsaktivität

Diese an Hand von Entzündungen unterschiedlicher Genese ermittelte Aktivität isl in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:

Entzündungsherd	Dosis	Anwendung	Inhibition
(Geschwulst), hervorge
rufen durch bzw. nach
Einwirkung von	(mg/kg)
Abbinden	5	OS	51
	10	OS	58
	20	OS	63
Typ Shay	10	S. C.	45
	20	S. C.	50
Reserpin	20	S.C.	"48
Prednisolon	10	i.m.	75
Histamin	50	OS	63
	100	OS	92
	10	S.C.	82
	20	S. C.	92
Serotonin	10	S. C.	75
	50	OS	72,5
Indometacin	25	OS	60
	50	OS	73
	125	OS	76
	250	OS	88
Glucose	50	OS	64

3. Analgetische und anästhetische Aktivität

Die analgetische Aktivität ist durch die folgenden Tests ermittelt worden:

durch chemische Substanzen hervorgerufene Kontraktionen,
durch Clip im Schwanz der Ratte.

Beide Tests ergaben ein inaktives Ergebnis. Die anästhetische Aktivität wurde mit Hilfe folgender Tests überprüft:

Aufhebung des Hornhaut-Palpebial-Reflexes beim Kaninchen sowie bei anästhetischer Infiltration beim Meerschweinchen.

Beim ersten Test hat die Verbindung nach Beispiel 1 eine weit größere Aktivität ergeben, als das zum Vergleich bei der gleichen Konzentration (1%) herangezogene Lidocain.

Beim zweiten Test nach Beispiel 1 ergab sich eine der Aktivität von Lidocain (0,1%) entsprechende Aktivität.

*5 4. Andere pharmakologische Wirkungen

Dextranödem

Bei 10-mg/kg- und 50-mg/kg-Dosen, die subkutan und oral gegeben wurden, hemmte die Verbindung die Bildung von Ödemen in der Rattenpfote in dei Größenordnung von etwa 50%. Eine Dosis vor 50 mg/kg. verabreicht per os, verhinderte die Bildung von Ödemen um 14%, eine Dosis von 10mg/lcg subkutan verabreicht, die Bildung von Ödemen un 19%.

Intestinal- Peristaltik

Änderungen des Bewegungsvermögens des Intesti naltraktes wurden nicht festgestellt.

Claims (2)

1. st

   Patentansprüche: 1. N-aS-Diphenyl-n-propylVN-ß-phenylmercapto-n-propyl.Vamin der Formel 1

   CH - CH₂-CH₂-NH-CH₂-Ch₂-CH₂- S

   und seine pharmazeutisch verträglichen Salze.
2. 2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise