DE69007422T2

DE69007422T2 - 1-(4-Aminophenyl)-2-piperidinopropanon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und therapeutische Verwendung.

Info

Publication number: DE69007422T2
Application number: DE69007422T
Authority: DE
Inventors: Louis Lafon
Original assignee: Laboratoire L Lafon SA
Current assignee: Cephalon France SAS
Priority date: 1989-10-30
Filing date: 1990-10-30
Publication date: 1994-07-14
Anticipated expiration: 2010-10-31
Also published as: US5128349A; FR2653767A1; EP0426562B1; DE69007422D1; JPH03209364A; EP0426562A1; CA2028764A1; ES2062457T3; ATE102924T1; FR2653767B1; DK0426562T3

Description

BEREICH DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft 1-(4-Aminophenyl)-2-piperidinopropanon-Derivate. Sie betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Produkte und ihre Verwendung in der Therapie im kardiovaskulären Bereich.

STAND DER TECHNIK

In der EP-A-0138714 werden 1-(Acetylaminophenyl)-2-aminopropanon-Derivate der Formel
beschrieben, in der insbesondere R&sub1; und R&sub2; zusammen betrachtet mit dein Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine N- heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Ecken bilden können, die (i) ein zweites, insbesondere aus N, O und S ausgewähltes Heteroatom besitzen und (ii) substituiert werden kann, wobei diese heterocyclische Gruppe NR&sub1;R&sub2; insbesondere aus den Gruppen Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Hexamethylenimino, Piperazino, 4-Methyl-piperazino, 4(-β-Hydroxyethyl)-piperazino, 4-Phenylpiperazino, 4-(p-Chlorphenyl)-piperazino ausgewählt ist, und
X gleich CH&sub3;CONH ist und Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellen.
Diese Verbindungen werden als Antidepressiva des zentralen Nervensystems beschrieben, die ggf. gefäßerweiternde Eigenschaften haben können.
In der EP-A-0 174 242 werden 1-(4-Aminophenyl)-2-aminopropanon der Formel
beschrieben, in der insbesondere
X gleich NH&sub2; ist
Y und Z, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff-oder Halogenatom darstellen und
R&sub1; und R&sub2;, zusammen betrachtet, mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine N-heterocyclische Gruppe mit 5 bis 7 Ecken bilden können, die ein zweites, aus N, O und S gewähltes Heteroatom aufweisen und substituiert werden kann, wobei die herterocyclische Gruppe NR&sub1;R&sub2; aus den Gruppen Pyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Hexamethylenimino, Piperazino, 4-Methylpiperazino, 4-Phenylpiperazino, 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazino, 4-(p-Chlorphenyl)-piperazino ausgewählt ist.
Diese Verbindungen werden auch als Antidepressiva des zentralen Nervensystems beschrieben, die ggf. gefäßerweiternde Eigenschaften besitzen können.

ZIEL UND GEGENSTAND DER ERFINDUNG

Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen vorgeschlagen, die zur Familie der 1-(Aminophenyl)-2-aminopropanon-Derivate gehören, sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung, wobei diese neuen Produkte zu therapeutischen Zwecken besonders geeignet sind.
Diese neuen Verbindungen zeichnen sich durch günstige gefäßerweiternde Wirkungen bei Erkrankungen des kardiovaskulären Systems aus, welche die am nächsten kommenden Verbindungen, die in der EP-A-0 174 242 und EP-A-0 138 714 beschrieben werden, nicht aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind aus
(a) den Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R gleich H oder CH&sub3;CO, A gleich H oder Cl, B unabhängig von A H oder Cl und Z eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, und
(b) ihren Additionssalzen.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Von den C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen, die Z bilden, kann man die verzweigten oder unverzweigten kettenförmigen Kohlenwasserstoffreste mit höchstens vier Kohlenstoffatomen, wie CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;, CH(CH&sub3;)&sub2; und C(CH&sub3;)&sub3;, nennen.
Unter Additionssalzen versteht man hier die Säureadditionssalze, die man durch Reaktion einer freien Base der Formel I mit einer mineralischen oder organischen Säure erhält, einerseits und die Ammoniumsalze andererseits. Von den Säuren, die zur Herstellung des Salzes der freien Base der Formel I verwendbar sind, kann man insbesondere die folgenden Säuren nennen: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Succinsäure, Benzolsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Weinsäure, Asparginsäure, Glutaminsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure. Von den Verbindungen, die die Herstellung von Ammoniumsalzen gestatten, kann man insbesondere ICH&sub3; und ClCH&sub3; nennen. Allgemein werden die Säureadditionssalze wie insbesondere die Chlorhydrate den Ammoniumsalzen vorgezogen.
Die Erfindung betrifft insbesondere 1-(4-Aminophenyl)-2-(3- methylpiperidino)propanon, 1-(4-Acetylaminophenyl)-2-(3-Methylpiperidino)propanon, 1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-(3- Methylpiperidino)propanon, 1-(4-Acetylamino-3,5-dichlorphenyl)-2-(3-methylpiperidino)propanon und ihre Additionssalze. Die Verbindungen, in denen A = B = Cl, werden bevorzugt.
Eine gewisse nicht erschöpfende Anzahl von erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der nachstehenden Tabelle aufgeführt, sowie zum Vergleich die beiden in den obengenannten Dokumenten beschriebenen Homologe CP-1 und CP-2, die Antidepressiva und Stimulanzien des zentralen Nervensystems sind, jedoch keine kardiovaskulären Wirkungen besitzen. TABELLE I Beispiel Code-Nr.
Anmerkungen:
(a) : Monochlorhydrat
(b) : Methansulfonat
(c) : Dichlorhydrat
(d) : beschrieben in Bsp. 11 der EP-A-0 174 242
(e) : beschrieben in Bsp. 11 der EP-A-0 138-714
Die Verbindungen der Formel I können nach einer an sich bekannten Methode durch Anwendung von herkömmlichen Reaktionsmechanismen hergestellt werden.
Insbesondere können sie gemäß der in den genannten Patentschriften EP-A-0 147 242 und EP-A-0 138 714 erwähnten Vorgehensweisen synthetisiert werden.
Das hier vorgeschlagene Verfahren besteht darin, daß man ein 3-Alkylpiperidin der Formel
in der Z eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe wie oben angegeben ist, mit einem 1-(4-Aminophenyl)-2-halogenpropanon der Formel
reagieren läßt, in der R, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hal ein Halogenatom darstellt (insbesondere F, Cl und Br, wobei das bevorzugte Halogenatom Chlor ist).
Die Reaktion II + III gilt für die Synthese von allen Verbindungen der oben angeführten Formel I. Zweckmäßigerweise verwendet man 0,2 bis 0,3 Mol der Verbindung III auf ein 1 Mol der Verbindung II in einer Zeit von wenigstens 0,5 h bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur (15 bis 25ºC) und der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums liegt.
Bei dieser Reaktion tritt die Verbindung II entweder als Lösungsmittel oder besser als Nebenlösungsmittel auf.
Gemäß einer Abwandlung kann jede Verbindung der Formel I, in der R = CH&sub3;CO, durch Acetylierung der entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R = H, in einer an sich bekannten Acetylierungsmethode hergestellt werden. Hierbei läßt man 0,2 bis 0,4 Mol der Verbindung der Formel I, in der R = H, mit 1 Mol Acetylhologenid, vorzugsweise Acetylchlorid reagieren (wobei, wie oben angegeben, das Chloratom das bevorzugte Halogenatom ist). Bei dieser Abwandlung tritt die Essigsäure im allgemeinen als Lösungsmittel auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen günstige therapeutische Eigenschaften. Sie wirken insbesondere auf kardiovaskulärem Niveau und besitzen gegenüber der Lehre der genannten europäischen Patentschriften EP-A-0 138 714 und EP-A- 0 174 242 unerwartete gefäßerweiternde Wirkungen, während die Vergleichsprodukte CP-1 und CP-2 keine kardiovaskulären Wirkungen besitzen und im wesentlichen als Antidepressiva des zentralen Nervensystems wirken.
Die interessantesten erfindungsgemäßen Verbindungen als gefäßerweiternde Mittel sind 1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2- (3-methylpiperidino)propanon, 1-(4-Acetylamino-3,5-dichlorphenyl)-2-(3-methylpiperidino)propanon und ihre nicht-toxischen Additionssalze.
Erfindungsgemäß wird eine therapeutische Zusammensetzung vorgeschlagen, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie in Verbindung mit einem physiologisch akzeptablen Bindemittel wenigstens ein Derivat enthält, das aus den Verbindungen der Formel I und ihren nicht-toxischen Additionssalzen ausgewählt ist.
In einer solchen Zusammensetzungen ist der Wirkstoff, und zwar die Verbindung der Formel I oder eines ihrer nicht-toxischen Salze, natürlich in einer pharmazeutisch wirksamen Menge enthalten.
Erfindungsgemäß schlägt man die Verwendung einer Substanz vor, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die (i) 1-(4-Amino- 3,5-dichlorphenyl)-2-(3-methylpiperidino)propanon, (ii) 1-(4- Acetylamino-3,5-dichlorphenyl)-2-(3-methylpiperidino)propanon und (iii) ihre nicht-toxischen Additionssalze umfaßt, um ein gefäßerweiterndes Arzneimittel zu bilden, das für eine Verwendung in der Humantherapie bei Erkrankungen des kardiovaskulären Systems bestimmt ist, insbesondere Erkrankungen wie Infarkt, die die Verabreichung eines koronargefäßerweiternden Mittels erfordern, einerseits und Kreislaufstörungen des Gehirns und der Extremitäten, die die Verabreichung eines peripheren gefäßerweiternden Mittels erfordern, andererseits.
Weitere Vorteile und Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung von Herstellungsbeispielen und Ergebnissen von pharmakologischen Prüfungen.

HERSTELLUNG I

Herstellung von 1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-(3-methylpiperidino)propanon-Monochlorhydrat

(Beispiel 2; Code-Nr.: CRL 41 418)

Andere Nomenklatur: α-(3-Methylpiperidino)-4-amino-3,5-dichlorpropiophenon-Monochlorhydrat

a) 1-(4-Acetylaminophenyl-2-chlorpropanon

In ein Gemisch von 69,2 g (0,50 Mol) Acetanilid und 205 g (1,50 Mol) Aluminiumchlorid in 525 ml Schwefelkohlenstoff gießt man in 1,5 h eine Menge von 118 g (0,93 Mol) 2-Chlorpropionyl-Chlorid und erhitzt während 1 h im Rückfluß. Man dekantiert den Überstand und hydrolysiert den Rückstand mit 1900 ml Eiswasser und 385 ml 4N Salzsäure. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtern isoliert, mit Benzol aufgenommen, das azeotrop mit Hilfe einer Dean-Stark-Vorrichtung destilliert wird. Nach Behandlung der heißen Lösung mit Ruß (CXA) und Abkühlung isoliert man 102,4 g (Ausbeute: 90,82 %) des erwarteten Produkts in Form eines leicht beigen Pulvers.
Finst. (Kofler) = 120ºC.

b) 1-(4-Aminophenyl-2-chlorpropanon

Eine Gemisch von 102 g (0,45 Mol) 1-(4-Acetylaminophenyl)-2- chlorpropanon in 400 ml 6N Salzsäure wird 1,5 h lang im Rückfluß behandelt. Man behandelt die gebildete, noch heiße Lösung mit Ruß und neutralisiert mit wassriger Lösung von Ammoniak. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtern isoliert und mit Benzol aufgenommen, das azeotrop destilliert wird. Nach Behandlung der verbleibenden noch heißen Lösung mit Hilfe von Ruß läßt man auskristallisieren und sammelt durch Filtern 65 g (Ausbeute: 87,7 %) des erwarteten Produkts in Form eines Pulvers mit beiger Farbe.
Finst (Kofler) = 100-102ºC.

c) 1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-chlorpropanon

In eine Lösung von 33 g (0,18 Mol) 1-(4-Aminophenyl)-2-chlorpropanon in 180 ml Tetrachlorkohlenstoff, die auf 70ºC gehalten wird, führt man in Fraktionen während 1 h eine Menge von 72 g (0,54 Mol) N-Chlorsuccinimid ein. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Hilfe von 200 ml Chloroform, entfernt das unlösliche durch Filtern und bringt dann das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene. Der auf diese Weise erhaltene Abdampfungsrückstand wird mit Diethylether aufgenommen und man entfernt das dadurch entstehende Unlösliche durch Filtern sowie das Lösungsmittel durch Destillation. Die zurückbleibende braune Masse wird durch Rekristallisierung in Isopropanol gereinigt. Man erhält 30,8 g (Ausbeute: 67,8 %) des erwarteten Produkts in Form eines weißen Pulvers.
Finst. (Kofler) = 110-112ºC.

d) CRL 41 418

Man rührt ein Gemisch von 25,25 g (0,10 Mol) 1-(4-Amino-3,5- dichlorphenyl)-2-chlorpropanon und 50 g (0,50 Mol) 3-Methylpiperidin in 60 ml Wasser 0,5 h bei Raumtemperatur (15 - 20 ºC) und dann 0,5 h bei 70ºC. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Hilfe von 100 ml Wasser, extrahiert das verbleibende Medium mit Ethylacetat und extrahiert dann die Ethylacetatphase mit Hilfe einer verdünnten wässrigen HCl-Lösung. Nach Neutralisierung der auf diese Weise erhaltenen wässrigen Phase mit wässriger Lösung von Ammoniak extrahiert man mit Diethylether und behandelt dann die Etherlösung mit Salzsäure enthaltendem Ethanol. Es bildet sich ein öliges Unlösliches, das mit Aceton gewaschen wird und dann durch Rekristallisierung des Acetonitril/Isopropanol-Gemisches (4/1) v/v gereinigt wird. Man erhält auf diese Weise 19,6 g (Ausbeute: 55,8 %; Gesamtausbeute der Schritte a-d: 27 %) des erwarteten Produkts in Form eines beigen Pulvers, das in Wasser bei der Konzentration von 50 g/l löslich ist.
F = 200 - 220ºC (unter Zersetzung).

HERSTELLUNG II

Herstellung von 1-(4-Acetylamino-3,5-dichlorphenyl)-2-(3-methylpiperidino)propanon-Monochlorhydrat

(Beispiel 1; Code-Nr.: CRL 41 419)

Andere Nomenklatur: α-(3-Methylpiperidino)-4-acetamido-3,5- dichlorpropiophenon-Monochlorhydrat.

Man rührt eine Lösung von 13,5 g (0,035 Mol) 1-(4-Amino-3,5- dichlorphenyl)-2-3-methylpiperidino) propanon-Monochlorhydrat und 8,2 ml (0,114 Mol) Acetylchlorid in 50 ml Essigsäure während einer Nacht bei Raumtemperatur. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene ab und reinigt den auf diese Weise erhaltenen Abdampfungsrückstand durch Waschen in Aceton. Man erhält 15 g (Ausbeute: etwa 100 %) des erwarteten Gemisches, das die Form eines Pulvers mit leicht beiger Farbe hat.
F = 220º (unter Zersetzung).

HERSTELLUNG III

Anderes Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Acetylamino-3,5- dichlorphenyl)-2-(3-methylpiperidino)propanon-Monochlorhydrat

(Beispiei 1; Code-Nr.: CRL 41 419)

Indem man wie bei der Herstellung Id vorgeht, wobei man jedoch das 1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-chlorpropanon durch 1-(4-Acetylamino-3,5-dichlorphenyl)-2-chlorpropan ersetzt, erhält man CRL 41 419.
F = 220ºC (unter Zersetzung).

HERSTELLUNG IV

Herstellung von 1-4-Acetylaminophenyl)-2-(3-methylpiperidino)propanon-Monochlorhydrat

Beispieil 4; Code-Nr.: CRL 41 416)

Ein Gemisch aus 60 g (0,266 Mol) 1-(4-Acetylaminophenyl)-2- chlorpropanon [das gemäß dem Verfahren der Herstellung Ia erhaltene Produkt], 100 g (1,0 Mol) 3-Methylpiperidin und 100 ml Wasser wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit 250 ml Wasser und extrahiert das Unlösliche mit Hilfe von Ethylacetat. Man wäscht die Ethylacetatphase mit 3 x 500 ml Wasser. Man trocknet die Ethylacetatphase auf wasserfreiem Natriumsulfat und gibt dann unter Rühren Salzsäure enthaltendes Ethanol bei. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtern gesammelt und durch Rekrlstallisierung des Isopropanol/Ethanol-Gemisches (5/4) v/v gereinigt, um 66,3 g (Ausbeute: 76,8 %) des erwarteten Produkts in Form eines wasserlöslichen weißen Pulvers zu erge ben.
F = 230ºC (unter Zersetzung).
Im nachstehenden werden die Ergebnisse der toxikologischen, neuropsychopharmakologischen und kardiovaskulären Prüfungen zusammengefaßt, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt wurden.

A. PRÜFUNG VON CRL 41 419 (PRODUKT VON BEISPIEL 1)

- TOXIKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG

Bei den folgenden toxikologischen und neuropsychopharmakologischen Untersuchungen wurde CRL 41 419 in Lösung in destilliertem Wasser auf intraperitonealem Weg mit einem Volumen von 20 ml/kg bei der männlichen Maus und 5 ml/kg bei der männlichen Ratte verabreicht. Das pH der Lösung ändert sich in Abhängigkeit von der Konzentration an CRL 41 419; es geht von 4,5 bei einer Konzentration von 50 g/l auf 5 bei einer Konzentration von 12,5 g/l und auf 5,5 bei Konzentrationen von gleich oder weniger als 6,4 g/l über.

TOXIZITÄT

Bei der männlichen Maus ist die DL-O (maximale nicht tödliche Dosis) auf intraperitonealem Weg höher als 256 mg/kg und die DL-100 (kleinste tödliche Dosis bei allen behandelten Tieren) beträgt etwa 512 mg/kg (bei dieser Dosis tritt der Tod der Mäuse 0,5 bis 4 h nach Verabreichung von CRL 41 419 auf).

- NEUROPSYCHOPHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG

Gesamtverhalten und Reaktivitäten
Gruppen von 3 Tieren werden vor, dann 0,25 h, 0,50 h, 1 h, 2 h, 3 h und 24 h nach Verabreichung von CRL 41 419 untersucht. Man stellt fest:

1.) bei der Maus

bei Dosen von 2 mg/kg 4 mg/kg und 8 mg/kg:

- ein Verhalten und Reaktivitäten im wesentlichen wie bei der Vergleichsgruppe;

bei der Dosis von 32 mg/kg:

- während 2 Stunden eine Hypothermie (- 1ºC);

bei der Dosis von 128 mg/kg:

- eine Sedierung während 0,5 h;
- eine Hypothermie während 3 h (Maximalwert:- 3,7ºC, 30 Minuten nach Verabreichung);
- eine Verringerung der Reaktivität auf Berührung, des Muskeltonus und der Agressionsreaktion; und

2.) bei der Ratte

bei Dosen von 1 mg/kg, 2 mg/kg, 4 mg/kg und 16 mg/kg:

- ein Verhalten, Reaktivitäten, eine Änderung der Rektaltemperatur und des Pupillendurchmessers im wesentlichen wie bei der Vergleichsgruppe;

bei der Dosis von 64 mg/kg

- eine Sedierung während 0,25 h, begleitet von einer Verringerung der Herzfrequenz.

- KARDIOVASKULÄRE UNTERSUCHUNG

Bei der kardiovaskulären Untersuchung wurde CRL 41 419 in Lösung in einer isotonischen Natriumchloridlösung (NaCl-Konzentration: 9 g/l in Wasser) mit einem pH-Wert von 3,3 verabreicht, wobei die höchste Konzentration des CRL 41 419, die verwendet wurde, 66 g/l betrug.

I. INTRADUODENALE VERABREICHUNG

Drei männliche Hunde mit einem mittleren Gewicht von 13, 6 kg, die mit Nembutal anästhesiert wurden, erhalten CRL 41 419 auf intraduodenalem Weg in den aufeinanderfolgenden Dosen von 0 mg/kg (jedes Tier dient als Vergleich zu sich selbst), 0,55 mg/kg, 1,1 mg/kg, 2,75 mg/kg, 5,5 mg/kg, 11 mg/kg und 22 mg/kg [Dosen, die 0, 0,5 ing/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg und 20 mg/kg 1-(4-Acetylamino-3,5- dichlorphenyl)-2-(3-methylpiperidino)propanon, freie Base des CRL 41 419, entsprechen].
Man mißt den arteriellen Druck, die Herz- und Atemfrequenzen, den Femoralarteriendurchsatz, den Vertebralarteriendurchsatz und die Rektal- und Hauttemperaturen. Man untersucht die Färbung der Haut. Man dosiert ferner die Blutgase bei einem der drei Hunde.
Man stellt fest, daß das in aufeinanderfolgenden Dosen von 0,55 bis 22 mg/kg i.d. verabreichte CRL 41 419
- die folgenden Größen erhöht:
- die Femoraldurchsätze bei 2 von 3 Hunden von der Dosis von 5,5 mg/kg an und bei 3 von 3 Hunden bei der Dosis von 11 mg/kg,
- den Vertebraldurchsatz bei 2 von 3 Hunden von der Dosis von 11 mg/kg an,
- die Herzfrequenz bei der Dosis von 22 mg/kg,
- die Rektaltemperatur (+ 1,2ºC) und die Hauttemperatur (+ 1,5ºC),
- das Angebot an gelöstem O&sub2; bei der Dosis von 22 mg/kg und
- die CO&sub2;-Produktion bei der Dosis von 22 mg/kg;
- die folgenden Größen senkt:
- die vertebral- und femoralvaskulären Widerstände,
- die Atemfrequenz und
- die Arterien-und Venen-pH-Werte vor allem bei der Dosis von 22 mg/kg;
- unverändert läßt:
- den arteriellen Druck und
- bewirkt:
- ein Röten der Haut von der Dosis von 22 mg/kg an.

II. INTRAVENÖSE VERABREICHUNG

Die drei oben verwendeten Hunde erhalten nach Beendigung der mit intraduodenaler Verabreichung durchgeführten Untersuchungen des vorhergehenden Punkts I eine einzige Dosis von 4,4 mg/kg CRL 41 419 auf intravenösem Weg. Man stellt fest, daß CRL 41 419 bei intravenöser Verabreichung die folgenden Größen erhöhte:
- die Femoraldurchsätze (mittlere Änderung + 189 %) bei den 3 Hunden,
- die Herzfrequenz,
- den Vertebraldurchsatz (mittlere Änderung + 94 % bei 2 von 3 Hunden) und
- die Rektal-und die Hauttemperatur;
- die folgenden Größen verringert:
- die Femoral-und Vertebralwiderstände und
- die Atemfreguenz; und
- unverändert läßt
- den arteriellen Druck und
- die Färbung der Haut.

III. EINWIRKUNG AUF DEN PERFUSIONSDRUCK DES HINTERLAUFS DER RATTE

Man untersuchte die Wirkung von CRL 41 419 auf den Perfusionsdruck des Hinterlaufs der Ratte.
Gruppen von je 10 ausgewachsenen männlichen Ratten (eine Vergleichsgruppe und eine Gruppe pro Dosis des zu testenden Produkts) werden folgendem Arbeitsprotokoll unterzogen. Man hält die Rektaltemperatur von mit Nembutal anästhesierten Ratten mit Hilfe einer Lampe zwischen 36,5 und 37,5ºC und mißt den Perfusionsdruck des Hinterlaufs, der durch die Abdominalaorta unterhalb der Nieren mit konstantem Durchsatz (5 ml/min) mit einer belüfteten und erwärmten Nährlösung diffundiert wird. Jedes Tier wird anschließend durch intravenöse Injizierung von KCl getötet. Man mißt die Wirkung einer Skala von 4 intravenösen Injektionen von 0,1 ml isotonischer NaCl-Lösung von 9 g/l oder von 4 zunehmenden (nicht kumulierten) Dosen von i.a. verabreichten CRL 41 419 in Lösung in destilliertem Wasser auf den Perfusionsdruck, der durch kontinuierliche Perfusion von Noradrenalinchlorhydrat (9 Mikrogramm/Minute) in der Flüssigkeit erhöht wird. Die Behandlungen (NaCl von 9 g/l oder CRL 41 419) werden wahllos an den beiden behandelten Tiergruppen vorgenommen.
Man stellt fest, daß bei allen Dosen, die verwendet wurden (0,01 bis 10 mg), CRL 41 419 den Perfusionsdruck des Hinterlaufs der Ratte senkt, während dieser Druck durch Noradrenalinchlorhydrat erhöht wurde. Die Verringerung des Perfusionsdrucks ist (i) gegenüber den Wirkungen von NaCl von 9 g/l und (ii) gegenüber der Vergleichsgruppe statistisch signifikant.
Man stellt ferner fest, daß die Stärke und die Dauer der Wirkung von CRL 41 419 proportional mit den verwendeten Dosen zunimmt. Nach i.a. Verabreichung von 10 mg CRL 41 419 beträgt die sogenannte Zeit der halben Rückkehr 435 Sekunden.
Alle diese Ergebnisse zeigen die gefäßerweiternden Eigenschaften von CRL 41 419, die insbesondere durch die Erhöhung des O&sub2;-Angebots einerseits und das Gleichbleiben der arteriellen Drücke in den oben beschriebenen Versuchen I und II andererseits belegt werden.

B. PRÜFUNG VON CRL 41 418 (PRODUKT VON BEISPIEL 2)

Die toxikologischen und neuropsychopharmakologischen Untersuchungen von CRL 41 418 wurden unter den Arbeitsbedingungen vorgenommen, wie sie im vorstehenden für CRL 41 419 beschrieben wurden, wobei das zu testende CRL 41 418 in Lösung in destilliertem Wasser mit einem pH-Wert von 5,5 auf intraperitonealem Weg mit einem Volumen von 20 ml/kg bei der männlichen Maus und 5 ml/kg bei der männlichen Ratte verabreicht wurde.

- TOXIKOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN

TOXIZITÄT

Die DL-O von CRL 41 418 liegt über 128 mg/kg und die DL-100 dieses Produkts beträgt etwa 220 mg/kg auf intraperitonealem Weg.

- NEUROPSYCHOPHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN

GESAMTVERHALTEN UND REAKTIVITÄTEN

Man beobachtet:

1.) bei der Maus

bei Dosen von 1 mg/kg 4 mg/kg und 16 mg/kg:

bei der Dosis von 64 mg/kg:

- eine Sedierung;
- eine Verringerung der Atemfrequenz während 0,5 h,
- eine Hypothermie während 3 h (max. Änderung-2,8ºC, 30 Min. nach Verabreichung von CRL 41 418); und
- eine Verringerung der Atemfrequenz; und

2.) bei der Ratte

bei Dosen von 0,5 mg/kg, 2 mg/kg und 8 mg/kg:

- ein Verhalten, Reaktivitäten und eine Änderung der Rektaltemperatur und des Pupillendurchmessers im wesentlichen wie bei den Tieren der Vergleichsgruppe; und

bei der Dosis von 32 mg/kg:

- eine mäßige Mydriase während 1 h,
- eine Hypothermie während 1 h (max. Änderung: - 1,2ºC, 30 Minuten nach Verabreichung von CRL 41 418); und
- eine Verringerung der Reaktivität auf Berührungen und des Muskeltonus während 0,5 h. - KARDIOVASKULÄRE UNTERSUCHUNG Bei der kardiovaskulären Untersuchung wurde CRL 41 418 i.d. in Lösung in NaCl-Lösung von 9 g/l verabreicht (verwendete maximale Konzentration an CRL 41 418: 62 g/l, pH 3).
Drei männliche Hunde (durchschnittliches Gewicht: 12,1 kg), die mit Nembutal anästhesiert wurden, erhalten CRL 41 418 auf intraduodenalem Weg in aufeinanderfolgenden Dosen von 0 (jedes Tier dient als Vergleichstier gegenüber sich selbst), 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 10 mg/kg und 20 mg/kg. Das Arbeitsprotokoll ist dasselbe, wie es oben bei CRL 41 419 verwendet wurde. Man stellt fest, daß das in Dosen von 0,5 bis 20 mg/kg i.d. verabreichte CRL 41 418
- die folgenden Größen erhöht:
- die Herzfrequenz von der Dosis von 2,5 mg/kg an,
-den Vertebraldurchsatz bei den drei Tieren von der Dosis von 2,5 mg/kg an,
-die Hauttemperatur stark und die Rektaltemperatur sehr mäßig,
- den Differenzdruck,
- den systolischen Druck,
- die Atemfrequenz,
- das O&sub2;-Angebot auf vertebralem Niveau und viel weniger der auf allgemeinen Niveau geschätzte O&sub2;-Verbrauch (bei 2 von 3 Hunden);
- unverändert läßt:
- den diastolischen und mittleren arteriellen Druck.
Gegenüber Isoprenalin (intravenös in der Dosis von 1 ug/kg verabreicht) senkt CRL 41 418, i.d. in der kumulierten Dosis von 39 mg/kg verabreicht, (d.h. widersetzt sich teilweise):
-die durch Isoprenalin induzierte diastolische Hypotension [Änderung von + 40 mmHg (gleich etwa 4,33 x 10³ Pa) bis + 76 mmHg (gleich etwa 9,33 x 10&sup4;Pa) des diastolischen Drucks] und
- läßt unverändert:
- global die durch Isoprenalin induzierte Tachykardie [man beobachtet nur eine Verringerung der Änderung von etwa - 23 Schlägen/Minute bis - 68 Schlägen/Minute].
Gegenüber Noradrenalin (in der Dosis von 2 kg/kg intravenös verabreicht) stellt man fest, daß CRL 41 418 bei der kumulierten Dosis von 39 mg/kg i.d.
- verringert:
- die durch Noradrenalin erzeugte systolische Hypertension.
Ferner verringert das am Ende der Untersuchung in 6 Minuten perfundierte Propanolol (1 mg/kg i.v.) den arteriellen Druck und die Herzfrequenz bei 2 von 2 Hunden und verringert nur den Vertebraldurchsatz bei 1 von 2 Hunden.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, daß CRL 41 418 als gefäßerweiterndes Mittel wirkt. Die beobachtete Tachykardie ist auf eine Stimulierung der beta-adrenergetischen Rezeptoren zurückzuführen, da sie durch Propanolol beseitigt wird.

C. VERGLEICHENDE UNTERSUCHUNGEN MIT CRL 41 240 UND CRL 41 241

Ähnliche Versuche, wie sie für CRL 41 419 durchgeführt wurden, wurden beim anästhesierten Hund mit CRL 41 240 und CRL 41 241 durchgeführt.
Bei i.d. Verabreichung in Dosen von 0,1 bis 20 mg/kg hat sich gezeigt, daß CRL 41 240 und 41 241 keine Wirkungen auf die Vertebral- und Femoraldurchsätze haben.
In der Klinik hat man mit CRL 41 419 beim erwachsenen Mann einerseits als koronargefäßerweiterndes Mittel und andererseits als peripheres gefäßerweiterndes Mittel gute Ergebnisse erzielt. Insbesondere hat sich gezeigt, daß CRL 41 419 ein ausgezeichnetes gefäßerweiterndes Mittel bei der Tagesdosis von 200 bis 300 mg ist (verteilt auf 2 bis 3 Einnahmen von je 100 mg in Form von Tabletten oder Kapseln), und zwar insbesondere bei Patienten mit Kreislaufstörungen in Höhe des Gehirns oder in Höhe der Extremitäten.

Claims

1. Verbindung, ausgewählt aus:

(a) den Verbindungen der allgemeinen Formel

in der R gleich H oder CH&sub3;CO, A gleich H oder Cl, B unabhängig von A gleich H oder Cl und Z eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe ist, und

(b) ihren Additionssalzen.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A = B = Cl.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R = H oder CH&sub3;CO, A = B = Cl und Z = CH&sub3; ist.

4. 1-(4-Acetylamino-3,5-dichlorphenyl)-2-(3-methylpiperidino)propanon und seine Additionssalze gemäß Anspruch 1.

5. 1-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-(3-methylpiperidino)propanon und seine Additionssalze gemäß Anspruch 1.

6. Therapeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Verbindung mit einem physiologisch akzeptablen Bindemittel wenigstens eine Verbindung enthält, die unter den Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihren nichttoxischen Additionssalzen ausgewählt ist.

7. Verbindung einer Substanz, ausgewählt aus: (i) 1-(4-Acetylamino-3,5-dichlorphenyl)-2-(3- methylpiperidino)propanon, (ii) 1-(4-Amino-3,5- dichlorphenyl)-2-(3-methylpiperidino)propanon und (iii) ihren nichttoxischen Additionssalzen zur Bildung eines gefäßerweiternden Arzneimittels, das in der Humantherapie zur Verwendung bei Kreislaufstörungen bestimmt ist.

8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß eine Substanz, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die 1-(4- Acetylamino-3,5-dichlorphenyl)-2-(3-methylpiperidino)propanon und seine nichttoxischen Additionssalze umfaßt, zur Bildung eines peripheren gefäßerweiternden Arzneimittels verwendet wird, das in der Humantherapie zur Verwendung bei Kreislaufstörungen des Gehirns und der Extremitäten bestimmt ist.

9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und ihrer Additionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Alkylpiperidin der Formel II

in der Z eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe wie in Anspruch 1 ist, mit einer 1-(4-Aminophenyl)-2-halogenpropanon-Verbindung der Formel III

reagieren läßt, in der R, A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Hal ein Halogenatom darstellt.