NO159658B - Mellomprodukt for fremstilling av 1,1-diokso-penicillanoyloksymetyl-6-(2-amino-2-fenyl-acetamido)penicillanat-antibiotika. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår nye forbindelser med formel (I)

som definert nedenfor, hvilke kan anvendes ved fremstilling av 1,l-dioksopenicillanoyloksymetyl-6-(2-amino-2-fenylacetamido) penicillanat-antibiotika med formel (II).

US-patent 4.234.579 beskriver penicillansyre-1,1-dioksyd

og estere derav som er lett hydrolyserbare in vivo, deres anvendelse som antibakterielle midler og for å øke effektiviteten av S-laktam-antibiotika mot mange Ø-laktamase-dannende bakterier.

US-patent 4.244.951 beskriver nye antibakterielle midler

med formel (VIII) hvor penicillansyre-1,1-dioksyd er bundet til kjente penicillin-antibiotika via en metylendiokso-gruppe, dvs.

hvor R*3 er acylgruppen i et naturlig eller halvsyntetisk penicillin. Spesielt foretrukne betydninger for R<*3> omfatter 2-amino-2-fenylacetyl og 2-amino-2-(p-hydroksyfenyl)-acetyl. Forbindelsene med formel (VIII) fremstilles f.eks. ved omsetning av et karboksylatsalt av penicillinet så som natrium-eller kaliumsaltet eller et tertiært aminsalt med en halogenmetylester (eller beslektet ester) av penicillansyre-1,1-dioksyd.

Halogenmetylester-mellomproduktene fremstilles ved forestring av penicillansyre-1,1-dioksyd.

Harrison et al, Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976) beskriver: (a) oksydasjon av 6,6-dibrompenicillansyre med m-klorperbenzoesyre, for å danne en blanding av de tilsvarende a- og ø-sulfoksyder; (b)'oksydasjon av metyl-6,6-dibrompenicillanat med m-klorperbenzoesyre for å danne et metyl-6,6-dibrompenicillanat-l,1-dioksyd;

(c) oksydasjon av metyl-6-a-klor-penicillanat med m-klor-perbenzoesyre, for å danne en blanding av de tilsvarende a- og 3-sulfoksyder; og (d) oksydasjon av metyl-6-brom-penicillanat med m-klorperbenzoesyre, for å danne en blanding av de tilsvarende"a- og S-sulfoksyder. Clayton, Journal of the Chemical Society (London) (C), 2123 (196,9) beskriver: (a) fremstilling av 6,6-dibrom- og 6,6-dijodpenicillansyre; (b) oksydasjon av 6,6-dibrompenicillansyre med natriumperjodat for å danne en blanding av de tilsvarende sulfoksyder; (c) hydrogenolyse av metyl-6,6-dibrom-penicillanat for å danne metyl-6-a-brompenicillanat; (d) hydrogenolyse av 6,6-dibrompenicillansyre og dens metyl-ester for å danne henholdsvis penicillansyre og dens metyl-ester; og (e) hydrogenolyse av- en blanding av metyl-6,6-dijod-penicillanat og metyl-6a-jodpenicillanat for å danne rent metyl-6-a-jodpenicillanat.

Belgisk patent 882.028 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av penicillansyre-1,1-dioksyd og dens. in vivo lett hydrolyserbare estere ved oksydasjon av 6-halogen-penicillanat eller et 6,6-dihalogenpenicillanat til det tilsvarende 1,1-dioksyd, og derefter dehalogenering for å danne det .ønskede penicillanat-1,1-dioksyd.

US-patent 3.293.24 2 beskriver 6-(2-azido-2-fenylacetamido)-penicillansyre og salter derav.

Japansk Kokai 78-37,691; Chem. Abstr., 89, 109466v (1978) beskriver 6-[2-azido-2-(p-hydroksyfenyl)acetamido)penicillansyre og reduksjonen av denne med hydrogen og palladium-på-kull for å danne 6-[2-amino-2-(p-hydroksyfenyl)acetamido]penicillansyre. Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formelen: hvor R<1> er H eller OH; Y og Z er hver Cl, Br eller I og Q er N3 eller NHC02CH2C6H4R<4> hvor R<4> er H, Cl, Br, N02, CH3 eller OCH3, som er nyttige som mellomprodukter for fremstilling av verdifulle antibiotika med formelen

Særlig foretrukne forbindelser er de hvor Y og Z begge er Br, og Q er N3 eller NHCOCH2C6<H>5.

Forbindelsene er særlig anvendelige i en ny fremgangsmåte for fremstilling av de antibiotiske forbindelser med formel (II), og fremgangsmåten karakteriseres ved at en forbindelse med formel (I) bringes i kontakt med hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator og et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Denne fremgangsmåte har fordeler sammenlignet med teknikkens stand ved at samtidig underkastes halogenatomene Y og Z hydrogenolyse, og gruppen Q reduseres (når Q er N3) eller underkastes hydrogenolyse (når Q er NHCC^CI^Cgl^R<4>) for å danne de antibiotiske forbindelser med formel (II) i et enkelt trinn. En særlig foretrukket edelmetallkatalysator for denne fremgangsmåte er palladium. Fremgangsmåten er gjenstand for norsk patentsøknad nr. 83.1024.

For fremstilling av de nye mellomprodukter med formel (I) anvendes mellomprodukter med formelen

hvor Y og Z er som angitt ovénfor for forbindelse (I), n er 0, 1 eller 2; og- X er Cl, Br, I eller 0S0_R2 hvor R2 er alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller C&H^R 3 hvor R 3er Cl, Br, 1, N02 eller alkyl eller alkoksy, hvor hver av de sistnevnte to grupper har fra 1 til 3 karbonatomer.;

Jodmetyl-sulfonene med formel (IV) hvor n er 2 og X er I, er særlig verdifulle på grunn av deres spesielt lette kobling til salter med formel (VI) for å danne forbindelsene med formel (I).

Denne oppfinnelse angår derivater av penicillansyrer som har den følgende strukturformel:

I derivater av penicillansyre betyr tilknytning med en .

brutt linje ( ) av en substituent til den bicykliske kjerne at substituenten er under kjernens plan. En slik substituent angis å være i ct-konfigurasjon. Omvendt betyr tilknytning med en bred linje av en substituent til. den bicykliske kjerne at substituenten er over kjernens plan. Denne sistnevnte

konfigurasjon betegnes som (3-konfigurasjonen. Som her anvendt betyr tilknytning med en heltrukket linje av en substi-tuen til den bicykliske kjerne at substituenten kan være i enten a-konf iguras.jon eller ø-konfigurasjon.

Forbindelsene med formlene (I) og (II) er her benevnt som derivater av penicillanoyioksymetyl-penicillanat. Forbindelsen med formel (I) hvor R<1> er hydrogen og Y og Z er hver.Br, og Q er N^, er benevnt som 1,l-diokso-6,6-dibrom-penicillanoyloksy-mety1-6- (2-azido-2-fenylacetamido)-penicillanat.

Når det her refereres til en forbindelse som har en 2-Q-2-(R^-substituert fenyl)-acetamido- eller 2-amino-2-(R<1->substituert fenyl)acetamido-gruppe i 6-stillingen i et penicillansyrederivat, skal det forstås at det refereres til en forbindelse hvor nevnte 2-Q-2-(R^-substituert fenyl)-acetamido- eller 2-amino-2-(R^-substituert fenyl)acetamido-gruppe har D-konfigurasjonen.

Fremgangsmåter for fremstilling av penicillanoyloksymetyl-penicillanater med formel (II) ved forestring som illustrert nedenfor er beskrevet i US-patent 4.244.951 og nederlandsk patentansøkning 8.000.775 publisert 15. august 1980, svarende til britisk patentansøkning 2.044.255:

I de ovenstående formler er en av A og B -CH_X , og den annen

11 1

er M , hvor X er en god utgående gruppe, f.eks. Cl, Br, I, CH3S020 eller toluensulfonyloksy; og .M1 er et karboksylatsalt-dannende kation., f.eks. natrium, kalium, trietylammonium eller tetrabutylammonium; og Q1 er en vanlig aminobeskyttende gruppe, f.eks. benzyloksykarbonyl. Det første produkt som oppnås, er . det aminobeskyttede derivat av (II) som gir den ønskede antibiotiske forbindelse ved fjernelse av beskyttelsesgruppen Q. ved standard metoder.

Ovennevnte' nederlandske og den tilsvarende britiske ansøkning beskriver også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (II) hvor R1 er hydrogen, ved kobling av klormetyl-6-(2-azido-2-f enylacetamido)'penicillana.t og et salt av penicillansyre-1,1-dioksyd, og hydrogenering av mellom-produktet 1,l-dioksopenicillanoyloksymetyl-6-(2-azido-2-fenyl-acetamido)penicillanat.

Ved de tidligere kjente metoder er 1,1-dioksopenicillansyre-utgangsmaterialet med formel (IX), A = H, oppnådd f.eks. ved dehalogenering av det tilsvarende 6-halogen- eller 6,6-di.halogenpenicillansyre-sulfon. Esteren (IX) , hvor A er C^X^, er oppnådd fra syren ved visse forestringsmetoder.

Flytskjema A angir en foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) og deres omdannelse til antibiotiske forbindelser

med formel (II) ved samtidig hydrogenolyse av halogengruppene Y og Z og reduksjon av azido- eller NHCOjCH^Cgf^R <4->gruppen til NH2 ved omsetning av forbindelse (I) med hydrogen i nærvær av en katalysator.

Halogenpenicillansyre-utgangsmaterialene med formel (III) hvor M er hydrogen, fremstilles f.eks. fra 6-amino-peni.cillan-syre eller det tilsvarende sulfoksyd eller sulfon ved omsetning med salpetersyrling og behandling av den resulterende 6-diazo-forbindelse med et halogen eller hydrogenhalogenid med formel Y-Z, hvor Y og Z er som angitt ovenfor,, ved kjente metoder. Se f.eks. Clayton et al., Journal of Chemical Society (London) (C), 2123 (1969).

For forestringstrinnet for å fremstille forbindelsen

med formel (IV), omdannes karboksylsyre (III) til et salt hvor M er et kation. En rekke, kationer kan anvendes for å danne karboksylatsaltet i forbindelsen med formel (III), men salter som vanligvis anvendes, omfatter: alkalimetallsalter så som natrium- og kaliumsalter;

jordalkalimetallsalter så som kalsium- og bariumsalter;

tertiære aminsalter så som trimetylamin-, trietylamin-, tributylamin-, N-metylmorfolin- og N-metylpyrrolidin-saltene;

og tetraalkylammoniumsalter så som tetrametylammonium-, tetraetylammonium-, dimety1-diisopropylammonium-, tetrabutylammonium- og dietyl-di-n-heksylammonium-saltene, Særlig foretrukne slike salter er natrium-, kalium- og tetrabutyl-ammoniumsaltene.

Saltet med formel (III) omsettes med en forbindelse med

2 2 formelen X CH2X, hvor X er som angitt ovenfor, og X er X eller en bedre utgående gruppe enn X, f.eks. når X er Cl, kan X<2> være Cl, Br, I, 0S02C1, OS02CH3 eller p-CH3C6H4S020. Særlig foretrukne betydnin2ger for X<2> er I og OSO-Cl.

Omsetningen mellom X CH^X .og saltet med formel (III) ut-føres vanligvis ved at omtrentlig ekvimolare' mengder av reaktantene bringes i kontakt med.hverandre i et polart, organisk oppløsningsmiddel, ved en temperatur i området fra ca. -10 til 80°C og fortrinnsvis fra .ca. 0 til 60°C. Reaksjonen er vanligvis fullført i -løpet av fra noen få timer til noen få dager. Den ønskede ester med formel (IV) isoleres ved velkjente metoder, f.eks. ved avdampning av oppløsningsmidlet

og eventuelt rensning av råproduktet, f.eks. ved kolonne-kromatografi.

Eksempler på egnede polare oppløsningsmidler som kan anvendes ved denne reaksjon, er dimety1formamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, etylacetat, diklormetan, aceton og heksametylfosforsyre-triamid ; alternativt kan et overskudd av reagenset X 2CH^X, f.eks. ICH2C1 tjene som oppløsningsmiddel.

I det neste trinn av denne fremgangsmåte oksyderes forbindelsene med formel (IV) hvor n er 0 eller 1, til det tilsvarende sulfon med formel (V). Selv om et hvilket som helst av de oksydasjonsmidler som er kjent innen teknikken for oksydasjon av sulfider til sulfoner, kan anvendes i dette trinn. er foretrukné oksydasjonsmidler natriumpermanganat, kaliumpermanganat, kalsiumpermanganat, hydrogenperoksyd i nærvær av visse overgangsmetallkatalysatorer, pereddiksyre eller m-klor-perbenzoesyre. Oksydasjonen utføres i nærvær av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved en temperatur fra ca. -30 til 60°C.

Særlig foretrukne oksydasjonsmidler er hydrogenperoksyd

i nærvær av visse overgangsmetallkatalysatorer, kaliumpermanganat og m-klorperbenzoesyre. Spesielt foretrukket er kaliumpermanganat og m-klorperbenzoesyre.

Når en forbindelse med formel (IV) som definert ovenfor, oksyderes til den tilsvarende forbindelse med formel (V)

under anvendelse av et metall-permanganat, utføres omsetningen vanligvis ved at forbindelsen med formel (IV) behandles nied fra ca. to til ca. ti molekvivalenter, og fortrinnsvis fra ca. to til ca. fire mol-ekvivålenter, av permanganatet i et passende, reaksjonsinert oppløsningsmiddelsystem.

Når det i dette trinn anvendes en forbindelse med formel (IV) som er et sulfoksyd hvor n er 1, anvendes vanligvis omtrentlig halvparten av den ovennevnte mengde av oksydasjonsmiddel.'

Et passende reaksjonsinert oppløsningsmiddelsystem er et som ikke på skadelig måte reagerer med enten utgangsmaterialene eller produktet, og vann anvendes vanligvis. Eventuelt kan man tilsette et med-oppløsningsmiddel' som er blandbart med vann, men som ikke vil reagere med permanganatet, som f.eks. tetrahydrofuran eller aceton. Omsetningen kan utføres ved en temperatur i området fra ca. -30 til ca. 60°C, og den utføres fortrinnsvis ved ca. 10 til ca." 30°C. Ved omtrentlig romtemperatur er omsetningen normalt tilnærmet fullstendig i løpet av en kort periode, f.eks. i løpet av 2 timer. Selv

om omsetningene kan utføres under nøytrale, basiske eller sure betingelser, foretrekkes det å arbeide ved en pH i området fra ca. 4 til ca. 9. Det er imidlertid vesentlig å velge betingelser som hindrer oppbrytning av Ø-laktam-ringsystemet i forbindelsene med formlene (IV) eller (V). Produktet utvinnes på vanlig måte. Eventuelt overskudd av permanganat dekomponeres vanligvis under anvendelse av bisulfitt, og derefter, hvis produktet er ute av oppløsningsmidlet,.. gjenvinnes det ved

nødvendig med minst 2 mol hydrogenperoksyd pr. mol av nevnte sulfid for å danne det tilsvarende sulfon. For oksydasjon av sulfqksyder til sulfoner eller sulfider til sulfoksyder er det imidlertid nødvendig med bare ett mol hydrogenperoksyd for å oppnå det ønskede produkt. Foretrukne reaksjonsinerte oppløsningsmidler for oksydasjonen med hydrogenperoksyd/ over.gangsmetalikatalysatdr, omfatter de lavere alkanoler- så

som metanol, etanol og isopropanol; etylenglykol, etylacetat, 1,2-dimetoksyetan, vann og blandinger derav. Selv om oksydasjonen kan utføres over et bredt temperaturområde, er en foretrukket temperatur i området fra ca. 20 til 60°C, ved hvilken temperatur oksydasjonen vanligvis er fullført i løpet av fra ca. 2 timer til 2 dager, f.eks. over natten. Det ønskede produkt isoleres derefter og kan eventuelt renses ved metoder, beskrevet ovenfor og i eksemplene.

Omsetningen av mellomproduktene (V) med 6-(2-Q-substituert-2-fenylacetamido)penicillanat-saltene med formel (VI) hvor M er som ovenfor angitt for forbindelse (III), for å danne forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen, utføres vanligvis ved at reaktantene bringes i kontakt med hverandre i et polart, organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur i området fra ca. 0 til ca. 80°C og fortrinnsvis fra 25 til 50°C. Forbindelsene med formel (V) og (VI) bringes vanligvis i kontakt med hverandre i tilnærmet ekvimolare mengder, men et overskudd av en av reaktantene, f.eks. opp til et overskudd på 10 ganger, kan anvendes. En rekke oppløsningsmidler kan anvendes, men det er vanligvis hensiktsmessig å anvende et forholdsvis polart oppløsningsmiddel, eftersom dette har den virkning at det fremskynder.reaksjonen. Typiske oppløsningsmidler som kan anvendes, omfatter N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, etylacetat, diklormetan, aceton og heksametylfosforsyre-.triamid. Reaksjonstiden varierer i henhold til en rekke faktorer, men ved ca. 25°C anvendes vanligvis reaksjons-tider på flere timer, f.eks. 12 til 24 timer.

Forbindelsen med formel (I) isoleres på vanlig måte. Når

et vannblandbart oppløsningsmiddel anvendes, er det vanligvis tilstrekkelig å bare fortynne reaksjonsmediet med et overskudd av vann. Produktet ekstraheres derefter inn i et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel så som etylacetat, og derefter

utvinnes produktet ved avdampning av oppløsningsmidlet. Når et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel anvendes, er det vanligvis tilstrekkelig å vaske oppløsningsmidlet med vann og derefter gjenvinne produktet ved avdampning av oppløsningsmidlet. Forbindelsen med formel (I) kan renses ved velkjente metoder så

som omkrystallisering eller kromatografi, idet man må ta om-, hyggelig hensyn til labiliteten hos Ø-laktam-ringsystemet.

En særlig foretrukket fremgangsmåte for fremstilling åv forbindelser med formel (I) fra en forbindelse med formel (III) er beskrevet nedenfor.

Ved det første trinn ved den særlig foretrukne fremgangsmåte omsettes sulfidet (III, n = 0), hvor M, Y og Z er som

2

ovenfor angitt, med en forbindelse med formelen X CH-Cl hvor X er som ovenfor angitt, f.eks. ICI^Cl, under anvendelse av fremgangsmåter og betingelser som er definert ovenfor for

2

den foretrukne fremgangsmåte under anvendelse.av X CI^X.

I annet trinn av denne fremgangsmåte omdannes klormetylesteren til den tilsvarende jodmetylester (IV, n = 0, X = I), f.eks. ved at den bringes i kontakt med minst en ek<y>imolar mengde av et alkalimetalljodid, jordalkalimetalljodid eller ammoniumjodid i nærvær av et reaksjonsinert, polart oppløsnings-middel. Eksempler på egnede oppløsningsmidler for denne reaksjon er dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, metanol, etanol, etylacetat, aceton og metyletylketon. Et foretrukket oppløsningsmiddel er aceton.. Selv om omsetningen med hell kan utføres over et bredt temperaturområde, foretrekkes en temperatur i området fra ca. 0 til 50°C, og særlig fra 20 til 40°C. Innenfor det sistnevnte temperaturområde er omsetningen vanligvis fullstendig i løpet av fra ca. 1 til 20 timer. Det ønskede produkt med formel IV (n = 0, X = I) , isoleres derefter og renses ved velkjente, metoder. F.eks. avdampes oppløsningsmidlet, residuet fordeles mellom vann og et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel, f.eks. etylacetat. Avdampning av oppløsningsmidlet gir derefter produktet som eventuelt kan renses, f.eks. ved kromatografi på silikagel.

I neste trinn av denne særlig foretrukne fremgangsmåte oksyderes jodmetylesteren med formel IV (n = o, X = I) til det tilsvarende sulfon med formel V (X = I) under anvendelse av et av de ovenfor angitte, foretrukne oksydasjonsmidler, under de foretrukne betingelser som også er beskrevet ovenfor.»

Jodmetylesteren (V, X = I), kobles derefter til en forbindelse med formel (VI) som beskrevet ovenfor, for å danne forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen.

Minst to mol hydrogenperoksyd pr. mol av nevnte sulfid

er nødvendig for å oppnå det tilsvarende sulfon.

En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av jodmetylsulfonet (V, X = I) omfatter oksydasjon av klormetylesteren med formel IV (n = 0, X = Cl) eller f.eks. det tilsvarende sulfon, under anvendelse av de ovennevnte oksydasjonsmidler <p>g betingelser; og påfølgende omdannelse av f.eks. klormetylsulfonet til jodmetylsulfonet (V) ved omsetning med et jodidsalt, også som beskrevet ovenfor. Sistnevnte trinn med jodidsalt, f.eks. Nal i aceton, med forbindelser hvor både Y og Z er halogen, kan imidlertid resultere i delvis dehalogenering i 6-stillingen av sulfonet for å gi en blanding inneholdende jodmetyl-6-. a-halogenpenicillanat-1,1-dioksyd så vel som den ønskede 6,6-dihalogen-forbindelse med formel V (X = I).

En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av de verdifulle mellomprodukter med formel (I) omfatter omsetning av en forbindelse med formel (XI) med en- forbindelse med formel (XII) som illustrert nedenfor

hvor r\ M, Q, X1, Y og Z er som ovenfor angitt, under anvendelse av samme fremgangsmåte og betingelser som er beskrevet ovenfor for koblingsreaksjonen mellom forbindelser med formlene (V) og (VI).

Forbindelsene med formel (I) er.nyttige mellomprodukter for fremstilling av de verdifulle antibiotiske forbindelser med formel (II), beskrevet i US-patent 4.244.951.

Selv om forskjellige fremgangsmåter kan anvendes for omdannelse av mellomprodukter med formel (I) til de antibiotiske forbindelser med formel (II), er en særlig hensiktsmessig og foretrukket fremgangsmåte samtidig hydrogenolyse av halogengruppene Y og Z som definért ovenfor, og reduksjon av azido-eller benzyloksykarbonylamino-gruppen Q, som definert ovenfor, til NH2 ved hjelp av hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator. En særlig hensiktsmessig fremgangsmåte for ut-førelse av denne samtidige hydrogenolyse og reduksjon er å omrøre eller riste.en oppløsning av en forbindelse nied

formel (I) under en atmosfære av hydrogen eller hydrogen blandet med et inert fortynningsmiddel så som nitrogen eller argon, i nærvær av en edelmetall-hydrogeneringskatalysator og et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler for denne hydrogeneringsreaksjon er de som i alt vesentlig oppløser utgangsforbindelsen med formel (I), men som ikke selv utsettes for hydrogenering eller hydrogenolyse. Eksempler på slike "oppløsningsmidler omfatter lavere alkanoler så som metanol, etanol og isopropanol; etere så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og 1,2-dimetoksyetan; lavmolekylæfe estere så som etylacetat og butylacetat; tertiære amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og N-metyl-

pyrrolidon; metylenklorid og blandinger derav.

Dessuten er det ofte ønskelig å utføre denne omsetning

i nærvær av en tilstrekkelig mengde av et syrebindende middel til å binde én av eller begge molekvivalentene av dannet hydrogenhalogenid. Eksempler på egnede syrebindende midler, omfatter natriumbikarbonat, kalsiumkarbonat, trinatriumfosfat, kaliumcitrat og tertiære aminer så som trietylamin, N,N-dimetylanilin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin, N,N'-dimetylpiperazin og lignende. Innføring av hydrogen-, gassen i reaksjonsmediet oppnås vanligvis ved å utføre omsetningen i et lukket kar som inneholder forbindelsen med formel (I), oppløsningsmidlet, katalysatoren og hydrogenet. Trykket inne i reaksjonskaret kan variere fra ca. 1 til ca.

100 kg/cm 2. Det foretrukne trykkområde, når atmosfæren inne i reaksjonskaret er tilnærmet rent hydrogen, er fra ca. 2 til ca.

5 kg/cm 2. Omsetningen med hydrogen foretas vanligvis ved en

temperatur fra ca. 0 til ca. 60°C, og fortrinnsvis fra ca. 25 til ca. 50°C. Ved anvendelse av de foretrukne temperatur- og trykk-verdier, finner hydrogenolyse av halogenene og reduksjon av gruppen Q vanligvis sted i løpet av noen.få timer, f.eks.

fra ca. 2 til ca. 20 timer. De foretrukne edelmetallkatalysatorer som anvendes ved denne hydrogeneringsreaksjon, er den type midler som er kjent innen teknikken for denne form for omdannelse, f.eks. nikkel, palladium, platina og rhodium. Palladium er særlig foretrukket. Katalysatoren er vanligvis

til stede i en mengde fra ca. 0,1 til ca. 25 vekt%, og fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 10 vekt%, basert på forbindelsen med formel (I). Det er ofte hensiktsmessig å fordele katalysatoren på en inert bærer, og en særlig hensiktsmessig katalysator er palladium fordelt på en inert bærer så som kull. -En annen hensiktsmessig katalysator er palladium-på-kalsiumkarbonat hvor kalsiumkarbonatet tjener som en bærer for edelmetallet og som syrebindende middel.

Når hydrogenolysen og reduksjonen er tilnærmet fullstendig, isoleres det ønskede antibiotikum med formel (II) ved standard metoder, f.eks. fjernes katalysatoren ved filtrering* opp-løsningsmidlet avdampes og eventuelt renses produktet ved velkjente metoder så som krystallisering eller ved kromatografi. Alternativt kan produktet med formel (II) isoleres i form av et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt, f.eks. ved behandling av filtratet oppnådd ved fjernelse av katalysatoren eller en oppløsning av den isolerte, frie base, med en ekvivalent mengde av en farmasøytisk godtagbar syre og fjernelse av opp-

' løsningsmidlet, f.eks. ved filtrering eller avdampning.,

Eksempler på farmasøytisk godtagbare syrer som kan anvendes, omfatter saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, glukonsyre, sakkarinsyre og p-toluensulf onsyre.'

Det skal understrekes at hydroklorid-, hydrobromid- og hydrojodid-saltet eller blandinger derav av forbindelser med formel (II) oppnås direkte fra hydrogeneringsblandingen hvis man anvender bare én molekvivalent syrebindende middel for utgangsmaterialene med formel (I) hvor hver av Y og Z er Cl, Br.eller I, eller ikke noe syrebindende middel anvendes for utgangsmaterialene med formel (I) hvor Y er H og Z er Cl, Br eller I.

Som nevnt ovenfor er forbindelsene med formel (I) nyttige mellomprodukter for fremstilling av antibakterielle midler med formlene (II) og (VIII) beskrevet i US-patent 4.244.951 og britisk patentansøkning 2.044.255.

De følgende eksempler og fremstillinger skal tjene til

å illustrere oppfinnelsen ytterliqere..Infrarøde spektra (IR) ble målt ufortynnet, som nujol-oppslemming eller som kaliumbro-midskiver (KBr-skiver) og diagnostiske absorpsjonsbåno er angitt i bølgetall (cm ^). Kjernemagnetiske resonans-spektra (NMR) ble målt ved 60 MHz for oppløsninger i deuterert kloroform (CDC13), D20, CD3SOCD3, eller deuterert aceton (CD3COCD3), og topp-stillinger er angitt i deler pr. million nedover i feltet fra tetrametylsilan. De følgende forkortelser for topp-former er anvendt: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett;

m, multiplett; dd, dobbel dublett.

Eksempel 1 (Mellomprodukt).

Klormetyl- 6, 6- dibrompenicillanat

6,6-dibrompenicillansyre (8,0 g, 22 mmol) ble omrørt med 75 ml metylenklorid, og 35 ml vann ble tilsatt. Til denne oppløsning ble satt tetrabutylammoniumhydroksyd for å regulere pH-verdien til 8. Det organiske lag ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med 30 ml metylenklorid. De samlede organiske lag ble inndampet til tørrhet i vakuum for å danne tetrabutylammoniumsaltet av 6,6-dibrompenicillansyre, 14,2 g, som en lysebrun olje. Til denne ble satt 40 ml klorjodmetan, og den resulterende blanding ble omrørt under nitrogen i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingeh ble konsentrert i vakuum, residuet ble lagret natten over ved romtemperatur og renset ved kromatografi på 300 g silikagel, idet eluering ble foretatt med 95:5 (efter volum) toluen/etylacetat. Fraksjoner inneholdende det minst polare materiale ble samlet og inndampet for å gi 5,4 g (59%) av det ønskede produkt, sm.p. 105-106°C.

■""H-NMR (CDC13) ppm (6): 1,6 (s, 3H) , 1,75 (s, 3H) , 4,62

(s, 1H), 5,8 (dd, 2H), 5,82 (s, 1H) .

Når den ovenstående fremgangsmåte gjentas, bortsett fra

at det der anvendte klorjodmetan erstattes med en ekvimolar mengde bromjodmetan, dijodmetan, di(metylsulfonyloksy)metan, di(isobutylsulfonyloksy)metan, di(n-heksylsulfonyloksy)metan, di(benzensulfonyloksy)metan eller en forbindelse med formelen (R2CgH4S020)2CH2 hvor R<2> er 4-C1, 2-Br, 4-1, 3-N02, 4-CH3, 3-(CH3)2CH, 4-CH30, 3-0.^0 eller 4-n-C3H70, får man henholdsvis: brommety1-6,6-dibrompenicillanat,

jodmetyl-6,6-dibrompenicillanat,

metylsulfonyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanat, isobutylsulfonyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanat, n-heksylsulfonyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanat, benzensulfonyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanat, og R^ i -C■ 6 -H4.-sulfonyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanater, hvor R 2 er som angitt ovenfor for di (substituert fenylsulfonyloksy)metan-reagenset..

Eksempel IA (Mellomprodukt)

Jodmetyl- 6, 6- dibrompenicillanat

Til 25 ml aceton ble satt 4,15 g (10,2 mmol) klormetyl-6,6-dibrompenicillansyre og 7,5 g (50 mmol) natriumjodid. Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, og

acetonet ble avdampet for å gi et mørkt residuum. Dette ble oppløst i 150 ml etylacetat, vasket med vann (3 x 25 ml), mettet saltoppløsning (25 ml), tørret (MgS04>, og oppløsnings-midlet ble inndampet i vakuum for å gi en gjenværende olje som ble renset ved kromatografi på 100 g silikagel, idet eluering ble foretatt med 1:1 (efter volum) etylacetat/heksan.

30 ml fraksjoner ble oppsamlet. Produktet ble eluert i

fraksjonene 4-6, som ble blandet og inndampet for å gi 5,95 g farveløs olje som krystalliserte ved henstand, sm.p. 67-68°C. <1>H-NMR (CDC13) ppm (6): 1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,54

(s, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,98 (s, 2H) .

Ved anvendelse av brommetyl-6,6-dibrompenicillanat, brommetyl-6,6-diklorpenicillanat, klormetyl-6,6-diklorpenicillanat klormetyl-6-brom-6-klorpenicillanat, klormetyl-6-klor-6-jod-penicillanat , klormetyl-6-brom-6-jodpenicillanat eller brom-metyl-6-brom-6-jodpenicillanat istedenfor klormetyl-6,6-dibrompenicillanat ved den ovenfor angitte fremgangsmåte, oppnås

i hvert tilfelle den tilsvarende jodmetylester.

Eksempel 2 (Mellomprodukt)

Klormetyl- 6, 6- dibrompenicillanat- l, 1- dioksyd

En oppløsning av 7,1 g (17,4 mmol) klormetyl-6,6-dibrompenicillanat i 75 ml etylacetat ble avkjølt til 0°C, og 7,3 g (36 mmol) m-klor-perbenzoesyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under nitrogen ved 0°C natten over, fortynnet til 150 ml med etylacetat, og 50 ml vann ble tilsatt ved 0°C. Tilstrekkelig natriumbisulfitt ble tilsatt til å ødelegge overskudd av persyre, blandingen ble regulert fra pH 2 til pH 7,5 med natriumbikarbonat, og det organiske lag.ble fraskilt og vasket med 50 ml mettet natriumbikarbonat, 50 ml vann og 25 ml saltoppløsning. De vaskede ekstrakter ble tørret (MgS04), konsentrert til tørrhet i vakuum, og residuet ble renset ved kromatografi på 300 g silikagel, idet eluering ble foretatt med 9:1 (efter volum) toluen/heksan for å gi 5,0 g (65%) av det ønskede dioksyd som et krystallinsk, fast stoff,

•sm.p. 95-96°c.

<1>H-NMR (CDC13) ppm (6).: 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H) , 4,58 (s, 1H) , 5,04 (s, 1H) , 5,8 (dd, 2H) .-

Analyse:

Beregnet for CgH10N05SBr2Cl: C 24,59, H 2,29, N 3,18 Funnet: C 24,63, H 2,49, N 3,31.

En annen,"mer polar komponent ble isolert fra kromatografikolonnen, 0,8 g. Denne ble identifisert som en 9:1 blanding av a- og Ø-sulfoksydene av klormetyl-6,6-dibrompenicillanat ved <1>H-NMR.

Eksempel 2A (Mellomprodukt)

Jodmetyl- 6, 6- dibrompenicillanat- l, 1- dibksyd

Til 40 ml aceton ble satt 0,25 g (0,5 mmol) jodmetyl-6,6-dibrompenicillanat, og blandingen ble omrørt inntil man fikk en oppløsning, 10 ml vann ble tilsatt, ..fulgt av tilstrekkelig konsentrert fosforsyre til å regulere blandingen til pH 4,0. Derefter ble 158 mg (1 mmol) pulverisert kaliumpermanganat tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,25 timer. Etylacetat, 100 ml, og vann, 50 ml, ble tilsatt. Den resulterende blanding ble regulert til pH 2,0 med 6N saltsyre, og natriumbisulfitt ble tilsatt for å forbruke overskudd av oksydasjonsmiddel (pH 2,9). Det organiske lag ble fraskilt, den vandige fase ble ekstrahert med 50 ml etylacetat, og de samlede organiske lag ble vasket med mettet saltoppløsning (3 x 25 ml). Efter tørring over vannfritt natriumsulfat og avdampning av oppløsningsmidlet fikk man 0,29 g farveløs olje. Oljen ble renset ved kromatografi på 25 g silikagel, idet eluering ble foretatt med 1:1 etylacetat/heksan, og man tok 1.5 ml fraksjoner. Fraksjonene 4 og 5 ble blandet og inndampet i vakuum for å gi 0,27 g (100%) farveløs olje som krystalliserte ved henstand, sm.p. 71-73°C.

<L>H-NMR (CDC13) ppm (6): 1,5 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,49 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 5,98 (dd, 2H).

Anvendelse av en ekvivalent,mengde natriumpermanganat eller kalsiumpermanganat istedenfor kaliumpermanganat ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ga.det samme produkt på lignende måte.

Forsøk på å fremstille jodmetyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioksyd fra klormetylesteren fremstilt i eksempel 2, ved behandling med natriumjodid i aceton.ved fremgangsmåten ifølge eksempel IA, ga jodmetyl-6-a-brompenicillanat-l,1-dioksyd. <1>H-NMR (CDC13) ppm/6: 1,55 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 4,43 (s, 1H), •5,2 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,0 (dd, 2H).

Eksempel 3 (Mellomprodukt)

Jodmetyl- 6- brom- 6- klorpenicillanat- l, 1- dioksyd

En oppløsning av 7,6 g (17,4 mmol) jodmetyl-6-brom-6-klorpenicillanat i 75 ml etylacetat ble avkjølt til 0°C, og 7,3 g (36 mmol) m-klorperbenzoesyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under nitrogén ved 0°C natten over, fortynnet til 150 ml med etylacetat, og'50 ml vann ble tilsatt ved 0 o C. * Tilstrekkelig natriumbisulfitt ble tilsatt til å ødelegge overskudd av persyre, blandingen ble regulert fra pH 2 til pH 7,5 med natriumbikarbonat, og det organiske lag ble fraskilt og vasket med 50 ml mettet natriumbikarbonat, 50 ml vann og 25 ml saltoppløsning. De vaskede ekstrakter ble tørret (MgSO^), konsentrert.til tørrhet i vakuum, og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel.

Eksempel 4 (Mellomprodukt)

Jodmetyl- 6, 6- diklorpenicillanat- l, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 4,09 g (0,01 mol) jodmetyl-6,6-diklorpenicillanat i 50 ml aceton settes 2,5 ml (0,24 mol) 30% hydrogenperoksyd og 1 ml 0,5M vandig natrium-wolframat. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 1 time og omrøres natten over ved romtemperatur. Avdampning av opp-løsningsmidlet gir råproduktet som renses ved kromatografi på silikagel.

Når vandig kaliummolybdat eller zirkoniumtetraklorid anvendes istedenfor natrium-wolframat ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, er resultatet i alt vesentlig det samme.

Når metanol, etanol, isopropanol, metyletylketon eller deres blandinger med vann anvendes som oppløsningsmiddel istedenfor aceton og omsetningen utføres ved fra 25 til 60°C, oppnås tittelforbindelsen på lignende måte.

Eksempel 5

1, l- diokso- 6, 6- dibrompenicillanoyloksymetyl- 6-( D- 2- azido- 2-fenylacetamido) penicillanat

Til-en blanding av 0,232 g (6,37 mmol) tetrabutylammonium-6-(D-2-azido-2-fenylacetamido)penicillanat<*> og 10 ml aceton ble satt 0,20 g (0,37 mmol) jodmetyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioksyd, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. Ytterligere 50 mg tetrabutylammonium-D-(2-azido-2-fenylacetamido)penicillanat ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og residuet ble påført på en kolonne av silikagel (50 g). Eluering med 1:1 (volum/volum) etylacetat/heksan ble utført, idet man tok fraksjoner på 7 ml. Fraksjonene 17-24 ble samlet og inndampet i vakuum for 1 gi 0,14 g (49%) av det ønskede produkt som en lysegul olje.

1H NMR (CDC13) ppm (6): 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 5,04

(s, 1H), 5,4-5,70 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,35

(s, 5H); Infrarødet (ufortynnet) cm<-1>: 1810, 1775.

<*> Tetrabutylammoniumsaltet ble fremstilt som følger:

1 g riatrium-D-2-azido-2-fenylacetamido-penicillanat,

50 ml etylacetat og 25 ml vann ble blandet og regulert til

pH 2,0 (2N HC1). Det organiske lag ble fraskilt, vasket med saltoppløsning.(10 ml), og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Det gjenværende skum ble oppløst i 30 ml metylenklorid, 15 ml vann ble tilsatt, og 40% tetrabutylammoniumhydroksyd-oppløsning ble tilsatt inntil den vandige fase nådde pH 8,0. Det organiske lag ble fraskilt, det vandige lag ble ekstrahert igjen med metylenklorid (2 x 20 ml), og de samlede ekstrakter

ble tørret (Na2S04) og konsentrert til tørrhet for å gi en hard gummi. Denne ble utgnidd med etylacetat (2 x 10 ml) og etyleter (2- x 10 ml). Det resulterende Kvitaktige, faste stoff ble lufttørret for å gi 1,25 g av det ønskede tetrabutyi-ammoniumsalt.

Eksempel 6

1, l- diokso- 6, 6- dibrompenicillanoyloksymetyl- 6-[ D- 2- benzyloksykarbonylamino- 2-( p- hydroksyfenyl) acetamido] penicillanat

Til en blanding av 101,3 g (0,25 mol) 6-[D^2-benzyloksykarbonylamino-2-(p-hydroksyfenyl)acetamido]penicillansyre,

250 ml vann, 500 ml metylenklorid og 84,8 g (0,25 mol) tetrabutylammoniumbisulfat ved 5°C settes 125 ml 2N natrium-hydroksyd mens blandingen holdes ved 5-10°C. Det organiske lag fraskilles, og den vandige fase ekstraheres med metylenklorid. De samlede organiske lag tørres {Na2S04), og opp-løsningsmidlet avdampes i vakuum. Residuet oppløses i 1000 ml etylacetat, inndampes i vakuum til ca. 300 ml og. avkjøles natten over. Det utfelte tetrabutylammonium-6-[D-2-benzyloksykarbonylamino-2-(p-hydroksyfenyl)acetamido]penicillanat opp-samles ved filtrering og tørres i vakuum.

Til 74,1 g (0,10 mol) tetrabutylammonium-6-[D-2-benzyloksykarbonylamino-2-(p-hydroksyfenyl)acetamido]penicillanat i 1000 ml metyletylketon settes 49,8 g (0,10 mol) metylsulforiyl-oksymetyl-6,6-dibrompenicillanat-l,1-dioksyd, og den resulterende blanding omrøres ved 50°C i 1 time..Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, og residuet fordeles mellom etylacetat og vann.. Det vandige lag fraskilles, vaskes med etylacetat,

og de samlede organiske lag vaskes med saltoppløsning o.g tørres (NajSO^)* Avdampning av etylacetatet i vakuum gir tittelforbindeIsen.

Eksempel . 7 (Anvendelseseksempel)

1, l- dioksopenicillanoyloksymetyl- 6-( D- 2- amino- 2- fenylacetamido)-penicillanat

En blanding av 1,2 g 5% palladium-på-kalsiumkarbonat

og 30 ml 1:1 (efter volum) isopropanol/metylenklorid ble hydrogenert ved 3,52 kg/cm <2>i 30 minutter. Til denne blanding ble satt 0,25 g (0,32 mmol) 1,l-diokso-6,6-dibrompenicillanoyl-oksymety 1-6- (D-2-azido-2-f enylacetamido) penicillanat oppløst i 3 ml metylenklorid. Den resulterende blanding ble hydrogenert ved 3,52 kg/cm 2 i 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og vasking ble foretatt med 30 ml 1:1 isopropanol/ metylenklorid. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi et lysebrunt, fast stoff. Dette ble utgnidd med 15 ml etyleter, filtrert, vasket med 10 ml eter og lufttørret for å gi 0,195 g produkt.

<1>H-NMR (CDC13) ppm (6): 1,5 (d, 6H), 1,6 (d, 6H), 3,55 (d, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,6-4,75 (m, 2H), 5,5-5,7 (m, 2H), 5,9 (q, 2H), 7,4 (s, 4H), 8,1 (d, 1H).

Eksempel 8 (Anvendelseseksempel)

1, l- dioksopenicillanoyloksymetyl- 6-( D- 2- amino- 2- fenylacetamido)-penicillanat- hydrobromid

En blanding av 0,125 g (0,17 mmol) 1,l-diokso-6-a-brom-penicillanoyloksymetyl-6-(D-2-azido-2-fenylacetamido)-penicillanat, 10 ml metylenklorid, 10 ml isopropanol og 0,35 g 10% palladium-på-kull ble hydrogenert ved 3,52 kg/cm 2 i 75 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet i vakuum for"å gi et hvitaktig, fast residuum. Dette ble utgnidd med etyleter, filtrert og vasket med eter, og produktet ble tørret under en nitrogenatmosfære for å gi 78 mg av tittelforbindelsen. Det infrarøde spektrum og "'"H-NMR-spekteret i dimetylsulfoksyd (D^) var identiske med de spektra man fikk for en autentisk prøve.

Hydrogenering av 100 mg 1,l-diokso-6-Ø-brompenicillanoyl-oksymetyl-6-(D-2-azido-2-fenylacetamido)penicillanat i 1 time ved den ovenfor, beskrevne fremgangsmåte ga 6 8 mg av det samme produkt.

Claims (2)

1. Ny penicillinforbindelse, karakterisert ved formelen hvor R<1> er H eller OH Y og Z er hver Cl, Br eller I, og Q er N3 eller NHC02<C>H2C6H4R<4>, hvor R<4> er H, Cl, Br, N02, CH3 eller OCH3.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y og Z begge er Br, og Q er N3 eller NHC02CH2C6H5.