DE2346034A1 - Alpha-methyl-2-phenyl-5-benzothiazolylessigsaeure - Google Patents
Alpha-methyl-2-phenyl-5-benzothiazolylessigsaeureInfo
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Description
1 BERLIN 33 (GRUNEWALD), den 1 0. SEP. 1973
HERBERTSTRASSE 22
Tokyo Tanabe Company, Ltd., 7-3 » Nihonbashi-Honcho, 2-chome,
Chuo-ku, Tokyo, Japan
α-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolylessigsäure
ot-Metnyl-2-phenyl-5-benzothiazolylessigsäui>e dieser Erfindung
hat die folgende Strukturformel:
OC
CHCO2H
Diese neue Verbindung besitzt merklich geringere toxikologische Eigenschaften und vergleichsweise höhere entzündungshemmende
und analgetische Aktivitäten, verglichen mit jenen der bisher vorgeschlagenen 2-substituierten 5- oder 6-Benzothiazolylessigsäure-Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Benzothiazolyl- -Verbindung. Insbesondere befaßt sie sich mit o(-Methyl-2-phenyl-
-5-benzothiazolylessigsäure. Sie betrifft ferner die Synthesen
einer solchen Verbindung. o(rMethyl-2-phenyl-5-benzothiazolylessißsäure
dieser Erfindung weist die folgende Strukturformel auf:
1— CHCO2H
(D
40981 5/1108
~2~ 2 346Ü34
Die neue Verbindung der vorliegenden Erfindung hat brauchbare pharmakologische Eigenschaften, besitzt eine gute entzündungshemmende
Aktivität und analgetische Aktivität.
Viele Medikamente sind bisher wegen ihrer analgetischen und entzündungshemmenden Aktivitäten bekannt geworden. Nach
dem Studium der chemischen Strukturen einiger dieser Medikamente, welche zur Zeit sowohl hinsichtlich ihrer pharmakologischen
Eigenschaften als auch der klinischen Ergebnisse als wirkungsam betrachtet werden, wurde erfindungsgemäß
auf induktivem Wege vermutet, daß Verbindungen der Benzothiazolylessigsäure-Reihe,
welche bisher nicht bekannt waren, wirksamer sein sollten. Daher wurden mehrere Verbindungen
dieser Reihe chemisch synthetisiert und pharmakologäschen
und klinischen Tests unterzogen, wobei sich 2-substituierte
5- oder 6-Benzothiazolylessigsäure-Verbindungen als die wirksamsten
erwiesen. Patentanmeldungen wurden bereits eingereicht, welche die obigen neuartigen Verbindungen und die
Herstellungsverfahren derselben betreffen ( siehe Chemical Abstracts 7J7_, 19634-w, DT-OSen 2 14-5 178 und 2 238 761).
Ein Derivat dieser 2-substituierten 5-Benzothiazolylessigsäure
mit merklich geringeren toxikologischen Eigenschaften als jenen der ursprünglichen Benzotbiazolylessig-saure—Verbindungen
wird ferner hier geoffenbart. D.h. der Methylenrest der in der ursprünglichen Benzothiazol-Verbindung enthaltenen
Essigsäure-Gruppe besitzt große chemische Reaktivität,
und somit erwies sich oV-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolylessigsäure
mit der gegebenen Strukturformel, in welcher eine Methylgruppe an die Stelle eines der Wasserstoffatome
getreten ist(in diesem Methylenrest) und welche bisher
nicht bekannt war, von merklich geringerer Toxizität, während
vergleichsweise höhere pharmakologische Aktivitäten festgestellt wurden, vermutlich aufgrund der verbesserten
Affinität dieser Verbindung für organisches (Körper-)Gewebe
und Ausscheidung der Verbindung aus dem lebenden Körper.
o(-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolylessigsäure (I) der vorliegenden
Erfindung kann zum Beispiel synthetisiert werden durch 1) Hydrolyse von ot-Methyl^-phenyl^-benzothiazolylacetonitril;
2) Decarboxylierung von <X-Methyl-2-phenyl-5- -benzothiazoly!malonsäure ; oder 3) Ringschlußreaktion der
unten erwähnten tautomeren Verbindungen vom Amid-Imidol-Typ.
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Diese Herstellungsverfahren der Verbindung (I) der Erfindung werden weiter im folgenden speziell erläutert:
1) Hydrolyse von ot-Methyl^-phenyl^-benzothiazolylacetonitril
mit der Strukturformel:
CH
Die Hydrolyse der Ausgangsverbindung kann im Lösungsmittel
in Gegenwart von Mineralsäure oder einer alkalischen Substanz bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur erfolgen,
um die angestrebte Verbindung der Erfindung zu erhalten. Als Mineralsäure konn oben Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure und ähnliche verwendet werden. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumcarbonat,
Ammoniak und ähnliche können als besagte alkalische Substanz verwendet werden.
Das bei der Hydrolyse verwendete Lösungsmittel kann Wasser oder eine Mischlösung aus Wasser mit organischem Lösungsmittel,
wie niederem Alkylalkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, 2-Methoxymethanol, 2-Äthoxyäthanol
oder Dimethylformamid, sein.
oj-Methyl-2-phenyl-5-b en zothiazolylac et onitril (II), welches
das Ausgangsmaterial dieses Verfahrens darstellt und dessen Schmelzpunkt bei 1o8-1o9°C liegt, kann zum Beispiel durch Einführung
einer Methylgruppe in 2-Phenyl-5-benzothiazolylacetonitril mittels Methyljodid hergestellt werden, wobei 2-Phenyl-
-5-benzothiazolylacetonitril durch Umsetzung von 2-Phenyl-
-5-chlormethylbenzothiazol mit Kaliumcyanid hergestellt wird.
Das obige 2-Phenyl-5-chlormethylbenzothiazol kann erhalten werden durch Chlorierung von 2-Phenyl-5-hydroxymethylbenzothiazol,
welches durch Veresterung und nachfolgende Reduktion von 2-Phenyl-5-benzothiazolylcarbonsäure hergestellt wird.
2) Decarboxylierung von Or-Methyl-^-phenyl^-benzothiazolylmalonsäure
mit der Strukturformel:
A 0 9 8 1 Γ. / 1 1 0 8
Die Decarboxylierung der Ausgangsverbindung kann entweder durch bloßes Erhitzen der Verbindung auf 18o - 2oo C
oder durch Rühren einer wäßrigen alkoholischen alkalischen Lösung der Verbindung bei Raumtemperatur oder bei erhöhter
Temperatur erfolgen, um die angestrebte Verbindung der Erfindung zu erhalten. Als Alkohol in der obigen wäßrigen alkoholischen
alkalischen Lösung kann ein niederer Alkylalkohol mit 1-4 Kohlenstoffatomen vorteilhaft verwendet werden.
ot-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolylmalonsäure, welche das
Ausgangsmaterial des obigen Verfahrens ist, wird durch Hydrolyse von ohMethyl^-phenyl-^-benzothiazolylmalonsäure-niederalkylester
mit Natriumhydbxid oder Kaiiumhydroxid in einer
wäßrigen alkoholischen Lösung , gefolgt vom Ansäuern der so erhaltenen Lösung mit entweder Mineralsäure oder organischer
,jWqejteiitj
SäureYvDer obige o(-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolylmalonsäure-nieder-alkylester
kann erhalten werden durch Methylierung von 2-Phenyl-5-"benzothiazolylraalonsäure-nieder-alkylester
mit Methyljodid oder Dimethylsulfat in Methanol oder
Äthanol in Gegenwart von metallischem Natrium oder Natriumalkoholat. Zum Beispiel wird der 2-Phenyl-5-benzothiazolylmalonsäurediäthylester
, der den Schmelzpunkt 132 -4 C zeigt, durch Umsetzung von 2-Phenyl-5-benzoth.iazolylessigsaurea.thylester
mit Äthylcarbonat in Natriumäthoxid synthetisiert.
3) Ringschlußreaktion der tautomeren Verbindungen vom Amidimide!-Typ der Strukturformel:
y>
CONH" ^y CHC02M
(IV) (V)
worin M Wasserstoff oder Alkalimetall bedeutet.
Die Verbindungen (IV) vom Amidtyp mit der obigen Strukturformel
sind Or-Methyl-^—benzoylthio^-benzoylaminophenylessigsäure
oder Salze derselben, während die Verbindungen (V) vom Imidoltyp <X-Methyl-4-benzoylthio-3-(or-hydroxybenzyliden)iminophenylessigsäure
oder Salze derselben sind. Es wird vorge-
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-b-
schlagen, jene Verbindungen als Tautomere vom Amid-Imidol-Typ
anzusprechen, was sich aus der Axi fr ar ot analyse ^spektrophotometrischen^der
Verbindung zu erkennen gibt ( siehe Donald J. Gram & George S. Hammond: "Organic Chemistry", S. 182-184,
McGraw-Hill Book Co. , Inc., 1959» New York, Toronto, London). Ein Beispiel für das Alkalimetall in den obigen tautomeren
Verbindungen (IV rj V) ist Natrium oder Kalium.
Die Ringschlußreaktion der obigen tautomeren Verbindungen kann auf folgenden Wegen erfolgen:
a) Erhitzen der tautomeren Verbindungen in der Säureform ohne Lösungsmittel: Ein solches Erhitzen wird allgemein in Gegenwart
eines inaktiven Gases und/oder bei erhöhtem Druck bei einer Temperatur über dem Schmelzpunkt der Ausgangsverbindungen
durchgeführt.
b) Erhitzen der tautomeren Verbindungen in der Säureform in einem organischen Lösungsmittel: Als diese organischen Lösungsmittel
können vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid
oder Gemische jedes dieser beiden Lösungsmittel mit einem anderen organischen Lösungsmittel, wie niederem Alkylalkohol
mit 1-4· Kohlenstoffatomen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, 2-Methoxyäthanol und 2-Äthoxyäthanol, verwendet werden.
c) Erhitzen der tautomeren Verbindungen in der Säure- oder Salzform in einem sauren Medium: Ein Beispiel für ein geeignetes
saures Medium für oben ist eine organische oder anorganische Säure oder ein Gemisch dieser Säure mit Wasser oder
mit organischem Lösungsmittel. Als anorganische Säure können z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder PoIyphosphorsäure;
als organische Säure Essigsäure, Monochloressigsäure,
Trichloressigsäure oder Toluolsulfonsäure verwendet
werden. Ferner können als das organische Lösungsmittel für oben vorteilhaft verwendet werden: wäßriger niederer Alkylalkohol
mit 1-4· Kohlenstoffatomen, wäßriges 2-Methoxyäthanol, wäßriges 2-Äthoxyäthanol, Dioxan, wäßriges Dioxan, Tetrahydrofuran,
wäßriges Tetrahydrofuran, Aceton oder wäßriges Aceton.
Wenn die tautomeren Verbindungen (IV τ» V) in der Salzform
als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendet werden, ist es notwendig, die Ausgangsverbindungen in Gegenwart eines
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überschüssigen sauren Mediums zu behandeln. Die tautomeren
Verbindungen (IV r> V) im obigen Verfahren werden als solche
in der Salzform zum Beispiel durch Umsetzung von Natriumsulfid mit oi-Methyl-4—halogen-3-nitrophenylessigsäure und
nachfolgende weitere Umsetzung mit Benzoylchlorid hergestellt. Die so hergestellten Verbindungen in der Salzform
können in Verbindungen der Säureform umgewandelt werden durch Behandlung derselben mit Mineralsäure; der Schmelzpunkt
der Verbindungen in der Säureform liegt bei 158 -159°C.
Die Salze der ofc-Methyl^-phenyl^-benzothiazolylessig-
säure der vorliegenden Erfindung stellen einen zusätzlichen Aspekt der Erfindung dar. Diese Salze können schnell erhalten
werden durch Umsetzung basischer Verbindungen mit der vorliegenden Benzothiazolylessigsäure-Verbindung unter milden
Bedingungen. D.h. sie können zum Beispiel als Salze von Alkalimetallen, wie Natrium oder Kalium, Alurainiumsalz und
Salze von Erdalkalimetallen, wie Calcium, erhalten werden. In ähnlicher Weise können Salze eines organischen Amins,
wie Diäthylamin oder Triethanolamin, erhalten werden. Außerdem kann die vorliegende Benzothiazolylessigsäure-Verbindung
in Säureadditionssalze mit anorganischer Säure, wie GhIorwasserstoffsäure,
Schwefelsäure und ähnlichen, oder Salze mit organischer Säure, wie Zitronensäure, Milchsäure oder
ähnlichen, umgewandelt werden.
Die neue Verbindung der vorliegenden Erfindung besitzt höhere analgetische und entzündungshemmende Aktivitäten,
während sie eine merklich geringere Toxizität zeigt. So werden gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung pharmazeutische
Massen/Mittel vorgeschlagen, welche mindestens eine der oben definierten Verbindungen in Abmischung mit einem physiologisch
verträglichen Träger oder Exziptenten enthalten.
Die folgenden Tabellen 1-3 geben die Ergebnisse von toxikologischen oder pharmakologischen Tests der erfindungsgemäßen
Verbindung wieder; Tabelle 1 zeigt die akute Toxizität in Anwendung auf die Maus (5o % der Lethalen Dosis);
Tabelle 2 zeigt die entzündungshemmende Aktivität, welche ermittelt wurde aufgrund der Inhibierung einer Ödembildung
der Rattenhinterpfote, induziert durch Karrageeninjektion;
und Tabelle 3 betrifft einen analgetischen Aktivitätstest
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gegen Schmerz, welcher nach dem Essigsäure-Streckverfahren in Anwendung auf Mäuse induziert wurde. Zur zusätzlichen
Erläuterung der Testverfahren sei angeführt, daß die akute Toxizität nach dem Litchfield-WiIcoxon-Verfahren berechnet
wurde ( siehe J. Pharmacol. Exp. Therap. °>6 (194-9), 99),
und zwar aus den Daten, die 72 Stunden nach der oralen oder intraperitonealen Verabreichung der Verbindung an IOR-Mäuse
von Zehnergruppen erhalten wurden, wobei jede Maus 15 - 2o g wog. Die entzündungshemmende Aktivität wurde ermittelt nach
dem Winter-Verfahren ( siehe Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111,
(1962) , 544) aus den Daten, welche 3 Stunden nach der subplantaren Injektion von o,o5 ml einer 1-proz. Karrageeninlösung
einer männlichen Ratte der Wister-Rasse von Fünfergruppen erhalten wurden, wobei jede Ratte 15o - 18o g wog,
und diese Injektion der Karrageeninlösung eine -Stunde nach der oralen Verabreichung der Verbindung' an diese Ratten
in einer Menge von 1oo mg/1 kg Tiergewicht gegeben worden war. Außerdem wurde die analgetische Aktivität mittels der
Schmerzinhibierungsrate ermittelt, die nach dem Koster-Verfahren (siehe Fer. Proc. 18 (1959), 4-12) auf der Basis der
Daten berechnet wurde, welche bei den Methoden der intraperitonealen Injektion von o,6-proz. Essigsäurelösung bei männlichen
ICB-Mäusen von Zehnergruppen (jede Maus wog etwa 2o g)
in einer Menge von o,6 mg Essigsäure je 1o g Tiergewicht wie auch der oralen Verabreichung der Verbindung an diese
Mäuse in einer Menge von 1oo mg je 1 kg Tiergewicht erhalten wurden. χ ^ .
Bei allen Tests wurden Phenylbutazon , welches dasTgängigste
Medikament ist, und 2-Phenyl-5-benzothiazolylessigsäure,
welche vor kurzen von der Anmelderin vorgeschlagen wurde, als Kontrollverbindungen verwendet.
| Getestete Verbindung | LD5o | p.o i.p |
| Verbindung der Erfindung | 28oo 165o |
p.o i.p |
| 2-Phenyl-5-benzothiazoly1- essigsäure |
1365 8oo |
p.o i.p |
| Phenylbutazon | 63o 372 |
|
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| Getestete Verbindung | Entzündungshemmende Aktivität (Inhibitionsrate) |
| Verbindung der Erfindung | 52,0 $ |
| 2-Phenyl-5-benzothiazolyl- essigsäure |
46,7 % |
| Phenylbutazon | 45,3 % |
| Tabelle 3 Getestete Verbindung |
Analgetische Aktivität (Inhibitionsrate) |
| Verbindung der Erfindung | 71,2 % |
| 2-Phenyl-5-benzothiazolyl- essigsäure |
64,2 % |
| Phenylbutazon | 63,6 # |
Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise zu beschränken.
2,64 g ( o,o1 Mole) ot-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolylacetonitril
wurden zu 15 nil konzentrierter Salzsäure gegeben
und das flüssige Gemisch unter Rückfluß etwa eine Stunde erhitzt. Die umgesetzte Lösung wurde auf Eis-Wasser gegossen,
um oC~Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolylessigsäure
auskristallisieren zu lassen. Die so gebildeten Rohkristalle wurden aus Benzol umkristallisiert; das umkristallisierte
Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 142-30C. Die Ausbeute
betrug 2,58 g, was 91,2 % der theoretischen Menge entsprach.
Die Elementaranalyse (#) für 0,.,-Hx-^NOpS war:
Ber. C 67,82 H 4,63 N 4,94
Gef. G 67,77 H 4,71 N 4,89 .
Gef. G 67,77 H 4,71 N 4,89 .
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Eine Natriumäthoxid-Lösung wird hergestellt durch Zugeben
von 1,1 g metallischem Natrium (o,o478 Mole) zu 52 ml absolutem Äthanol; zu dieser Lösung werden 17,2 g
2-Phenyl-5-benzothiazolylmalonsäure-diäthylester (o,o465
Mole) und weiter 1o ml Methyljodid unter Rühren gegeben.
Das erhaltene flüssige Gemisch wird unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt , anschließend wird die umgesetzte Lösung unter
vermindertem Druck konzentriert, um Äthanol zu entfernen. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert und die Ätherschicht
(Division) mit Wasser , dann mit wäßriger Natriumhydrogensulfit-Lösung und wieder mit Wasser gewaschen.
Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird die Ätherschicht unter vermindertem Druck kcniertiriert, um Äther zu entfernen, wobei
eine ölige Substanz erhalten wird.
Zu der öligen Substanz wird eine gemischte Lösung aus 6o ml 14-proz. wäßrigem Natriumhydroxid mit 6o ml Äthanol
unter Rühren gegeben und die erhaltene Flüssigkeit eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Äthanol wird aus der obigen,
umgesetzten Lösung unter vermindertem Druck abdestilliert und die erhaltene wäßrige alkalische Lösung gekühlt. Nachdem
die Lösung mit Äther gewaschen worden war, wurde 2n- -Salzsäure unter Rühren und Kühlen hinzugefügt, um d-Methyl-
-2-phenyl-5-benzothiazo/lylessigsäure auskristallisieren zu lassen. Die gebildeten Rohkristalle wurden aus einem
Gemisch von Chloroform und Ligroin umkristallisiert, der Schmelzpunkt derygereinigten Kristalle lag bei 142 - 3 G.
Die Ausbeute betrug 9,4 g, was 71,8 % der theoretischen Menge
entsprach. Die Elementaranalyse (%) für G.gIL· ^NOgS war:
Ber. G 67,82 H 4,62 N 4,94
Gef. G 67,77 H 4,58 N 4,98 .
Gef. G 67,77 H 4,58 N 4,98 .
2,o g (o,oo494 Mole) Verbindung der Amid-Imidol-Typ-Tautomeren
(IV -* V) in der Säureform werden in dem Gemisch aus
5o ml konzentrierter Salzsäure mit 15 ml Dioxan gelöst und die erhaltene Lösung 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die
umgesetzte Lösung wird auf Eis-Wasser gegossen, um (X-Methyl-
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-^-phenyL-^-benzothiazolylessigsaure auskristallisieren zu
lassen. Die so erhaltenen Rohkristalle werden mit heißem Wasser gewaschen und aus der Mischlösung von Chloroform mit
. Ligroin umkristallisiert; der Schmelzpunkt des gereinigten
Produktes liegt bei 142-3°C. Die Ausbeute beträgt 1,o1 g, was 72,0 % der theoretischen Menge entspricht. Die Elementaranalyse
(#) für CLgEL,NOpS war:
Ber. C 67,83 H 4,63 N 4,94
Gef. C. 67,82 H 4,73 N 4,9o .
Gef. C. 67,82 H 4,73 N 4,9o .
2,o g (o,oo468 Mole) Verbindung der Tautomeren (IV -* V)
in der Natriumsalzform werden in einer gemischten Lösung von 6o ml konzentrierter Salzsäure mit 15 ml Dioxan gelöst.
Die erhaltene Lösung wird unter >Rückfluß 6 Stunden erhitzt.
Die umgesetzte Lösung wird aus Eis-Wasser gegossen, um o£-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolylessigsäure auskristallisieren
zu lassen. Die oben erhaltenen Rohkristalle werden mit heißem Wasser gewaschen und aus der Mischlösung von Chloroform
mit Ligroin umkristallisiert; der Schmelzpunkt des umkristallisierten Produktes liegt bei 142 - 3 C. Die Ausbeute
beträgt o,99 g, was 75 # der theoretischen Menge entspricht. Die Elementaranalyse {%) für C^gH^ JTO2S war:
Ber. C 67,83 H 4,63 N 4,94
Gef. C 67,77 H 4,5o N 4,89 .
Gef. C 67,77 H 4,5o N 4,89 .
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Claims (2)
- Pat entansprücheo^Methyl^-phenyl^-benzothiazolylessigsäure der'Strukturformel:(D
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungmit Formel (I) in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man ot-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolylacetonitril der Strukturformel:in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Mineralsäure oder
einer alkalischen Substanz bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur hydrolysiert.3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungmit Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder oC-Methyl-2-phenyl-5-benzothiazolylmalonsäure
der Strukturformel:>2 (III)bei 18o - 2oo°C erhitzt oder eine wäßrige alkoholische
alkalische Lösung der Verbindung mit Formel (III) bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur rührt.4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungmit Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man^Verbindungen der folgenden Strukturformel vom Amid-Imidol-Ö?ipltautomerel4098 15/1108\ ^-CONHCH,CHCO2M2 3 4 ö 0 3-co-sC=NCHCO2MOH(IV)(V)worin M Wasserstoff oder Alkalimetall bedeutet, einem Ringschluß unterwirft.409815/1108
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