DD202163A5 - Verfahren und zwischenstufen zur herstellung von 1,1-dixopenicillanoyloxymethyl-6 (2-amino-2-phenylacetamido)penicillanaten - Google Patents

Abstract

Verbindungen der Formel I, worin R hoch 1 H oder HO ist, Y und Z jeweils Cl, Br oder J sind oder Y H und Z Cl, Br oder J ist, Q N tief 3 oder NHCO tief 2CH tief 2C tief 6H tief 4R hoch 4 ist, worin R hoch 4 H, Cl, Br, NO tief 2, CH tief 3 ist, ein Verfahren zu ihrer Verwendung bei der Herstellung der wertvollen antibakteriellen Mittel 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6(-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat und 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(2-amino-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido)penicillanat durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators und neue Zwischenstufen, brauchbar bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I).

Description

Verfahren und Zwischenstufen zur Herstellung von 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(2-amino-2-pheny!acetamido)penicillanaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen der hier definierten Formel (I), ein Verfahren zu ihrer Verwendung bei der Herstellung von 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-o-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat-Antibiotika der Formel (II), bestimmte Halogenmethyl- (und verwandte) Ester von 6-Halogen- (oder 6,6-Dihalogen-)penicillansäure und die entsprechenden Sulfoxide und Sulfone,brauchbar zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I).

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die US-PS 4 234 579 offenbart Penicillansäure-1,1-dioxid und Ester hiervon, die in vivo leicht hydrolysierbar sind, ihre Verwendung als antibakterielle Mittel und zur Verstärkung der Wirksamkeit von 0-Lactamantibiotika gegenüber vielen ß-Lactamase produzierenden Bakterien.

Die US-PS 4 244 951 offenbart neue antibakterielle Mittel der Formel (VIII), in denen Penicillansäure-1,1-dioxid mit bekannten Penicillin-Antibiotika über eine Methylendioxogruppe verknüpft ist? d.h.

ZJ ö 6 U D 3

(VIII),

worin R die Acylgruppe eines natürlichen oder halbsynthetischen Penicillins ist. Besonders bevorzugte Bedeutungen für R schließen 2-Amino-2-phenylacetyl und 2-Amino-2-(p-hydroxyphenyl) -acetyl ein. Die Verbindungen (VIII) werden z.B. durch Umsetzen eines Carboxylatsalzes des Penicillins, wie des Natrium-, Kalium- oder tert.-Aminsalzes, mit einem Halogenmethylester (oder verwandtem Ester) von Penicillansäure-1,1-dioxid hergestellt. Die Zwischenstufen-Halogenmethylester werden durch Verestern von Penicillansäure-1,1-dioxid hergestellt.

Harrison et al., Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976) offenbaren (a) die Oxidation von 6,6-Dibrompenicillansäure mit m-Chlorperbenzoesäure zu einem Gemisch der entsprechenden α- und ß-Sulfoxide; (b) die Oxidation von Methyl-6,6-dibrompenicillanat mit m-Chlorperbenzoesäure zu einem Methyl-6,6-dibrompenicillanat-i,1-dioxid; (c) die Oxidation von Methyl-6-a-chlorpenicillanat mit m-Chlorperbenzoesäure zu einem Gemisch der entsprechenden a- und ß-Sulfoxide; und (d) die Oxidation von Methyl-6-brompenicillanat mit m-Chlorperbenzoesäure zu einem Gemisch der entsprechenden α- und ß-Sulfoxide.

Clayton offenbart im Journal of the Chemical Society (London) (C), 2123 (1969) (a) die Herstellung von 6,6-Dibrom- und

im

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6,6-Dijodpenicillansäure; (b) die Oxidation von 6,6-Dibrompenicillansäure mit Natriumperjodat zu einem Gemisch der entsprechenden Sulfoxide; (c) die Hydrogenolyse von Methyl-6,6-dibrompenicillanat zu Methyl-6-a-brompenicillanat; (d) die Hydrogenolyse von 6,6-Dibrompenicillansäure und ihres Methylesters zu Penicillansäure bzw. ihrem Methylester; und (e) die Hydrogenolyse eines Gemischs von Methyl-6,6-dijodpenicillanat und Methyl-6-a-jodpenicillanat zu reinem Methyl-6-a-jodpenicillanat.

Die BE-PS 882 028 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen in vivo leicht hydrolysierbaren Estern durch Oxidation von 6-Halogenpenicillanat oder einem 6,6-Dihalogenpenicillanat zum entsprechenden 1,1-Dioxid und die anschließende Dehalogenierung zu dem gewünschten Penicillanat-1,1-dioxid.

Die US-PS 3 293 24 2 offenbart 6-(2-Azido-2-phenylacetamido)-penicillansäure und deren Salze.

Japan Kokai 78-37 691 bzw. Chem. Abstr. 89, 109466v (1978) offenbart 6-[2-Azido-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]penicillansäure und ihre Reduktion mit Wasserstoff und Pd/C zu 6-[ 2-Amino-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]penicillansäure.

Ziel, Darlegung des Wesens und Merkmale der Erfindung Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel

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ο ο

worin R H oder HO ist, Y und Z jeweils Cl, Br oder J sind oder Y H und Z Cl, Br oder J ist, Q N₃ oder ist, worin R⁴ H, Cl, Br, NO₂, CH₃ oder OCH₃ ist, brauchbar als Zwischenstufen für die Herstellung von wertvollen Antibiotika der Formel

0 0

Bei diesen Verbindungen der Formel (I) ist der besonders bevorzugte Wert für Q N₃. Besonders bevorzugte Bedeutungen für Y und Z sind Y=H und Z = Br oder Cl, oder Y und Z sind jeweils Cl oder Br; insbesondere Y ist H, Z ist Br oder Y und Z sind jeweils Br. Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen Q N₃, R H oder OH, Y und Z jeweils Br sind.

^o im

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Die Erfindung bietet auch ein neues Verfahren zur Herstellung von Antibiotika der Formel (II) , das sich dadurch aus- \ zeichnet, daß eine Verbindung der Formel (I) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators und eines reaktionsinerten Lösungsmittels zusammengebracht wird. Das erfindungsgemäße Verfahren hat Vorteile gegenüber dem Stand der \ Technik, in_dem die Halogenatome Y und Z gleichzeitig der Hydrogenolyse unterworfen werden und die Gruppe Q reduziert wird (wenn QN-, ist) oder der Hydrogenolyse unterworfen wird

(wenn Q NHCO₂CH₂CgH₄R ) ist, um die Antibiotika der Formel (II) in einer einzigen Stufe herzustellen. Ein besonders bevorzugter Edelmetallkatalysator für dieses Verfahren ist Palladium.

Die Erfindung bietet ferner neue Zwischenstufen, die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) brauchbar sind. Diese Zwischenstufen haben die Formel

⁽⁰»n

(IV),

worin Y und Z wie oben für Verbindung (I) definiert sind,

η 0, 1 oder 2 ist und X Cl, Br, J oder OSO₂R ist, worin

R² Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder CgH₄R³ und R³ Cl, Br, J, NO₂ oder Alkyl oder Alkoxy ist, wobei jeweils die letzteren beiden Gruppen ein bis drei Kohlenstoffatome aufweisen. Besonders bevorzugte Zwischenstufen der Formel (IV) sind solche, bei denen

Y H und Z Cl oder Br ist oder Y und Z jeweils Cl oder Br

sind,

X Cl, Br oder J ist und

η 0 oder 2 ist.

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Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (IV) sind solche, bei denen

η 0, Y H, Z Br ist oder Y und Z jeweils Br sind und X Cl oder J ist,

η 2, Y H, Z Br ist oder Y und Z jeweils Br sind und X J ist.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen (IV) sind solche, bei denen

η 0, Y und Z jeweils Br und X Cl oder J sind, η 2, Y und Z jeweils Br sind und X J ist.

Die Jodmethylsulfone der Formel (IV), bei denen η 2 und X J ist, sind besonders wertvoll aufgrund ihres besonders leichten Kuppeins mit Salzen der Formel (VI) zu den Verbindungen der Formel (I).

Die Erfindung bezieht sich auf Derivate von Penicillansäure der folgenden Strukturformel

''COOH

In Derivaten von Penicillansäure bedeutet eine unterbrochene Verknüpfung (''') eines Substituenten mit dem bicyclischen Kern, daß der Substituent unter der Ebene des Kerns liegt. Ein solcher Substituent wird als in α-Konfiguration befindlich bezeichnet. Umgekehrt bedeutet eine breit ausgezogene Verknüpfung ( —* ) eines Substituenten mit dem bicyclischen Kern, daß der Substituent über der Ebene des Kerns liegt. Diese letztere Konfiguration wird als die β-Konfiguration bezeichnet.

_0 111!

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Die hier verwendete ausgezogene Verknüpfung ( —) eines

Substituenten mit dem bicyclischen Kern bedeutet, daß der Substituent entweder in α-Konfiguration oder in ß-Konfiguration stehen kann.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln (I) und (II) werden hier als Derivate von Penicillanoyloxymethylpenicillanat benannt. So wird die Verbindung der Formel (I) , bei der R Wasserstoff ist und Y und Z jeweils Br sind und Q N₃ ist, als 1,1~Dioxo-6,e-dibrompenicillanoyloxymethyl-e-(2-azido-2-phenylacetamido)-penicillanat bezeichnet.

Wenn ferner hier Bezug genommen wird auf eine Verbindung, die eine 2-Q-2-(R¹-subst.-Phenyl)-acetamido- oder 2-Amino-2-(R -subst.-phenyl)acetamido-Gruppe in 6-Stellung eines Penicillansäurederivats aufweist, ist klar, daß sich dies auf eine Verbindung bezieht, in der die 2-Q-2-(R -subst.-Phenyl)-acetamido- oder 2-Amino-2-(R -subst.-phenyl)-acetamido-Gruppe die D-Konfiguration hat.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen Y H und Z Cl, Br oder J ist, kann der Z-Substituent in α-Konfiguration, ß-Konfiguration oder ein Gemisch der beiden Isomeren sein. Alle diese Verbindungen fallen in den erfindungsgemäßen Bereich.

Verfahren zur Herstellung von Penicillanoyloxymethylpenicillanaten der Formel (II) durch Verestern, wie nachfolgend veranschaulicht, sind in der US-PS 4 244 951 und der niederländischen Patentanmeldung 80 00 775, veröffentlicht am 15. 8. 1980, der britischen Patentanmeldung 2 044 255 entsprechend, offenbart:

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R¹CHCONH ^S^vCH, NHQ¹ ι 1 Ich ^{2 stufen}

'COOA <y "'''COOB

(IX) (X)

In den obigen Formeln ist eine der Gruppen A und B -CH₂X¹ und die andere M , wobei X eine gut austretende Gruppe, z.B. Cl, Br, J, CHoSO₀O oder Toluolsulfonyloxy,

1 und M ein ein Carboxylatsalz bildendes Kation ist, z.B. Natrium, Kalium, Triäthylammonium oder Tetrabutylammonium, und Q ist eine herkömmliche Aminoschutzgruppe, z.B. Benzyloxycarbonyl. Das zunächst erhaltene Produkt ist das · aminogeschützte Derivat von (II) , das die gewünschte antibiotische Verbindung nach Abspaltung der Schutzgruppe Q nach den auf dem Fachgebiet bekannten Standardmethoden liefert.

Die oben erwähnte niederländische und die entsprechende britische Patentanmeldung offenbaren auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II) , worin R Wasserstoff ist, durch Kuppeln von Chlorine thy 1-6- (2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat und einem Salz von Penicillansäure-1,1-dioxid und Hydrieren der Zwischenstufe 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6-(2-azido-2-phenylacetamido)-penicillanat. , . .

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Bei den herkömmlichen Verfahren wird die Ausgangs-1,1-Dioxopenicillansäure der Formel (IX), A = H, z.B. durch Dehalogenieren des entsprechenden 6-Halogen- oder 6,6-Dihalogenpenicillansäuresulfons erhalten. Der Ester (IX), für den A CHjX ist, wird aus der Säure nach bestimmten Veresterungstechniken erhalten.

Das Reaktionsschema A gibt ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) und ihrer Umwandlung in antibiotische Verbindungen der Formel (II) durch gleichzeitige Hydrogenolyse der Halogengruppen

Y und Z und Reduktion der Azido- oder NHCO₂CH₂CgH₄R -Gruppe zu NH₂ durch Umsetzen der Verbindung (I) mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators an.

Die Ausgangs-Halogenpenicillansäuren der Formel (III) , bei denen M Wasserstoff ist, werden z.B. aus 6-Aminopenicillansäure oder dem entsprechenden Sulfoxid oder Sulfon durch Umsetzung mit salpetriger Säure und Behandeln der anfallenden 6-Diazo-Verbindung mit einem Halogen oder Halogenwasserstoff der Formel Y-Z, worin Y und Z wie oben definiert sind, nach auf dem Fachgebiet bekannten Methoden hergestellt, vgl. z.B. Clayton et al., Journal of Chemical Society (London) (C), 2123 (1969).

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- ίο -

Reaktionsschema A

.JS

.N

/>3 J _f=»3

''COOM

λ Ν—j "

α 'co.

Oxidation

(III) (IV)

O O

HÜ

(V)

(V) + R^J

CHCONR

CH.

''CO₂M

(VI)

(I) H.

Katalysator"

(H)

η mi

23 83 0 5 5

Für die Veresterung zur Verbindung der Formel (IV) wird die Carbonsäure (III) in ein Salz umgewandelt, bei dem M ein Kation ist. Zur Bildung des Carboxylats in der Verbindung der Formel (III) können eine Reihe von Kationen verwendet werden, aber gewöhnlich eingesetzte Salze umfassen: Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Bariumsalze; tert.-Aminsalze, wie von Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin und N-Methylpyrrolidin; und Tetraalkylammoniumsalze, wie Tetramethylammonium-, Tetraäthylammonium-, Dimethyldiisopropylammonium-, Tetrabutylammonium- und Diäthyldi-n-hexylammoniumsalze. Besonders bevorzugte dieser Salze sind die Natrium-, Kalium- und Tetrabutylammoniumsalze.

Das Salz der Formel (III) wird mit einer Verbindung der

Formel X CH-X umgesetzt, worin X wie oben definiert ist und

X X oder eine besser austretende Gruppe als X ist, z.B.

wenn X Cl ist, kann X Cl, Br, J, OSO₉Cl, OSO-CHo oder p-

CHoCgH^SO₂O sein. Besonders bevorzugte Bedeutungen für X sind J und OSO₂Cl.

Die Umsetzung zwischen X CH-X und dem Salz der Formel (III) erfolgt gewöhnlich durch Zusammenbringen etwa äquimolarer Mengen der Reaktionskomponenten in einem polaren, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa -10 bis 80⁰C und vorzugsweise von etwa 0 bis 60°C. Die Umsetzung ist gewöhnlich in einigen wenigen Stunden bis zu einigen wenigen Tagen beendet. Der gewünschte Ester der Formel (IV) wird nach auf dem Fachgebiet gutbekannten Methoden isoliert. Beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigen des Rohprodukts, wenn gewünscht, z.B. durch Säulenchromatographie .

Beispiele für geeignete polare Lösungsmittel, die bei dieser Umsetzung eingesetzt werden können, sind Dimethylformamid, N-Methy!pyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Äthylacetat, Dichlormethan, Aceton und Hexamethylphosphorsäuretriamid; andererseits kann ein Überschuß c JCH2CI, als Lösungsmittel dienen.

andererseits kann ein Überschuß des Reagens X CH-X, z.B.

In der nächsten Stufe dieses Verfahrens werden die Verbindungen der Formel (IV), bei denen η 0 oder 1 ist, zum entsprechenden SuIfon der Formel (V) oxidiert. Während irgendeines der auf dem Gebiet der Oxidation von Sulfiden zu Sulfonen bekannten Oxidationsmittel in dieser Stufe eingesetzt werden kann, sind bevorzugte Oxidationsmittel Natriumpermanganat, Kaliumpermanganat, Calciumpermanganat, Wasserstoffperoxid in Gegenwart bestimmter Übergangsmetallkatalysatoren, Peressigsäure oder n-Chlorperbenzoesäure. Die Oxidation erfolgt in Gegenwart eines reaktionsinerten Lösungsmittels, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa -30 bis 6O⁰C.

Besonders bevorzugte Oxidationsmittel sind Wasserstoffperoxid in Gegenwart bestimmter Ubergangsmetallkatalysatoren, Kaliumpermanganat und m-Chlorperbenzoesäure. Besonders bevorzugt sind Kaliumpermanganat und m-Chlorperbenzoesäure.

Wenn eine Verbindung der Formel (IV), wie oben definiert, zur entsprechenden Verbindung der Formel (V) unter Verwendung eines Metallpermanganats oxidiert wird, erfolgt die Umsetzung gewöhnlich durch Behandeln der Verbindung der Formel (IV) mit etwa 2 bis etwa 10 Mol-Äquivalenten und vorzugsweise etwa 2 bis etwa 4 Mol-Äquivalenten des Permanganats in einem geeigneten, reaktionsinerten Lösungsmittelsystem.

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Wenn die Verbindung der Formel (IV) ein SuIfoxid ist, bei dem η 1 ist, und bei dieser Stufe eingesetzt wird, wird etwa die Hälfte der obigen Menge an Oxidationsmittel gewöhnlich eingesetzt.

Ein geeignetes reaktionsinertes Lösungsmittelsystem ist ein solches, das weder mit den Ausgangsmaterialien noch dem Produkt in nachteiliger Weise in Wechselwirkung tritt, und gewöhnlich wird Wasser verwendet. Wenn gewünscht, kann ein Cosolvens, das mit Wasser mischbar ist, aber nicht mit dem Permanganat in Wechselwirkung tritt", wie z.B. Tetrahydrofuran oder Aceton, zugesetzt werden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa -30° bis etwa 6O°C erfolgen und wird vorzugsweise bei etwa 10 bis etwa 3o°C durchgeführt. Bei etwa Raumtemperatur ist die Umsetzung normalerweise im wesentlichen innerhalb kurzer Zeit, z.B. innerhalb 2 Stunden beendet. Wenngleich die Umsetzung unter neutralen, basischen oder sauren Bedingungen durchgeführt werden kann, wird vorzugsweise bei einem pH-Wert im Bereich von etwa 4 bis etwa 9 gearbeitet. Es ist jedoch wesentlich, Bedingungen zu wählen, die eine Zersetzung des β-Lactam-^ ringsystems der Verbindungen der Formeln (IV) oder (V) verhindern. Das Produkt wird nach herkömmlichen Techniken gewonnen. Jegliches überschüssige Permanganat wird gewöhnlich mit Natriumbisulfit zersetzt, und dann wird das Produkt, wenn es aus dem Lösungsmittel heraus ist, durch Filtrieren gewonnen. Vom Mangandioxid wird es durch Extrahieren in ein organisches Lösungsmittel und Abziehen des Lösungsmittels abgetrennt. Wenn andererseits das Produkt gegen Ende der Umsetzung nicht aus der Lösung ausgefallen ist, wird es nach der üblichen Arbeitsweise der Solvensextraktion isoliert.

Wenn eine Verbindung der Formel (IV), bei der η 0 ist, zur entsprechenden Verbindung der Formel (V) unter Verwendung

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einer Peroxycarbonsäure, z.B. m-Chlorperbenzoesäure, oxidiert wird, erfolgt die Umsetzung gewöhnlich durch Behandeln der Verbindung der Formel (V) mit etwa 2 bis etwa 6 Mol-Äquivalenten, vorzugsweise etwa 2,2 Mol-Äquivalenten des Oxidationsmittels in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel. Wie oben wird gewöhnlich nur die Hälfte der Menge an Oxidationsmittel benötigt, wenn Sulfoxide der Formel (IV) verwendet werden. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichloräthan; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan; und Äthylacetat. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa 5O°C und vorzugsweise von etwa -15 bis etwa 3O°C. Bei etwa O⁰C werden gewöhnlich Reaktionszeiten von etwa 4 bis etwa 16 Stunden angewandt. Das Produkt der Formel (V) wird nach Standardverfahren isoliert, z.B. durch Zersetzung überschüssigen Oxidationsmittels durch Zugabe von Natriumbisulfit, Verteilen des Reaktionsgemische zwischen Wasser und mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel und Verdampfen des Lösungsmittels aus dem gewaschenen Extrakt. Das Rohprodukt kann gereinigt werden, z.B. durch Chromatographie an Kieselgel.

Wenn Wasserstoffperoxid in Gegenwart bestimmter Übergangsmetallkatalysatoren zur Oxidation eines Sulfids oder SuIfoxids, wie der Verbindungen der Formel (IV), worin η 0 oder 1 ist, zu dem entsprechenden SuIfon der Formel (V) verwendet wird, sind bevorzugte Übergangsmetallkatalysatoren anorganische Verbindungen des Wolframs, Molybdäns oder Zirkoniums, wobei die Metalle in ihrer höchsten Oxidatiohsstufe vorliegen. Beispiele für solche Verbindungen sind Wolframsäure, Natriumwolframat, Zirkoniumtetrachlorid, Molybdänsäure und Kaliummolybdat. Die Übergangsmetallkatalysatoren können über einen pH-Bereich von etwa 3 bis 9 angewandt werden, ein pH-Wert von etwa 4 bis 7 ist jedoch bevorzugt. Wenn die zu oxidierende Verbindung ein Sulfid ist, wie das der Formel (IV) ,

ο im 40 QO* Π O¹H OQ'-l

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wobei η 0 ist, sind wenigstens 2 Mol Wasserstoffperoxid . pro Mol des Sulfids nötig, um das entsprechende SuIfon zu ergeben. Zur Oxidation von SuIfoxiden zu SuIfonen oder von Sulfiden zu SuIfoxiden ist nur 1 Mol Wasserstoffperoxid erforderlich, um das gewünschte Produkt zu liefern. Bevorzugte reaktionsinerte Lösungsmittel für die Oxidation mit Wasserstoffperoxid/Ubergangsmetallkatalysator umfassen die niederen Alkanole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol; Äthylenglykol, Äthylacetat, 1,2-Dimethoxyäthan, Wasser und deren Gemische. Während die Oxidation über einen weiten Temperaturbereich durchgeführt werden kann, liegt eine bevorzugte Temperatur im Bereich von etwa 20 bis 6O°C, bei welcher Temperatur die Oxidation gewöhnlich in etwa 2 Stunden bis 2 Tagen, z.B. über Nacht, beendet ist. Das gewünschte Produkt wird dann isoliert und kann, wenn gewünscht, nach oben und in den Beispielen beschriebenen Methoden gereinigt werden.

Die Umsetzung der Zwischenstufen (V) mit den 6-(2-Q-subst.-2-Phenylacetamido)-penicillanatsalzen der Formel (VI), worin M wie zuvor für die Verbindung (III) definiert ist, zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) erfolgt gewöhnlich durch Zusammenbringen der Reaktionskomponenten in einem polaren, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa O bis etwa 80 C und vorzugsweise von 25 bis 50°C. Die Verbindungen der Formel (V) und (VI) werden gewöhnlich in praktisch äquimolären Verhältnissen zusammengebracht, aber ein Überschuß eines Reagens, z.B. bis zu einem 1o-fachen Überschuß, kann angewandt werden. Eine große Anzahl von Lösungsmitteln kann verwendet werden, gewöhnlich ist es aber vorteilhaft, ein verhältnismäßig polares Lösungsmittel zu verwenden, da dies die Umsetzung beschleunigt. Typische verwendbare Lösungsmittel umfassen Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Äthylacetat, Dichlormethan, Aceton und Hexamethy!phosphorsäuretrisamid. Die

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Reaktionszeit variiert mit einer Reihe von Faktoren, aber bei etwa 25°C werden gewöhnlich Reaktionszeiten von mehreren Stunden, z.B. 12 bis 24 h, angewandt.

Die Verbindung der Formel (I) wird in herkömmlicher Weise isoliert. Wenn ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel verwendet wird, genügt es gewöhnlich, das Reaktionsmedium einfach mit einem Überschuß Wasser zu verdünnen. Das Produkt wird dann in ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Äthylacetat, extrahiert und dann durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Wenn ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel verwendet wird, genügt es gewöhnlich, das Lösungsmittel mit Wasser zu waschen und dann das Produkt durch Verdampfen des Lösungsmittels zu gewinnen. Die Verbindung der Formel (I) kann nach gutbekannten Methoden gereinigt werden, z.B. durch Umkristallisieren oder Chromatographie, zu beachten ist aber die Labilität des ß-Lactamringsystems.

Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus einer Verbindung der Formel (III) ist nachfolgend dargestellt.

(Ill, η - 0)

[O]

CH.

'CO₂CH₂Cl

(IV, η - 0, X - Cl)

HU

(IV, η - 0, X - I)

(V, X-I)

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In der ersten Stufe des besonders bevorzugten Verfahrens wird das Sulfid (III, η = 0), worin M, Y und Z wie zuvor

definiert sind, mit einer Verbindung der Formel X CH₇Cl

2 umgesetzt, worin X wie oben definiert ist, z.B. JCH₂Cl, wozu Verfahren und Bedingungen angewandt werden, die zuvor

für das bevorzugte Verfahren unter Einsatz von X CHjX definiert wurden.

In der zweiten Stufe dieses Verfahrens wird der Chlormethylester in den entsprechenden Jodmethylester (IV, η = 0, X = 1), z.B. durch Zusammenbringen mit wenigstens einer äquimolaren Menge eines Alkalimetalljodids, Erdalkalimetalljodids oder Ammoniumjodids in Gegenwart eines reaktionsinerten polaren Lösungsmittels umgewandelt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid, Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Aceton und Methyläthylketon. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Aceton. Während die Umsetzung über einen breiten Temperaturbereich erfolgreich durchgeführt werden kann, wird eine Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 50⁰C und insbesondere 20 bis 40⁰C bevorzugt. Innerhalb des letzteren Temperaturbereichs ist die Umsetzung gewöhnlich in etwa 1 bis 20 h beendet. Das gewünschte Produkt der Formel (IV, η = 0, X = 1) wird dann isoliert und nach dem Fachmann gut bekannten Methoden gereinigt. Beispielsweise wird das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand zwischen Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z.B. Äthylacetat, verteilt. Verdampfen des Lösungsmittels liefert dann das Produkt, das, wenn gewünscht, z.B. chromatographisch an Kieselgel, gereinigt werden kann.

In der nächsten Stufe dieses besonders bevorzugten Verfahrens wird der Jodmethylester der Formel (IV, η = 0, X = J) zum entsprechenden SuIfon der Formel (V, X = J) unter Verwendung eines der obigen bevorzugten, oben beschriebenen Oxidationsmittel unter den bevorzugten, ebenfalls oben beschriebenen

238305 5 -»-

Bedingungen oxidiert.

Der Jodmethylester (V, X = J) wird dann mit einer Verbindung der Formel (VI)/ wie oben beschrieben, zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) gekuppelt.

Für das entsprechende Sulfon sind wenigstens 2 Mol Wasserstoffperoxid pro Mol Sulfid erforderlich.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung des Jodmethylsulfons (V, X = J) umfaßt die Oxidation des Chlormethylesters der Formel (IV, η = 0, X = Cl) oder z.B. des entsprechenden Sulfons mit den obigen Oxidationsmitteln und unter den obigen Bedingungen und die anschließende Umwandlung z.B. des Chlormethylsulfons in das Jodmethylsulfon (V) durch Umsetzen mit Jodid, wie auch oben beschrieben. Die letztere Stufe mit dem Jodid, z.B. NaJ in Aceton, mit Verbindungen, bei denen sowohl Y als auch Z Halogen sind, kann zu einer teilweisen Dehalogenierung in 6-Stellung des Sulfons führen und ein Gemisch liefern, das Jodmethyl-6-a-halogenpenicillanat-1,1-dioxid sowie die gewünschte 6,6-Dihalogenverbindung der Formel (V, X = J) enthält.

Ein Alternatiwerfahren zur Erlangung der wertvollen Zwischenstufen der Formel (I) umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XI) mit einer Verbindung der Formel (XII), wie nachfolgend veranschaulicht,

(XI)

⁰CO₂CH₂X¹

^ A O-i

305 5

worin R , M, Q, X , Y und Z wie zuvor definiert sind, unter Anwendung der gleichen Arbeitsweise und Bedingungen, wie oben für die Kupplungsreaktion mit Verbindungen der Formel (V) und (VI) beschrieben.

Die Verbindungen der Formel (I) sind brauchbare Zwischenstufen zur Herstellung der wertvollen antibiotischen Verbindungen der Formel (II), offenbart in der US-PS 4 244 951.

Während verschiedene Verfahren zur Umwandlung von Zwischenstufen der Formel (I) in Antibiotika der Formel (II) angewandt werden können, ist eine besonders bequeme und bevorzugte Methode die gleichzeitige Hydrogenolyse von Halogengruppen Y und Z, wie oben definiert, und die Reduktion der Azido- oder Benzyloxycarbonylaminogruppe Q, wie oben definiert, zu NH₂ mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators. Eine besonders bequeme Methode zur gleichzeitigen Durchführung der Hydrogenolyse und Reduktion besteht darin, eine Lösung einer Verbindung der Formel (I) unter einer Wasserstoffatmosphäre oder Wasserstoff im Gemisch mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stickstoff oder Argon, in Gegenwart eines Edelmetall-Hydrierkatalysators und eines reaktionsinerten Lösungsmittels zu rühren oder zu schütteln. Geeignete Lösungsmittel für diese Hydrierungsreaktion sind solche, die die Ausgangsverbindung der Formel (I) im wesentlichen lösen, die aber selbst keine Hydrierung oder Hydrogenolyse erfahren. Beispiele für solche Lösungsmittel umfassen niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan; niedermolekulare Ester, wie Äthylacetat und Butylacetat; tertiäre Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon; Methylenchlorid und Gemische hiervon.

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Oft ist es zudem wünschenswert, diese Reaktion in Gegenwart einer ausreichenden Menge eines säurebindenden Mittels durchzuführen, um ein oder beide Mol-Äquivalente gebildeten Halogenwasserstoffs zu binden. Beispiele für geeignete säurebindende Mittel umfassen Natriumbicarbonat, Calciumcarbonate Trinatriumphosphat, Kaliumeitrat und tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, N,N'-Dimethylpiperazin und dgl. Das Einführen des Wasserstoffgases in das Reaktionsmedium erfolgt gewöhnlich durch Durchführung der Reaktion in einem erschlossenen Behälter, der die Verbindung der Formel (I), das Lösungsmittel, den Katalysator und den Wasserstoff enthält. Der Druck im Reaktionsbehälter kann von etwa 1 bis etwa 100 bar

2 (kg/cm ) variieren. Der bevorzugte Druckbereich für eine praktisch reine Wasserstoffatmosphäre im Reaktionsbehälter

ist etwa 2 bis 5 bar (kg/cm ). Die Reaktion mit Wasserstoff erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 60 C, vorzugsweise etwa 25 bis etwa 50⁰C. Bei den bevorzugten Temperatur- und Druckwerten findet die Hydrogenolyse von Halogenen und die Reduktion der Gruppe Q ·, im allgemeinen in einigen wenigen Stunden, z.B. etwa 2 bis etwa 20 h statt. Die bei dieser Hydrierungsreaktion bevorzugt verwendeten Edelmetallkatalysatoren sind von der auf dem Gebiet dieser Art von Umwandlung bekannten Art, z.B. Nickel, Palladium, Platin und Rhodium. Palladium wird besonders bevorzugt. Der Katalysator ist gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 25 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 10 Gew.-% bezogen auf die Verbindung der Formel (I), vorhanden. Es ist häufig angebracht, den Katalysator auf einem inerten Träger zu suspendieren; ein besonders bequemer Katalysator ist Palladium, suspendiert auf einem inerten Träger, wie Kohlenstoff. Ein weiterer bequemer Katalysator ist Palladium auf Calciumcarbonat, wobei das Calciumcarbonat als Träger für das Edelmetall und als säurebindendes Mittel dient.

23 83 0 5 5

.- 21 -

Wenn die Hydrogenolyse und Reduktion praktisch beendet ist, wird das gewünschte Antibiotikum der Formel (II) nach Standardmethoden isoliert, z.B. wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft und das Produkt, wenn gewünscht, nach gutbekannten Methoden gereinigt, z.B. durch Kristallisieren oder chromatographisch.

Alternativ kann das Produkt der Formel (II) in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes isoliert werden, z.B. durch Behandeln des nach dem Entfernen des Katalysators erhaltenen Filtrats oder einer Lösung der isolierten freien Base mit einem Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Säure und Entfernen des Lösungsmittels, z.B. durch Filtrieren oder Verdampfen. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Säuren, die verwendet werden können, umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Glukonsäure, Zuckersäure und p-Toluolsulfonsäure.

Es sei auch bemerkt, daß das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid oder deren Gemische der Verbindungen der Formel (II) direkt aus dem Hydriergemisch erhalten werden, wenn man nur 1 Mol-Äquivalent des säurebindenden Mittels für die Ausgangsmaterialien der Formel (I) einsetzt, wobei jeweils Y und Z Cl, Br oder J sind, oder kein säurebindendes Mittel für die Ausgangsmaterialien der Formel (I) eingesetzt wird, worin Y H und Z Cl, Br oder J ist.

Wie oben erwähnt, sind die Verbindungen der Formel (D brauchbare Zwischenstufen zur Herstellung antibakterieller Mittel der Formeln (II) und (VIII), wie in der US-PS 4 244 und in der GB-PS 2 044 255 offenbart.

-R₁IIIl.1982*021283

Die Verbindungen der Formeln (II) und (VIII) besitzen in vivo antibakterielle Aktivität in Säugetieren, und diese Aktivität kann nach Standardtechniken für Penicillinverbindungen nachgewiesen werden. Beispielsweise wird die Verbindung der Formel (II) Mäusen verabreicht, in denen akute Infektionen durch intraperitoneale Beimpfung mit einer standardisierten Kultur eines pathogenen Bakteriums vorgenommen worden sind. Die Schwere der Infektion ist so standardisiert, daß die Mäuse das 1- bis 10-fache der LD_{1 nf)} (LD_1n-.: die Mindest-Impfung, die erforderlich ist, um zuverlässig 100 % der Kontrollmäuse zu töten) erhalten. Am Ende des Tests wird die Aktivität der Verbindung durch Zählen der Anzahl der überlebenden, die durch das Bakterium gefordert worden sind, und auch die Verbindung der Formel (II) erhalten haben, ermittelt. Die Verbindungen der Formel (II) können sowohl oral (ρ.ο.) al-s auch subkutan (s.c.) verabreicht werden.

Die in vivo-Aktivität der antibakteriellen Verbindungen (II) und (VIII) machen sie für die Kontrolle von Bakterieninfektionen bei Säugern, den Menschen eingeschlossen, sowohl auf oralem als auch auf parenteralem Verabreichungswege geeignet. Die Verbindungen sind zur Kontrolle von Infektionen brauchbar, die durch empfängliche Bakterien im Menschen verursacht werden. Im allgemeinen bestimmt der Substituent R , ob ein gegebenes Bakterium auf eine gegebene Verbindung der Formel (VIII) reagiert. Eine Verbindung der Formel (VIII) zerfällt zur entsprechenden Verbindung der Formel (VII) (oder einem Salz hiervon) und Penicillansäure-1,1-dioxid (XIII) nach Verabreichung an einen Säuger auf oralem oder parenteralem Wege.

K VTII) or — (II)

R^bNH

3 3 'COOH

(VII)

COOH

(XIII)

Penicillansäure-1,1-dioxid wirkt dann als ß-Lactamase-Inhibitor und erhöht die antibakterielle Wirksamkeit der Verbindung der Formel (VII) (oder eines Salzes hiervon). Wenn R D-2-Amino~2-phenylacetyl oder D-2-Amino-2-[4-hydroxyphenyl]-acetyl ist, sind die Verbindungen zur Kontrolle von durch empfindliche Stämme von Escherichia coli und Staphylococcus aureus verursachten Infektionen brauchbar.

Zur Feststellung, ob ein besonderer Stamm von Staphylococcus aureus oder Escherichia coli gegenüber einer speziellen Verbindung der Formeln (II) und (VIII) empfindlich ist, kann der früher beschriebene in vivo-Test herangezogen werden. Alternativ kann die Mindesthemmkonzentration (MHK) eines 1:1-Gemischs der Verbindung der Formel (VII) (oder eines Salzes hiervon) und der Verbindung der Formel (XIII)(oder eines Salzes hiervon) gemessen werden. Die MHK-Werte können nach der von der International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson und Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandinav., Supp. 217, Abschnitt B; 64-68 (1971)) empfohlenen Arbeitsweise gemessen werden, die Hirn-Herz-Infusionsagar und die Inokulum-reduplizierende Vorrichtung verwendet. Röhrchen für das Wachstum über Nacht werden zur Verwendung als Standard-Inokulum (20.000 bis 10.000 Zellen in etwa 0,002 ml werden auf die Agar-Oberflache gebracht; 20 ml Hirn-Herz-Infusionsagar/Platte) 100-fach verdünnt. 12 Zweifachverdünnungen der Testverbindung werden verwendet, wobei die Ausgangskonzentration des Testwirkstoffs 200 μg/ml ist. Einzelkolonien bleiben außer Betracht, wenn die Platten nach 18 h bei 37°C ausgewertet werden. Die Suszeptibilität (MHK) des Testorganismus wird als niedrigste Konzentration der Verbindung angenommen, die vollständige Wachstumshemmung hervorzurufen vermag, beurteilt mit dem bloßen Auge.

238305 5

Wenn eine antibakterielle Verbindung der Formel (II) oder ein Salz von dieser bei einem Säuger, insbesondere beim Menschen eingesetzt wird, kann die Verbindung alleine!verabreicht werden, oder sie kann mit anderen antibiotischen Substanzen und/oder pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln gemischt werden. Der Träger oder das Verdünnungsmittel wird auf der Grundlage des beabsichtigten Verabreichungsweges ausgewählt. Bei oraler Verabreichung beispielsweise kann die antibakterielle Verbindung (II) in Form von Tabletten, Kapseln, Rund- oder Rautenpastillen, Pulvern, Sirupen, Elixieren, wässrigen Lösungen und Suspensionen und dgl. gemäß pharmazeutischer Standardpraxis verwendet werden. Das Verhältnii von aktivem Bestandteil zu Träger hängt natürlich von der chemischen Natur, der Löslichkeit und Stabilität des aktiven Bestandteils sowie der in Betracht kommenden Dosierung ab. Im Falle von Tabletten für orale Verwendung umfassen üblicherweise verwendete Träger Lactose, Natriumeitrat und Salze der Phosphorsäure. Verschiedene den Zerfall fördernde Mittel, wie Stärke, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, werden gewöhnlich in Tabletten verwendet. Für orale Verabreichung in Kapselform sind brauchbare Verdünnungsmittel Lactose und hochmolekulare Polyäthylenglykole, z.B. Polyäthylenglykole mit Molekulargewichten von 2.000 bis 4.000. Wenn wässrige Suspensionen für orale Verwendung verlangt werden, wird der aktive Bestandteil mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Wenn gewünscht, können bestimmte Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel zugesetzt werden. Für parenterale Verabreichung, wozu intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung gehören, werden gewöhnlich sterile Lösungen des aktiven Bestandteils hergestellt, und der pH-Wert der Lösungen wird geeignet eingestellt und gepuffert. Für intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration gelöster Stoffe gesteuert werden, um das Präparat isotonisch zu machen.

ο im

Die antibakteriellen Verbindungen der Formel (II) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze sind für den Menschen brauchbar , und die tägliche anzuwendende Dosierung unterscheidet sich nicht wesentlich von anderen klinisch verwendeten Penicillin-Antibiotika. Der verschreibende Arzt wird letztlich die geeignete Dosis für einen bestimmten Patienten bestimmen, und dies wird mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des Einzelpatienten sowie mit der Art und der Schwere der Symptome des Patienten variieren. Die Verbindungen (II) werden normalerweise oral in Dosierungen im Bereich von etwa 20 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, parenteral in Dosierungen von etwa 10 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, gewöhnlich in unterteilten Dosen, verwendet. In manchen Fällen kann es nötig sein, Dosen außerhalb dieser Bereiche zu verwenden.

Die folgenden Beispiele und Präparate dienen ausschließlich der weiteren Veranschaulichung. Infrarot (IR)-Spektren wurden an der Reinsubstanz, als Nujol-Präparat oder als Kaliumbromidpreßlinge (KBr-Preßlinge) gemessen, und diagnostische Absorptionsbanden sind in Wellenzahlen (cm" ) angegeben. Kernmagnetische ResonanzSpektren (NMR) wurden bei 60 MHz für Lösungen in deuteriertem Chloroform (CDCl₃), D2O, CD₃SOCD₃ oder deuteriertem Aceton (CD₃COCD₃) gemessen, und Peak-Lagen sind in Teilen pro Million (ppm) nach niederem Feld hin von Tetramethylsilan (TMS) angegeben. Folgende Abkürzungen für Peak-Formen werden verwendet: s = Singulett; d = Dublett; t = Triplett; q = Quadruplett;' m = Multiplett; dd= doppeltes Dublett.

.1989*091983

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Beispiel 1

Chlormethyl-6,6-dibrompenicillanat

6,6-Dibrompenicillansäure (8,0 g, 22 mMol) wurde mit 75 ml Methylenchlorid gerührt, 35 ml Wasser wurden zugesetzt. Hierzu wurde Tetrabutylammoniumhydroxid gegeben, um den pH-Wert auf 8 einzustellen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässrige Phase mit 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden im Vakuum zur Trockne eingeengt, um das Tetrabutylammoniumsalz von 6,6-Dibrompenicillansäure, 14,2 g, als leicht braunes öl zu ergeben. Zu diesem wurden 40 ml Chlorjodmethan gegeben und das anfallende Gemisch unter Stickstoff 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand über Nacht bei Raumtemperatur aufbewahrt und chromatographisch an 300 g Kieselgel gereinigt, wozu mit 95:5 (Volumina) Toluol/Äthylacetat eluiert wurde. Das weniger polare Material enthaltende Fraktionen wurden vereinigt und zu 5,4 g (59 %) des gewünschten Produkts, Schmp. 105-106⁰C, eingeengt. H-NMR (CDCl₃) ppm (&) ζ 1,6 (s, 3 H), 1,75 (s, 3 H), 4,62 (s, 1 H), 5,8 (dd, 2 H), 5,82 (s, 1 H).

Wird die obige Arbeitsweise wiederholt, mit der Ausnahme, daß das dort verwendete Chlorjodmethan durch eine äquimolare Menge Bromjodmethan, Dijodmethan, Di(methylsulfonyloxy)methan, Di(isobutylsulfonyloxy)methan, Di(n-hexylsulfonyloxy)methan, Di(benzolsulfonyloxy)methan oder eine Verbindung der Formel (R²CgH₄SO₂O)₂CH₂, worin R² 4-Cl, 2-Br, 4-J, 3-NO₂, 4-CH₃, 3-(CH₃J₂CH, 4-CH₃O, 3-C₃H₅O oder 4-n-C₃H₇O ist, ersetzt wird, liefert dies jeweils: Brommethyl-6,6-dibrompenicillanat,

Jodmethy1-6,6-dibrompenicillanat, [

Methylsulfonyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat,

Isobutylsulf dnyloxymethy 1-6,6- dibrompenicillanat, n-Hexylsulfonyloxymethy1-6,6-dibrompenicillanat, Benzolsulf onyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat, und R -C₆H₄-SuIfonyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanate, worin R wie oben für das Di(subst.-phenylsulfonyloxy)-methan-Reagens definiert ist.

Beispiel 1A

Jodmethyl-6,6-dibrompenicillanat

Zu 25 ml Aceton wurden 4,15 g (10,2 mMol) Chlormethyl-6,6-dibrqmpenicillansäure und 7,5 g (50 mMol) Natriumjodid gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Aceton abgedampft, um einen dunklen Rückstand zu hinterlassen. Dieser wurde in 150 ml Äthylacetat gelöst, mit Wasser (3 χ 25 ml), gesättigter Salzlösung (25 ml) gewaschen, (über MgSO₄) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, um ein Rückstandsöl zu liefern, das dann chromatographisch an 100 g Kieselgel gereinigt wurde, wozu mit 1:1 (Volumina) Äthylacetat/Hexan eluiert wurde. 30 ml-Fraktionen wurden aufgefangen. Das mit den vereinigten und zu 5,95 g farblosen Öls eingedampften Fraktionen 4-6 eluierte Produkt kristallisierte beim Stehen, Schmp. 67-68°C. ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (δ): 1,55 (s, 3 H), 1,65 (s, 3H), 4,54 (s, 1 H), 5,8 (s, 1 H), 5,98 (s, 2 H).

Verwendet man Brommethyl-6,6-dibrompenicillanat, Brommethyl-6,6-dichlorpenicillanat, Chlormethyl-6,6-dichlorpenicillanat, Chlormethyl-e-brom-e-chlorpenicillanat, Chlormethyl-ö-chlor-e-jodpenicillanat, Chlormethyl-6-brom-6-jodpenicillanat oder Brommethyl-o-brom-e-jodpenicillanat an Stelle von Chlormethyl-6,6-dibrompenicillanat bei der obigen Arbeitsweise, erhält man in jedem Falle den entsprechenden Jodmethylester.

'-aj«l.1982*02l283

23 8305 5 -»-'

Beispiel 2

Chlormethyl-6,6-dibrompenicillanat-i,1-dioxid

Eine Lösung von 7,1 g (17,4 mMol) Chlormethyl-6,6-dibrompenicillanat in 75 ml Äthylacetat wurde auf 0⁰C gekühlt, und 7,3 g (36 mMol) m-Chlorperbenzoesäure wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff bei 0⁰C über Nacht gerührt, auf 150 ml mit Äthylacetat verdünnt, und 50 ml Wasser wurden bei 0⁰C zugesetzt. Genügend Natriumbisulfit wurde zugefügt, um die überschüssige Persäure zu zerstören, das Gemisch wurde von pH 2 auf pH 7,5 mit Natriumbicarbonat eingestellt, die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 50 ml Wasser und 25 ml Salzlösung gewaschen. Die gewaschenen Extrakte wurden (über MgSO^) getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand chromatographisch an 300 g Kieselgel gereinigt, wozu mit 9:1 (Volumina) Toluol/Hexan eluiert wurde, um 5,0 g (65 %) des gewünschten Dioxids als kristallinen Feststoff zu 'liefern, Schmp. 95-96°C. ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (6): 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 4,58 (s, 1 H), 5,04 (s, 1 H) , 5,8 (dd, 2 H)

Analyse ber. für C₉H₁₀NO₅SBr₂Cl:

C 24,59; H 2,29; N 3,18 gef.: C 24,63; H 2,49; N 3,31.

Eine zweite polarere Komponente wurde mit 0,8 g von der Chromatographiesäule isoliert. Sie wurde als 9:1-Gemisch der α- und ß-Sulfoxide von Chlormethyl-6,6-dibrompenicillanat mit ¹H-NMR identifiziert.

Beispiel 2A

Jodmethyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid

Zu 4,0 ml Aceton wurden 0,25 g (0,5 mMol) Jodmethy1-6,6-dibrompenicillanat gegeben und das Gemisch gerührt,bis eine

-am. 198-2*02128:

238305 5

Lösung erhalten war, 10 ml Wasser wurden zugesetzt, dann genügend konzentrierte Phosphorsäure, um das Gemisch auf pH 4,0 einzustellen. Dann wurden 158 mg (1 mMol) gepulvertes Kaliumpermanganat zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 1,25 h gerührt. 100 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser wurden zugesetzt. Das anfallende Gemisch wurde mit 6 η Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt und Natriumbisulfit zugesetzt, um das überschüssige Oxidationsmittel zu verbrauchen (pH 2,9). Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässrige Phase mit 50 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit gesättigter Salzlösung (3 χ 25 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wurden 0,29 g farbloses öl erhalten. Das öl wurde öhromatographisch an 25 g Kieselgel gereinigt, wozu mit 1:1 Äthylacetat/Hexan bei 15 ml-Fraktionen eluiert wurde. Die Fraktionen 4 und 5 wurden vereinigt und im Vakuum zu 0,27 g (100 %) eines farblosen Öls eingeengt, das beim Stehen kristallisierte, Schmp. 71-73°C. ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (δ): 1,5 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H), 4,49 (s; 1 H), 5,02 (s, 1 H), 5,98 (dd, 2 H).

Verwendung einer äquivalenten Menge Natriumpermanganat oder Calciumpermanganat anstelle von Kaliumpermanganat bei der obigen Arbeitsweise lieferte das gleiche Produkt in gleicher Weise.

Versuche zur Herstellung von Jodmethyl-6, 6-rdibrompenicillanat-1,1-dioxid aus dem in Beispiel 2 hergestellten Chlormethylester durch Behandeln mit Natriumiodid in Aceton nach der Arbeitsweise des Beispiels 1A ergab Jodmethyl-6-a-brompenicillanat-1,1-dioxid. ¹H-NMR (CDCl₃) ppm/6: 1,55 (s, 3 H), 1,70 (s, 3 H) , 4,43 (s, 1 H), 5,2 (d, 1 H), 5,75 (d, 1 H), 6,0 (dd, 2 H).

-(Ulli. 1982*021283

23 83 0 5 5 -³⁰-

Beispiel 3

Jodmethyl-e-brom-ö-chlorpenicillanat-i,1-dioxid

Eine Lösung von 7,6 g (17,4 mMol) Jodmethyl-6-brom-6-chlorpenicillanat in 75 ml Äthylacetat wurde auf 0⁰C gekühlt und 7,3 g (36 mMol) m-Chlorperbenzoesäure wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 0⁰C unter Stickstoff gerührt, mit Äthylacetat auf 150 ml verdünnt und 50 ml Wasser bei 0⁰C zugegeben. Zur Zerstörung überschüssiger Persäure wurde genügend Natriumbisulfit zugesetzt, das Gemisch von pH 2 auf pH 7,5 mit Natriumbicarbonat eingestellt, die organische Schicht abgetrennt und mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 50 ml Wasser und 25 ml Salzlösung gewaschen. Die gewaschenen Extrakte wurden (über MgSO^) getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel gereinigt.

Beispiel 4

Jodmethyl-6,6-dichlorpenicillanat-i,1-dioxid

Zu einer Lösung von 4,09 g (0,01 Mol) Jodmethyl-6,6-dichlorpenicillanat in 50 ml Aceton werden 2,5 ml (0,24 Mol) 30%iges Wasserstoffperoxid und 1 ml 0,5 m wässriges Natriumwolf ramat gegeben. Das Gemisch wird 1 h auf Rückfluß erwärmt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Verdampfen des Lösungsmittels liefert das Rohprodukt, das chromatographisch an Kieselgel gereinigt wird.

Wenn wässriges Kaliummolybdat oder Zirkoniumtetrachlorid anstelle von Natriumwolframat bei der obigen Arbeitsweise verwendet wird, ist das Ergebnis praktisch das gleiche.

Wenn Methanol, Äthanol, Isopropanol, Methyläthylketon oder deren Mischungen mit Wasser als Lösungsmittel anstelle von

» III!

305 5

Aceton verwendet werden und die Umsetzung bei 25-60 C durchgeführt wird, wird die Titelverbindung ebenso erhalten.

Beispiel 5 Chlormethyl-ö-ß-brompenicillanat-i,1-dioxid

Zu einer Lösung von 3,52 g (8 mMol) Chlormethyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid in trockenem Benzol (100 ml) unter Stickstoff werden bei 0⁰C 2,32 g (8 mMol) Tri-nbutylzinnhydrid gegeben. Das anfallende Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel zur Titelverbindung gereinigt.

Andererseits wird das gleiche Produkt durch Verwendung von Chlormethyl-6,6-dibrompenicillansäure bei der obigen Arbeitsweise und Oxidieren des anfallenden Sulfids, Chlormethyl-6-ß-brompenicillanat, zum Sulfon nach den Arbeitsweisen des Beispiels 2, 2A, 3 oder 4 erhalten.

Beispiel 6 Jodmethyl-6-ß-brompenicillanat-i,1-dioxid

Eine Lösung von 0,12 g (0,33 mMol) Chlormethyl-6-ß-brompenicillanat-1,1-dioxid und 0,25 g (1,66 mMol) Natriumjodid in 5 ml Aceton wurde 30 h bei Raumtemperatur gerührt. Die anfallende blaßgelbe Suspension wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 50 ml Äthylacetat aufgenommen, nacheinander mit 2 χ 10 ml Wasser, 10 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die anfallende Lösung wurde bei vermindertem Druck zur Titelverbindung, einem Feststoff, 0,14 g, eingeengt.

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¹H-NMR (CDCl₃) ppm (δ): 1,45 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 4,5 (s, 1 H), 4,83 (d, 1 H), 5,42 (d, 1 H), 6,0 (dd, 2 H).

Beispiel 7 6-a-Brompenicillansäure-i,1-dioxid

Zu einem gerührten Gemisch von 560 ml Wasser, 300 ml Dichlormethan und 56,0 g 6-a-Brompenicillansäure wurde 4 η Natronlauge gegeben, bis ein stabiler pH von 7,2 erreicht war. Dies erforderte 55 ml Natronlauge. Das Gemisch wurde bei pH 7,2 10 min gerührt und dann filtriert. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase verworfen. Die _{ wässrige Phase wurde dann rasch unter Rühren in ein oxidierendes Gemisch gegossen, das wie folgt hergestellt worden war:

In einem 3 1-Kolben wurden 63,2 g Kaliumpermanganat, 1000 ml Wasser und 48,0 g.Essigsäure gemischt. Dieses Gemisch wurde 15 min bei 20⁰C gerührt und dann auf 0⁰C gekühlt.

Nachdem die 6-a-Brompenicillansäure-Lösung zum Oxidationsgemisch gegeben worden war, wurde um das Reaktionsgemisch herum ein Kühlbad bei -15°C gehalten. Die Innentemperatur stieg auf 15°C und fiel dann über 20 min auf 5°C. Nun wurden 30,0 g Natriummetabisulfit unter Rühren über 10 min bei etwa 10⁰C zugesetzt. Nach weiteren 15 min wurde das Gemisch filtriert und der pH-Wert des Filtrats durch Zugabe von 170 ml 6 η Salzsäure auf 1,2 gesenkt. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform und dann mit Äthylacetat extrahiert. Chloroformextrakt und Äthylacetatextrakt wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Die Chloroformlösung lieferte 10,0 g (16 % Ausbeute) der Titelverbindung. Die Äthylacetatlösung lieferte 57 g eines Öls, das unter Hexan verrieben wurde. Ein weißer Feststoff

-R.till. 1982*021283

238305 5

trat auf« Er wurde abfiltriert und lieferte 41,5 g (66 % Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 134°C (Zers.). Analyse ber. für CgH₁₀₅

C 30,78; H 3,23; Br 25,60; N 4,49; S 10,27 % gef. C 31,05; H 3,24; Br 25,54; N 4,66; S 10,21 %.

Oxidation von 6-a-Chlorpenicillansäure und 6-a-Jodpenicillansäure mit Kaliumpermanganat nach der obigen Arbeitsweise liefert 6-a-Chlorpenicillansäure-1,1-dioxid bzw. 6-a-Jodpenicillansäure-1,1-dioxid.

Beispiel 8 6-ß-Chlorpenicillansäure-i,1-dioxid

Eine oxidierende Lösung wurde aus 185 mg Kaliumpermanganat, 0,063 ml 85%iger Phosphorsäure und 5 ml Wasser hergestellt. Diese oxidierende Lösung wurde zu einer Lösung von 150 mg Natrium-6-ß-chlorpenicillanat in 5 ml Wasser bei 0-5⁰C getropft, bis die Purpurfarbe des Kaliumpermanganats bestehen blieb. Etwa die Hälfte der oxidierenden Lösung war erforderlich. Nun wurde die Farbe des Kaliumpermanganats durch Zugabe von festem Natriumbisulfit beseitigt und dann das Reaktionsgemisch filtriert. Äthylacetat wurde zum Filtrat gegeben und der pH auf 1,8 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu 118 mg der Titelverbindung eingeengt. Das NMR-Spektrum (in CD₃CODC₃) zeigte Absorption bei 5,82 (d, 1 H), 5,24 (d, 1 H), 4,53 (s, 1H), 1,62 (s, 3 H) und 1,50 (s, 3 H) ppm.

Das obige Produkt wurde in Tetrahydrofuran gelöst und ein gleiches Volumen Wasser zugesetzt. Der pH wurde mit verdünnter Natronlauge auf 6,8 eingestellt, das Tetrahydro-

-am.19'82*02l283

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furan im Vakuum abgezogen und die zurückbleibende wässrige Lösung gefriergetrocknet. Dies lieferte das Natriumsalz der Titelverbindung.

Beispiel 9 6-ß-Brompenicillansäure-i,1-dioxid

Zu einer Lösung von 255 mg Natrium-6-ß-brompenicillanat in 5 ml Wasser bei 0-5⁰C wurde eine Lösung gegeben, die aus 140 mg Kaliumpermanganat, 0,11 ml 85%iger Phosphorsäure und 5 ml Wasser hergestellt wurde, und zwar bei Ö-5°C. Der pH wurde während der Zugabe zwischen 6,0 und 6,4 gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei pH 6,3 gerührt und dann die purpurfarbene Lösung mit Äthylacetat überschichtet. Der pH wurde auf 1,7 eingestellt und 330 mg Natriumbisulfit wurden zugesetzt. Nach 5 min wurden die Schichten getrennt und die wässrige Schicht mit Äthylacetat weiter extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSCK) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dies lieferte 216 mg der Titelverbindung als weiße Kristalle. Das NMR-Spektrum (in D₂O) zeigte Absorptionen bei 5,78 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5,25 (d, 1 H, J = 4 Hz), 4,20 (s, 1 H), 1,65 (s, 3 H) und 1,46 (s, 3H) ppm.

Beispiel 10 Chlormethyl-ö-a-chlorpenicillanat

Ein Gemisch aus 2,35 g (0,01 Mol) 6-a-Chlorpenicillansäure und 5,0 ml Wasser wird mit 5,0 ml 2 η Kaliumhydroxid behandelt. Kaliumbicarbonat (6,0 g), Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,34 g, 0,001 Mol), Methylenchlorid (20 ml)

-aJÜLi982*02i28'

23 83 0 5 5

und Chlormethylchlorsulfat (1,64 g, 0,011 Mol) werden zugesetzt und das anfallende Gemisch 2 h bei 25-30⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, die Schichten getrennt. Die organische Phase wird (über Na2SO^) getrocknet und zur Trockne eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.

Beispiel 11 Qilormethyl-6-a-chlorpenicillanat-i-oxid

Zu einer gerührten Lösung von 8,49 g (0,03 Mol) Chlormethyl-6-a-chlorpenicillanat in 200 ml Chlorform wird bei 0⁰C eine Lösung von 6,12 g (0,03 Mol) 3-Chlorperbenzoesäure in 100 ml Chloroform gegeben. Bei 0-5⁰C wird 1,5 h weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser gewaschen und (über ^280^) getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum liefert die rohe Titelverbindung als Gemisch der α- und ß-Sulfoxide, die, wenn gewünscht,chromatographisch an Kieselgel gereinigt werden können.

Alternativ wird die Titelverbindung durch Oxidation von 6-a-Chlorpenicillansäure durch Oxidation mit einem Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure in Tetrahydrofuran bei 0-25⁰C für etwa 1 h nach der Arbeitsweise von Harrison et al., J. Chem. Soc. (London), Perkin I, 1772 (1976) hergestellt. Das anfallende 6-a-Chlorpenicillansäure-i-oxid wird dann nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 zum gewünschten Chlormethylester verestert.

Die übrigen 6-substituierten Penicillanatester und 6,6-Dihalogenpenicillanatester der Beispiele 1 und 1B werden nach der obigen Arbeitsweise in die entsprechenden 1-Oxide umgewandelt.

-^1111982*021283

238305 5

Die gleiche Verbindung wird durch Reaktion von 0,1 Mol Chlonnethyl-6-a-chlorpenicillanat in 150 ml Isopropanol, 0,8 ml 0,5 m Natriumwolframat (Na₂WCK) oder eine äquivalente Menge Kaliummolybdat (K₂MoO₄) enthaltend, mit 0,1 Mol Wasserstoffperoxid (30%ig) erhalten. Das Peroxid wird den anderen Reagentien bei 60°C langsam zugesetzt, worauf das Gemisch unter Rühren über Nacht abkühlen kann. Das Produkt wird isoliert, wie oben beschrieben.

Beispiel 12 Chlormethyl-6-a-chlorpenicillanat-i,1-dioxid

Zu einer Lösung von 2,83 g, 0,01 Mol Chlormethyl-6-α-chlorpenicillanat in 50 ml Chloroform werden 4,32 g (0,025 Mol) m-Chlorperbenzoesäure gegeben und das Gemisch unter einer- Stickstoffatmosphäre 36 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser bei pH 6,0 verteilt und Natriumbisulfit zugesetzt, bis ein Test auf die Anwesenheit von Peroxiden negativ ist. Der pH wird auf 8,0 eingestellt, die Schichten getrennt und die organische Phase mit Salzlösung gewaschen, (über Na₃SO₄) getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt, um die Titelverbindung zu liefern.

Alternativ wird die Titelverbindung durch Oxidation des gleichen Ausgangsmaterials in Methanol oder Äthanol, eine katalytische Menge Natriumwolframat enthaltend, und Zugabe von 2 Mol-Äquivalenten Wasserstoffperoxid bei Temperaturen von 20 bis 6O⁰C erhalten.

-aJUL1982*ü2l283

23 83 0 5 5 " ³"

Beispiel 13

1,1-Dioxo-6,6~dibrompenicillanoyloxymethyl-6- (D-2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat

Zu einem Gemisch aus 0,23 2 g (0,37 mMol) Tetrabutylammonium-6-(D-2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat* und 10 ml Aceton wurden 0,20 g (0,37 mMol) Jodmethyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid gegeben und das Gemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 50 mg Tetrabutylammonium-D-(2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat wurden zugesetzt und es wurde weitere 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand auf eine Kieselgelsäule (50 g) gebracht. Elution mit 1:1 (Vol./Vol.) · Äthylacetat/Hexan erfolgte unter 7 ml-Fraktionen. Die Fraktionen 17-24 wurden vereinigt und im Vakuum zu 0,14 g (49 %) des gewünschten Produkts als schwach-gelbes öl eingeengt. ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (5): 1,4 (s, 3 H), 1,5 (s, 3 H), 1,59 (s, 3 H), 1,62 (s., 3 H), 4,4 (s, 1 H), 4,5 (s, 1 H), 4,97 (s, 1 H), 5,04 (s, 1 H), 5,4-5,70 (m, 2 H), 5,85 (s, 2 H), 7,05 (d, 1 H), 7,35 (s, 5 H); IR (rein) cm"¹: 1810, 1775. *Das Tetrabutylammoniumsalz wurde wie folgt hergestellt: 1 g Natrium-D-2-azido-2-phenylacetamidopenicillanat, 50 ml Äthylacetat und 25 ml Wasser wurden zusammengebracht und (mit 2 η HCl) auf pH 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Salzlösung (10ml) gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der zurückgebliebene Schaum wurde in 30 ml Methylenchlorid gelöst, 15 ml Wasser wurden zugesetzt und 40%ige Tetrabutylammoniumhydroxidlösung zugegeben, bis die wässrige Phase einen pH von 8,0 erreichte. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässrige Schicht mit Methylenchlorid (2 χ 20 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte (über Na^SO*) getrocknet und zu einem harten Harz zur Trockne eingeengt. Dieses wurde mit Äthylacetat (2 χ 10 ml) und Äthyläther (2 χ 10 ml)

_ o int λ η ο π ^ η ο λ η ο ο

238305 5

verrieben. Der anfallende fast weiße Peststoff wurde zu 1,25 g des gewünschten Tetrabutylammoniumsalzes luftgetrocknet. '

Beispiel 14

1,1-Dioxo-6,e-dibrompenicillanoyloxymethyl-e-[D-2-\ benzyloxycarbonylamino-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-penicillanat

Zu einem Gemisch aus 101,3 g (0,25 Mol) 6-[D-2-Benzyloxycarbonylamino-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-penicillansäure, 250 ml Wasser, 500 ml Methylenchlorid und 84,8 g (0,25 Mol) Tetrabutylammoniumbisulfat bei 5°C werden 125 ml 2 η Natronlauge gegeben, wobei das Gemisch bei 5-10⁰C gehalten wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden (über Na₃SO₄) getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 1000 ml Äthylacetat gelöst, im Vakuum zu etwa 300 ml eingeengt und über Nacht tiefgekühlt. Das ausgefallene Tetrabutylammonium-6-[D-2-benzyloxycarbonylamino-2-(p-hydroxyphenyl) acetamido] penicillanat wird durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet.

Zu 74,1 g (0,10 Mol) Tetrabutylammonium-6-[D-2-benzyloxycarbonylamino-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]penicillanat in 1000 ml Methyläthylketon werden 49,8 g (0,10 Mol) Methylsulf onyloxymethyl-6 ,6-^dibrompenicillanat-i, 1 -dioxid gegeben und das anfallende Gemisch 1 h bei 50⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen und die vereinigten organischen Schichten mit Salzlösung gewaschen und (über Na₃SO₄) getrocknet. Abziehen des Äthylacetats im Vakuum liefert die Titelverbindung.

-am.1982*02l283

23 83 0 5 5 -³⁹-

Beispiel 15

1,i-Dioxo-e-ß-brompenicillanoyloxymethyl-e-(D-2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat

Zu einem Gemisch aus 0,152 g (0,25 mMol) Tetrabutylammonium-(D-2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat und 5,0 ml Aceton wurden 0,14 g (0,25 mMol) Jodmethyl-6-ß-brompenicillanat-1,1-dioxid gegeben. Das anfallende farblose Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand an einer

Kieselgelsäule (25 g) chromatographiert, wozu mit 1:1 (Vol./ Vol.) Äthylacetat/Hexan eluiert wurde. Fraktionen von 6 ml wurden in etwa 30 s-Abständen genommen. Die Fraktionen 13-17 wurden vereinigt und im Vakuum zu 0,125 g des gewünschten Produkts in Form eines Schaums eingeengt. H-NMR (CDCl₃) ppm (δ): 1,4 (s, 3H), 1,5 (s,. 3H), 1,6 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 4,42 (s, 1 H), 4,5 (s, 1 H), 4,75 (d, 1 H), 5,07 (s, 1 H), 5,3 (d, 1 H), 5,4-5,75 (m, 2 H), 5,85 (s, breit, 2 H), *7,1 (d, 1 H), 7,35 (s, 5H); IR (rein) cm"¹: 1800, 1775.

Beispiel 16

1, i-Dioxo-ö-a-brompenicillanoyloxymethyl-e-(D-2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat

Ein Gemisch aus 0,308 g (0,5 mMol) Tetrabutylammonium-(D-2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat, 0,219 g (0,485 mMol) Jodmethyl-6-a-brompenicillanat-i,1-dioxid und 10 ml Aceton wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand an einer Säule mit 50 g Kieselgel chromatographiert, wozu mit 1:1 (Vol./Vol.) Äthylacetat/Hexan eluiert wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel

. 1982*021283

238305 5

im Vakuum abgezogen, um 0,125 g (38 %) der Titelverbindung in Form eines Öls zu ergeben. H-NMR (CDCl₃) ppm (δ): 1,43 (s, 3 H), 1,5 (s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 1,66 (s, 3 H), 4,4 (s, 2 H), 4,64 (d, 1 H), 5,05 (s, 1H), 5,1 (d, 1 H), 5,4-5,7 (m, 2 H), 5,85 (s, 2 H), 7,08 (d, 1 H), 7,35 (s, 5 H); IR (rein) cm"¹: 1795, 1775.

Beispiel 17

1, i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-6- (D-2-amino-2-phenylacetamido)' penicillanat

Ein Gemisch aus 1,2 g 5 % Pd/CaCO₃ und 30 ml 1:1 (Volumina) Isopropanol/Methylenchlorid wurde bei 3,5 bar (50 psi) 30 min hydriert. Hierzu wurden 0,25 g (0,32 rtiMol) 1,1-Dioxo-6,ö-dibrompenicillanoyloxymethyl-e-(D-2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat, gelöst in 3 ml Methylenchlorid, gegeben. Das anfallende Gemisch wurde bei 3,5 bar (50 psi) 1 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, wozu mit 30 ml Isopropanol/Methylenchlorid, 1:1, gewaschen wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem gelbbraunen Feststoff eingeengt. Dieser wurde mit 15 ml Äthyläther verrieben, filtriert, mit 10 ml Äther gewaschen und zu 0,195 g Produkt luftgetrocknet. ¹H-NMR (CDCl₃) ppm (δ): 1,5 (d, 6 H), 1,6 (d, 6 H), 3,55 (d, 2 H), 4,45 (s,

1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,6-4,75 (m, 2 H), 5,5-5,7 (m,

2 H), 5,9 (q, 2 H), 7,4 (s, 4 H), 8,1 (d, 1H).

Beispiel 18

1, i-Dioxopenicillanoyloxymethyl-ö-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat-Hydrobromid

Ein Gemisch aus 0,125 g (0,17 mMol) 1, i-Dioxo-6-ct-brompenicillanoyloxymethyl-6-(D-2-azido-2-phenylacetamido)-penicillanat, 10 ml Methylenchlorid, 10 ml Isopropanol und

-am.1982*02i283

23 83 0 5 5-

0,35 g 10 % Pd/C wurde bei 3,5 bar (50 psi) 75 min hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu einem nahezu weißen festen Rückstand eingeengt. Dieser wurde mit Äthyläther verrieben, filtriert, wobei mit Äther gewaschen wurde, und das Produkt unter einer Stickstoffatmosphäre getrocknet, um 78 mg der Titelverbindung zu ergeben. Das IR-Spektrum und das H-NMR-Spektrum in Dimethylsulfoxid (Dg) waren identisch mit denen einer authentischen Probe.

Hydrieren von 100 mg 1,i-Dioxo-6-ß-brompenicillanoyloxymethyl-6-(D-2-azido-2-phenylacetamido)penicillanat für eine Stunde nach der obigen Arbeitsweise ergab 68 mg des gleichen Produkts.

Claims (5)

238305 5 -V- Berlin, den 2.7.1982 AP G 07 D/238 305/5 60 608/18 Erfind ungsanapruch

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

OO

\ ^/ CH

O¹

a-

Γ^ΌΗ-,

Ο·'

-GHGuH

CH,

(II)

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon, worin R¹ H oder OH ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel

Z

OO Q 3 O 5 5 ~*~ 2.7.1982

C. O V sJ <s AP G 07 D/238 305/5

60 608/18

worin R¹ wie oben definiert ist, Q N₃ oder ₂₂₆₄ ist, worin R⁴ H, Cl, Br, NO₂, GH₃ oder OGH₃ ist, Y und Z jeweils Cl, Br oder J sind oder Y H and Z Cl, Br oder J ist, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators und eines reaktionsinerten Lösungsmittels . zusammengebracht wird·

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß es für Q in der Bedeutung N₃ oder NHGO₂CH₂CgH₅ durchgeführt wird·

3· Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß es für Q in der Bedeutung N_, Y und Z jeweils in der Bedeutung Gl oder Br oder Y in der Bedeutung H und Z in der Bedeutung Gl oder Br durchgeführt wird.

4· Verfahren nach Punkt 3f gekennzeichnet dadurch, daß es für Y und Z jeweils in der Bedeutung Br oder für Y in der Bedeutung H und für Z in der Bedeutung Br durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß es für Y und Z jeweils in der Bedeutung Br und R in der Bedeutung H durchgeführt wird·