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DD209628A5 - Verfahren zur herstellung von imidazolinderivaten - Google Patents

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DD209628A5
DD209628A5 DD83249904A DD24990483A DD209628A5 DD 209628 A5 DD209628 A5 DD 209628A5 DD 83249904 A DD83249904 A DD 83249904A DD 24990483 A DD24990483 A DD 24990483A DD 209628 A5 DD209628 A5 DD 209628A5
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DD
German Democratic Republic
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imidazoline
formula
benzodioxanyl
compound
alcohol
Prior art date
Application number
DD83249904A
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English (en)
Inventor
Michael R Stillings
Original Assignee
Reckitt & Colmann Prod Ltd
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Publication date
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Abstract

DIE ERFINDUNG BETRIFFT DIE HERSTELLUNG VON IMIDAZOLINDERIVATEN DER FORMEL MIT DER RS-KONFIGURATION, WORIN R HOCH 1 ALKYL-C TIEF 1-4, ALLYL, BENZYL, PHENAEHYL ODER HYDROXYALKYL-C TIEF 2-4 IST, UND IHRER NICHTTOXISCHEN SALZE. DIE VERBINDUNGEN ZEIGEN PRAESYNAPISCHE A TIEF 2-ADRENOREZEPTOR-ANTAGONIST-AKTIVITAET. EINE BEISPIELSWEISE HERGESTELLTE VERBINDUNG IST 2-(2-(2-METHOXY-1,4-BENZODIOXANYL)) -2-IMIDAZOLIN.

Description

i 1552655
Verfahren zur Herstellung von Imidazolinderivaten Anwendungsgebiet der Erfindimg;
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolinderivaten und ihren nicht-toxischen Salzen·
Ziel der Erfindung;
Ziel der Erfindung ist es, Verbindungen der Formel
(D
worin R Alkyl-C^_,, Allyl, Benzyl, Phenäthyl oder Hydroxyalkyl -Cp-. ist, und ihre nicht-toxischen Salze mit der RS-Konfiguration zur Verfügung zu stellen.
Geeignete Gruppen von R umfassen Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, Allyl, Benzyl, Phenäthyl, Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl und Hydroxybutyl. Beispiele für nicht-toxische Salze sind diejenigen mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefel- oder Phosphorsäure; oder organischen Säuren wie Essig-, Propion-, Malon-, Succin-, Fumar-, Weinstein-, Zitronen- oder Zimtsäure« Ein bevorzugtes Salz ist das Hydrochloride
Die Verbindungen der Formel I zeigen ^p-Adrenorezeptor-Antagonist-Aktivität und bieten daher Möglichkeiten zur Behandlung von Depressionen. Andere Zustände, bei denen oo_-Adrenorezeptor-Antagonisten angewandt werden können, sind Herserkrankungen, übermäßige BronchialVerengung (wie bei Asthma und Heuschnupfen), Störungen des Stoffwechsels (wie Diabetes und Obesitas) und Migräne.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Die Verbindungen der Formel I in der RS-Konfiguration können von den Verbindungen der Formel II
Br
OR'
worin R Alkyl-C, . und HX eine Säure (vorzugsweise eine pharmazeutisch annehmbare Säure) ist, durch Behandlung mit mindestens Moläquivalenten von Äthylendiamin und einem Alkohol der
Formel R OH, worin R die oben erläuterte Bedeutung hat, hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Anwendung eines Überschusses des Alkohols R OH, wenn der Alkohol als Lösungsmittel für die Reaktion dient, bei einer im Bereich von 0 bis 25 0G liegenden Temperatur ausgeführt· HX ist vorzugsweise Chlorwasserstoff und R Methyl oder Äthyl»
Die Verbindungen der Formel II können aus den analogen Cyanoverbindungen der Formel III
(III)
2 2
durch Behandlung mit einem Alkohol der Formel R OH, worin R die oben erläuterte Bedeutung hat, in Gegenwart einer Säure HX, worin HX die oben erläuterte Bedeutung hat, hergestellt werden. Am zweckmäßigsten ist der Alkohol methanol oder Äthanol und HX Chlorwasserstoff, wobei die Reaktion in wasserfreiem Diäthyläther als Lösungsmittel durchgeführt wird.
L 4 3 3 U
Eine besonders günstige Methode zur Durchführung des Verfah-
-j rens bei Verbindungen, in denen R Alkyl-C. . oder Allyl ist, besteht in der Erzeugung der Verbindungen der Formel II (in
1 2 denen für diese Methode R = R ) in situ aus der Cyanoverbindung der Formel III. So wird beispielsweise die Cyanoverbin-
dung der Formel III, gelöst in einem Alkohol der Formel R OH (y/orin R Alkyl-C^. oder Allyl ist) mit einer katalytischen Menge eines Hatriumalkoxids (am besten Natriummethoxid) behandelt, worauf die Umsetzung mit Chlorwasserstoff (gelöst in einem Alkohol R OH, oder noch besser Diäthyläther) und mindestens einem Moläquivalent Äthylendiamin folgt.
Die Cyanoverbindung der Formel III kann aus der Verbindung der Formel IV
(IV)
durch Bromierung in einem nicht-polaren Lösungsmittel wie Kohlenstofftetrachlorid unter Verwendung von H-Bromsuccinimid mit einer katalytischen Menge eines Radikalinitiators wie 2,2'-Azobis-(2-methylpropionitril) hergestellt werden·
Ausführungsbeis-piele:
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert, in denen die Temperaturen in Grad Celsius angegeben werden. Die verschiedenen Verbindungen und Zwischenverbindungen wurden mit Hilfe der DünnschichtChromatographie (TLC) auf SiIicagelplatten (Merck, Kieselgel 60 ^254^ untersuchte Die Schmelzpunkte wurden auf einem Kofler-Heizstufen-Gerät oder einem Buchi-Gerät in Glaskapillarröhrchen bestimmt und wurden nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden mit Hilfe eines Perkin-Elmer-Spektrophotometers 710 B aufgezeichnet.
L -<4 Ό Ό U
Beispiel 1
2- ^2-(2-Methoxy-1,4-benzodioxan:7l)^7 -2-imidazolin
a) 2-Brom-2-cyano-1,4-benzodioxan
Ein gerührtes Gemisch von 2-Cyano-1,4-benzodioxan (15 g), N-Bromsuccinimid (16,5 g), 2,2f-Azobis-(2-methylpropionitril) (0,2 g) in Kohlenstofftetrachlorid (400 ml) wurde 14 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde gekühlt und das ausgefällte Succinimid entfernt. Durch Eindampfen entstand ein Öl, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel 60, 70 - 230 Maschen/Petroläther, Siedepunkt 40 bis 60 0C) zur Gewinnung des Bromnitrils (19 g) gereinigt; MR (CDCl-) </" 7,0 (4H, s, Ar-H), 4,5 (2H, ABq, J = 10 Hz, -)
b) Äthyl L2-(2-brom-1,4-benzodioxanyl)J -2-imidoathydrochlorid Ein langsamer Strom von Chlorwasserstoffgas -wurde durch eine Lösung des oben gewonnenen Bromnitrils (5,0 g) und von Äthanol (1,16. ml) in trockenem Diäthyläther (150 ml) V2 Stunde lang bei 0 bis 5 0C geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde danach 14 Stunden lang bei 0 0G gehalten, worauf das kristalline Imidoat abfiltriert, mit trockenem Diäthyläther gewaschen und getrocknet wurde (5,3 g) I.R-V™«- 2750, 1670 cm"1.
c) 2- L2-(2-Methoxy-1 t4-benzodioxanyl)J -2-imidazolin
Eine Suspension des oben gewonnenen Imidoathydrochlorids (1,3 g) in trockenem Methanol (7,5 ml) wurde während der tropfenweisen Zugabe von Äthylendiamin (0,325 ml) gerührt und auf 0 bis 5 0C gekühlt. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, bevor sie in eine gesättigte Lösung von Uatriumhydrogencarbonat gegossen wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert und getrocknet und eingedampft, um einen Feststoff zu erhalten. Die Reinigung mit Hilfe der Säulenchromatographie (Kieselgel 60, 70 - 230 Maschen/Methylenchlorid - 2 7olS5/Vol Methanol) ergab reines 2- j 2-(2-Methoxy-1,4-benzodioxanyl)^ -2-imidazolin (0,25 g) mit einem Schmelzpunkt 90 - 91 0C HMR
£*4 Ό Ό U *4 I
(4Η, S, Ar-H), 5,0 (1Η, breit, s, -H-H), 4,3 (2Η, ABq, J = 11 Hz, -OH2-), 3,8 (4H, s, N-OH2-CH2-N), 3,4 (3H, s, -OCH3).
Beispiel 2:
2- C2-(2-MethoxY-1«4-benzodioxanyl)J -2-imidazolin
Eine Lösung von 2-Brom-2-cyano-1,4-benzodios:an (3,0 g) in trockenem Methanol (60 ml) wurde auf 0 0C gekühlt, und Natriummet hoxid (100 mg) wurde zugegeben. Nachdem das Gemisch 15 bis 30 Minuten lang bei 0 bis 10 0C gerührt worden war, wurde Äthylendiamin (0,825 g) zugesetzt, worauf die tropfenweise Zugabe von methanolischer HCl (5 M, 3 ml) im Laufe von 2 Minuten folgte. Die Lösung wurde weiterhin 30 Minuten lang bei 0 bis 10 0C gerührt und dann zum Anwärmen auf Raumtemperatur stehen gelassen und weitere 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktion wurde dann nach dem Verfahren von Beispiel i(c) weitergeführt, um reines Material zu gewinnen, das durch TLC-Bestimmung (2,7 g) mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch war.
Die folgenden Beispiele 3 bis 11 wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 unter Verwendung des entsprechenden Alkohols
•1 R OH anstelle von Methanol in Schritt c hergestellt. Man wird erkennen, daß die Verbindungen der Beispiele 1 bis 11 aufgrund des Herst ellungsverfahrens in der razemischen oder RS-Konfiguration gewonnen werden.
Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit Hilfe der folgenden Verfahren bestimmt:
1. Prä- und postsynaptischer oo-Adrenoreze-ptor-Antagonismus mit isoliertem Gewebe
Präsynaptischer 06 2-Adrenorezeptor-Antagonismus wurde eingeschätzt, indem pA«-Werte gegenüber den inhibitorischen Wirkungen von Clonidin, einem allgemein bekannten präsynaptischem
^ _-Adrenorezeptor-Agonist, am mit einer Frequenz von 0,1 Hz stimulierten Samenleiter bei Ratten nach der Methode von Doxey, J.C., Smith, C.3?.C. und Walter, J.M., Br. J. Pharmac., 1977, 60, 91 bestimmt wurden.
Dieses in vitro Modell ist besonders geeignet als anfängliches Prüfungsmittel zur Untersuchung der präsynaptischen Aktivität bei Isolierung, weil das Samenleitergewebe, physiologisch ao beschaffen ist, daß die darin befindlichen postsynaptischen Rezeptoren besonders unzugänglich für exogene Mittel sind· Polglich wird als alternatives Gewebe der Aftermuskel von Ratten zur Ermittlung postsynaptischer o6-j-Adrenorezeptor-Aktivität benutzt· Der Antagonismus von NoradrenalinKontraktionen wird zur Bestimmung von pA2-Werten an postsynaptischen oo.-Adrenorezeptoren bestimmt. Das Verhältnis von präsynaptischem Uj p-Adrenorezeptor-Antagonismus (gegenüber Clonidin am Rattensamenleiter) zu postsynaptischem Jj ..-Adrenorezeptor-Antagonismus (gegenüber Horadrenalinkontraktionen am Aftermuskel bei Ratten) wird zur Bewertung der Adrenorezeptor-Selektivität herangezogen. Tabelle 2 enthält die mit 2-£2-(2-Methoxy-1,4-benzodioxanyl)J -2-imidazolin (Beispiel 1), 2- £2-(1,4-Benzodioxanyin -2-imidazolin (A) und 2- £2-(2-Methyl- 1,4-benzodioxanyl)H -2-imidazolin (B) erzielten Ergebnisse· Tabelle 2 enthält außerdem die Ergebnisse von vier Standardmedikamenten: (i) dem nicht-selektiven oO -Adrenorezeptor-Antagoniaten, Phentolamin, (ii) dem selektiven präsynaptischen Antagonisten Yohimbin, (iii) dem stark selektiven postsynaptischen Antagonisten, Prazosin und (iv) dem Antidepressivum Mianserin, das nicht-selektive prä- und postsynaptische Adrenorezeptor-Antagonist-Eigenschaften als Teil seines pharmakologischen Profils zeigt.
Tabelle 1 Beispiel R
P.P.
Ausbeute
% berechnet % gefunden O H
Formel
3 -Et 206-210 43 53,98 53,70 6,10 5,91 9,69 9,62
4 n-Pr 95-97 22 64,10 63,89 6,92 7,13 10,68 10,40
5 i-Pr 100-102 19 63,02 63,31 6,99 7,15 10,50 10,41
6 n-Bu 92-9.3 24 65,20 65,13 7,30 7,37 10,14 10,06
7 Allyl 73-76 55 64,60 64,20 6,20 6,20 10,76 10,60
8 -CH2Ph 139-141 16 68,34 68,18 5,95 5,82 8,86 8,72
9 -Cm2) 2Ph 165-166 57 63,24 63,17 5,87 5,94 7,76 7,64
10 -(CH2)20H 142-145 41 59,08 59,20 6,10 6,46 10,60 10,41
11 -(CH2)4OH 29
Ο13Η16Ν2°3ΗΟ1#1/4 H2°
C14H18N2°31/4 H2°
4c Daa als freie Base gewonnene Produkt war ein Öl, Rf 0,56 (Chloroform/Methanol 4:1 Vol/Vol),
8 Tabelle 2
Verbindung Präsynapt. Postsynapt· Verhältnis
Antagonismus pA, 5 Antagonismus ρA2 Prä/Post-
gegen Glonidin gegen Uoradrenalin synaptisch
(Samenleiter) (Anococcygeus)
A 8,5 6,2 225
B 8,6 5,6 871
Beispiel 1 10,1 7,2 776
Phentolamin 8,4 7,7 4,8
Yohimbin 8,2 6,4 60
Prazosin 5,9 8,2 0,005
Mianserin 7,3 6,6 5,0
Die Ergebnisse stellen einen Mittelwert von mindestens 5 Versuchen dar·
Aus Tabelle 2 ist zu entnehmen, daß von den untersuchten Verbindungen die Verbindung von Beispiel 1 der stärkste präsynaptische at p-Adrenorezeptor-Antagonist war und etwa 10-mal so aktiv wie die analoge unsubstituierte Verbindung (A) und 10-mal so aktiv wie die analoge 2-Methyl-Verbindung (B) war und außerdem extrem selektiv für präsynaptische Stellen ist·
2« Präsynaptischer <*^-Adrenoreze-ptor-Antagonismus in der
betäubten Ratte
1) Rattensamenleiter - intravenöse Aktivität
Bei diesem Testmodell wird die Beurteilung des präsynaptischen 062-Adrenorezeptor-Antagonismus gegenüber Clonidin am Rattensamenleiter auf die in vivo-Situation erweitert. Der Blutdruck und durch Stimulation induzierte Kontraktionen des Samenleiters wurden bei betäubten Ratten mit Hilfe der Methode von Brown, J., Doxey, J.C, Handley, S. und Virdee, H., Recent Advances in the Pharmacology of Adrenoreceptors (Neue Fortschritte in der Pharmakologie von Adrenorezeptoren), El-
sevier North Holland, 1978, verfolgt. Clonidin (100 /Ug/kg, intravenös) erzeugt eine verlängerte blutdruckerhöhende Reaktion und eine längere Inhibition von Samenleiterkontraktionen· Die Versuchsmedikamente wurden intravenös nach einem kumulativen Dosierungsplan injiziert, und ihre Fähigkeiten zur Umkehr der Inhibition der Stimulierung hvpogaatriacher Nerven reflektierten ihren präsynaptischen Antagonismus. Tabelle 3 zeigt die Dosismengen von Antagonisten, die eine 50 %lge Umkehr der Inhibition der Stimulierung hypogastrischer Nerven hervorriefen.
Tabelle 3 Relative Antagoniat-Potenzen bei präsynaptischen aLyAdrenore-
zeptoren in der betäubten Ratte
Verbindung I.v.-Dosis von Antagonist, die eine
50 /S-ige Umkehr der Clonidin-Blockierung von Samenleitern hervorruft, mg/kg
Beispiel 1 0,002
Yohimbin HCl 0,86
Mianserin HGl >4,4 Phent ο1aminme syIat 0,12
Die Ergebnisse sind der Mittelwert von mindestens 4 Ratten.
Unter den gewählten Versuchsbedingungen erzeugten alle untersuchten Verbindungen mit Ausnahme von Mianserin eine vollständige Umkehr der inhibitorischen Wirkungen von Clonidin auf die Stimulierung hypogastrischer Nerven. Die maximale bei Mianserin festgestellte Umkehr betrug bei einer kumulativen intravenösen Dosis von 4,4 mg/kg 36 %. Aus Tabelle 3 ist zu erkennen, daß die Verbindung von Beispiel 1 deutlich der stärkste präsynaptische o^o-Aärenorezeptor-Antagonist von den untersuchten ist.
L·, H *J *J \J ** 1
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung geeigneten Form vorliegen. Die oralen Zusammensetzungen können die Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten oder flüssigen Präparaten wie Elixieren, Syrupen oder Suspensionen aufweisen.
Tabletten enthalten eine Verbindung der Formel I oder ein nicht-toxisches Salz davon vermischt mit Arzneiträgermitteln, die sich für die Herstellung von Tabletten eignen. Diese Arzneiträgermittel können inerte Verdünnungsmittel wie Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Saccharose oder Dextrose; Granulations- oder Disintegrationsmittel wie Stärke; Bindemittel wie Stärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon oder Akaziengummi; und Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talcum sein.
Zusammensetzungen in Form von Kapseln können die Verbindung oder ein nicht-toxisches Salz davon vermischt mit einem inerten festen Verdünnungsmittel wie Calciumphosphat, Lactose oder Kaolin in einer harten Gelatinekapsel enthalten·
Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können in Form steriler injizierbarer Präparate wie als Lösungen oder Suspensionen in beispielsweise Wasser, Kochsalzlösung oder 1,3-Butandiol hergestellt werden.
Aus Gründen der Zweckmäßigkeit und der Genauigkeit der Dosierung werden die Zusammensetzungen Vorzugsweise in einer Einheit sdosisform verwendet. Zur oralen Verabreichung enthält die Einheitsdosisform 1 bis 200 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg der Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen Salzes davon. Parenterale Einheitsdosisformen enthalten 0,1 bis 10 mg der Verbindung der Formel I oder eines nicht-toxischen Salzes davon je 1 ml Präparat.
Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Beispiele von Zusammensetzungen, in denen alle Teile Masseteile sind, erläutert.
Beispiel I
Ein Gemisch von 1 Teil 2-| 2-(2-Methozy-1,4-benzodioxanyl)^- -2-imidazolin und vier Teilen mikrokristalliner Cellulose wird zusammen mit 1 % Magnesiumstearat zu Tabletten gepreßt· Am zweckmäßigsten haben die Tabletten eine solche Größe, daß sie 1, 5, 10 oder 25 mg Wirkstoff enthalten·
Beispiel II
Ein Gemisch von 1 Teil 2- [fc2-(2-Methoxy-1,4-benzodiozanyl)J -2-imidazolin und vier Teilen sprühgetrockneter Lactose wurde zusammen mit 1 % Magnesiumstearat in harte Gelatinekapseln gefüllt. Die Kapseln können am zweckmäßigsten 1, 5, 10 oder 25 mg des Wirkstoffes enthalten.

Claims (6)

Erf indungsanspruch:
1 1
mel R OH, worin R die oben erläuterte Bedeutung hat, umgesetzt wird»
1. Verfahren zur Herstellung eines Imidazolinderivats der Formel
mit der RS-Konfiguration, oder eines nicht-toxischen Salzes davon, worin R Alkyl-Cj-., Allyl, Benzyl, Phenäthyl oder Hydroxyalkyl-C2-4 ä-s"fc» gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel II
(ID
HX
worin R Alkyl-C, . ist und HX eine Säure ist, mit mindestens Moläquivalenten von Äthylendiamin und einem Alkohol der For-
2
rin R Alkyl-Cj . ist und HX Chlorwasserstoff ist, in situ
13 durch die Umsetzung der Cyanoverbindung der Formel III
(III)
gelöst in einem Alkohol der Formel R OH, worin R die oben erläuterte Bedeutung hat, mit einer katalytischen Menge eines Uatriumalkoxids erzeugt wird, worauf die Umsetzung mit Chlorwasserstoff, gelöst in einem Alkohol R OH oder Diäthyläther, und mindestens einem Moläquivalent von Äthylendiamin folgt.
2 Verbindung der Formel II HX Chlorwasserstoff ist, R Methyl oder Äthyl ist und die Reaktion in einem Alkohol R OH ausgeführt wird·
2* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß in der
3· Verfahren nach Punkt 1 oder 2 für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R Alkyl-C, ^ oder Allyl ist, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel II, wo-
4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß 2- P2-(2-Methoxy-1,^--benzodioxanyl)"! -2-imidazolin hergestellt wird·
5. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß 2- L2-(2-lthoxy-1,4-benzodio3canyl)T -2-imidazolin hergestellt wird·
6· Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß 2- |^2-(2-i-Propoxy-1,4-benzodio3:anyl)"7-2-imidazolin, 2- £2-(2-n-Propos:y-1,4-benzodio:x:anyl)j -2-imidazolin, 2- ^2-(2-n-Buto3cy-1,4-benzodioxanylO -2-imidazolin, 2-|["2-(2-Allylo2:y-1,4-benzodioxanyl)]7 -2-imidazolin, 2- £2-(2-Benzylo:xy-1,4-benzodioxanyl)]J -2-imidazolin, 2- £2-(2-Phenyläthoxy-1,4-benzodiozanyl)]} -2-imidazolin, 2- jr2-(2-Hydroxyäthozy-1,4-benzodioxanyl)j[ -2-imidazolin oder 2- £2-(2-Hydrosybutoxy-1,4-benzodioxanyl) j[ -2-imidazolin hergestellt wird·
i&~ 2U
DD83249904A 1982-04-17 1983-04-15 Verfahren zur herstellung von imidazolinderivaten DD209628A5 (de)

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GB8211205 1982-04-17

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