DE112005000464T5

DE112005000464T5 - Verfahren zum Herstellen von Hydroxystyrolen und acetylierten Derivaten davon

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Publication number: DE112005000464T5
Application number: DE112005000464T
Authority: DE
Inventors: Keith Kunitsky; Mukesh C. Hockessin Shah; Steven W. Shuey; Barry M. Los Altos Hills Trost; Mark E. Wilmington Wagman
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 2004-03-26
Filing date: 2005-03-21
Publication date: 2007-02-15
Also published as: WO2005097719A1; CN1934061A; TW200600493A; US20050228191A1; US7586013B2; JP4764416B2; JP2007530548A

Abstract

Verfahren für die Decarboxylierung eines phenolischen Substrats zur Herstellung eines Vinylmonomers umfassend die Schritte:
a) Bereitstellen eines phenolischen Substrats mit der allgemeinen Struktur:

worin R₁, R₃, und R₅ H, OH, oder OCH₃ sind; R₂ und R₄ sind H, OH, OCH₃ oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl; R₆ und R₇ sind H, Halogen, oder Cyano unter der Voraussetzung, dass mindestens eines von R₁, R₃, oder R₅ OH ist und dass R₂ und R₄ nicht beide gleichzeitig tert.-Butyl sind:
b) Bereitstellen eines Reaktionsgemisches, welches aufweist:
i) einen aminfreien basischen Katalysator und
ii) mindestens ein polares organisches Lösemittel oder ein polares organisches Lösemittelgemisch und
c) Kontaktieren des phenolischen Substrats von (a) mit dem Reaktionsgemisch von (b) bei einer Temperatur von mindestens etwa 100°C für eine ausreichende Zeitdauer für die Decarboxylierung des phenolischen Substrats zu einem decarboxylierten Produkt.

Description

Die Erfindung betrifft das Gebiet der organischen Synthese. Spezieller betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von Hydroxystyrolen durch thermische, basekatalysierte Decarboxylierung phenolischer Substrate und die nachfolgende Acetylierung des resultierenden Produktes in einem einzigen Reaktionsbehälter als zweistufigen Prozess.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Hydroxystyrole, wie beispielsweise 4-Hydroxystyrol (pHS) und acetylierte Derivate davon, wie beispielsweise 4-Acetoxystyrol (pAS), sind aromatische Verbindungen, die potentielle Nutzanwendung in einer großen Zahl technischer Anwendungen haben. Beispielsweise finden diese Verbindungen Anwendung in Monomeren für die Herstellung von Harzen, Elastomeren, Klebmitteln, Beschichtungsmassen, Autolacken und Tinten, sowie in Materialien für die Elektronik. Ebenfalls können sie als Additive in Elastomer- und in Harzformulierungen verwendet werden.
Es ist eine Reihe von Verfahren für die chemische Synthese von Hydroxystyrolen und acetylierten Derivaten davon bekannt. Allerdings erfordern diese Verfahren kostspielige Reagenzien, strenge Bedingungen und liefern relativ geringe Ausbeuten mit im typischen Fall zwischen 30 und 63%. Beispielsweise beschreibt Sovish (J. organische Säure. Chem. 24: 1345–1347 (1959)) ein Verfahren für die Herstellung von 4-Hydroxystyrol (auch bekannt als p-Vinylphenol) aus p-Hydroxyzimtsäure (pHCA). Die pHCA wird in Chinolin über Kupferpulver bei einer Temperatur von etwa 225°C decarboxyliert. Die Ausbeute von 4-Hydroxystyrol betrug etwa 41%.
Pittet et al. beschreiben in der US-P-4 316 995 ein Verfahren zum Herstellen von p-Vinylphenol. In diesem Verfahren wird p-Hydroxybenzaldehyd zuerst mit Malonsäure unter Verwendung von Ethylendiamin als Katalysator umgesetzt, um pHCA zu ergeben, das in situ bei einer Temperatur von 115° bis 120°C unter Erzeugung von reinem p-Vinylphenol decarboxyliert wird. Das p-Vinylphenol wird aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und mit Acetanhydrid in Gegenwart einer Base umgesetzt, wie beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, um 4-Acetoxystyrol zu erzeugen, das aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und in Gegenwart einer starken Base hydrolysiert wird, um gereinigtes p-Vinylphenol zu ergeben. Die Ausbeute an 4-Vinylphenol betrug etwa 31%.
Schädeli beschreibt in der US-P-5 274 060 ein Verfahren zum Herstellen von 4-Hydroxystyrol, indem von pHCA ausgegangen wurde. Bei diesem Verfahren wird das pHCA in Dimethylsulfoxid in Gegenwart eines Amin-Katalysators, d.h. 1,8-Diazabicyclo[5,4-0]undec-7-en und Hydrochinon bei 135°C decarboxyliert, um 4-Hydroxystyrol zu ergeben. Die Ausbeute bei diesem Verfahren betrug 63%.
Lala et al. beschreiben in der AU-P-7 247 129 ein Verfahren zum thermischen Decarboxylieren von ortho- oder p-Hydroxyacrylcarbonsäuren unter Verwendung eines Amin-Katalysators in einem aprotischen Lösemittel unter Erzeugung der Vinyl-Derivate. Darüber hinaus wurde ein Verfahren zum Herstellen von Vinylhydroxyaryl-Verbindungen durch Erzeugung der Hydroxycarbonsäure in sitze gefolgt von einer thermischen Decarboxylierung beschrieben. Die Hydroxycarbonsäure wird durch Umsetzen einer aliphatischen Dicarbonsäure oder eines aliphatischen Anhydrids mit einem Hydroxyarylaldehyd in einem basischen Medium erzeugt. Die Ausbeuten in diesen Verfahren lagen im Bereich von 15 bis 60%.
Steinmann beschreibt in der US-P-5 324 804 die Synthese von 3,4-Dihydroxystyrol über thermische Decarboxylierung von Kaffeinsäure in Dimethylformamid bei 150°C in Abwesenheit eines Katalysators. Die bei diesem Verfahren erhaltene Ausbeute wurde nicht angegeben.
Munteanu et al. (J. Thermal Anal. 37:411–426 (1991)) beschreiben die Herstellung von 3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxystyrol durch thermische Zersetzung von trans-3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyzimtsäure mit und ohne einen aminfreien, basischen Katalysator in aprotischen, dipolaren Lösemitteln. Die veröffentlichte Ausbeute betrug 95%. In dieser Offenbarung wurde keine thermische Decarboxylierung anderer Zimtsäure-Derivate beschrieben.
Es wurde die thermische Decarboxylierung substituierte Zimtsäuren in wässrigen Medien untersucht. Pyysalo et al. (Lebensmittel-Wissenschaft u. Technol. 10 (Food Science and Technology): 145–147 (1977)) beschreiben die thermische Decarboxylierung substituierter Zimtsäure-Derivate bei pH 1 bis 6 bei 100°C in wässrigem Puffer. Cohen et al. (J. Amer. Chem. Soc. 82:1907–1911 (1969)) beschreiben die thermische Decarboxylierung von p-Hydroxyzimtsäure in wässrigen Puffern bei pH 1 bis 12. Die Abtrennung des decarboxylierten Produktes wurde in diesen Offenbarungen nicht veröffentlicht.
Es besteht daher ein Bedarf für ein Verfahren zum Herstellen von Hydroxystyrolen und acetylierten Derivaten davon, das relativ kostengünstige Reagenzien verwendet, bei dem relativ sanfte Bedingungen angewendet werden und das zu hohen Ausbeuten führt.
Die Anmelder haben das genannte Problem gelöst, indem ein Verfahren zum Herstellen von Hydroxystyrolen und acetylierten Derivaten davon unter Verwendung relativ kostengünstiger Reaktionsmittel unter relativ sanften Bedingungen mit Ausbeuten bis zu 100% entdeckt wurde. Die Hydroxystyrole werden durch thermische Decarboxylierung eines phenolischen Substrats in Gegenwart eines aminfreien, basischen Katalysators hergestellt. Die acetylierten Derivate werden durch Reaktion des resultierenden Hydroxystyrols mit einem Acetylierungsmittel in dem gleichen Reaktionsbehälter erzeugt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft Verfahren für die thermische Decarboxylierung eines phenolischen Substrats in Gegenwart eines aminfreien, basischen Katalysators. Das Produkt der Decarboxylierungsreaktion kann zusätzlich in Gegenwart eines Acetylierungsmittels in dem gleichen Reaktionsbehälter acetyliert werden. Wahlweise kann ein Polymerisationsinhibitor oder -verzögerer dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden. Die Ausbeuten an decarboxyliertem oder acetyliertem Produkt betragen im typischen Fall mehr als 63%.
Dementsprechend wird im Schutzumfang der Erfindung ein Verfahren für die Decarboxylierung eines phenolischen Substrates gewährt, um ein Vinylmonomer zu erzeugen, umfassend die Schritte:

a) Bereitstellen eines phenolischen Substrats mit der allgemeinen Struktur:
Worin R₁, R₃ und R₅ H, OH oder OCH₃ sind; R₂ und R₄ sind H, OH, OCH₃ oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl; R₆ und R₇ sind H, Halogen oder Cyano unter der Voraussetzung, dass mindestens eines von R₁, R₃ oder R₅ OH ist und dass R₂ und R₄ nicht beide gleichzeitig tert.-Butyl sind; und
b) Bereitstellen eines Reaktionsgemisches, aufweisend: i) einen aminfreien basischen Katalysator ii) mindestens ein polares organisches Lösemittel oder polares organisches Lösemittelgemisch
c) Kontaktieren des phenolischen Substrats von (a) mit dem Reaktionsgemisch von (b) bei einer Temperatur von mindestens etwa 100°C für eine ausreichende Zeitdauer für die Decarboxylierung des phenolischen Substrats zu einem decarboxylierten Produkt.

Wahlweise kann das decarboxylierte Produkt mit Hilfe von auf dem Fachgebiet gut bekannten Maßnahmen gewonnen werden.
In einer anderen Ausführungsform gewährt die Erfindung ein Verfahren für die Synthese eines acetylierten Produktes aus einem phenolischem Substrat, umfassend die Schritte in der Reihenfolge:

a) Bereitstellen eines phenolischen Substrats mit der allgemeinen Struktur:
Worin R₁, R₃ und R₅ H, OH oder OCH₃ sind; R₂ und R₄ sind H, OH, OCH₃ oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl; R₆ und R₇ sind H, Halogen oder Cyano unter der Voraussetzung, dass mindestens eines von R₁, R₃ oder R₅ OH ist, und
b) Bereitstellen eines Reaktionsgemisches, aufweisend: i) einen aminfreien basischen Katalysator und ii) mindestens ein polares, aprotisches organisches Lösemittel oder polares, aprotisches organisches Lösemittelgemisch und
c) Kontaktieren des phenolischen Substrats von (a) mit dem Reaktionsgemisch von (b) bei einer Temperatur von mindestens etwa 100°C für eine ausreichende Zeitdauer für die Decarboxylierung des phenolischen Substrats zu einem decarboxylierten Produkt.
d) Kontaktieren des decarboxylierten Produktes von (c) mit einem Acetylierungsmittel, um ein acetyliertes Produkt zu erzeugen, das die allgemeine Struktur hat:
Worin R₈, R₁₀ und R₁₂ H, O(C=O)CH₃ oder OCH₃ sind; R₉ und R₁₁ sind H, OH, OCH₃ oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl; R₁₃ und R₁₄ sind H, Halogen oder Cyano unter der Voraussetzung, dass mindestens eines von R₈, R₁₀ oder R₁₂ O(C=O)CH₃ ist.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung gewährt ein Verfahren zum Herstellen von Hydroxystyrolen über eine thermische, aminfreie basekatalysierte Decarboxylierung phenolischer Substrate. Das resultierende Hydroxystyrol kann in dem gleichen Reaktionsbehälter durch Zugabe eines Acetylierungsmittels acetyliert werden. Das Verfahren ist von Nutzen, da Hydroxystyrole und ihre acetylierten Derivate Anwendung als Monomere für die Erzeugung von Harzen finden, Elastomeren, Klebmitteln, Beschichtungsmassen, Autolacken, Tinten und Materialien für die Elektronik sowie für Additive in Elastomer- und Harzformulierungen.
Hierin wurden die folgenden Festlegungen verwendet, die bei der Interpretation der Ansprüche und der Patentbeschreibung zu beachten sind:
"p" bedeutet para;
"pAS" ist die Abkürzung, die für para-Acetoxystyrol verwendet wird, das außerdem dargestellt wird als p-Acetoxystyrol oder 4-Acetoxystyrol;
"pHS" ist die Abkürzung, die verwendet wird für para-Hydroxystyrol, das auch dargestellt wird als p-Hydroxystyrol oder 4-Hydroxystyrol;
"CA" bedeutet Zimtsäure.
Der hierin verwendete Begriff "Ausbeute" bezieht sich auf die Menge des in einer chemischen Reaktion erzeugten Produktes. Die Ausbeute wird im typischen Fall als Prozentsatz der theoretischen Ausbeute für die Reaktion angegeben. Der Begriff "theoretische Ausbeute" bedeutet die vorhergesagte Menge von Produkt, die auf der Grundlage der Substratmenge zu erwarten ist, die zu Beginn vorhanden ist, sowie auf Grund der Stöchiometrie der Reaktion.
Der Begriff "polar", der auf erfindungsgemäße Lösemittel angewendet wird, bezieht sich auf Lösemittel, die durch Moleküle gekennzeichnet sind, die über ausgeprägte permanente Dipolmomente verfügen.
Der Begriff "aprotisch" wird auf erfindungsgemäße Lösemittel angewendet und bezieht sich auf ein Lösemittel, das nicht in der Lage ist, als labiler Protonendonator oder -akzeptor zu wirken.
Der Begriff "protisch" wird auf erfindungsgemäße Lösemittel angewendet und bezieht sich auf ein Lösemittel, das in der Lage ist als ein labiler Protonendonator oder -akzeptor zu wirken.
Der Begriff "polare organische Lösemittelmischung" bezieht sich auf eine Mischung von organischen Lösemitteln, die mindestens ein polares Lösemittel aufweisen.
Der Begriff "aprotische, polare organische Lösemittelmischung" bezieht sich auf eine Mischung von organischen Lösemitteln, die mindestens ein aprotisches, polares organisches Lösemittel aufweisen.
"TAL" ist die Abkürzung, die für Tyrosin-Ammoniak-Lyase verwendet wird.
"PAL" ist die Abkürzung, die für Phenylalanin-Ammoniak-Lyase verwendet wird.
"PAH" ist die Abkürzung, die für Phenylalanin-Hydroxylase verwendet wird.
Der Begriff "TAL-Aktivität" bezieht sich auf die Fähigkeit eines Proteins zum katalysieren der direkten Umwandlung von Tyrosin zu pHCA.
Der Begriff "PAL-Aktivität" bezieht sich auf die Fähigkeit eines Proteins zum katalysieren der direkten Umwandlung von Phenylalanin zu Zimtsäure.
"pal" bezeichnet ein Gen, das ein Enzym mit PAL-Aktivität codiert.
"tal" bezeichnet ein Gen, das ein Enzym mit TAL-Aktivität codiert.
Der Begriff "PAL-/TAL-Aktivität" oder "PAL-/TAL-Enzyme" bezieht sich auf ein Protein, das sowohl über PAL- als auch TAL-Aktivität verfügt. Ein solches Protein hat mindestens eine gewisse Spezifizität sowohl auf Tyrosin als auch auf Phenylalanin als ein enzymatisches Substrat.
Der Begriff "P-450/P-450-Reductasesystem" bezeichnet ein Proteinsystem, das für die katalytische Umwandlung von Zimtsäure zu pHCA verantwortlich ist. Das P-450/P-450-Reductasesystem ist eines von mehreren Enzymen oder Enzymsystemen, die auf dem Fachgebiet dafür bekannt sind, dass sie eine Zinnamat-4-hydroxylase-Funktion habe. Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Zinnamat-4-hydroxylase" auf die allgemeine enzymatische Aktivität, die zu der Umwandlung von Zimtsäure zu pHCA führt, während der Begriff "P-450/P-450-Reductasesystem" sich auf ein spezielles binäres Proteinsystem bezieht, das über Zinnamat-4-hydroxylase-Aktivität verfügt.
Alle hierin angegebenen Zahlenbereiche schließen die Endwerte ein, sowie auch alle in dem Bereich dazwischen liegenden Punkte.
Die vorliegende Erfindung umfasst ein Verfahren zum Herstellen von Vinylmonomeren und speziell Hydroxystyrolen mit der allgemeinen Formel:
Worin R₁, R₃ und R₅ H, OH oder OCH₃ sind; R₂ und R₄ sind H, OH, OCH₃ oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl; R₆ und R₇ sind H, Halogen oder Cyano unter der Voraussetzung, dass mindestens eines von R₁, R₃ oder R₅ OH ist, wobei R₂ und R₄ vorzugsweise nicht beide gleichzeitig tert.-Butyl sind. Beispiele für Hydroxystyrole, die mit Hilfe des Verfahrens der vorliegenden Erfindung erzeugt werden können, schließen die folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: 4-Hydroxystyrol, 3-Methoxy-4-hydroxystyrol, 3,5-Dimethoxy-4-hydroxystyrol, 3,4-Dihydroxystyrol, 2-Hydroxystyrol und α-Cyano-4-hydroxystyrol.
Darüber hinaus können die resultierenden Hydroxystyrole durch Zugabe eines Acetylierungsmittels zu dem Reaktionsbehälter acetyliert werden, um acetylierte Produkte mit der allgemeinen Struktur zu liefern:
worin R₈, R₁₀ und R₁₂ H, O(C=O)CH₃ oder OCH₃ sind; R₉ und R₁₁ sind H, OH, OCH₃ oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl; R₁₃ und R₁₄ sind H, Halogen oder Cyano unter der Voraussetzung, dass mindestens eines von R₈, R₁₀ oder R₁₂ O(C=O)CH₃ ist. Beispiele für acetylierte Produkte schließen die folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: 4-Acetoxystyrol, 3-Methoxy-4-acetoxystyrol, 3,5-Dimethoxy-4-acetoxystyrol, 3,4-Diacetoxytyrol, 2-Acetoxystyrol und α-Cyano-4-acetoxystyrol.
PHENOLISCHE SUBSTRATE
Die phenolischen Substrate zur Verwendung in der Erfindung haben die allgemeine Struktur:
Worin R₁, R₃ und R₅ H, OH oder OCH₃ sind; R₂ und R₄ sind H, OH, OCH₃ oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl; R₆ und R₇ sind H, Halogen oder Cyano unter der Voraussetzung, dass mindestens eines von R₁, R₃ oder R₅ OH ist. Beispiele für geeignete phenolische Substrate schließen die folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: 4-Hydroxyzimtsäure, Ferulasäure, Sinapinsäure, Kaffeinsäure, 2-Hydroxyzimtsäure und α-Cyano-4-hydroxyzimtsäure. Es wurde entdeckt, dass hohe Ausbeuten an decarboxyliertem Produkt selbst mit nicht sterisch gehinderten Phenolsubstraten erhalten werden können, die gegenüber einem Produktabbau stärker anfällig sind, als sterisch gehinderte Phenole. Sterisch gehinderte Phenole werden hierin als Phenole mit großen, volumigen Gruppen definiert, wie beispielsweise tert.-Butyl sowohl in R₂- als auch in R₄-Stellungen. Nicht sterische Phenole sind Phenole, die keine großen, volumigen Gruppen sowohl an R₂- als auch an R₄-Stellungen haben. Nicht sterisch gehinderte Phenolsubstrate schließen Phenole ein, worin mindestens R₂ oder R₄ H ist, OH, OCH₃, Methyl, Ethyl oder Propyl, ohne darauf beschränkt zu sein. Darüber hinaus wurde entdeckt, dass hohe Ausbeuten an decarboxyliertem Produkt sogar mit in ortho-Stellung nicht substituierten Phenolsubstraten erhalten werden können, die ebenfalls anfällig für einen Produktabbau sind. In ortho-Stellung nicht substituierte Phenole sind hierin als Phenole definiert, worin mindestens R₂ oder R₄ H ist.
Diese phenolischen Substrate lassen sich in einer Reihe von Möglichkeiten erhalten. Beispielsweise ist 4-Hydroxyzimtsäure (pHCA), das überwiegend in der trans-Form vorliegt kommerziell verfügbar bei den Unternehmen Aldrich (Milwaukee, WI) und TCI America (Portland, OR). Darüber hinaus läßt sich pHCA mit Hilfe der chemischen Synthese unter Anwendung von Methoden herstellen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind. Beispielsweise kann man pHCA erhalten, indem Malonsäure mit Parahydroxybenzaldehyd entsprechend der Beschreibung von Pittet et al. in der US-P-4 316 995 oder von Alexandratos in der US-P-5 990 336 erhalten. Alternativ kann man pHCA aus Pflanzen isolieren (R. Benrief et al. Phytochemistry 47:825–832 (1998) und der US-Patentveröffentlichung Nr. 20020187207). In einer der Ausführungsformen stammt die Quelle für pHCA aus der Bioproduktion unter Verwendung eines Wirtsmaterials. In einer anderen Ausführungsform ist das Wirtsmaterial eine rekombinante Wirtszelle, die unter Anwendung von DNA-Standardmethoden hergestellt werden kann. Diese rekombinanten DNA-Methoden wurden von Sambrook, J., Fritsch, E.F. und Maniatis, T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, zweite Ausgabe, Cold Springer Harbor Laboratory Press, Cold Springer Harbor, NY (1989) beschrieben, die hierin als Fundstellen einbezogen sind.
In einer der Ausführungsformen wird pHCA entsprechend der Beschreibung von Qi et al. in der US-Patentveröffentlichung Nr. 20030079255 erzeugt, die hierin als Fundstelle einbezogen ist. Gemäß dieser Offenbarung läßt sich pHCA unter Verwendung eines rekombinanten Mikroorganismus erzeugen, der so bearbeitet ist, dass er mindestens ein Gen exprimiert, das eine Phenylalanin-Hydroxylase (PAH)-Aktivität codiert und mindestens ein Gen, das eine Tyrosin-Ammoniaklyase (TAL)-Aktivität codiert. Diese transformierten Mikroorganismen verstoffwechseln eine fermentationsfähige Kohlenstoffquelle, wie beispielsweise Glucose, zu Phenylalanin, das durch PAH zu Tyrosin umgesetzt wird. Das erzeugte Tyrosin wird durch das TAL-Enzym zu pHCA umgewandelt. Es kann jedes beliebige geeignete Enzym zur Anwendung gelangen, das eine TAL-Aktivität besitzt. Beispielsweise kann ein Enzym verwendet werden, das sowohl über PAL- als auch TAL- (PAL/TAL)-Aktivität verfügt. Entsprechend der Beschreibung von Gatenby et al. in der US-P-6 368 837 können auch TAL-Enzyme, die durch Mutagenese der Hefe-PAL-Enzyme vom Wildtyp erzeugt werden und eine verstärkte Tal-Aktivität haben, verwendet werden. Alternativ kann ein induzierbares TAL-Enzym aus der Hefe Trichsporon cutaneum entsprechend der Beschreibung von Breinig et al. in der US-Patentveröffentlichung Nr. 20040023357 oder ein TAL-Enzym verwendet werden, wie es beispielsweise von Kyndt et al. (FEBS Briefe 512:240–244 (2002)) oder von Huang et al. in der US-Patentveröffentlichung Nr. 20040059103 beschrieben wurde.
In einer anderen Ausführungsform wird das pHCA mit Hilfe einer beliebigen von Gatenby et al., supra, beschriebenen Methode erzeugt, dessen Fundstelle hierin einbezogen ist. Beispielsweise kann pHCA erzeugt werden, indem ein rekombinanter Mikroorganismus verwendet wird, der so bearbeitet wurde, dass er ein Gen exprimiert, das eine Hefe-PAL-Aktivität codiert, sowie Gene, die ein Pflanzen-P-450/P-450-Reductasesystem codieren. Diese transformierten Mikroorganismen verstoffwechseln eine fermentationsfähige Kohlenstoffquelle, wie beispielsweise Glucose, zu Phenylalanin, das mit Hilfe des PAL-Enzyms zu Zimtsäure (CA) umgewandelt wird. CA wird anschließend zu pHCA durch die Wirkung des P-450/P-450-Reductasesystems umgewandelt. Alternativ kann pHCA unter Verwendung eines rekombinanten Mikroorganismus erzeugt werden, der ein Gen exprimiert, das eine TAL-Aktivität codiert. Das TAL-Enzym wandelt Tyrosin direkt zu pHCA um. Es kann jedes beliebige geeignete TAL-Enzym entsprechend der vorstehenden Beschreibung verwendet werden. In einer anderen Ausführungsform wird pHCA erzeugt, indem eine zweistufige Fermentation entsprechend der Beschreibung von Ben-Bassat in der gleichzeitig anhängigen Gemeinschaftsanmeldung der US-Patentveröffentlichung Nr. 60/563633 beschrieben wurde, die hiermit als Fundstelle einbezogen ist. Die erste Stufe umfasst die Bereitstellung eines mikrobiellen Produktionswirts mit erhöhter Fähigkeit zur Erzeugung des aromatischen Aminosäuretyrosins (ein Überproduzent). Diese Zellen werden bei einem physiologischen pH-Wert bis zu einem Punkt aufgezogen, wo Tyrosin im Wachstumsmedium akkumuliert wird. Im Verlaufe der zweiten Stufe der Fermentation werden die Zellen mit einer Quelle für TAL bei einem pH-Wert von etwa 8,0 bis etwa 11,0 in Kontakt gebracht. Im Verlaufe dieser Stufe wird Tyrosin zu pHCA mit relativ hohen Geschwindigkeiten und Ausbeuten umgewandelt. Alternativ lassen sich die zwei Stufen als zwei separate Schritte ausführen, in denen das Tyrosin von dem Fermentationsmedium des ersten Schrittes isoliert und anschließend mit der Quelle von TAL in Kontakt gebracht wird.
Bei der Bioproduktion von pHCA wird der zu verwendende Mikroorganismus in einem Fermentor in einem geeigneten Wachstumsmedium in Kultur genommen. Es kann jeder geeignete Fermentor verwendet werden, einschließlich ein Rührkesselfermentor, ein Airlift-Fermentor, ein Blasensäulenfermentor oder jede beliebige Kombination davon. Dem Fachmann auf dem Gebiet der Mikrobiologie oder Fermentation (siehe beispielsweise Bailey et al., Biochemical Engineering Fundamentals, zweite Ausgabe, McGraw Hill, New York, 1986) sind Materialien und Methoden für die Aufrechterhaltung und das Aufziehen mikrobieller Kulturen gut bekannt. Das bioerzeugte pHCA kann von dem Fermentationsmedium zur Verwendung in der Erfindung isoliert werden, indem Methoden zur Anwendung gelangen, die auf dem Fachgebiet bekannt sind. Beispielsweise lassen sich Feststoffe von dem Fermentationsmedium mit Hilfe der Zentrifugation entfernen. Danach kann das pHCA durch Ansäuern des Mediums ausgefällt und durch Zentrifugation gewonnen werden. Nach Erfordernis kann das pHCA beispielsweise unter Anwendung einer Extraktion mit organischem Lösemittel weiter gereinigt werden.
In ähnlicher Weise sind Ferulasäure, Sinapinsäure und Kaffeinsäure kommerziell bei Unternehmen verfügbar, wie beispielsweise Aldrich (Milwaukee, Wasserstoffionen) und TCI America (Portland OR). Alternativ lassen sich diese Substrate, da sie alle natürliche Pflanzenprodukte sind, die Elemente des Lignin-Biosynthesewegs aufweisen, leicht von Pflanzengewebe isolieren (siehe beispielsweise Jang et al., Archives of Pharmacal Research (2003), 26(8), 585–590; Matsufuji et al., Journal of Agricultural and Food Chemistry (2003), 51(10), 3157–3161; WO 2003046163; Couteau et al., Bioresouce Technology (1998), 64(1), 17–25; und Bartolome et al., Journal of the Science of Food and Agriculture (1999), 79(3), 435–439). Darüber hinaus sind für eine Reihe der üblicheren phenolischen Substrate Methoden der chemischen Synthese bekannt (siehe beispielsweise WO 2002083625 ("Preparation of ferulic acid dimers and their pharmaceutically acceptable salts, and use thereof for treating dementia") JP 2002155017 ("Preparation of caffeic acid from ferulic acids"); und Taniguchi et al., Anticancer Research (1999), 19(5A), 3757–3761). Die Herstellung von alkylierten pHCA-Derivaten wurde von Lala et al. in der AU-P-A- 7 247 129 beschrieben.
AMINFREIE BASISCHE KATALYSATOREN
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird von einem aminfreien basischen Katalysator Gebrauch gemacht. Ein aminfreier basischer Katalysator ist jede beliebige basische Verbindung, die zur Erleichterung der erfindungsgemäßen Reaktionen in der Lage ist, die keine Amine enthält. Beispielsweise sind aminenthaltende Katalysatoren Pyridin und Ethylendiamin. Es kann nahezu jeder beliebige aminfreie basische Katalysator verwendet werden, der mit den Reaktionsbedingungen der Erfindung kompatibel ist, wobei Metallsalze und speziell Kaliumsalze oder Acetatsalze bevorzugt sind. Katalysatoren, die in der vorliegenden Erfindung besonders geeignet sind, schließen die folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Kaliumacetat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumacetat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid und Magnesiumoxid.
Sämtliche aminfreie Katalysatoren der Erfindung sind kommerziell verfügbar beispielsweise bei EM Science (Gibbstown, NJ) oder bei Aldrich (Milwaukee, WI).
Die optimale Konzentration von aminfreiem, basischen Katalysator wird in Abhängigkeit von der Konzentration des Substrats, der Beschaffenheit des verwendeten Lösemittels und der Reaktionsbedingungen variieren. Typische Konzentrationen von etwa 1 Mol% bis etwa 30 Mol% in Bezug auf das Substrat in dem Reaktionsgemisch sind bevorzugt.
ORGANISCHE LÖSEMITTEL
Für die Reaktion der Decarboxylierung allein kann eine große Vielzahl organischer Lösemittel zur Anwendung gelangen und einschließlich sowohl aprotische, polare organische Lösemittel als auch protische, polare organisches Lösemittel. Es kann ein einzelnes protisches, polares Lösemittel oder ein einzelnes aprotisches, polares Lösemittel verwendet werden. Zusätzlich können Mischungen von aprotischen, polaren Lösemitteln, Mischungen von protischen, polaren Lösemitteln, Mischungen von aprotischen und protischen, polaren Lösemitteln, und Mischungen von aprotischen oder protischen Lösemitteln mit nicht polaren Lösemitteln verwendet werden, wobei aprotische, polare Lösemittel oder Mischungen davon bevorzugt sind. Geeignete aprotische, polare Lösemittel schließen die folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: N,N-Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid und Hexamethylphosphor(III)-triamid. Geeignete protische, polare Lösemittel schließen die folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Di(propylenglykol)methylether, (Dowano^TMDPM), Di(ethylenglykol)methylether, 2-Butoxyethanol, Ethylenglykol, 2-Methoxyethanol, Propylenglykolmethylether, n-Hexanol und n-Butanol.
Für das Verfahren der zweistufigen Decarboxylierung/Acetylierung sollten organische Lösemittel die Nettoeigenschaften haben, sowohl aprotisch als auch polar zu sein. Es kann ein einzelnes aprotisches, polares Lösemittel verwendet werden oder eine Mischung von aprotischen polaren Lösemitteln. Alternativ kann ein aprotisches polares Lösemittel in Kombination mit einem nicht polaren Lösemittel verwendet werden, wobei jedoch protische Lösemittel deshalb unerwünscht sind, weil sie dazu neigen, auf Grund ihres Reaktionsvermögens Acetylierungsmittel zu verbrauchen. Besonders geeignete Lösemittel in dem zweistufigen Verfahren der Erfindung schließen die folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: N,N-Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid und Hexamethylphosphor(III)-triamid.
POLYMERISATIONSINHIBITOREN
In den erfindungsgemäßen Verfahren sind Polymerisationsinhibitoren nützlich, jedoch nicht erforderlich. Es kann jeder beliebige geeignete Polymerisationsinhibitor verwendet werden, der gegenüber den Temperaturen, die für die Reaktion der Decarboxylierung erforderlich sind, verträglich ist. Beispiele für geeignete Polymerisationsinhibitoren schließen die folgenden ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: Hydrochinon, Hydrochinonmonoethylether, 4-tert-Butylcatechol, Phenothiazin, N-Oxyl(nitroxid)-Inhibitoren, einschließlich Prostab^® 5415(Bis(1-oxyl-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)sebacat, CAS#2516-92–9, verfügbar von Ciba Specialty Chemicals, Tarrytown, NY), 4-Hydroxy-TEMPO(4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yloxy, CAS#2226-96-2, verfügbar bei TCI America) und Uvinul^® 4040 P (1,6-Hexamethylen-bis-(N-formyl-N-(1-oxyl-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amin, verfügbar bei der BASF Corp., Worcester, MA).
POLYMERISATIONSVERZÖGERER
In einigen Fällen kann es von Vorteil sein, in der erfindungsgemäßen Reaktion Polymerisationsverzögerer in Kombination mit dem Polymerisationsinhibitor zu verwenden. Polymerisationsverzögerer sind auf dem Fachgebiet gut bekannt und sind Verbindungen, die die Polimerisationsreaktion bremsen, jedoch nicht insgesamt verhindern können. Übliche Verzögerer sind aromatische Nitroverbindungen, wie beispielsweise Dinitro-o-kresol (DNOC) und Dinitrobutylphenol (DNBP). Verfahren für die Herstellung von Polimerisationsverzögerern sind allgemein und auf dem Fachgebiet gut bekannt (siehe beispielsweise die US-P-6 339 177; Park et al., Polymer (Korea) (1988), 12(8), 710–19) und deren Verwendung in der Kontrolle der Polymerisation von Styrol, die gut dokumentiert ist (siehe beispielsweise Bushby et al., Polymer (1998), 39(22), 5567–5571).
REAKTIONSBEDINGUNGEN
Das phenolische Substrat, der aminfreie basische Katalysator und das organische Lösemittel werden in einen Reaktionsbehälter gegeben, um ein Reaktionsgemisch zu erzeugen. Es kann jeder beliebige geeignete Reaktionsbehälter verwendet werden.
Die Reaktionstemperaturen können in Abhängigkeit von der Konzentration des Substrats, der Stabilität des erzeugten Produktes, der Wahl des Katalysators und der gewünschten Ausbeute variieren. Im typischen Fall sind Temperaturen von mindestens etwa 100°C geeignet, wobei Temperaturen im Bereich von mindestens etwa 100°C bis etwa 200°C mit einer effektiven Erzeugung des Produktes im Einklang stehen. Für die Reaktion unter Verwendung von 4-Hydroxyzimtsäure als Substrat liegt die bevorzugte Temperatur im Bereich von etwa 120° bis etwa 150°C. Bei Substraten, die ein weniger stabiles Produkt liefern, z.B. Kaffeinsäure, werden niedrigere Temperaturen im Bereich von 100° bis etwa 120°C angewendet. Höhere Temperaturen im Bereich von etwa 150° bis etwa 200°C können bei Substraten angewendet werden, die ein stabileres Produkt liefern, z.B. 3,5-Dimethyl-4-hydroxyzimtsäure.
Die Reaktion kann bei einem Druck im Bereich von Atmosphärendruck bis etwa einem Überdruck von etwa 6.895 kPa (1.000 psig) und zusätzlich einem Überdruck von etwa 3.447 kPa (500 psig) angewendet werden. Der Druck kann unter Verwendung eines inerten Gases, wie beispielsweise Stickstoff, eingestellt werden. Bei Reaktionen bei erhöhten Drücken kann jeder beliebige konventionelle Druckkessel verwendet werden, einschließlich Schüttelbehälter, Schwenkkessel und Rührautoklaven, ohne auf diese beschränkt zu sein.
In Bezug auf die Zeitdauer für die Reaktion gibt es keine Beschränkung, wobei jedoch die meisten Reaktionen in weniger als vier Stunden ablaufen und Reaktionszeiten von etwa 45 Minuten bis etwa 180 Minuten typisch sind.
ACETYLIERUNG VON HYDROXYSTYROLEN
In einer der Ausführungsformen wird das decarboxylierte phenolische Produkt in ein acetyliertes Derivat umgewandelt, in dem ein Acetylierungsmittel direkt dem Reaktionsgemisch nach Beendigung der Decarboxylierungsreaktion zugesetzt wird. Im typischen Fall wird das Acetylierungsmittel im Überschuss zugesetzt, wobei eine Konzentration von mindestens 1 val im Vergleich zum Substrat bevorzugt ist. Geeignete Acetylierungsmittel schließen Acetanhydrid, Acetylchlorid und Essigsäure ein, ohne darauf beschränkt zu sein. In einer der Ausführungsformen ist das Acetylierungsmittel Acetanhydrid.
Die Acetylierungsreaktion kann mit hoher Ausbeute bei Temperaturen im Bereich von etwa 25° bis etwa 150°C und zusätzlich im Bereich von 100° bis etwa 140°C bei einem Druck im Bereich von Atmosphärendruck bis zu einem Überdruck von etwa 6.895 kPa (1.000 psig) angewendet werden. Der Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen, dass eine Temperatur anzuwenden ist, bei der sowohl das Substrat als auch der Katalysator löslich sind. Das einfachste Vorgehen besteht darin, dass man das Acetylierungsmittel unmittelbar nach der Beendigung des Reaktionsschrittes der Decarboxylierung zugibt und die Acetylierung bei der gleichen Temperatur wie die Decarboxylierungsreaktion ausführt.
ISOLATION UND REINIGUNG DES DECARBOXYLIERTEN UND ACETYLIERTEN PRODUKTES
Nach Beendigung der Reaktion kann das decarboxylierte Produkt oder da acetylierte Produkt unter Anwendung jeder beliebigen geeigneten Methode isoliert werden, die in der Fachwelt bekannt ist. Beispielsweise kann das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und in ein organisches Lösemittel extrahiert werden, wie beispielsweise Ethylacetat oder Diethylether. Danach kann das Produkt gewonnen werden, indem das Lösemittel unter Abdampfen bei vermindertem Druck entfernt wird. In einer der Ausführungsformen beträgt die Produktausbeute des Hydroxystyrol-Produktes mindestens 63% der theoretischen Ausbeute. In einer anderen Ausführungsform beträgt die Ausbeute des acetylierten Produktes mindestens 63% der theoretischen Ausbeute.
Das decarboxylierte Produkt oder das acetylierte Derivat davon kann unter Anwendung einer Umkristallisation, Vakuumdestillation, Flash-Destillation oder mit Hilfe chromatographischer Methoden weiter gereinigt werden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind.
Das resultierende Hydroxystyrol oder acetylierte Derivat davon können anschließend als Monomere für die Erzeugung von Harzen, Elastomeren, Klebmitteln, Beschichtungsmassen, Autolacken, Tinten und Additiven in Elastomer- und Harzformulierungen verwendet werden.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele weiter festgelegt. Es sollte als selbstverständlich gelten, dass diese "Beispiele" lediglich zur Veranschaulichung geboten werden, wenngleich bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung aufgezeigt werden. Aus der vorstehend ausgeführten Diskussion und diesen "Beispielen" kann der Fachmann auf dem Gebiet die wesentlichen Merkmale der vorliegenden Erfindung ermitteln und ohne vom Erfindungsgedanken und ihrem Schutzumfang abzuweichen zahlreiche Änderungen und Modifikationen an der Erfindung vornehmen, um sie den verschiedenen Anwendungen und Bedingungen anzupassen.
Die verwendeten Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen:
"min" bedeutet Minute(n), "h" bedeutet Stunde(n), "sec" bzw. "s" bedeuten Sekunde(n), "ml" bedeutet Milliliter, "1" bedeutet Liter, "μl" bedeutet Mikroliter, "μm" bedeutet Mikrometer, "Mol" bedeutet Mol(e), "mMol" bedeutet Millimol(e), "g" bedeutet Gramm, "mg" bedeutet Milligramm, "ppm" bedeutet Teile pro Million, "M" bedeutet molare Konzentration, "m" bedeutet molale Konzentration, "val" bedeutet Äquivalente, "v/v" bedeutet Verhältnis von Volumen zu Volumen, "Pa" bedeutet Pascal, "mPa" bedeutet Millipascal, "psig" bedeutet "pounds per square Inch gauge", "MHz" bedeutet Megahertz, "TLC" bedeutet Dünnschichtchromatographie, "HPLC" bedeutet Hochleistungsflüssigchromatographie, "LC-MS" bedeutet Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie, "NMR" bedeutet kernmagnetische Resonanzspektometrie, "DMF" bedeutet N,N-Dimethylformamid, "DMAc" bedeutet N,N-Dimethylacetamid, "NMP" bedeutet 1-Methyl-2-pyrrolidinon, "nd" bedeutet nicht ermittelt, "kPa" bedeutet Kilopascal, "rpm" bedeutet Drehzahl pro Minute und "UV" bedeutet ultraviolett.
ALLGEMEINE METHODEN:
REAGENTIEN:
Para-Hydroxyzimtsäure wurde von Aldrich (Milwaukee, WI) oder von TCI America (Portland, OR) erhalten, sofern nicht anders angegeben wird; 3,4-Dihydroxyzimtsäure wurde von Aldrich erhalten. Alle Lösemittel waren analysenrein und wurden von Aldrich erhalten. Die verwendeten basischen Katalysatoren wurden von Aldrich oder EM Science (Gibbstown, NJ) erhalten. Der Polymerisationsinhibitor Prostab^® 5415 wurde von Ciba Specialty Chemicals, Tarrytown, NY, erhalten.
ANALYSEMETHODEN
TLC-METHODE:
Die TLC wurde unter Verwendung von Silicagel 60F₂₅₄ (EM Science) als fester Träger ausgeführt. Als mobile Phase wurde für die Analyse von pHCA eine 1:1 Mischung von Ethylacetat und Hexanen verwendet und für pHS eine 1:4 Mischung von Ethylacetat und Hexanen. Die Proben wurden mit authentischen Proben von pHCA und pHS verglichen. Die TLC-Platten werden unter Verwendung einer UV-Lampe bei 254 nm untersucht.
HPLC-METHODEN
Methode 1: Es wurde ein Agilent 1100 HPLC-System (Agilent Technologies, Wilmington, DE) mit einer Umkehrphase von Zorbax mit einer SB-C8-Säule (4,6 mm × 150 mm, 3,5 μm, erhalten von MAC-MOD Analytical Inc., Chadds Ford, PA) verwendet. Die HPLC-Trennung wurde unter Verwendung eines Gradienten unter Vereinigung zweier Lösemittel erzielt: Lösemittel A, 01% Trifluoressigsäure in HPLC-reinem Wasser, und Lösemittel B, 0,1% Trifluoressigsäure in Acetonitril. Die durchflussgeschwindigkeit der mobilen Phase betrug 1,0 ml/min Der zur Anwendung gelangende Lösemittelgradient ist in Tabelle 1 angegeben. Es wurde eine Temperatur von 45°C und eine Probeinjektion von 5 μl angewendet TABELLE 1 LÖSEMITTELGRADIENT FÜR DIE HPLC-METHODE 1
Nach jedem Durchlauf wurde die Säule erneut für 5 Minuten mit einer Lösemittelmischung von 95% A und 5% B re-äquilibriert.
Geeignete Eichkurven wurden unter Verwendung pHS-Standardlösungen erzeugt. Die pHS für Standards wurde aus Acetoxystyrol unter Anwendung einer ähnlichen Methode hergestellt, wie sie von Leuteritz et al. (Polymer Preprints 43(2):283–284 (2002)) beschrieben wurde. Die Eichkurven wurden verwendet, um pHCA und pHS in jeder Kurve aus den HPLC-Peakflächen in Gew.% zu bestimmen. Mit dieser Information und dem Gesamtgewicht des Reaktionsgemisches zum Zeitpunkt der Probenahme wurden die Prozentuale Umwandlung von pHCA und die prozentuale Ausbeute von pHS berechnet.
Methode 2: Das Agilent 1100 HPLC-System wurde mit einer Umkehrphasensäule Zorbax SB-C18 (4,6 mm × 150 mm, 3,5 μm, erhalten von Agilent Technologies) verwendet. Die HPLC-Trennung wurde unter Anwendung eines Gradienten unter Vereinigung zweier Lösemittel erzielt: Lösemittel A, 01% Trifluoressigsäure in HPLC-reinem Wasser, und Lösemittel B, 0,1% Trifluoressigsäure in Acetonitril. Die durchflussgeschwindigkeit der mobilen Phase betrug 1,25 ml/min. Der zur Anwendung gelangende Lösemittelgradient ist in Tabelle 2 angegeben. Es wurde eine Temperatur von 40°C und eine Probeinjektion von 1 μl angewendet. TABELLE 2 LÖSUNGSMITTELGRADIENT FÜR DIE HPLC-METHODE 2
Es wurden geeignete Eichkurven erzeugt und verwendet, um in jeder Probe an Hand der HPLC-Peakflächen die Gew.% an pHCA und pHS entsprechend der vorstehenden Beschreibung zu bestimmen. Mit dieser Information und dem Gesamtgewicht des Reaktionsgemisches zum jeweiligen Zeitpunkt (einschließlich einer Korrektur des Verlustes von CO₂ bei Decarboxylierung) wurden das Gewicht und die Molmengen von pHCA und pHS in Abhängigkeit von der Zeit berechnet.
Methode 3: Es wurde das Agilent 1100 HPLC-System mit einer Umkehrphasensäule Zorbax XDB-C18, 2,1 mm × 50 mm (erhalten von Agilent Technologies) verwendet. Die HPLC-Trennung wurde unter Verwendung eines Gradienten unter Vereinigung zweier Lösemittel erzielt: Lösemittel A, HPLC-reines Wasser + 0,05% Trifluoressigsäure, und Lösemittel B, HPLC-reines Acetonitril + 0,05% Trifluoressigsäure. Der Gradient betrug über 4,5 Minuten 95% A bis 0% A, Halten für 0,5 Minuten und anschließend zur Anfangsbedingung zurückkehren. Die durchflussgeschwindigkeit der mobilen Phase betrug 0,8 ml/min. Es wurde eine Temperatur von 60°C und eine Probeinjektion von 1 μl angewendet.
Methode 4: Es wurde das Agilent 1100 HPLC-System mit einer Umkehrphasensäule Zorbax SB-C18 (4,6 mm × 150 mm, 3,5 μm, erhalten von Agilent Technologies) verwendet. Die HPLC-Trennung wurde unter Anwendung eines Gradienten unter Vereinigung zweier Lösemittel erzielt: Lösemittel A, 0,1% Trifluoressigsäure in HPLC-reinem Wasser, und Lösemittel B, 0,1% Trifluoressigsäure in Acetonitril. Die durchflussgeschwindigkeit der mobilen Phase betrug 1,0 ml/min. Der zur Anwendung gelangende Lösemittelgradient ist in Tabelle 3 angegeben. Es wurde eine Temperatur von 40°C und eine Probeinjektion von 1 μl angewendet. TABELLE 3 LÖSEMITTELGRADIENT FÜR DIE HPLC-METHODE 4
Es wurden geeignete Eichkurven entsprechend der vorstehenden Beschreibung erzeugt und angewendet, um in der jeweiligen Probe aus den HPLC-Peakflächen die Gew.% an pHCA und pHS zu bestimmen. Mit dieser Information und dem Gesamtgewicht des Reaktionsgemisches zum jeweiligen Zeitpunkt (einschließlich einer Korrektes für den Verlust von CO₂ bei Decarboxylierung) wurden das Gewicht und die Molmengen von pHCA und pHS in Abhängigkeit von der Zeit berechnet.
¹H NMR
Die Daten der Protonen-NMR wurden unter Anwendung eines Broker DRX (Broker NMR, Billerica, MA) bei 500 MHz erhalten.
LC-MS-METHODE
Für die LC-MS-Analyse wurde ein Gerät der Hewlett Packard LC/MSD-Series 1100 (Agilent Technologies, Wihington, DE) verwendet. In der LC-Trennung wurde eine Zorbax Eclipse XDB-C18-Säule (2,1 mm × 50 mm, MAC-MOD Analytical Inc.) mit einem Lösemittelgradienten verwendet, der aus zwei Lösemitteln bestand, Lösemittel A mit 0,05% Trifluoressigsäure in Wasser und Lösemittel B mit 0,05% Trifluoressigsäure in Acetonitril. Der Gradient betrug 95% Lösemittel A bis 0% Lösemittel A über 4,5 min., gefolgt von 2,5 min. mit 0% Lösemittel A und kehrte dann zurück zu 95% Lösemittel A mit einer Durchflussgeschwindigkeit von 0,8 ml/min. Die LC-Trennung erfolgte bei einer Temperatur von 60° C mit einer Detektion bei 220 nm.
BEISPIELE 1 BIS 13
HERSTELLUNG VON 4-HYDROXYSTYROL DURCH DECARBOXYLIERUNG VON PARA-HYDROXYZIMTSÄURE
Die Aufgabe dieser Beispiele bestand in der Herstellung von 4-Hydroxystyrol durch thermische, basekatalysierte Decarboxylierung von para-Hydroxyzimtsäure unter Verwendung verschiedener Kombinationen eines basischen Katalysators und Lösemittels in Gegenwart eines Polymerisationsinhibitors.
In diesen Beispielen wurde para-Hydroxyzimtsäure als das phenolische Substrat bei einer Konzentration von 1 Mol in 1 ml Lösemittel verwendet. Der basische Katalysator und das Lösemittel, die in diesen Beispielen verwendet wurden, sind in Tabelle 4 angegeben. Der basische Katalysator wurde bei einer Konzentration von 3 Mol% bezogen auf das phenolische Substrat verwendet. Der Polymerisationsinhibitor Prostab^® 5415 wurde in allen Reaktionen mit einer Konzentration von 1.000 ppm verwendet. Die Reaktionen wurden in einem nach Maß gebauten Miniblock-Druckreaktor bei einer Temperatur von 150°C unter 500 psig Stickstoff ausgeführt. Der Miniblock-Druckreaktor ist ein Reaktionsapparat aus rostfreiem Stahl, der so bemessen ist, dass er acht Glasampullen mit 1–2 ml aufnehmen kann, die jeweils eine separate Reaktionsmischung enthalten. Der Reaktor hat eine maximale Auslegung von 260°C bei 1,250 psig. Nach dem Beladen des Reaktors mit den Glasampullen, die die Reaktionsmischungen enthielten, wurde dieser verschlossen, mit Stickstoff unter Druck gesetzt und in einem Blockerhitzer erhitzt.
Nach einer Reaktionszeit von 1h wurde der Reaktor entspannt und eine Probe der Reaktionsmischung mit Hilfe der HPLC unter Anwendung der Methode 1 entsprechend der vorstehenden Beschreibung analysiert. Die in der Reaktion verbrauchte Menge an phenolischem Substrat (pHCA-Umwandlung) und die Ausbeute an 4-Hydroxystyrol für das jeweilige Beispiel sind in Tabelle 4 zusammengestellt. TABELLE 4 IN DEN BEISPIELEN 1 BIS 13 VERWENDETE KOMBINATIONEN VON BASISCHEM KATALYSATOR UND LÖSEMITTELN
Wie aus den Ergebnissen in Tabelle 4 entnommen werden kann, wurden die höchsten Produktausbeuten in DMF, DMAc und NMP unter Verwendung von Kaliumacetat, Natriummethoxid, Kaliumhydroxid und Kaliumcarbonat als basische Katalysatoren erhalten.
BEISPIEL 14
HERSTELLUNG VON 4-HYDROXYSTYROL DURCH DECARBOXYLIERUNG VON PARA-HYDROXYZIMTSÄURE UNTER VERWENDUNG VON KALIUMACETAT ALS BASISCHER KATALYSATOR IN DMF
Die Aufgabe dieses Beispiels bestand in der Herstellung von 4-Hydroxystyrol mit Hilfe der thermische, basekatalysierte Decarboxylierung von para-Hydroxyzimtsäure unter Verwendung von Kaliumacetat (10 Mol%) als den basischen Katalysator in DMF in Gegenwart eines Polymerisationsinhibitors (1.000 ppm Prostab^® 5415).
In einen 3-Hals-Rundkolben wurden pHCA (5 g, 30,458 mMol, 1 val), 30 ml DMF (zum Ansetzen einer 1 molaren Lösung pHCA), 1.000 ppm Prostab^® 5415 (5mg) und Kaliumacetat (0,3 g, 10 Mol%) gegeben. Die Reaktion wurde unter Stickstoff und unter Rühren sowie mit einem Rückflusskühler ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde bis 150°C unter Verwendung eines Ölbads und eines Thermostats (mit Übertemperaturschutz) erhitzt. Das Kaliumacetat war bei Raumtemperatur nicht löslich, löste sich jedoch unter Erwärmen auf und lieferte eine blassgelbe Lösung. Die Reaktion wurde durch TLC entsprechend der vorstehenden Beschreibung überwacht. Nach 1,5 Stunden bei 150°C war die Reaktion beendet, was mit Hilfe der TLC ermittelt wurde. Die Erwärmung wurde fortgesetzt und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf 100 ml Eiswasser gegossen, das mit Natriumchlorid gesättigt war, und zweimal mit Ethylacetat (Portionen von 75 ml) extrahiert. Die organischen Schichten aus den zwei Extraktionen wurden vereinigt und mit 100 ml 2%iger NaHCO₃-Lösung gewaschen und anschließend mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und durch Eindampfen auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde über Nacht bei –20°C aufbewahrt. Sodann wurde der Rückstand weiter unter vermindertem Druck (10 Pa) getrocknet, um 3,44 g blassgelben (bräunlichen) Feststoff (94% der theoretischen Ausbeute) zu ergeben. Das Produkt wurde unter Anwendung der ¹H NMR analysiert.
¹H NMR (500 MHz, MeOD): δ (ppm) 7,998 (0,04H,s), 7,275 (2H, ABq, J=9,0 Hz), 6,758 (2H, ABq, J=9,1 Hz), 6,65 (1H, dd, J=17,6 und 11,0 Hz), 5,575 H, dd, J=17,6 et 1,1 Hz), 5,048 (1H, dd, J=11,0 und 1,4 Hz).
BEISPIEL 15
HERSTELLUNG VON 4-HYDROXYSTYROL DURCH DECARBOXYLIERUNG VON PARA-HYDROXYZIMTSÄURE UNTER VERWENDUNG VON KALIUMACETAT ALS BASISCHEN KATALYSATOR IN DMF
Die Aufgabe dieses Beispiels bestand in der Herstellung von 4-Hydroxystyrol durch thermische, basenkatalysierte Decarboxylierung von para-Hydroxyzimtsäure unter Verwendung von Kaliumacetat (3 Mol%) als den basischen Katalysator in DMF in Gegenwart eines Polymerisationsinhibitors (1.000 ppm Prostab^® 5415).
Die Reaktion wurde entsprechend der Beschreibung in Beispiel 14 mit der Ausnahme ausgeführt, dass 100 ppm Prostab^® 5415 (5 mg, zugesetzt als 250 μl einer 2 mg/ml Lösung in DMF) und 3 Mol% Kaliumacetat (90 mg) verwendet wurden. Das Produkt wurde entsprechend der Beschreibung in Beispiel 14 isoliert und ergab 3,82 g eines goldgelben, halbfesten Stoffes (104,6% der theoretischen Ausbeute). Das Produkt wurde unter Anwendung der ¹H NMR analysiert.
¹H NMR (500 MHz, MeOD): δ (ppm) 7,993 (0,22H,s), 7,275 (2H, ABq, J=8,6 Hz), 6,76 (2H, ABq, J=8,6 Hz), 6,65 (1H, dd, J=17,6 und 10,9 Hz), 5,577 H, dd, J=17,6 und 1,4 Hz), 5,048 (1H, dd, J=11,0 und 0,7 Hz).
BEISPIEL 16
HERSTELLUNG VON 4-ACETOXYSTYROL DURCH DECARBOXYLIERUNG VON PARA-HYDROXYZIMTSÄURE, GEFOLGT VON EINER ACETYLIERUNG IN EINER EINKESSELREAKTION
Die Aufgabe dieses Beispiels war die Herstellung von 4-Acetoxyxystyrol unter Anwendung der thermischen, basekatalysierten Decarboxylierung von para-Hydroxyzimtsäure, gefolgt von einer Acetylierung des resultierenden 4-Hydroxystyrols mit Acetanhydrid in einer zweistufigen Einkesselreaktion. Als Polymerisationsinhibitor wurde Prostab^® 5415 bei einer Konzentration von 100 ppm verwendet.
Es wurden in einen 3-Hals-Rundkolben pHCA (5 g, 30,458 mMol, 1 val), 30 ml DMF (zum Ansetzen einer 1 molaren Lösung in pHCA), 100 ppm Prostab^® 5415 (0,5 mg, zugegeben als 250 μl einer 2 mg/ml-Lösung in DMF) und Kaliumacetat (30 mg, 1 Mol%) gegeben. Die Reaktion wurde unter Stickstoff und unter Rühren sowie mit einem Rückflusskühler ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde bis 150°C mit einem Ölbad und einem Thermostaten (mit Übertemperaturschutz) erhitzt. Das Kaliumacetat war bei Raumtemperatur nicht löslich, löste sich jedoch beim Erwärmen auf und lieferte eine blassgelbe Lösung. Die Reaktion wurde mit Hilfe der TLC entsprechend der vorstehenden Beschreibung überwacht. Nach 2 Stunden bei 150°C schien die Reaktion beendet zu sein, was mit Hilfe der TLC ermittelt wurde. Sodann wurde die Reaktionstemperatur bis 140°C herabgesetzt und Acetanhydrid (4,32 ml, 45.687 mMol, 1,5 val) tropfenweise dem Reaktionsgemisch zugegeben, das bei 140°C gehalten wurde. Die Farbe des Reaktionsgemisches wurde heller. Das Erhitzen wurde unterbrochen und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei –20° C aufbewahrt.
Das 4-Acetoxystyrol wurde unter Anwendung der vorstehend in Beispiel 14 beschriebenen Prozedur für die Abtrennung von 4-Hydroxystyrol isoliert und ergab 5,39 g eines blassgelben, halbfesten Stoffes (109% der theoretischen Ausbeute). Das Produkt wurde unter Anwendung der ¹H NMR analysiert. Die größere Ausbeute als die theoretische Ausbeute und die Beschaffenheit des Produktes (d.h. blassgelber, halbfester Stoff) legen nahe, dass das Produkt einige Verunreinigungen enthielt.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 7,40 (2H, ABq, J=8,6 Hz), 7,045 (2H, ABq, J=8,5 Hz), 6,693 (1H, dd, J=17,5 und 11,0 Hz), 5,693 (1H, dd, J=17,6 und 0,7 Hz), 5,234 (1H, dd, J=10,9 und 0,8 Hz), 2,29 (2,64H,s).
BEISPIEL 17
HERSTELLUNG VON 4-ACETOXYSTYROL DURCH DECARBOXYLIERUNG VON PARA-HYDROXYZIMTSÄURE GEFOLGT VON EINER ACETYLIERUNG IN EINER EINKESSELREAKTION
Die Aufgabe dieses Beispiels war die Herstellung von 4-Acetoxystyrol unter Anwendung der thermischen, basekatalysierten Decarboxylierung von para-Hydroxyzimtsäure, gefolgt von einer Acetylierung des resultierenden 4-Hydroxystyrols mit Acetanhydrid in einer zweistufigen Einkesselreaktion. Als Polymerisationsinhibitor wurde Prostab^® 5415 bei einer Konzentration von 1.000 ppm verwendet.
Die Reaktionen der Decarboxylierung und Acetylierung wurden entsprechend der Beschreibung in Beispiel 16 mit der Ausnahme ausgeführt, dass 1.000 ppm Prostab^® 5415 (5 mg) als Polymerisationsinhibitor verwendet wurden. Das 4-Acetoxystyrol-Produkt wurde entsprechend der Beschreibung in Beispiel 16 abgetrennt und ergab 4,82 g eines gelben Öls (97,5% der theoretischen Ausbeute). Das Produkt wurde unter Anwendung der ¹H NMR analysiert.
¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 7,40 (2H, ABq, J=8,4 Hz), 7,04 (2H, ABq, J=8,5 Hz), 6,695 (1H, dd, J=17,6 und 11,0 Hz), 5,695 (1H, dd, J=17,6), 5,235 (1H, dd, 7=10,9 Hz), 2,29 (3H,s).
BEISPIEL 18
HERSTELLUNG VON 3,4-DIACETOXYSTYROL DURCH DECARBOXYLIERUNG VON 3,4-DIHYDROXYZIMTSÄURE GEFOLGT VON EINER ACETYLIERUNG IN EINER EINKESSELREAKTION
Die Aufgabe dieses Beispiels war die Herstellung von 3,4-Diacetoxystyrol unter Anwendung der thermischen, basekatalysierten Decarboxylierung von 3,4 Hydroxyzimtsäure, gefolgt von einer Acetylierung des resultierenden 3,4-Hydroxystyrols mit Acetanhydrid in einer zweistufigen Einkesselreaktion. Als Polymerisationsinhibitor wurde Prostab^® 5415 bei einer Konzentration von 1.000 ppm angewendet.
In einen 1 Liter-3-Hals-Rundkolben wurden unter Stickstoff und mechanischem Mischen 0,5 g Prostab^® 5415, 2,725 g Kaliumacetat und 50,0 g 3,4-Dihydroxyzimtsäure gegeben. Anschließend wurde DMF (280 ml) zugesetzt und führte zu einer dunkelbraunen Lösung. Dieses Reaktionsgemisch wurde bis 100°C unter Verwendung eines Wasserkühlers erhitzt. Der Ablauf der Reaktion wurde regelmäßig überprüft, indem eine Probe gezogen und diese unter Anwendung der LC-MS analysiert wurde. Nach 4,5 Stunden wurde festgestellt, dass 96,6% der theoretischen Ausbeute des 3,4-Dihydroxystyrols als Zwischenprodukt gebildet worden waren. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 45 min erhitzt. Sodann wurden 132,7 ml Acetanhydrid dem Reaktionsgemisch über eine Dauer von 15 min. zugesetzt. Die Reaktion ließ man für weitere 15 min. ablaufen, wonach das Reaktionsgemisch bis Raumtemperatur über 45 min. gekühlt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde in ein Becherglas mit einem Gehalt von näherungsweise 400 ml Wasser gegossen und anschließend dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigte, organische Schicht von diesen Extraktionen wurde dreimal mit 2%iger NaHCO₃-Lösung extrahiert, gefolgt von einer Extraktion mit Salzlösung. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und durch Abdampfen in einem Rotationsverdampfer für 1 Stunde bei 40°C eingeengt, um 95,2 g eines dunkelbraunen Öls zu ergeben. Das Öl wurde über Nacht bei –20°C aufbewahrt. Sodann wurde das Öl unter Anwendung einer Vakuumdestillation bei 105°–107°C bei einem Druck von 1,3 mPa destilliert, um 45,11 g einer klaren, viskosen Flüssigkeit (79,1% der theoretischen Ausbeute) zu ergeben. Das 3,4-Diacetoxystyrol-Produkt wurde mit Hilfe der ¹H NMR und der LC-MS analysiert und als 99,7% rein ermittelt.
¹H(500 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7,26 (1H, dd, J=8 und 2 Hz), 7,22 (1H, d, J=2 Hz), 7,13 (1H, d, J=9 Hz), 6,65 (1H, dd, J=18 und 11 Hz), 5,68 (1H, dd, J=18 und 1 Hz), 5,26 (1 H, d, J=11Hz), 2,27 (3H, s), 2,26 (3H, s).
BEISPIEL 19
HERSTELLUNG VON 4-HYDROXYSTYROL DURCH DECARBOXYLIERUNG VON PARA-HYDROXYZIMTSÄURE IN ABWESENHEIT EINES POLYMERISATIONSINHIBITORS
Die Aufgabe dieses Beispiels war die Herstellung von 4-Hydroxystyrol mit Hilfe der thermischen, basekatalysierten Decarboxylierung von konzentrierter para-Hydroxyzimtsäure (4 m oder 2,54 Mol) unter Verwendung von Kaliumacetat (1 Mol%) als den basischen Katalysator in DMAc in Abwesenheit eines Polymerisationsinhibitors.
In einen 3-Hals-Rundkolben wurden pHCA (20,035 g, 122,05 mMol) und 30,034 g DMAc (zur Herstellung einer 2,54 molaren Lösung in pHCA) gegeben.
Der Reaktionskolben wurde in ein vorgeheiztes Ölbad bei 150°C abgesenkt, wonach die Lösung diese Temperatur nach näherungsweise 15 min. erreichte. Kaliumacetat (0,124 g, 1 Mol%) wurde mit einem Mal zugegeben. Die Reaktion wurde unter Stickstoff und unter Rühren sowie mit einem Rückflusskühler für 8h ausgeführt. Es wurden unmittelbar vor der Zugabe von Kaliumacetat (Zeitpunkt 0) und nach 15 min., 30 min., 1h, 2h, 4h, 6h und 8h Proben gezogen und mit Hilfe der HPLC auf pHCA und pHS unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Methode 2 analysiert. Die Ergebnisse, die in Tabelle 5 zusammengestellt sind, zeigen, dass die Umwandlung von pHCA nach 4h weitgehend vollständig war und die Ausbeute an pHS zu diesem Zeitpunkt 87,1% betrug. TABELLE 5 HPLC-BESTIMMUNGEN VON PHCA UND PHS ZU VERSCHIEDENEN ZEITEN
BEISPIELE 20–22
HERSTELLUNG VON 4-HYDROXYSTYROL DURCH DECARBOXYLIERUNG VON HYDROXYZIMTSÄURE UNTER VERWENDUNG UNTERSCHIEDLICHER MENGEN AN KALIUMACETAT ALS BASICHEN KATALYSATOR IN DMAC
Die Aufgabe dieser Beispiele war die Herstellung von 4-Hydroxystyrol mit Hilfe der thermischen, basekatalysierten Decarboxylierung von konzentrierter Hydroxyzimtsäure (2,5 Mol) in DMAc unter Verwendung von Kaliumacetat mit unterschiedlichen Mengen als den basischen Katalysator.
In diesen Beispielen wurde die gleiche Prozedur angewendet, wie sie in Beispiel 19 beschrieben wurde, mit Ausnahme der Menge des zu der Reaktionslösung zugesetzten Kaliumacetats. In einen 3-Hals-Rundkolben wurden pHCA (19,11 g, 116,4 mMol) und 30,0 g DMAc (zur Herstellung einer 2,5 molaren Lösung von pHCA) gegeben. Der Reaktionskolben wurde in ein vorgeheiztes Ölbad bei 135°C abgesenkt, wobei die Lösung nach näherungsweise 15 min. diese Temperatur erreichte. Kaliumacetat (die Tabelle 6 angegebenen Mengen) wurde mit einem Mal zugegeben. Die Reaktion wurde unter Stickstoff und unter Rühren sowie mit einem Rückflusskühler für 4 bis 6h ausgeführt. Es wurden unmittelbar vor der Zugabe von Kaliumacetat (Zeitpunkt 0) und nach 15 min., 30 min., 1h, 2h, 4h, und 6h Proben genommen und mit Hilfe der HPLC auf pHCA und pHS unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Methode 2 analysiert. Bei Vergleichsbeispiel 22 ohne Kaliumacetat wurde der Zeitpunkt 0 zu dem Zeitpunkt genommen, bei dem die Temperatur der Reaktionslösung sich auf 135°C angeglichen hatte. TABELLE 6 HPLC-BESTIMMUNGEN VON PHCA UND PHS ZU VERSCHIEDENEN ZEITPUNKTEN IN REAKTIONEN MIT UNTERSCHIEDLICHEN MENGEN AN KALIUMACETAT

* Feststoffe, identifiziert als Kaliumacetat, ausgefällt zwischen 60 und 120 min. in Beispiel 21

Wie aus den in Tabelle 6 angegeben Ergebnissen entnommen werden kann, lieferte Beispiel 20 eine Ausbeute von pHS von 92,7% nach 2h und Beispiel 21 eine Ausbeute an pHS von 90,4% nach 1h. Beide Beispiele zeigten eine vollständige Umwandlung von pHCA in weniger als 4h. Im Gegensatz dazu lief Vergleichsbeispiel 22 unter den gleichen Bedingungen mit der Ausnahme ohne basischen Katalysator ab und zeigte Ausbeuten an pHS von lediglich 29,3% und eine Umwandlung von pHCA von lediglich 33,9% selbst nach 4h.
BEISPIEL 23
HERSTELLUNG VON 4-HYDROXYSTYROL DURCH DECARBOXYLIERUNG VON PARA-HYDROXYZIMTSÄURE UNTER VERWENDUNG VON KALIUMACETAT ALS BASISCHEN KATALYSATOR IN DI(PROPYLENGLYKOL)METHYLETHER.
Die Aufgabe dieser Beispiele war die Herstellung von 4-Hydroxystyrol mit Hilfe der thermischen, basekatalysierten Decarboxylierung von para-Hydroxyzimtsäure (2,5 m) unter Verwendung von Kaliumacetat (10 Mol%) als den basischen Katalysator in dem protischen Lösemittel Di(propylenglykol)methylether (Dowanol^TM DPM; Dow Chemical Co., Midland, MI).
In einen 3-Hals-Rundkolben wurden pHCA (12,318 g, 75,04 mMol) und 30,052 g Di(propylenglykol)methylether (zur Herstellung einer 2,5 m Lösung von pHCA) gegeben. Der Reaktionskolben wurde in ein vorerhitztes Ölbad bei 135°C abgesenkt und die Lösung erreichte diese Temperatur nach näherungsweise 15 min. Das pHCA löste sich beim Erhitzen der Lösung vollständig auf. Kaliumacetat (0,739 g, 10 Mol%) wurde mit einem Mal zugegeben. Die Reaktion wurde unter Stickstoff und unter Rühren sowie mit einem Rückflusskühler für 8h ausgeführt. Die Feststoffe bildeten sich bei Zugabe der Base und nahmen bis näherungsweise 3h zu, wonach sie sich wiederum in näherungsweise 5h auflösten. Die Proben wurden unmittelbar vor der Zugabe von Kaliumacetat (Zeitpunkt 0) und nach 15 min., 30 min., 1h, 2h, 4h, 6h und 8h genommen und mit Hilfe der HPLC auf pHCA und pHS unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Methode 2 analysiert. Die Ergebnisse (siehe Tabelle 7) zeigen, dass die Ausbeute an pHS nach 2h 67,3% betrug. Eine zusätzliche Reaktionszeit verringerte die Ausbeute. Dieses Ergebnis demonstriert, dass ein protisches Lösemittel in der Reaktion der thermischen Decarboxylierung verwendet werden kann. TABELLE 7 HPLC-BESTIMMUNGEN VON PHCA UND PHS ZU VERSCHIEDENEN ZEITPUNKTEN IN EINER REAKTION UNTER VERWENDUNG DI(PROPYLENGLYKOL)METHYLETHER ALS LÖSEMITTEL
BEISPIEL 24
HERSTELLUNG VON 4-HYDROXYSTYROL DURCH DECARBOXYLIERUNG VON PARA-HYDROXYZIMTSÄURE UNTER VERWENDUNG VON KALIUMACETAT ALS BASISCHEN KATALYSATOR IN DMF MIT EINER MIKROWELLENERHITZEN.
Die Aufgabe dieses Beispiels war die Herstellung von 4-Hydroxystyrol mit Hilfe der thermischen, basekatalysierten Decarboxylierung von para-Hydroxyzimtsäure unter Verwendung von Kaliumacetat als den basischen Katalysator in DMF in Gegenwart eines Polymerisationsinhibitors (1.000 ppm Prostab^® 5415). Dieses Beispiel nutzt ein Mikrowellenerhitzen, was zu höheren Temperaturen und kürzeren Reaktionszeiten führte.
In eine 5 ml-Biotage-Ampulle (Biotage AB, Charlottesville, VA), die mit einem Rührstab ausgestattet war, wurde pHCA (1,002 g, 6,104 mMol), 3 ml DMF (zur Herstellung einer näherungsweise 2 m Lösung von pHCA), 1.000 ppm Prostab^® 5415 (1 mg) und Kaliumacetat (63 mg, 10 Mol%) gegeben. In die Ampulle wurde Stickstoff geblasen und durch abquetschen verschlossen. Die verschlossene Ampulle wurde in einen Mikrowellen-Reaktionsapparat "Biotage Initiator 60" (Biotage AB) gegeben. Bei einer mittleren Leistung von 150 Watt erreichte die Probe eine Temperatur von 190°C nach 70–80 sec. Aufheizdauer. Die Probe wurde für 3 min. bei 190°C mit einer kurzen Zeitdauer eines Überschießens bis näherungsweise 200°C gehalten. Während des Durchlaufes erreichte der Probendruck 1.600 kPa (16 Bar). Eine qualitative HPLC-Analyse der exponierten Probe unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Methode 3 zeigte eine vollständige Umwandlung von pHCA, sodass über den UV-spektralen Bereich von 220 bis 312 nm kein pHCA nachgewiesen wurde. Der Peak, der auf pHS zurückzuführen war, nahm 73,3% der Fläche bei 220 nm und 100% der Fläche bei 312 nm ein, was auf eine gute Selektivität der Reaktion hinweist.
BEISPIEL 25
HERSTELLUNG VON 4-ACETOXYSTYROL DURCH DECARBOXYLIERUNG VON PARA-HYDROXYZIMTSÄURE, GEFOLGT VON EINER ACETYLIERUNG IN EINER EINKESSELREAKTION
Die Aufgabe dieses Beispiels war die Herstellung von 4-Acetoxystyrol unter Anwendung der thermischen, basekatalysierten Decarboxylierung von para-Hydroxyzimtsäure, gefolgt von einer Acetylierung des resultierenden 4-Hydroxystyrols mit Acetanhydrid in einer zweistufigen Einkessekeaktion. Bei diesem Beispiel wurde kein Inhibitor zugesetzt und das pHCA-Ausgangsmaterial war näherungsweise 85% rein und von der Bio-Umwandlung von Tyrosin deriviert.
Das pHCA-Ausgangsmaterial wurde unter Anwendung einer ähnlichen Methode erzeugt, wie sie von Ben Bassat et al. in der gleichzeitig anhängigen und gemeinsam zuerkannten US-Patentanmeldung Nr. 60/563633 beschrieben wurde. Diese Methode umfasst einen zweistufigen Prozess zur Erzeugung von pHCA aus Glucose. In dem in diesem Beispiel zur Anwendung gelangenden Verfahren wurden die zwei Stufen als zwei separate Schritte ausgeführt. In dem ersten Schritt wurde Tyrosin aus Glucose durch Fermentation unter Verwendung eines Tyrosin überproduzierenden Stammes erzeugt. Das Tyrosin aus der Fermentationsbrühe unter Anwendung einer Zentrifugation bei geringer Drehzahl abgetrennt. Der resultierende Niederschlag wurde in Wasser suspendiert und nochmals unter Anwendung einer Zentrifugation bei niedriger Drehzahl abgetrennt. Die Reinheit des Tyrosins wurde unter Anwendung der HPLC mit 90–98% ermittelt. Danach wurde in der zweiten Stufe das Tyrosin zu pHCA bei pH 10,0 unter Verwendung einer Wirtszelle umgewandelt, die ein Enzym mit einer Tyrosin-Ammoniaklyaseaktivität aufwies. Das pHCA sammelte sich in dem Fermentationsmedium an. Es wurden etwa 7,5 kg der pHCA enthaltenden Brühe zentrifugiert und die Feststoffe verworfen. Der Überstand wurde in einen 14-Liter-Braun-Fermentor, BioStat C.B. (Braun Biotech International, Melesungen, Deutschland) gegeben, der bei 35°C und 600 U/min. betrieben wurde. Der pH-Wert der Lösung wurde unter Verwendung von Schwefelsäure auf 9,0 eingestellt. Anschließend wurden 0,254 ml Alcalase^® (Novozymes, Krogshoejvej 36, 2880 Bagsvaerd, Dänemark) und 0,134 g Bromelain (Acros Organics, erhalten von Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) zugegeben. Nach einer Inkubation für 1h wurde die Lösung auf pH 2,2 zum Ausfällen des pHCA titriert. Die resultierende Suspension wurde zentrifugiert und das pHCA als ein feuchter Kuchen von 600 g mit näherungsweise 40% Feststoffen gewonnen. Zusätzlich zu dem pHCA enthielt der nasse Kuchen auch Proteine, Zelltrümmer, Salze, näherungsweise 0,21% Zimtsäure und 0,1% Tyrosin. Der nasse Kuchen wurde bei 80°C für 12h unter Stickstoff getrocknet und lieferte einen getrockneten Kuchen, der näherungsweise 85% pHCA enthielt.
Das bioerzeugte pHCA wurde durch Extraktion wie folgt gereinigt. In einen 1-Liter-Kessel wurden 163,88 g des getrockneten Kuchens gegeben, der pHCA enthielt. In den Kessel wurden 350 ml DMAc gegeben und die Inhaltsstoffe für 2h unter mechanischem Rühren bis 60°C erhitzt. Die Mischung wurde durch Whatmann Nr. 4-Papier filtriert und die unlöslichen Substanzen mit 50 ml DMAc gewaschen.
Das vereinte Filtrat und die Waschlösungen aus der Extraktion wurden in einen 1 Liter 4-Halskolben gegeben, der mit einem Überkopfrührer, einem Rückflusskühler, einem Zugabetrichter und einem Temperaturmessfühler ausgestattet war. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hilfe der HPLC-Methode 4 entsprechend der vorstehenden Beschreibung assayiert und ein Gehalt von 122,98 g pHCA ermittelt. Zu der Mischung wurden 8,8 g (10 Mol%) Kaliumacetat gegeben und die Mischung unter Stickstoff für 3h bis 135°C erhitzt. Über den Zugabetrichter wurden im Verlaufe von 8 nun. 91,77 g, 84,97 ml Acetanhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 0,5h gerührt und anschließend bis Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das Lösemittel wurde auf einem Rotationsverdampfer bei 0,37 kPa (2,8 Torr) und 65°C abgetrieben. Der von der Mischung abgetrennte Feststoff wurde unter Verwendung von Whatmann Nr. 4-Papier abfiltriert. Der Feststoff wurde mit 30 ml DMAc gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden auf einem Rotationsverdampfer bei 0,33 kPa (2,5 Torr) und 65°C weiter eingeengt, bis kein weiteres Lösemittel abdestillierte.
Das auf diese Weise erhaltene rohe pHS, 157,5 g, wurde durch Zugabe von 200 ppm Methylhydrochinon stabilisiert und auf einem Dünnfilmverdampfer (Modell KDL-4 mit 0,04 m² Oberfläche von der UIC Inc. 1225 Channahon Rd., Joliet, II 60436) destilliert. Die Destillation wurde bei 0,267 kPa (2,00 mmHg) mit einer durchsatzrate von 2,0 ml/min. und einer Rührgeschwindigkeit von 300 U/min. ausgeführt. Die Einlasstemperatur betrug 71°C die Austritttemperatur betrug 70°C und der Einhängekühler bei 10°C gehalten. Das pAS befand sich zusammen mit restlichem DMAc, 112,9 g, im Kopfprodukt und die schwere Fraktion (27,6 g) enthielt pAS und dessen Oligomere, die sich während der abschließenden Destillation gebildet haben. Das DMAc wurde aus der Überkopffraktion durch Destillation bei 2,7 Pascal (0,02 Torr) und 45°C abgetrieben und lieferte 86,2 g (Ausbeute 71%) pAS.
TITEL
VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON HYDROXYSTYROLEN UND ACETYLIERTEN DERIVATEN DAVON
ZUSAMMENFASSUNG DER OFFENBARUNG
Es wird ein Verfahren für die thermische Decarboxylierung eines phenolischen Substrats in Gegenwart eines aminfreien, basischen Katalysators zur Herstellung eines Vinylmonomers gewährt. Das Produkt der Decarboxylierungsreaktion kann zusätzlich in Gegenwart eines Acetylierungsmittels in dem gleichen Reaktionsbehälter acetyliert werden.

Claims

Verfahren für die Decarboxylierung eines phenolischen Substrats zur Herstellung eines Vinylmonomers umfassend die Schritte: a) Bereitstellen eines phenolischen Substrats mit der allgemeinen Struktur:
worin R₁, R₃, und R₅ H, OH, oder OCH₃ sind; R₂ und R₄ sind H, OH, OCH₃ oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl; R₆ und R₇ sind H, Halogen, oder Cyano unter der Voraussetzung, dass mindestens eines von R₁, R₃, oder R₅ OH ist und dass R₂ und R₄ nicht beide gleichzeitig tert.-Butyl sind: b) Bereitstellen eines Reaktionsgemisches, welches aufweist: i) einen aminfreien basischen Katalysator und ii) mindestens ein polares organisches Lösemittel oder ein polares organisches Lösemittelgemisch und c) Kontaktieren des phenolischen Substrats von (a) mit dem Reaktionsgemisch von (b) bei einer Temperatur von mindestens etwa 100°C für eine ausreichende Zeitdauer für die Decarboxylierung des phenolischen Substrats zu einem decarboxylierten Produkt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem R₃ OH ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das phenolische Substrat ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 4-Hydroxyzimtsäure, Ferulasäure, Sinapinsäure, Kaffeinsäure, 2-Hydroxyzimtsäure und α-Cyano-4-hydroxyzimtsäure.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das decarboxylierte Produkt ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 4-Hydroxystyrol, 3-Methoxy-4-hydroxystyrol, 3,5-Dimethoxy-4-hydroxystyrol, 3,4-Dihydroxystyrol, 2-Hydroxystyrol und α-Cyano-4-hydroxystyrol.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem der aminfreie, basische Katalysator Kalium aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem der aminfreie, basische Katalysator ein Acetat-Salz ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem der aminfreie, basische Katalysator ein Metallsalz ist.
Verfahren nach Anspruch 7, bei welchem der aminfreie, basische Katalysator ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Kaliumacetat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumacetat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid und Magnesiumoxid.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem der aminfreie, basische Katalysator mit einer Konzentration von etwa 1 Mol% bis etwa 30 Mol% in Bezug auf das Substrat in dem Reaktionsgemisch vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das polare, organische Lösemittel aprotisch ist.
Verfahren nach Anspruch 10, bei welchem das aprotische, polare organische Lösemittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: N,N-Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid und Hexamethylphosphor(III)-triamid.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das polare, organische Lösemittel protisch ist.
Verfahren nach Anspruch 12, bei welchem das protische Lösemittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Di(propylenglykol)methylether (Dowanol^TM DPM), Di(ethylenglykol)methylether, 2-Butoxyethanol, Ethylenglykol, 2-Methoxyethanol, Propylenglykolmethylether, n-Hexanol und n-Butanol.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das Reaktionsgemisch wahlweise einen Polymerisationsinhibitor aufweist.
Verfahren nach Anspruch 14, bei welchem der Polymerisationsinhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Hydrochinon, Hydrochinonmonomethylether, 4-tert.-Butylcatechin, Phenothiazin, N-Oxyl(nitroxid)-Inhibitoren, 4-Hydroxy-TEMPO(4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yloxy, CAS#2226-96-2) und Uvinul^® 4040 P (1,6-Hexamethylen-bis(N-formyl-N-(1-oxyl-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amin).
Verfahren nach Anspruch 15, bei welchem der Polymerisationsinhibitor Prostab^® 5415 (Bis(1-oxyl-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)sebacat, CAS#2516-92-9) ist.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem das Reaktionsgemisch wahlweise einen Polymerisationsverzögerer aufweist.
Verfahren nach Anspruch 17, bei welchem der Polymerisationsverzögerer ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Dinitro-o-kresol (DNOC) und Dinitrobutylphenol (DNBP).
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Ausbeute an decarboxyliertem Produkt größer ist als 63%.
Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem die Temperatur etwa 100° bis etwa 200°C beträgt.
Verfahren für die Synthese eines acetylierten Produktes von einem phenolischen Substrat, umfassend die Schritte in der Reihenfolge: a) Bereitstellen eines phenolischen Substrats mit der allgemeinen Struktur:
Worin R₁, R₃ und R₅ H, OH oder OCH₃ sind; R₂ und R₄ sind H, OH, OCH₃ oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl; R₆ und R₇ sind H, Halogen oder Cyano unter der Voraussetzung, dass mindestens eines von R₁, R₃ oder R₅ OH ist; b) Bereitstellen eines Reaktionsgemisches, aufweisend: i) einen aminfreien basischen Katalysator und ii) mindestens ein aprotisches, polares organisches Lösemittel oder ein aprotisches, polares organisches Lösemittelgemisch c) Kontaktieren des phenolischen Substrats von (a) mit dem Reaktionsgemisch von (b) bei einer Temperatur von mindestens etwa 100°C für eine ausreichende Zeitdauer für die Decarboxylierung des phenolischen Substrats, um ein decarboxyliertes Produkt zu erzeugen; d) Kontaktieren des decarboxylierten Produktes von (c) mit einem Acetylierungsmittel, um ein acetyliertes Produkt mit der allgemeinen Struktur zu erzeugen:
Worin R₈, R₁₀ und R₁₂ H, O(C=O)CH₃ oder OCH₃ sind; R₉ und R₁₁ sind H, OH, OCH₃ oder unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl; R₁₃ und R₁₄ sind H, Halogen oder Cyano unter der Voraussetzung, dass mindestens eines von R₈, R₁₀ oder R₁₂ O(C=O)CH₃ ist.
Verfahren nach Anspruch 21, bei welchem das Acetylierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Acetanhydrid, Acetylchlorid und Essigsäure.
Verfahren nach Anspruch 21, bei welchem das Acetylierungsmittel Acetanhydrid ist.
Verfahren nach Anspruch 21, bei welchem das acetylierte Produkt ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 4-Acetoxystyrol, 3-Methoxy-4-acetoxystyrol, 3,5-Dimethoxy-4-acetoxystyrol, 3,4-Diacetoxystyrol, 2-Acetoxystyrol und α-Cyano-4-acetoxystyrol.
Verfahren nach Anspruch 21, bei welchem das acetylierte Produkt 4-Acetoxystyrol ist.
Verfahren nach Anspruch 21, bei welchem das phenolische Substrat ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehen aus: 4-Hydroxyzimtsäure, Ferulasäure, Sinapinsäure, Kaffeinsäure, 2-Hydroxyzimtsäure und α-Cyano-4-hydroxyzimtsäure.
Verfahren nach Anspruch 21, bei welchem der aminfreie, basische Katalysator Kalium aufweist.
Verfahren nach Anspruch 21, bei welchem der aminfreie, basische Katalysator ein Acetat-Salz ist.
Verfahren nach Anspruch 21, bei welchem der aminfreie, basische Katalysator ein Metallsalz ist.
Verfahren nach Anspruch 28, bei welchem der aminfreie, basische Katalysator ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Kaliumacetat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumacetat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid und Magnesiumoxid.
Verfahren nach Anspruch 21, bei welchem der aminfreie, basische Katalysator eine Konzentration von etwa 1 Mol% bis etwa 30 Mol% bezogen auf das Substrat in dem Reaktionsgemisch hat.
Verfahren nach Anspruch 21, bei welchem das aprotische, polare organische Lösemittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: N,N-Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid und Hexamethylphosphor(III)-triamid.
Verfahren nach Anspruch 21, bei welchem das Reaktionsgemisch wahlweise einen Polymerisationsinhibitor aufweist.
Verfahren nach Anspruch 33, bei welchem der Polymerisationsinhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Hydrochinon, Hydrochinonmonomethylether, 4-tert.-Butylcatechin, Phenothiazin, N-Oxyl(nitroxid)-Inhibitoren, 4-Hydroxy-TEMPO(4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yloxy, CAS#2226-96-2) und Uvinul^® 4040 P (1,6-Hexamethylen-bis(N-formyl-N-(1-oxyl-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amin).
Verfahren nach Anspruch 34, bei welchem der Polymerisationsinhibitor Prostab^® 5415 (Bis(1-oxyl-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)sebacat, CAS#2516-92-9) ist.
Verfahren nach Anspruch 21, bei welchem das Reaktionsgemisch wahlweise einen Polymerisationsverzögerer aufweist.
Verfahren nach Anspruch 36, bei welchem der Polymerisationsverzögerer ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Dinitro-o-kresol (DNOC) und Dinitrobutylphenol (DNBP).
Verfahren nach Anspruch 21, bei welchem die Ausbeute an acetyliertem Produkt größer ist als 63%.
Verfahren nach Anspruch 21, bei welchem die Temperatur in Schritt (c) etwa 100° bis etwa 200°C beträgt und die Temperatur in Schritt (d) von Raumtemperatur bis etwa 150°C beträgt.