DE1282852B

DE1282852B - Peroral anwendbares aescinhaltiges Arzneimittel

Info

Publication number: DE1282852B
Application number: DEM55118A
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Dr Madaus GmbH and Co
Current assignee: Madaus Holding GmbH
Priority date: 1962-12-14
Filing date: 1962-12-14
Publication date: 1968-11-14
Also published as: AT245733B; DK107183C; BE641151A; NL301747A; GB1017960A; FR3473M; IT1150100B; US3238104A; DE1493999A1; CH474541A; NL142595B

Description

Peroral anwendbares aescinhaltiges Arzneimittel Reine saure Triterpensaponine, wie z. B. Aescin und Primulasäure, sind nur sehr wenig wasserlöslich, etwa zu 0,010/u.
Ihre Überführung in Salzform erhöht wohl die Wasserlöslichkeit, bringt aber keine Resorbierbarkeit zustande, die therapeutisch genutzt werden könnte.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, für saure Triterpensaponine eine therapeutisch verwendbare, also besser wasserlösliche und vor allem auch resorbierbare Form zu suchen.
Es wurde gefunden und durch Röntgendiagramme und röntgengoniometrische Auswertung nachgewiesen, daß saures Aescin und Primulasäure aus der kristallinen Form in eine röntgenamorphe Form übergeführt werden können. Während die Röntgendiagramme des reinen sauren Aescins bei Auswertung mit dem Röntgengoniometer scharfe und intensitätsstarke Interferenzen als Zeichen gut ausgebildeter Kristallstrukturen zeigen, wobei es sich vorwiegend um Blättchenkristalle mit verhältnismäßig großen Netzebenenabständen senkrecht zur Blättchenebene handelt, weisen die des röntgenamorph gemachten sauren Aescin nur noch eine schwache Aufwölbung des Untergrundes auf. In diesem Zustand ist das Aescin überraschend gut wasserlöslich und auch gut resorbierbar.
Die Wasserlöslichkeit röntgenamorph gemachten Aescins beträgt etwa 2 O/o, also ungefähr das 200fache des kristallinen Aescins. Primulasäure ist im röntgenamorphen Zustand zu etwa 1 0/o wasserlöslich, also etwa 100mal mehr als im kristallinen Zustand. Die wäßrigen Lösungen sind metastabil, ermöglichen aber eine therapeutische Verwendung, ehe eine Rekristallisation erfolgt.
Gegenüber dem in nur sehr geringem, therapeutisch nicht nutzbarem Maße resorbierbaren reinen Natriumaescinat weist röntgenamorph gemachtes Aescin eine überraschend gute Resorbierbarkeit auf, wie vergleichende Messungen des antiexsudativen Effektes am Rattenpfotenmodell und andere biologische Tests (Petechien) ergeben haben.
Die Erfindung empfiehlt deshalb für die perorale Verwendung als Arzneimittel röntgenamorph gemachtes saures Aescin.
Röntgenamorphes saures Aescin läßt sich erfindungsgemäß in der Weise gewinnen, daß man kristallines saures Aescin, hergestellt nach der deutschen Auslegeschrift 1 095 989, so lange einer mechanischen, den Kristallgitteraufbau destrukturierenden Behandlung, beispielsweise in einer Mörsermühle, unterwirft, bis alles Aescin in den röntgenamorphen Zustand übergeführt ist. Das ist der Fall, sobald sich eine Probe zumindest bis zu 2 0A in Wasser lösen läßt.
Auch andere saure Triterpensaponine, beispielsweise Primulasäure, lassen sich in gleicher Weise röntgenamorph machen und als gut resorbierbare Arzneimittel verwenden.
Es wurde weiter gefunden, daß sich eine Komplexverbindung zwischen Aescin und Hesperidin bildet, wenn die beschriebene Amorphisierung des Aescins in Anwesenheit von Hesperidin erfolgt. Die bei der mechanischen Behandlung topochemisch zustande gekommene Komplexbildung gibt sich durch physikalische Änderungen der Löslichkeit der den Komplex bildenden Einzelkomponenten zu erkennen.
Während beide Komponenten vor der Behandlung praktisch wasserunlöslich sind, läßt sich der Komplex in eine opalescente wäßrige Lösung bringen bis zur Konzentration von mindestens 0,20/0.
Da bei dem beschriebenen Komplex die Resorption des Aescins durch seine an Grenzflächen erfolgende Freisetzung aus dem Komplex begünstigt wird (»Entkomplexierung«), empfiehlt die Erfindung die Verwendung auch solcher Komplexe als Arzneimittel für die perorale Anwendung.
Die Herstellung solcher Komplexe erfolgt erfindungsgemäß in der Weise, daß die den Gitteraufbau störende mechanische Bearbeitung des Aescins in Anwesenheit von Hesperidin durchgeführt wird, bis die erfolgte topochemische Umsetzung zum Aescin-Hesperidin-Komplex daran erkennbar ist, daß sich eine Probe zumindest zu 0,20/0 mit Opalescenz in Wasser löst.
Beispiel 1 50 g reines kristallines saures Aescin werden so lange einer mechanisch-destrukturierenden Behandlung, beispielsweise in einer Achat-Mörsermühle, unterzogen, bis eine Probe eine Wasserlöslichkeit von mindestens 20/0 anzeigt.
Beispiel 2 50 g kristallines saures Aescin werden mit 15 g Hesperidin gemischt und gemäß Beispiel 1 einer mechanisch-destrukturierenden Behandlung unterzogen, bis sich eine Probe zumindest zu 0,20/0 mit Opalescenz in Wasser löst.

Claims

Patentansprüche: 1. Peroral anwendbares aescinhaltiges Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es saures Aescin in röntgenamorph gemachter Form enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das röntgenamorphe Aescin in Komplexbindung mit Hesperidin vorliegt.
3. Verfahren zum Herstellen des im Arzneimittel nach Anspruch 1 enthaltenen röntgenamorphen Aescins, dadurch gekennzeichnet, daß kristallines saures Aescin so lange einer mechani- schen, den Kristallgitteraufbau destrukturieren den Behandlung, beispielsweise in einer Mörsermühle, unterworfen wird, bis eine entnommene Probe eine Wasserlöslichkeit von mindestens 2°/o aufweist.
4. Verfahren zum Herstellen des im Arzneimittel nach Anspruch 2 enthaltenen Aescin-Hesperidin-Komplexes, dadurch gekennzeichnet, daß kristallines saures Aescin mit Hesperidin gemischt so lange der mechanischen Behandlung nach Anspruch 3 unterworfen wird, bis sich eine Probe zumindest zu 0, 2 °/o mit Opalescenz in Wasser löst.

In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 134 180.