DD150613A5 - Verfahren zur herstellung von enaminen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Enamins der allgemeinen Formel IX, worin bedeuten: R&exp2! eine Carbonsaeureschutzgruppe; R&exp3! den Rest einer von einer Carbonsaeure abgeleiteten Acylgruppe und R&exp5! und R&exp6! die gleichen oder verschiedene C&ind1-4!-Alkyl- oder C&ind7-10!-Aralkylgruppen oder worin R&exp5! u. R&exp6! gemeinsam zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der 4 bis 8 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewaehlt aus Sauerstoff und Stickstoff, enthaelt, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einem Amin der Formel HNR&exp5!R&exp6!, wobei der Reaktant der Formel XII seinerseits hergestellt wird durch Umsetzung eines geeigneten Enolderivats mit einem Phosphorreagens. Die Enamine der Formel IX stellen wertvolle Zwischenprodukte fuer die Herstellung von 3-Hydroxycephalosporinen dar, die ihrerseits in die entsprechenden 3-Alkoxy- und 3-Chlor-Derivate ueberfuehrt werden koennen, die extrem wirksame antibakterielle Mittel darstellen.

Description

0942

Titel der Erfindung: ...

Verfahren zur Herstellung von 3~substituierten Cephalosporinen

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3-substituierten Cephalosporinderivaten, die extrem wirksame antibakterielle Mittel darstellen bzw. wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung solcher antibakterieller Mittel darstellen.

2209Λ2

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen: Kürzlich wurde gefunden, daß 3-Hydroxycephalosporine in ihre entsprechenden 3-Alkoxy- und 3-Chlor-Derivate überführt werden können und daß diese Chlor" und Alkoxy-Derivate extrem wirksame antibakterielle Mittel darstellen (vgl. die britischen Patent« Schriften 1 454 399 und 1 456 221 sowie die US-Patentschrift 4 064 343).

Es wurden daher große Anstrengungen gemacht, um wirtschaftliche Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxycephalosporinen zu entwickeln« Das vielleicht beste Verfahren, das bisher in der Literatur beschrieben worden ist, ist das in Beispiel 17—III der US-Patentschrift 4 079 181 angegebene, das durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden kann:

22094 2

c

CHsSOsC!

(I)

COsR

Pyridin

CHsBr

,6

(IV)

COsR

wäßrige HCI

c

(II) V ^X0SO_SCH₃ I

CO2R

Morpholin,

CHc

(III) I

COsR

PhCH CO-NR

(V)

COsR

-4 - 22094

Dieses Verfahren stellt zwar einen sehr vorteilhaften Weg zur Herstellung der S-Hydroxycephalosporinderivate (V) dar, es hat sich jedoch gezeigt, daß die Ausbeute an dem durch Funktionalisierung des Enols (i) erhaltenen Produkt (II) beträchtlich vermindert wird (in der Größenordnung von 10 %) durch Bildung des C-mesylierten Produts der Formel

(VI)

Die maximal erzielbare Ausbeute an der Verbindung (V) wird, somit um 10 % vermindert und die Bildung des unerwünschten C-mesylierten Produktes führt natürlich auch zu Reinigungsproblemen während der nachfolgenden Behandlung des Zwischenproduktgemisches ((il) und (Vl)) und zu einer nachteiligen Beeinflussung der Stöchiometrie der späteren Reaktionsstufen bei der Synthese des 3-Hydroxycephem-Moleküls (V).

Ziel der Erfindung:

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, die Herstellung der 3-substituierten Cephalosporine, die .sich als höchst wirksame antibakterielle Mittel erwiesen haben, zu verbessern«,

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues, verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3*-substituierten Cephalosporinen, insbesondere 3-Hydroxy-cepnalosporinen zu entwickeln,

220942

das die gewünschten Verbindungen in höherer Ausbeute liefert und wirtschaftlicher durchgeführt werden kann als die bisher bekann« ten Verfahren.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Funktionalisierung des Enols (i) ausschließlich an dem Sauerstoffatom erfolgt, wenn das in dem Verfahren eingesetzte Methansulfonylchlorid durch ein Phosphorreagens der Formel (VIl) ersetzt wird

= 0 (VII)

worin bedeuten:

R und R , die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils Phenyl oder Phenoxy, das gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus C₁ .-Alkyl, C. .-Alkoxy, Halogen und Nitro; oder C₁ .-Alkyl,

C₁ .-Alkoxy, C₀ „-Cycloalkyl, C₀ „-Cycloalkoxy, Chlor 1—4 o—o o—ö

oder Brom, und

X Chlor, Brom, Nitril oder Azid, mit der Maßgabe, daß

i) R und R nicht beide Halogen bedeuten können und ii) wenn X Nitril oder Azid darstellt, R und R gleiche oder verschiedene Phenoxy-, C_{0 ö}-Cycloalkoxy-oder

o—o

C» ,,-Alkoxygruppen bedeuten.

Bei dem Reagens der Formel (VIl) handelt es sich vorzugsweise dasjenige, worin R und R Phenoxy, das gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus C₁ .-Alkyl, C₁ .-Alkoxy, Halogen und Nitro; C₁ .-Alkoxy oder C₀ Q-Cycloalkoxy und X Brom oder Chlor bedeuten.

-6 - 22094

Es wurde gefunden_/ daß das auf diese Weise gebildete Produkt in hoher Ausbeute und unter milden Bedingungen, in das entsprechende Enaminderivat überführt werden kann. Das. Enaminderivat kann unter Anwendung der Reaktionsbedingungen, wie sie in der US-Patentschrift 4 079 181 beschrieben sind, in das entsprechende 3«Hydroxycephem der Formel (V) umgewandelt werden.

Es ist für den Fachmann klar, daß im Hinblick auf die extrem, hohen Kosten, die bei der Herstellung von Cephalosporinen auftreten, eine Erhöhung der Ausbeute um nur einige wenige Prozent einen dramatischen Einfluß auf die Wirtschaftlichkeit der Herstellung und damit auf die kommerzielle Verfügbarkeit dieser Art von Antibiotika haben kann₀

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines 3-Hydroxy-cephalosporins der allgemeinen Formel

.R⁵CONH^

(VIII)

CDsR²

2 3

worin R eine Carbonsäureschutzgruppe und R zusammen mit der damit verbundenen Carbonylgruppe eine von einer Carbonsäure ab geleitete Acylgruppe bedeuten, das darin besteht, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

220942

(IX)

¹ _a

CO₂R³

5 6..

worin R und R die gleichen oder verschiedene C. .-Alkyl- oder CL .„-Arolkylgruppen bedeuten oder gemeinsam zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der 4 bis 8 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff, enthält, halogeniert;

b) das in der Stufe (a) erhaltene Halogenprodukt der allgemeinen Formel

COaR²

.1

worin X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, zu dem 3-Hydroxy-cephalosporin der Formel (VIII) cyclisiert, wobei die Verbindung der Formel (IX) hergestellt wird

c) durch Umsetzung eines Enols der allgemeinen Formel

220942

(XI)

CX)₂R²

mit einem Phosphorreagens der allgemeinen Formel

= 0 . (VII)

worin R , R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter Bildung eines Produkts der allgemeinen Formel

COaR²

woran sich die Umsetzung dieses Produkts mit einem Amin der Formel HNR R anschließt unter Bildung des Amin-Ausgangsmateri· als der Formel (IX), das in der Stufe (a) verwendet wird.

Die Reaktion des Enols der Formel (Xl) mit dem Phosphorreagens der Formel (VIl) und die Reaktion des Produkts der Formel (XIl)

5 6

mit dem Amin der Formel HNR R sind beide neu und erfinderisch und stellen daher einzeln und in Kombination weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung dar₀

-9- 220942

Zur Vereinfachung der Darstellung und zur Erleichterung des Verständnisses der Erfindung sind die Strukturen, die eine Doppelbindung in der Seitenkette aufweisen, nur in einer ihrer stereoisomeren Formen dargestellt. Es ist jedoch für den Fachmann ohne weiteres ersichtlich, daß diese Strukturen auch in der alternativen Form vorliegen können und daß dort, wo diese Möglichkeit besteht, diese alternativen Formen selbstverständlich ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen·

Bei der von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylgruppe R CO kann es sich um irgendeine der Gruppen handeln, wie sie üblicherweise auf .dem ß-Lactam~Gebiet verwendet werden, wobei die Art dieser Gruppen für den Fachmann auf diesem Gebiet ohne weiteres ersiehtlieh ist· So kann es sich beispielsweise bei dem R -Rest handeln um:

a) Wasserstoff, C₁ --Alkyl, Halogenmethyl, Cyanomethyl oder

I — ύ

, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol~4-yl;

b) Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, tert,-Butoxy oder 4-Methoxybenzyloxy;

c) die Gruppe R", worin R" Phenyl bedeutet, das unsubstituiert ist oder substituiert ist durch 1 oder 2 Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe Halogen, geschütztes Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C. ,,-Alkyl und C. .-Alkoxy;

d) eine Arylalkylgruppe der Formel

worin R das wie oben definierte R", 2-Thienyl, 3-Thienyl oder 1,4-Cyclohexyldienyl, m die Zahl 0 oder 1 und Q 0 oder S bedeuten, mit der Maßgabe, daß dann, wenn m =

2203-42

1, R° R" darstellt;

e) eine substituierte Aralkylgruppe der Formel

R⁰CH-

worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und W Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Amino, geschütztes Amino oder geschütztes Carboxy bedeutet; oder

4.4

f) eine, Heteroarylmethylgruppe der Formel R CH„-, worin R

2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 5~Isoxazolyl oder 5-Tetrazolyl bedeutet.

Der hier verwendete Ausdruck "C₁ „-Alkyl" steht für Methyl,.Äthyl,

I —ο

n-Propyl oder Isopropyl. Repräsentative "C. ,-Alkoxy-Gruppen" sind Methoxy, Ä'thoxy, n-Propoxy und tert.-Butoxy. "Halogenmethyl" repräsentiert Chlormethyl, Brommethyl, Fluormethyl und Jodmethyl.

Wenn in der obigen Definition R" eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, kann R" sein eine mono- oder disubstituierte Halogenphenylgruppe, wie z_oB. 4-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,5-•Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4~Bromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluorphenyl und dgl.; eine geschützte Hydroxyphenylgruppe, wie z_oB, 4~Benzyloxyphenyl, 3-Benzyloxyphenyl, 4-tert.-Butoxyphenyl₇ 4-Tetrahydropyranyloxyphenyl, 4-(4-Nitrobenzyloxy)phenyl, 2-Phenazyloxyphenyl, 4-Benzhydroxyphenyl, 4-Trityloxyphenyl und ähnliche Gruppen; eine Nitrophenylgruppe, wie z.B_o 3-Nitrophenyl oder 4-Nitrophenyl; eine Cyanophenylgruppe, ζ·Β_ο 4-Cyanophenyl; eine mono- oder dialkylsubstituierte Phenylgruppe, wie z_cB. 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Äthy!phenyl, 4-Isopropylphenyl,

- Ii - 2209 A 2

4~Äthylphenyl, 3-n-Propylphenyl und dgl.; eine Mono- oder Dialkoxyphenylgruppe, z_oB. 2,6-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Äthoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-tert.-Butoxyphenyl, 3-Äthoxy« 4-methoxyphenyl und dgl. R" repräsentiert außerdem disubstituierte Phenylgruppen, in denen die Substituenten verschieden sind, wie ZcB. 3~Methyl-4-met hoxyp henyl, S-Chlor^-benzyloxyphenyl, 2-Met hoxy-4-bromp henyl, 4-Ä'thyl-2-met hoxyp henyl, 3~Chlor-4-nitrophenyl, 2-Methyl-4~chlorphenyl und ähnliche disubstituierte Phenylgruppen, die verschiedene Substituenten tragen_o

Der hier verwendete Ausdruck "geschütztes Amino" bezieht sich auf eine Aminogruppe, die durch eine der üblicherweise verwendeten Aminoblockierungsgruppen (Aminoschutzgruppen), wie Z₀B. die tert.-Butoxycarbonylgruppe; die Benzyloxycarbonylgruppe, die 4-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, die 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe oder die I-Carbomethoxy·^- prop'enylgruppe, die mit Methylacetoacetat gebildet wird, substituiert ist. Geeignet sind auch ähnliche Aminoschutzgruppen, wie z_oB_e solche, wie sie von J₀W, Barton in "Protective Groups in Organic Chemistry", JoF₀W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N₀Y₀, 1973, Kapitel 2₇ beschrieben sind_o

Der hier verwendete Ausdruck "geschütztes Hydroxy" bezieht sich auf leicht abspaltbare Gruppen, die mit einer Hydroxygruppe gebildet werden, wie z.B. die Formyloxygruppe, die Chloracetoxygruppe, die Benzyloxygruppe, die Benzhydryloxygruppe, die Trityloxygruppe, die 4-Nitrobenzyloxygruppe, die Trimethylsilyloxygruppe, die Phen« ocyloxygruppe, die tert_o-Butoxygruppe, die Methoxymethoxygruppe, die Tetrahydropyranyloxygruppe und dgl. Innerhalb des hier verwendeten Ausdruckes "geschütztes Hydroxy" können auch andere

-12- 22094

Hydroxyschutzgruppen verwendet werden einschließlich derjenigen, die von C₀B₀ Reese in "Protective Groups in Organic Chemistry", supra, Kapitel 3, beschrieben werden.

R bedeutet vorzugsweise Benzyl oder Phenoxymethyl (PhOCf-L-)_o

Bei der Gruppe R handelt es sich um eine Carbonsäureschutzgruppe. Dieser Ausdruck bezieht sich auf die üblicherweise verwendeten Carbonsäureschutzgruppen, wie sie zum Blockieren oder Schützen der Carbonsäurefunktionalität während der Durchführung von Reaktionen, die andere funktioneile Zentren der Verbindung betreffen, eingesetzt werden. Diese Carboxyschutzgruppen sind bekannt für ihre leichte Abspaltbarkeit durch hydrolytische oder hydrogenolytische Verfahren unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure, Zu Beispielen für Carbonsäureesterschutzgruppen gehören Methyl, terto-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, C ~Alkanoyloxymethyl, 2~Jodäthyl, p-Nitrobenzyl, Diphenylniethyl (Benzhydryl), Phenazyl, 4-Halogenphenazyl, Dimethylallyl, 2,2,2-Trichloräthyl, TrI(C₁ „-alkyl)silyl, Succinimidomethyl und ähnliche Ester-bildende Reste. Geeignet sind auch andere bekannte Carboxyschutzgruppen, wie z.B. solche, wie sie von E. Haslam in "Protective Groups in Organic Chemistry", supra, Kapitel 5, beschrieben werden. Die Art dieser Ester-bildenden Gruppen ist nicht kritisch, obgleich gefunden wurde, daß die Verwendung der p-Nitrobenzylschutzgruppe besonders vorteilhaft ist.

In den vorstehenden Definitionen wurden die Hydroxy-, Amino- und Carboxyschutzgruppen nicht erschöpfend definierte Die Funktion dieser Gruppen besteht darin, die reaktionsfähigen funktioneilen

~ 13 ~

2 2 0942

Gruppen beispielsweise während der Herstellung der Ausgangsmaterialien zu schützen und sie dann zu einem späteren Zeitpunkt wieder zu entfernen, ohne daß der Rest des Moleküls zerbricht (zerstört wird). Viele dieser Schutzgruppen sind an sich bekannt und die Verwendung anderer Gruppen, die gleichermaßen auf das erfindungsgemäße Verfahren und die erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar sind, ist ebenfalls geeigneto Die hier genannten Schutzgruppen stellen kein Merkmal der Erfindung dar.

Repräsentative Beispiele für die Acylaminogruppe R CONH- in der Verbindung der Formel (VIII) sind Formamido, Acetamido, Propionamido, Butyramido, 2-Pentenoylamino, Cyanoacetamido, Chloracetamido, Bromacetamido, S-tert.-Butoxycarbonylamino und 5-tert.~ Butoxycarbonylvaleramidoc

Il

Beispiele für die spezielle Acylaminogruppe R¹¹CNH- sind Benzamido, 2,6-Diniethoxybenzamido, 4-Chlorbenzamido, 4-Methylbenzamido, 3,4-Dichlorbenzamido, 4-Cyanobenzamido, 3-Brombenzamido und 3-Nitrobenzamido. ;

3" 3

Beispiele für die Acylaminogruppe R CNH, Venn R eine Gruppe der Formel R (Q) CH„- und m die Zahl 0 bedeuten, sind Cyclohexa-1,4-dienylacetamido, Phenylacetamido, 4-Chlorphenylacetamido, 3-Methoxyphenylacetamido, 3-Cyanophenylacetamido, 3-Methylphenylacetamido, 4-Bromphenylacetamido, 4~Äthoxyphenylacetamido, 4~Nitro~ phenylacetamido, 3,4-Di.methoxyphenylacetamido, 2-Thienylacetamido, 3-Thienylacetamido und dgl_o; und wenn m die Zahl 1 und Q 0 bedeuten, sind repräsentative Beispiele für Acylaminogruppen Phenoxyacetamido, 4-Cyanophenoxyacetamido, 4-Chlorphenoxyacetamido,

2 0 9

3,4-Dichlorphenoxyacetamido, 2-Chlorphenoxyacetamido, 4-Methoxyphenoxyacetamido, 2-Xthoxyphenoxyacetamido, 3,4-Dimethylphenoxyacetamido, 4-Isopropylphenoxyacetamido, 3-Cyanophenoxyacetamido, 3-Nitrophenoxyacetamido und ähnliche substituierte Phenoxyacetatnidogruppen; und wenn m die Zahl 1 und Q S bedeuten, sind reprä« sentative Gruppen Phenylthioacetamido, 2,5-Dichlorphenylthioacetamido, 4-Bromphenylthioacetamido, 4-Methoxyphenylthioacetamido, 4-Tolylthioacetamido und ähnliche substituierte Phenylthioacetamidogruppen_e

^f 3

Beispiele für die Acylaniinogruppen, wenn R eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel R -CH- bedeutet, worin W geschütztes

Hydroxy darstellt, sind 2~Formyloxy~2-phenylacetamido_/ 2-Benzyloxy-2-(4-methoxyphenyl)acetamido_/ 2-(4-Nitrobenzyloxy)-2-(3-chlorphenyl)acetamido, 2-Chloracetoxy~2-(4-methoxyphenyl)acetamido, 2-Benzyloxy-2-phenylacetamido, 2-Trimethylsilyloxy-2-(4-chlorphenyl)acetamido und 2-Benzhydryloxy-2-phenylacetamido. Repräsentative Beispiele für diese Gruppen, wenn W geschütztes Amino darstellt, sind 2-(4~Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2~phenyl<-' acetamido, 2~(2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino)-2-phenylacetamido, 2~Chloracetamido-2'-(l ,4-cyclohexadien-1-yl)acetamido, 2-(4-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2-(4-methoxyphenyl)acetamido, 2-BenzhydryloxycarbonyJ.amino-2-phenylacetamido, 2-(i-Carbomethoxy~2-propenyl)amino-2-phenylacetamido und 2~(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-(2-thienyl)acetamido.

3" 3 Beispiele für die Acylaminogruppe R CNH-, wenn R eine Hetero-

4 orylmethylgruppe der Formel R -CH^- bedeutet, sind 2-Furylacetamido,

2 2 0942

3-Furylacetamido, eine 2-Thiozolylacetamidogruppe der Formel

V\h "

sCNH-

oder eine 5-Isoxazolylacetamidogruppe der Formel

Die Verbindung der Formel (IX) kann halogeniert werden unter Verwendung der Reagentien und unter Anwendung der Bedingungen, wie sie in der US-Patentschrift 4 079 181 angegeben sind. Zu geeigneten Halogenierungsreagentien gehören solche, die durch das Halogenkation oder Halogenradikal oder sein Äquivalent halogenieren. Repräsentative Halogenierungsreagentien gehören zu

den nachfolgend aufgezählten Kategorien:

1. X*, BrCl, JBr, C₆H₅J.X¹^

C₅H₅N. HX^X¹, C₆H₅N(CH₃)₂.HX¹.X¹ _2/ (Alkyl J₃SO₄. HX', CuX₂.

2. -OX¹, (Alkyl)OX¹, HOX¹, (Acyl)OX¹.

• 3. -NX¹ (AIk₇I)₄NX¹.X^X ₂, NO₂X¹, (Acyl)-NHX¹, &cyl),NxV

4. -sx¹, Sx^, s+x¹ ₂.

2 2 0942

5. -CX¹, Χ^Ί _Ο/ CH0CH„, CX , cc-Halogenketone, a-Halogensulfone oder ähnliche Reagentien, worin Alkyl und Acyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten und worin X Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Brom, bedeutet»

Wenn diese Halogenierungsreagentien über ein Halogenradikal wirken, kann die Reaktion durch Wärme, Licht, Peroxid (Persäure, P.eroxid, Hydroperoxid und dgl.), eine Azoverbindung (Azobisisobutyronitril und dgl·) oder einen anderen Radikalinitiator eingeleitet werden.

Wenn diese Halogenierungsreagentien über ein Halogenkation wirken, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Reagens (einer organischen oder anorganischen Base, wie Natriumcarbonat, Pyridin, Chinolin, Lutidin, Morpholin, Diäthylamin, Triäthylamin und dgl«) durchgeführt.

Die Umsetzung der Ausgangsmaterialien mit dem Halogenierungsreägens wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Kohlenwasserstoffe (Pentan, Hexan, Benzol, Toluol und dgl·), halogenierte Kohlenwasserstoffe (Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorbenzol und dgl.), Ester (Äthylacetat, Butylacetat, Methylbenzoat und dgl·), Ketone (Aceton, Cyclohexanon, Benzophenon und dgl_o), Äther (Diäthylather, Äthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan, Anisol und dgl.), Alkohole (Methanol, Äthanol, Äthylenglykol, Benzylalkohol und dgl·), Carbonsäuren (Essigsäure, Propionsäure und dgl.), organische Basen (Butylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin und dgl_o), organische Amide (Di~

~ 17 - 22QS42

methylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid und dgl.)/ organische Nitrile (Acetonitril, Benzonitril und dgl·), Nitrokohlenwasserstoffe und Alkylsulfoxide (Dimethylsulfoxid und dgl·)·

5 6

Repräsentative Beispiele für geeignete -NR R -Gruppen sind Dimethylamino, Diäthylamino, Methyläthylamino, Dipropylamino,

5 6 Dibutylamino, Dibenzylamino und, wenn R und R eine cyclische Einheit darstellen, Morpholino, Piperidino und Piperazino. Die

5 6 für die erfindungsgemäße Verwendung bevorzugte -NR R -Gruppe ist Morpholino·

Die Cyclisierungsreaktion (b). kann durch Säure—katalysierte Hydrolyse bewirkt werden. Geeignete Lösungsmittel für die Cyclisierung sind ätherische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran und Dioxan, Amidlösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethy!acetamid und Hexamethylphosphortriamid, Halogenkohlenwasserstoff lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid und Dichloräthan, aliphatische und aromatische Ester, wie A'thylacetat, aliphatische Ketone, wie Aceton, aliphatische und aromatische Nitrile, wie Acetonitril, und Alkylsulfoxide, wie Dimethylsu.Ifoxid.

Zu geeigneten Säuren, die zum Ansäuern des Reaktionsmediums verwendet werden, gehören wäßrige Mineralsäuren (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Schweflige Säure), wäßrige Arylsulfon« säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, und wäßrige Alkylsulfonsäure, wie Methansulfonsäure.

ιβ~ 2 2 0942

Die Umsetzung zwischen dem Enol der Formel (Xl) und dem Phosphorreagens der Formel (VIl) wird vorzugsweise durchgeführt bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von -30 bis +50 C₇ insbesondere von 0 bis 25 C₀ Bei diesen Temperaturen ist die Reaktion innerhalb von l/2 bis 6 Stunden im wesentlichen beendete

Es kann irgendein geeignetes inertes organisches Lösungsmittel verwendet werden. Gute Ergebnisse werden erhalten bei Verwendung von ätherischen Lösungsmitteln, wie Diäthyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan und Anisol. Die Verwendung von Tetrahydrofuran als ätherisches Lösungsmittel ist bevorzugt. Außerdem wurden ausgezeichnete Ergebnisse erzielt bei Verwendung von Halogenalkanen, wie Methylenchlorid, Alkylnitrilen, wie Acetonitril, und aliphatischen Estern, wie Äthyl« acetat, als Lösungsmittel.

Die'Kondensationsreaktion zwischen dem Enol und der Phosphorverbindung schreitet unter Eliminierung von HX fort. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, die stark genug ist, um das Enolatanion zu bilden, wie z_oB_e ein tertiäres organisches Amin, wie Pyridin, Triäthylamin, N-Methylmorpholin oder Chinolin.

Unter bestimmten Umständen kann es erwünscht sein, die Kondensationsreaktion in Gegenwart eines Acylierungskatalysators durchzuführen und unter solchen Umständen kann es sich bei dem verwendeten Katalysator um ein 4-Dialkyiaminopyridin des in "Angew_o Chem. Int. Ed. Engl₀", 17, 569-583 (1978), beschriebenen Typs handeln.

220942

Die Verwendung einer Inertgasatmosphäre, wie z.B. Stickstoff, ist bevorzugt.

Beispiele für geeignete Phosphorverbindungen für die Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren sind folgende:

DLphenylphosphoryl-chlorid , Diphenylphosphoryl-broxnid , Diöthylphosphoryl-chlorid , DXafchylphosphoryl-bromid , Dibutylphosphoryl-chlorid , DibutylphosphoryL-bromid , Bis- (2-chlorophenyl>phosphoryl-chlorid .,· Bis- (3-chlorophenyl) phosphoryl-bromid , Bis- (3-fluorophenyl)phosphor/1-chlorid , •Bis- (4-j.odophenyUphosphoryl.-bromid , Bis- (2 _f 3-dichlorophenyl)phosphory-L-chlörid Bis- (3,4-dichlorophenyl)phosphoryl-bromid , Bis- (4-methylphenyl)phosphoryl-chlorid , B₁₁ Js- (4-butylphenyl)phosphoryl-bromid , B as- (3, 4*-dimethylphenyl) phosphoryl -,chlor id Bis-(3-chloro-4-methylphenyl)phosphorylchlorid ,

-20- 22094

Bis-(3-methoxyphenyl)phosphoryl -chlorid , Bis-(4-methoxyphenyl)phosphoryl -chlorid , Bis- (3-butoxyphenyl)phosphoryl-chlorid , Bis- (4-nitrophenyl)phosphoryl-chlorid , .Bis-(3,4,5-trimethoxyphenyl)phosphory1-

chlorid ,

Bis-(3,4,5-trimethoxyphenyl)phosphory1-

bromid ,·

Bis-(2-methoxy-3-methyl-4-fluorophenyl)-

phosphoryl-chlorid ,

Oicyclopropylphosphoryl -chlorid , 'Dicyclopropylphosphoryl-bromid , Dicyclohexylphosphoryl-chlorid ., Dicyclohexylphosphoryl-bromid , picyclooctylphosphoryl-chlorid , DicyclooctylphosphorylJaromid , Diraethylphosphoryl-azid , Dimethylphosphoryl-cyanid , DiäthylpViosphoryl-azid , Diäthylphosphoryl jcyanid , Diphenylphosphoryl-azid Diphenylphosphoryl-cyanid ;, Dicyclohexylphosphoryl_azid , DlcyclohexylphosphoryT-cyanid ., Methyl-phosphorodichloridat , Methyl-phosphorodibromidat , XthyL. phosphorodichloridat , Äthyl-phosphorodibromidat ·, PropyL-phosphorodichloridat ,

- 21 - 2 2 0 9 4 2

Isopropyl-phosphorodichloridat , Butyl-phosphorodichloridat , Phenyl-phosphorodichloridat , phenyl-phosphorodibromidat , 2-Chlorophenyl-phosphorodichloridat , 2-Chlorophenyl-phosphorodibromidat , 3-ChlorophenyL-phosphorodichloridat , S-.Fluorophenyl-phosphorodichloridat , 2,4- DLchlorophenyl-phosphorodichloridat , 2/4-Dichlorophenyl-phosphorodibroraidat , S^-DichlorophenyL-phosphorodichloridat , 4- Mathylphenyl-phosphorodichloridat , 3-Chloro-4-methylphenyl-phosphorodichloridat 3-Methoxyphenyl-phosphorodichloridat , 4-hfethoxyphenyl-phosphorodichloridat , 3-iRitoxyphenyl-phosphorodichloridat , 4-Nitrophenyl-phosphor9dichloridat , 3,4/5-Trimethoxypheny1-phosphorodi chloridat ,

Cyclopropyl-phosphorodichloridat ,

Cyclohexyl-phosphorodichloridat Cyclohexyl-phosphorodibromidat Cyclooctyl-phosphorodichloridat Methyl-methylphosphonochloridat Methyl-methylphosphohobromidat Methyl-phenylphosphonochloridat Kthyl jnethylphosphonochloridat J^thyl-öthylphosphonochloridat , X thyl -othylphosphorlobromidat ,

-22- 2 2 0942

ridat ,

Äthyl-phenylphosphonochloridat , Äthyl-S-chlorophenylphosphonochloridat , Äthyl—2,4-dichlorophenylphosphonochlo-

Äthyl-4-methylphenylphosphonochloridat , Äthyl-4-methoxyphenylphosphonochloridat , Äthyl- 4-nitrophenylphosphonochloridat , Äthyl-cyclopentylphosphonochloridat , Phenyl-methylphosphonochloridat , phenyl-phenylphosphonochloridat , Phenyl-phenylphosphonobromidat , Phenyl-4-methylphenylphosphonochloridat , Phenyl-cyclohexylphosphonochloridat , 2/4- Dichlorophenyl-athylphosphonochlo-

2,4-Dichlorophenyl-phenylphosphonochloridat ,

2r4-tlchlorophenyl-cyclohexylphosphonochloridat ,

4-Nitrophenyl -öthylphosphonochloridat , 4- NLtirophenyl -phenylphosphonochloridat , 4-.KLtrophenyl-cyclohexylphosphonochloridat ,

3 ί 4 / 5-Tximethoxypheny 1--üthy lphosphonochloridat ,

3,4/5-Trimethoxyphenyl-phenylphosphonochloridat ,

Cyclopentyl-äthylphosphonochloridat , Cyclopentyl-phenylphosphonochloridat , Cyclohexyl-phenylphosphonochloridat , ßimethylphosphinyl-chlorid , Hmethylphosphinyl -bromid ,

-23- 2 2 09

Piathylphosphinyl_chlorid , Di äthylphosphinyl-brcmid , Dipropylphosphinyl-chlorid , Di-isopropylphosphinyl-chlorid , vDibutylphosphinyl -chlorid , Ciphenylphosphinyl Chlorid , . Diphenylphosphinyl-bromid , Bis-(2-chlorophenyl)phosphinyl-chlorid , Bi₁S₁-(2-chlorophenyl) phosphinyl-bromid , Bis-(3~chlorophenyl)phosphinyl jchlorid :, Bis~(3~fluorophenyl)phosphinyl-chlorid ., Bis-(2/4-dichlorophenyl)phosphinyl-chlorid B_i£-(3/4-dichlorophenyl)phosphinyl»chlorid Β_ΐ£-(4-methylphenyl) phosphinyl·-chlorid , 'Bis-(3-chlorO-4-methy!phenyl)phosphinylchlorid ,

Bds-(3-methoxyphenyl)phophinyl-chlorid , Bis-(4~methoxyphenyl)phosphinyl-chlorid / B is-(3-butoxyphenyl)phosphinyl-chlorid , :Bis-(4-nitrophenyl)phosphinyl-chlorid , gis-(3,4,5-trimethoxyphenyl)phosphinyl^ chlorid , ,.

Dicyclopropylphosphinyl-chlorid , D'icyclopentylphosphinyl-chlorid ,

Dicyclohexylphosphinyl-chlorid _t

D.icyclohexylphosphinyl-bromid. und

Dicyclooctylphosphinyl-chlorid .

Die Verwendung von Diphenylphosphorylchlorid als Phosphorreagens ist bevorzugt.

220942

Bei dem Produkt der Kondensationsreaktion handelt es sich um eine Verbindung der Formel (XIl). Diese Verbindungen sind neu und bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung. Repräsentative Beispiele für diese neuen Zwischenprodukte sind folgende:

Dimethyl-~l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4- · thia~2,6-diazabicyclo [3,2,0] hept-2-en-6-yl) -1-(£-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat ,

Diäthy1-1-(3-phenoxymethy1-7-OXO-4-thia-Z,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(£-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat ,

Diisopropyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2-0]hept-2-en-6-yl)-1-(£- nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl_phosphat ,

Dicyclopentyl-l-O-phenoxymethyl^-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept»2-en-6-yl) -1-(£-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat ,

•Dicyclohexyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(£- nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat ,

Diphenyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1- ^-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat ,

B is-2-chlorophenyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-^-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat , ·

Bis_-3,4-dichlorophenyl-l-(3-phenoxyraethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-i^nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1-en-2-yl-phosphat ,

-25« 2 2 0942

Bis~4-methylphenyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2~en-6-yl) -l-(p_-nitrobenzyloxycarbonyl) -prop-l-en-2-ylphosphat ,

B-is-3-methoxyphenyl· l-(3-phenoxymethyl~ 7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl) -l~(p_-nitrobenzyloxycarbonyl) -prop-l-en-2~ylphosphat ,

Bis~3/4,5—trimethoxyphenyl 1-(3-phenoxymethyl"7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl) -l™(p_"-nitrobenzyloxycarbonyl) -prop-1-en-2-ylphosphat .,

Bis-4-nitrophenyl l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p_-nitrobenzyloxycarbonyl) -prop-l-en-2-yl-phosphat .,

Pimethy1-1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0] hept-2-en-6-yl) -1- (p_-nitrobenzyloxycarbonyi)-prop-l-en-2-yl-phosphat ,

,Diöthyl-1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3 ,2,0] hept-2~en-6-yl) -1- (p_-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop~l-en-2-yl-phosphat ,

. Dicyclopentyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6~diazabicyclo [3 ,2,0] hept-2-en~6~yl) -1- (p_-nitrobenzyloxycarbonyl) -prop-l-en-2-yl-phosphat ,

Diphenyl—l-(3-benzyl-7-oxo-4~thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0] hept-2-en-6-yl) -1- (p_-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphati ,

- 26 - 220942

Bis-4-methoxyphenyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3 ,2, 0] hept-2-en-6-yl) -1- (p_- nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat ,

. Diöthyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-prop-l-en~2-yl-phosphat ·,

Diphenyl~l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2/6-äiazabicyclo[3/2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(2,2,2-. trichloroäthoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl phosphat ,

Di öthyl-1-{3-benzyl-7-oxo~4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(2,2,2-trichlorocthoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl phosphat ,

Diphenyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6~ diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(2,2,2-trichloro öthoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl phosphat: ,

. iDiö thy1-1-(3-phenoxymethy1-7-oxo-4-thia-2/6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(diphenylmethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat ,

Diphenyl-l-(3-phenoxymethy1-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0] h'ept-2-en-6-yl) -1- (diphenylmethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat ,

Dia thy1-1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(diphenylmethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat .,

Diphenyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(diphenylmethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat ,

2 0 9 4

Dia thy1-1-(3-phenoxymethyl-7-OXO-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0Jhept-2-en-6~yl)-1-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat.,

Diphenyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3 , 2,0 j hept-2-en-6-yl).-l-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphät ,

Diathyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en~6-yl)-1-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat ,

Diphenyl J.-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat ,

Diäthyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3 , 2, 0] hept-2-en-6-yl) -1- (t_-butoxycarbonyl)-prop-l-en-2yl-phosphat· _r

Diphenyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(1t~butoxycarbonyl) -prop-l-en-2-yl-phosphat ,

Di<Sthyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(^-butoxycarbonyl)-prop-L-en-2-yl-phosphat ,

Diphenyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2_/6-diazabicyclo[3 ,2, 0] hept-2-en-6-yl) -l-it^-butoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl—phosphat ,

Di öthyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3 ,2,0] hept-2-en-6-yl) -1- (p_-methoxyoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat ,

Diphenyl-1- (S-phenoxymathyl^-oxoM-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0] hept-2-en-6-yl) -1-(p_-methoxybenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl~phosphat ,

.28. 2 2 OS A 2

Diöthyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0] hept-2-en-6-yl) -L- (p_-methoxybenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat ,

Diphenyl-1-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3 ,2,Q]hept-2-en-6-yl) -1- (p_-methoxybenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphat , .

Methyl-l-(3-phenoxymethy1-7-oxo-4-thia- ' 2,6-diazabicyclo [3,2 ,0]hept-2-en-6-yl) -1- (p_-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-^-yl-phosphorochlo-. ridat ,

,lfethyl-l-(3~phenoxyTnethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2, 0] hept-2-en-6-yl) -1- (p_-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphorobromidat

Xthyl—1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3,2,0]hept-2~en-6-yl) -1-(p_-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphorochloridat ;,

Lsopropy1—1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(pnitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphorochloridat ,

Cyclopentyl—1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(g-nitrobenzyloxycarbonyl) -prop-l-en-2-yl-phosphorochloridat .,

Cyclohexyl—1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-{£- nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphorochloridat,/

- 29 - 2 2 0 9 4

Phenyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl) -!-(jo-nitrobenzyloxycarbonyl) -prop-l-en-2-yl-phosphorochloridat ,

P'henyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3, 2,Q]hept-2-en-β-yl) -1-(p_-nitrobenzyloxycarbonyl) -prop-l-en-2-yl-phosphorobromidat ,

2-Chlorophenyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo P,2,0]hept-2-en-6-yl)~l-(£-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-ylphosphorochloridat ,

4-Methylphenyl-l-(3-phenoxyraethyl-7-oxo-4-thia-2, 6-diazabicyclo [3,2, 0] hept~2-en-6-yl) -1- (p_- nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-I-en-2-yl—phosphorochloridat ,

4-M.ethoxyphenyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo(3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(p_-nitrobenzyloxycarbony 1) -prop-l-en-2-yl- phosphorochloridat ,

Kthyl-l~(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-

diazabicyclo [3,2,0] hept-2-en-6-yl) -1- (p_-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en^-yl-phosphorochloridat ,

phenyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2_/6-diazabicycla[3, 2,0] hept-2-en-6-yl) -1-(^nitrobenzyloxycarbonyl) -prop~l-en-2-yl-phosphorochloridat ,

4-Methoxyphenyl-l- (3-=*benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3 ,2, 0] hept-2-en-6-yl) -1- (p_-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphorochloridat ,

Äthyl-l-(3~phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(2,2,2-trichlorοαthoxycarbony1)-prop-l-en-2-yL-phosphorochloridat ,

Phenyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(2,2,2-trichloro äthoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphorochloridat ,

Äthyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6~ diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(diphenylmethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-ylphosphorochloridat ,

Phenyl-l-(phenoxymethy1-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6~yl)-1-(diphenylmethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphorochloridat ,

Äthyl—l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphorochloridat .,

Phenyl-l-(3-benzyl-7-oxo~4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphorochloridat .,

^hyl-l-p-benzyl-^-oxo-^-thia-^, 6-diazabicyclot3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(t-butoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphorochloridat ,

Phenyl-1-(3-phenoxymethy1-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(t^-butoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phosphorochloridat ,

l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(p_-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-dimethylphosphinat ,

l-(3-Phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3 ,2,0] hept-2-en-6-yl) -1- (p_-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-diäthylphosphinat ,

2 2 0942

l-(3-Phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-y1)-1-(£-nitrobenzyl·- oxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl—dicyclohexylphosphinat· ,

1-(3-:Phenoxymethyl-7-oxo~4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(£-nitrobenzyl-•oxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-diphenylphosphinat ,

l-(3-Phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3 , 2,0] hept-2-en-6-yl) -1- (p^-nitrobenzyloxycarbonyl) -prop-l-en-2-yl-bi^s_>-2-chlorophenylphosphinat , .

diazabicyclo [3,2,0] hept-2-en-6-yl) -1- (p_-nitrobenzyl~ oxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-bis-2,4-dichlorophenylphosphinat ,

1-(3-Phenoxymethyl-7-oxo~4-thia-2,6-diazabicyclo [3 ,2 ,0] hept-2-en-6-yl) -l~(p_-nitrobenzyloxycarbonyl)»prop-l-en-2-yl-bi£-4-methylphenylphosphinat ,

l-(3-Phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,'6-diazabicyclo [3,2,0] hept-2-en-6-yl) -1- (p_-nitrobenzyloxycarbonyl).-prop-l-en-2-yl-bis_>-3-methoxyphenylphosphinat ,

l-(3- Phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,5-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)~l-(£-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-~l-en-2-yl-bi£-4-nitrophenylphosphinat ,

l-(3- fenzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(p-nitrpbenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-dimethylphosphinat ,

-32- 2 2 0942

l~(3-Benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2/0] hept-2-en-6-yl) -1- (jD-nitrobenzyloxycarbonyl) prop-l-en-2yl-bi£-4-raethoxyphenylphosphinat ,

1-(3-Phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(2,2,2-trichloro öthoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl~di athylphosphinat , ' . ' ·

l~(3-Benzyl-7-oxo~4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]hept-2-en-6~yl)-1-(2,2,2-trichlorcäthoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-diathylphosphinat ,

1-(3-Phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(2,2,2-trichloroäthoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-diphenylphosphinat ,

1-(3-Benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi- . cyclo [3,2,0] hept-2-en-6-yl) -1- (.2,2,2-trichloroöthoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-diphenylphosphinat ,

l-(3-Phenoxyraethyl-7-oxo-4-thia-2,6-di- . azabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(benzyloxycarbonyl) -prop-l-en-2-yl-dicithylphösphinat ,

l-(3-Benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabi~ ' · _t cyclo[3,2,0]hept-2-en-6-y1)-1-(benzyloxycarbony1)-prop-l-en-2-yl-diphenylphosphinat , ' ·

l-(3- Rienoxymethy1-7-oxo-4-thia-2,6- ' · diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-diphenylmethoxycarbonyl) -prop-l-en-2-yl-dicithylphosphinat ,

-33 - 2 2 0342

l-(3-Benzyl-7-oxo-4-thia-2,β-diazabicyclo-[3,21OJ hept-2-en~6-yl) -1- (pj-nitrobenzyloxycarbonyl) prop-l-en-2yl bis-4-methoxyphenylphosphinat ,

l-(3-Fhenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3/2,0]hept-2-en~6-yl)-I-(2,2,2-trichloro· äthoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-di öthylphosphinati ,

l-(3- tenzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]hept-2-en-6-yl)1-(2,2,2-trichloro öthoxycarbonyl)-prop-l-en~2-yl-di öthylphosphinat ,

l-(3-Phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-,diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(2,2,2-trichloro cSthoxycarbonyl) -prop-l-en-2-yl-diphenylphosphinat ,

1-(3-Benzyl-7-oxo-4-thia~2,6-diazabi^· cyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(2,2,2-trichloro-. tithoxycarbonyl) -prop-l-en-2-yl- diphenylphosphinat ,

l-(3-Phenoxyraethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3 , 2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(benzyloxycar-."bohyl)-prop-l-en-2-yl-diöthylphosphinat-,

1-(3-Benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-l-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2~yl-diphenylphosphinat ,.

1-(3- phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-

diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-diphenylmethoxy carbonyl)-prop-l-en-2-yl-diä thylphosphinat .,

l-(3-Benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicycld-13,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(diphenylmethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-diphenylphosphinat ,

0942

lfethyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo [3 ,2,0] hept-2-en-6-yl) -1- (p_-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phenylphosphonat , Äthyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-

diazabicyclo [3,2,0] hept-2-en-6-yl) -1- (p_-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-äthylphpsphonat ,

phenyl-l-(3-benzyl-7-oxo~4-thia-2,6-diazabicyclo [3 ,2,0] hept-2-en-6-yl) -1- (p_-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phenylphosphonat ,

Jefchyl-1-(3-phenoxyraethoxy~7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(2,2,2-trichloroäthoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl -athyIphosphonat ,

Phenyl-l-<3-benzyl-7-oxo-4-thia--2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en~6-yl)-1-(2,2,2-trichloro ythoxycarbonyl)-prop~l-en~2-yl-phenylphosphonat , .

Xthyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(2,2,2-trichlproäthoxycarbonyl)-prop-l-en-2~yl-äthylphosphonat , '

P heny1-1-(3-phenoxymethy1-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(2,2,2-trichloro üthoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phenylphosphonat ,

Ä:thyl- 1- (3-phenoxymethyl-7-oxo-4--thia~ 2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl -othylphosphonat ,

2 0 9 4

. Phenyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phenylphosphonat· ,

A'thyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(diphenylmethoxycarbonyl) -prop-l-en-2-yl -öthylphosphonat* und

fhenyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]hept-2-en-6-yl)-1-(diphenylmethoxycarbonyl)-prop-l-en-2-yl-phenylphosphonat .

Die Umwandlung des Zwischenprodukts der Formel (XIl) in das Amin* Ausgangsmaterial der Formel (IX) wird vorzugsweise bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von -10 bis +50 C, insbesondere von 0 bis 5 C, durchgeführt. Für die Umwandlung kann irgendein geeignetes organisches Lösungsmittel verwendet werden, insbesondere diejenigen, wie sie weiter oben in Verbindung mit der Umsetzung des Enols der Formel (Xl) mit dem Phosphorreagens der

5 6 5

Formel (VII) genannt worden sind. Das Amin HNR R ,· worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, sollte in Form der freien Base verwendet werden.

Ein sehr großer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß das gesamte Verfahren in einem Behälter (Reaktionsgefäß) durchgeführt werden kann, όα die Reaktionsbedingungen, die Temperatur, das Lösungsmittel und dgl„, für jede der Reaktionsstufen sehr ähnlich sind.

Die nachfolgenden, die Erfindung nicht beschränkenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung und sie zeigen, wie diese praktisch durchgeführt werden kann.

. -36- '220942

Aus fuhruncjsbei spiele Beispiel 1

p-Nitrobenzyl^-phenylacetamido-S-hydroxy-S-cephem^-carboxylat

Zu einer gerührten Suspension von 9,06 g p-Nitrobenzyl-a-[3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl]-a-(i-hydroxyöthyliden)acetat in 120 ml Tetrahydrofuran wurden unter einer Stickstof fatmosphäre bei 20 C 3,21 ml Triäthylamin und 4,77 ml Diphenylphosphorylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt und dann auf 0 C abgekühlt. Es wurden 4,01 ml Morpholin zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 0 bis 5 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf -30 bis -35 C abgekühlt und es wurden 1,62 ml Pyridin zugegeben, anschließend wurden 1,00 ml Brom über einen Zeitraum von 10 Minuten zugetropft.

Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten lang bei -30 bis -35 C gerührt und dann wurden 144 ml 5 /Sige Chlorwasserstoffsäure, 120 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und über Nacht bei 0 C stehen gelassen. Das Produkt wurde durch Filtrieren isoliert und mit 30 ml Methanol, 30 ml Wasser und 30 ml Methanol gewaschen und dann im Vakuum 5 Stunden lang bei 40 C getrocknet. Die Gesamtausbeute der Titelverbindung betrug 8,05 g (86%).

220942

Beispiel 2 p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido~3~hydroxy-3~cephem-4~carboxylat

Zu einer gerührten Lösung von 9,38 g p-Nitrobenzyl-cc-[3-phenoxymethyl~7-oxo~4-thia~2_/6-diazabicyclo[3o2.03hept~2-en-6-yl]-a~ (l-hydroxyäthyliden)acetat in 120 ml Tetrahydrofuran wurden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 20 C 3,21 ml Triäthylamin und danach 4,77 ml Dienylphosphorylchlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann 2 Stunden lang gerührt und auf 0 C abgekühlt_o Es wurden 4,01 ml Morpholin zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 0 bis 5 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach auf ~3Q bis "35 C abgekühlt und es wurden 1,62 ml Pyridin zugegeben, anschließend wurden über einen Zeitraum von 10 Minuten I₇O ml Brom zugetropfto Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten lang bei •-30 bis "35 C gerührt und es wurden 144 ml 5 /£ige Chlorwasserstoff« säure zugegeben, danach wurde weitere 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührto Die Reaktionsmischung wurde dann über Nacht bei 0 C stehen gelassene Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan« extrahiert und die organischen Extrakte wurden mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene Produkt wurde in Dichlormethan gelöst und es wurde Essigsäure zugegeben, das Dichlormethan wurde unter vermindertem Druck entfernt und dann wurde unter Rühren Äther zugegeben, um die Kristallisation zu vervollständigen. Das Produkt wurde durch Filtrieren isoliert, mit Äther gewaschen und dann 5 Stunden lang bei 40 C im Vakuum getrocknete Die Ausbeute an p-Nitrobenzyl-7~phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem^-carboxylat-Essigsäuresolvat betrug 9,16 g (84 %).

-38- 2 2 0942

Beispiel 3

Diöthyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia~2, 6« -diαzαbicycloΓ_3o2<>03hep=2-en-6-yl)-l -(p-nitrobenzyloxycarbonyl)prop~1 -en-^-yl-phosphat

Zu einer Lösung von 4,53 g p-Nitrobenzyl~oc-(3-benzyl~7-oxo-4~ thia-2,6-diazabicyclo[3_e2.0]hept-2-en-6~yl)-a-(l-hydroxycJthyliden)-acetat, die 0,1 g 4-Dimethylaminopyridin in 50 ml Äthylacetat enthielt, wurden bei 20 C unter einer Stickstof fatmosphb're 1,53 ml Triethylamin zugegeben und dann wurden I₇59 ml Diäthylphosphorylchlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei 20 C gerührt. Es wurden 40 ml Wasser zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 20 ml Wasser und 20 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Aktivkohlejbehandelt, filtriert und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines gelben viskosen Öls in praktisch quantitativer Ausbeute erhielt; TLC (Siliciumdioxid) R- = 0,17 (Dichlormethan/Äthylacetat 15:2)«, Das Produkt war ein Gemisch von geometrischen Isomeren (etwa 2:1) um die Enolphosphat-Doppelbindung₀

NMR S CDCl₃ 1,11 - 1,60 (m, 6H), 1,98 + 2,60 (d, 3H), 3,73 - 4,65 (m, 6H), 5,22 - 5,42 (m, 2H), 5,88 - 6,28 (m, 2H) und 7,25 - 7,80 und 8,18-8,58 (m, 9H)„

Beispiel 4

2-en-6~yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)prop~l~en-2-y!-phosphat Zu einer Suspension von 4,53 g p-Nitrobenzyl-a-(3-benzyl-7-oxo-

- 39 - 2 2 0 9

4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-a--(l-hydroxyäthyli~ den)acetat in 60 ml Tetrahydrofuran wurden bei 20 C unter einer Stickstoffatmosphäre 1,53 ml Triäthylamin zugegeben, danach wurden 2,28 ml Diphenylphosphorylchlorid zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 20 C gerUhrto Dann wurden 50 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit 60 ml Dichlormethan extrahiert, Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 30 ml Wasser und mit 30 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines gelben viskosen Öls in praktisch quantitativer Ausbeute erhielt; TLC (Siliciumdioxid) R,. = 0,68 (Dichlormethan/Äthylacetat 15:2). Das Produkt war ein Gemisch von geometrischen Isomeren..(etwa 4:1) um die Enolphosphat-Doppelbindung.

NMR^ CDCl₃ 1,93 (d, J=2Hz) + 2,58 (d, J = 2Hz) (3H), 3,48 - 3,90 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,5 - 6,0 (m, 2H) und 7,0 - 8,2 (m. 19H).

Beispiel 5

Diphenyl-1-(3~phenoxymethyl-7~oxo-4-thia-2,6-diazabicyclor3.2.03-hept~2-en-6~yl)~1~(p-nitrobenzyloxyearbonyl)prop-1-en-2-ylphosphat

Zu einer Lösung von 9,38 g p~Nitrobenzyl-oc-(3-phenoxymethyl-7-oxo~4-thia-2,6-diazabicyclo[3o2.0]hept-2-en-6-yl)-a:-(l-hydroxyöthyliden)acetat in 100 ml Dichlormethan wurden bei 20 C unter einer Stickstoffatmosphäre Triäthylamin und danach Diphenylphosphorylchlorid (4,35 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 20 C gerUhrt. Es wurden 50 ml Wasser zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 40 ml Wasser und

- 40 - 2 2 0 9 4

40 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines gelben viskosen Öls in praktisch quantitativer Ausbeute erhielt; TLC (Siliciumdioxid) R. = 0,60 (Äthylacetat)· Das Produkt war ein Gemisch von geometrischen Isomeren (etwa 3:1) um die Enolphosphat-Doppelbindung; diese Isomeren konnten durch TLC voneinander getrennt werden: R_f = 0,52 und 0,45 (Toluol/Äthylacetat = 1:1). NMR S CDCl₃ 2,10 (d, J = 2Hz) + 2,63 (d, J = 2Hz) (3H), 4,22 und 4,67 (ABq, J = 14Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,50 - 5,77 (m, 2H) und 6,50 8,13 (m, 19H)_O

Beispiel 6

p~Nitrobenzyl-o>-(3~benzyl-7-oxo~4.--thia~2_/6-diazabicyclo[3o2oO]-hept^2-en-6-yl)-a:-(i"morpholinoäthyliden)acetat ___

Zu einer Lösung von 5,90 g Diäthyl-l-(3-benzyl-7-oxo~4~thia-2,6-diazabicyclo[3.2_e0]hept~2~en-6-*yl)-1~(p~nitrobenzyloxycarbonyi)~ prop-1-en-2-yl-phosphat in 70 ml Dichlormethan wurden bei 0 bis 5 C 1,83 ml Morpholin zugetropft und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Es wurden 40 ml Wasser zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 30 ml Wasser und 30 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines gelben Schaums in nahezu quantitativer Ausbeute erhielt; TLC (Siliciumdioxid) R- = 0,60 (Äthylacetat). Das Produkt war ein Gemisch von geometrischen Isomeren (etwa 1:1,4) um die Enamin-Doppelbindung. NMR 8 CDCl₃ 1,72 + 2,40 (s, 3H)_# 3,01-4,07, (m, 10H), 5,22 (s, 2H), 5,60-6,13 (m, 2H), 7,28 - 7,77 und 8,10 - 8^40 (m, 9H).

- 41 - 2 2 0 9 4

Beispiel 7

hept~2"en-6-yl)~g-(T"morptiolinoäthyliden)acetat '.

Zu einer Lösung von 6,86 g Diphenyl-l~(3-benzyl-7-oxo~4-thia-2,6-dia zabi cyclop. 2.0] hept-2-en-6-yl)-l-(p~nit robenzyloxycar bonyl)-prop~l-en-2-ylphosphat in 50 ml Acetonitril wurden bei 0 bis 5 C 1,83 ml Morpholin zugetropft und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gerUhrt. Es wurden 50 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit 40 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 30 ml Wasser und mit 30 ml einer gesättigten Natriumchlori dlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines gelben Schaums in nahezu quantitativer Ausbeute erhielt. Das erhaltene Produkt war ein Gemisch von geometrischen Isomeren (etwa 1:1,4) um die Enamin-Doppelbindung und es war mit dem in Beispiel 6 erhaltenen Produkt identisch.

Beispiel 8

p-Nitrobenzyl-a-(3-phenoxymet 1^1-7-0X0-4-^10-2,6-diazabicyclor3o2.0]hept-2-en-6-yl)-«-(l-morpholinoäthyliden)acetat

Zu einer Lösung von 7,02 g Diphenyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4~thia-2,6-diazabicyclo[3o2.0]hept-2-en«6-yl)~l~(p-nitrobenzyl.-oxycarbonyl)prop-l-en-2-yl-phosphat in 70 ml Äthylacetat wurden bei 0 bis 5 C 1,83 ml Morpholin zugetropft und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Es wurden 30 ml Wasser zugegeben und die organische Schicht wurde

abgetrennt, mit 30 ml Wasser und mit 30 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines gelben Schaums in nahezu quantitativer Ausbeute erhielt; TLC (Siliciumdioxid) Rr = 0,57 (Äthylacetat). Das Produkt war ein Gemisch von geometrischen Isomeren (etwa 1:1,4) um die Enamin-Doppelbindung.

NMR S CDCl₃ 1,93 (s) + 2,43 (s) (3H), 3,17-3,93 (m, 8H), 4,90 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,68 - 6,13 (m, 2H) und 6,87 - 7,7 + 8,1 - 8,4 (m, 9H)₀

Beispiel 9

1-(3-P hen oxymet hyl-7-oxo~4-t hia-2,6-dia za bi cycloE3.2.0]hept-2-en-6~y l)~1-(p-nit ro benzyloxycar bony l)prop--l-en-2-y 1-di phenyl-,phosphinat ;______ —

Zu einer gerührten Lösung von 4,69 g p-Nitrobenzyl-a-(3-phenoxymethyl-7-oxo~4-thia-2,6-diazabicyclo[3o2.03hept-2-en-6-yl)-a-(i-hydroxyäthyliden)acetat in 60 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0 bis 5 C unter einer Stickstoffatmosphäre 1,6 ml Triäthylamin zugegeben, danach wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten 2,73 g Diphenylphosphinylchlorid zugetropft. Nach 3-stUndigem Rühren bei 20 C wurde das Tetrahydrofuran eingedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit 1 zeiger Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines blaßgelben böckeligen Schaumes in praktisch quantitativer Ausbeute erhielt; TLC (Siliciumdioxid) R_f = 0,54 (Äthylacetat)„

220942

NMR S CDCl₃ 2,5 (s, 3H), 3,63 und 4,40 (ABq, 2H, J ± 14Hz), 5,13 (s, 2H), 5,68 (d, IH, J = 4Hz), 5,85 (d, IH, J = 4Hz) und 6,5 - 8,03 (m, 20H).

Beispiel 10

Phenyl-1-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]-hept-2-en~6-yl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)prop-1-en-2-yl-phenyl- phosphonat

Zu einer gerührten Lösung von 4,69 g p-Nitrobenzyl~a:-(3-phenoxy~ methyl-7~oxo-4-thia-2,6-diazabieyelo[3.2.0]hept-2~en-6-yl)-a-(i-hydroxyäthyliden)acetat in 60 ml Tetrahydrofuran wurden bei O C unter einer Stickstoffatmosphäre 1,6 ml Triethylamin und danach 3,91 g Phenylphenylphosphonochloridat zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei 20 C wurde das Tetrahydrofuran eingedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöste Die dabei erhaltene Lösung wurde mit 1 /Siger Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines blaßgelben bröckeligen Schaumes in praktisch quantitativer Ausbeute erhielt; TLC (Siliciumdioxid) R_f = 0,64 (Äthylacetat). NMRSCDCl₃ 2,60 (m, 3H), 3,70 - 4,67 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,57 - 5,87 (m, 2H) und 6,6 - 8,17 (m, 19H)_O

Beispiel 11

Diphenyl-l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia~2,6-diazabicyclo[3c2.03-hept~2~en-6-yl)~1-(diphenylmethoxycarbonyl)prop~1-en-2"ylphosphat

Zu einer gerührten Lösung von 2,42 g Benzhydryl-a~(3-benzyl-7~oxo-

_₄₄_ 2 2 0942

4-thia-2,6-diazabicyclo[3_e2oO]hept-2-en-6-yl)-a-(l-hydroxyäthyliden)acetat in 30 ml Tetrahydrofuran wurden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 20 C 0,74 ml Triethylamin und danach 1,09 ml Diphenylphosphorylchlorid zugegeben_o Nach 2-stUndigem Rühren bei 20 C wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines blaßgelben Schaums in praktisch quantitativer Ausbeute erhielt; TLC (Siliciumdioxid) Rr = 0,58 (Äthylacetat). NMR 6 CDCl₃ 2,57 (d, 3H, J = ca. IHz), 2,64 und 3,63 (ABq, 2H, J = 16Hz), 5,43-5,9 (m, 2H), 6,77 (s, IH) und 6,85-7,5 (m, 25H).

Beispiel 12

Diphenyl-l-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-6-yl)-1~(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)prop-l -en-2-ylphosphat -

Zu einer gerührten Lösung von 2,33 g 2,2,2-Trichloräthyl-a~(3~ phenoxymethyl-7-oxo-4'-thia-2,6-diazabicyclo[3»2.0]hept-2-en·- 6-yl)-a-(l-hydroxyäthyliden)acetat in 30 ml Tetrahydrofuran wurden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 20 C 0,74 ml Triäthylamin und danach 1,09 ml Diphenylphosphorylchlorid zugegeben. Nach 1,75-stUndigem Rühren bei 20 C wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines blaßgelben Schaums in praktisch quantitativer Ausbeute erhielt; TLC (Siliciumdioxid) R_f = 0,63 (Äthylacetat). Das Produkt war ein Gemisch von geometrischen Isomeren (etwa 3:1) um die Enolphosphat-Doppelbindung.

22094-2

NMR ξ CDCl₃ 2,08 (d) + 2,68 (d) (3H), 4,4-5,0 (m, 4H), 5,67 6,07 (m, 2H) und 6,63 - 7,43 (m, 15H)₄,

Beispiel 13

p-Ni t ro benzyl-α-(3-p hen oxymet hy l-7-oxo-4«-thia-2,6-diazabi cycloid» 2.0] hept-2-en-6-yl)~a:~n-morp ho linoöthyli den )acetat ·

Zu einer gerührten Lösung von 1,34 g l-(3-Phenoxymethyl-7~oxo-4~thia-2,6-diazabicycloC3#2.0]hept-2-en-6«yl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l~en~2~yl-dipbenylphosphinat in 20 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0 bis 5 C 0,38 ml Morpholin zugegeben. Nach 6-stUndigem Rühren bei 0 bis 5 C wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines blaßgelben Schaums in praktisch quantitativer Ausbeute erhielto Das erhaltene Produkt war ein Gemisch von geometrischen Isomeren (etwa 1:1,4) um die Enamin~Doppelbindung und mit dem in Beispiel 8 erhaltenen Produkt identischo

Beispiel 14

p-Nitrobenzyl-a-iS-phenoxymethyl^-oxo-^-thia^o-diazabicyclo-C3.2.0]hept-2-en-6-yl)~a-(i-morpholinoäthyliden)acetat

Zu einer gerührten Lösung von 1,37 g Phenyl-1~(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicycloC3o2_o0]hept-2-en-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)prop~l-en-2-yl-phenylphosphonat in 20 ml

-46- 2 2 0942

Tetrahydrofuran wurden bei 0 bis 5 C 0,383 ml Morpholin zugegeben. Nach 3-stUndigem Rühren bei 0 bis 5 C wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst· Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man die Titelverbindung In Form eines blaßgelben Schaums in praktisch quantitativer Ausbeute erhielte Das erhaltene Produkt war ein Gemisch von geometrischen Isomeren (etwa 1:1,4) um die Enamin-Doppelbindung und war mit dem in Beispiel 8 erhaltenen Produkt identisch.

Beispiel 15

p-Nitrobenzyl~a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]-hept»2-en-6-yl)-o:-0~piperidino(jthyliden)acetat

Zu einer gerührten Lösung von 3,02 g p-Nitrobenzyl-a-(3-benzyl-7-oxo~4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl)-oo-(l-hydroxyäthyliden)acetat in 40 ml Tetrahydrofuran wurden bei 20 C unter einer Stickstoffatmosphäre 0,98 ml Triäthylamin und danach 1,45 ml Diphenylphosphorylchlorid zugegebene Nach 2-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung auf 0 C abgekühlt und es wurden 0,76 ml Piperidin zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei 0 bis 5 C wurde das Tetrahydrofuran eingedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines blaßgelben Schaums in praktisch quantitativer Ausbeute erhielt; T LC (Siliciumdioxid) R_f = 0,48 (Dichlormethan/Äthylacetat = 15:2)_O Das Produkt war ein Gemisch

- 47 - 2 2 0 9

von geometrischen Isomeren um die Enolphosphat-Doppelbindung. NMR £ CDCl 1,13 - 1,77 (m, 6H)₇ 1,67 (s) + 2,33 (s) (3H), 2,9 - 3,4 (m, 4H), 3,83 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,55 - 5,93 (m, 2H), 7,25 (s, 5H) und 7,48 und 8,23 (ABq, 4H, J = 9H_Z).

Beispiel 16

2_i2/2-Trichloräthyl-a-(3~phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2,6-diaza~ bicyclo[3.2.0]hept-2--en-6-yl)-a-(i-morpholinoäthyliden)acetat

Zu einer gerührten Lösung von 2,33 g 2,2,2-TrichloräthyI-a~(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia~2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2~en~o-yl)-Of»(i-hydroxyäthyliden)acetat in 30 ml Tetrahydrofuran wurdei unter einer Stickstoffatmosphäre bei 20 C 0,74 ml Triäthylamin und danach 1,09 ml Diphenylphosphorylchlorid zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung auf 0 C abgekühlt und es wurden 0,92 ml Morpholin zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei 0 bis 5 C wurde das Tetrahydrofuran eingedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst«. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines blaßgelben Schaums in praktisch quantitativer Ausbeute erhielt; TLC (Siliciumdioxid) R_f = 0,20 (Dichlormethan/Äthylocetat = 15:2). Das Produkt war ein Gemisch von geometrischen Isomeren (etwa 1,5:1) um die Enolphosphat-Doppelbindung« NMR S CDCl₃ 1,83 (s) + 2,37 (s) (3H), 3,0 - 3,9 (m, 8H), 4,48 und 4,92 (ABq, 2H, J = 13Hz), 4,93 (s, 2H), 5,75 - 6,10 (m, 2H) und 6,8 ~ 7,5 (m, 5H)_e

- 48 - 2 2 0 9 4 2

Beispiel 17

p-Nitrobenzyl-a:-(3-phenoxymethyl-7--oxo--4-thia-2_/6-.diazabi cycloid. 2.0] hept-2-en~6-yl)-a-(i-morp ho Ii noö thy Ii den )acetat

Zu einer gerührten Lösung von 4,69 g p-Nitrobenzyl-oc~(3-phenoxymethyl-7-oxo-4-thia-2_/o-diazabicycloC3o2c0]hept-2'-en-6-yl)-a-(l-hydroxyäthyliden)acetat in 60 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0 bis 5 C unter einer Stickstoffatmosphäre 1,6 ml Triäthylamin zugegeben und danach wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten 1,36 ml Äthyldichlorphosphat zugetropft. Nach 3-stündigem Rühren bei 20 C wurde die Reaktionsmischung auf 0 C abgekühlt und es wurden 4,0 ml Morpholin über einen Zeitraum von 10 Minuten zugetropft, wobei die Reaktionstemper_atur bei 0 bis 5 C gehalten wurde« Nach 3-stUndigem Rühren bei dieser Temperatur wurde das Tetrahydrofuran eingedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines blaßgelben Schaums in praktisch quantitativer Ausbeute erhielt. Das erhaltene Produkt war ein Gemisch von geometrischen Isomeren (etwa 1:1,4) um die Enamin-Doppelbindurig und es war mit dem in Beispiel 8 erhaltenen Produkt identisch»

Beispiel 18

p-Nitrobenzyl-a-^-phenoxymethyW-oxo-^-thia^o-diazabicyclo-C3.2.0]hept-2-en~6-yl)-a-(l-morpholinoäthyliden)acetat

Zu einer gerührten Lösung von 4,69 g p-Nitrobenzyl~a-(3-phenoxy-

- 49 - 2 2 0 9 4 2

met hyl-7-oxo-4-t hia -2,6-dia za bi eye lo[3₀ 2.0] hept-2~en-6~y 1 )«* a-(i-hydroxyäthyliden)acetat in 60 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0 bis 5 C unter einer Stickstoffatmosphäre 1,6 ml Triäthylamin zugegeben, danach wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten 1,63 ml Phenylphosphonsäuredichlorid zugetropft. Nach 3-stündigem Rühren bei 20 C wurde die Reaktionsmischung auf 0 C abgekühlt und über einen Zeitraum von 10 Minuten wurden 4,0 ml Morpholin zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur bei 0 bis 5 C gehalten wurde· Nach 3-stündigem Rühren bei dieser Temperatur wurde das Tetrahydrofuran eingedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöste Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines blaßgelben Schaums in quantitativer Ausbeute erhielt. Das erhaltene Produkt war ein Gemisch von geome~ trischen Isomeren (etwa 1:1,4) um die Enamin-Doppelbindung und war mit dem in Beispiel 8 erhaltenen Produkt identisch.

Bei spi el 19 ... . '

p-Nitrobenzyl~a:-(3-p henoxymet [^1-7-0X0-4-^10-2,6-dia zabi cyclo- _r3.2,03hept~2~en-6-yl)~a-(i--morpholinoäthyliden)acetat

Zu einer gerührten Lösung von 4,69 g p~Nitrobenzyl-oc-(3-phenoxymethyl-7«oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0]hept~2-en-6-yl)-a-(i-hydroxyäthyliden)acetat in 60 ml Tetrahydrofuran wurden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0 bis 5 C 1,6 ml Triethylamin zugegeben, danach wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten 1,72 ml Phenyldichlorphosphat zugetropft«, Nach 3-stündigem Rühren bei 20 C wurde die Reaktionsmischung auf 0 C abgekühlt und über einen

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Zeitraum von 10 Minuten wurden 4,0 ml Morpholin zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur bei 0 bis 5 C gehalten wurde. Nach 3-stündigem Rühren bei dieser Temperatur wurde das Tetrahydrofuran eingedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines gelben Schaums in praktisch quantitativer Ausbeute erhielto Das erhaltene Produkt war ein Gemisch von geometrischen Isomeren (etwa 1:1,4) um die Enamin-Doppelbindung und war mit dem in Beispiel 8 erhaltenen Produkt identisch«

Beispiel 20 Benzhydryl-7~phenylacetamido-3~hydroxy-3-cephem-4-carboxylat

Zu einer gerührten Lösung von 9,68 g Benzhydryl~a-(3-benzyl-7-oxo-4~thia-2,6-diazabicyclo[3o2.0]hept-2-en~6-yl)-a-(l-hydroxya"thyli~ den)acetat in 120 ml Tetrahydrofuran wurden unter einer Stickstoffa.tmosphäre bei 20 C 2,93 ml Triethylamin und danach 4,35 ml Diphenylphosphorylchlorid zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung auf 5 bis 10 C abgekühlt, es wurden 3,75 ml Morpholin zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 5 bis 10°C gerührt» Nach dem Abkühlen auf -30 bis -35°C wurden 1,62 ml Pyridin zugegeben, danach wurden über einen Zeitraum von 10 Minuten 1,0 ml Brom zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten lang bei -30 bis -35 C gerührt und es wurden 144 ml 5 $ige Chlorwasserstoffsäure zugegeben» Nach 1,5-stUndigem Rühren bei 20°C wurde die Reaktionsmischung mit Ä'thylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet

- 51 ... 2 2 0942

und eingedampft, wobei man 10,3 g eines Schaums erhielt. 9,3 g des Schaums wurden durch Säulenchromatographie an 600 g Silicagel mit Dichlormethan/Aceton (20/l) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 7,04 g (78 %) der Titelverbindung in Form eines Schaums erhielt; TLC (Siliciumdioxid) R_f = 0,55 (Äthylacetat)» NMRS CDCl₃ 3,13 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,88 (d, IH, J = 4Hz), 3,57 (dd, IH, J =: 4 und 9Hz) und 6,66 - 7,5 (m, 17H).

Beispiel 21 p-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido~3~hydroxy~3-cephem-4--carboxylat

Zu einer gerührten Lösung von 9,38 g p-Nitrobenzyl-a-(3-phenoxymethyl-7-oxo-4~thia-2_/6-diazabicyclo[3.2.0]hept-2~en-6-yl)-a-(l-hydroxyäthyliden)acetat in 120 ml Tetrahydrofuran wurden unter einer Stickstoffatmosphäre bei 20 C 3,21 ml Triäthylamin und danach 5,82 g Phenylphenylphosphonochloridat zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei 20 C wurde die Reaktionsmischung auf 0 C abgekühlt und es wurden 4,01 ml Morpholin zugegeben. Nach 2,5-stUndigem Rühren bei 0 bis 5 C wurde die Mischung auf -30 bis -35 C abgekühlt und es wurden 1,62 ml Pyridin zugegeben, danach wurden über einen Zeitraum von 10 Minuten 1,0 ml Brom zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten lang bei -30 bis -35 C gerührt und es wurden 144 ml 5 %ige Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei 20 C wurde die Mischung mit Dichlormethan extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser und einer gesättigten Natriumchlorid-, lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Eisessig gelöst, die dabei erhaltene Lösung wurde etwa 10 Minuten lang gerührt, um das Produkt zu kristallisieren» Die Kristallisation wurde durch Zugabe

09Λ2

von 120 ml Isopropanol über einen Zeitraum von 0,5 Stunden vervollständigt« Die Kristalle wurden durch Filtrieren isoliert_/ mit Isopropanol gewaschen und bei 40 C über Nacht im Vakuum getrocknete Die Ausbeute an p-Nitrobenzyl-7--phenoxyacetamido-3~ hydroxy-S-cephem-^-carboxylat-Essigsäuresolvat betrug 8,29 g (76%).

Beispiel 22

4~Methoxybenzyl-7-phenoxyacetamido-3~hydroxy"3-cephem-4-carb.oxylat

Zu einer gerührten Lösung von 4,54 g 4-Methoxybenzyl-oc-(3-phenoxymethyl-7~oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3.2.0] hept-2-en-6-yl)~oc-( 1-hydroxyäthyliden)acetat in 60 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0 C unter einer Stickstoffatmosphäre 1,6 ml Triäthylamin und danach 2,39 ml Diphenylphosphorylchlorid zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei 0 bis 5 C wurden 2,0 ml Morpholin zugegeben und die Reaktionsmischung wurde weitere 3 Stunden lang bei 0 bis 5 C gerührt. Die Mischung wurde auf -30 bis -35 C abgekühlt und es wurden 0,81 ml Pyridin zugegeben, danach wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten 0,5 ml Brom zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde Minuten lang bei -30 bis -35 C gerührt und es wurden 72 ml 5 %ige Chlorwasserstoffsäure zugegeben, danach wurden 60 ml Methanol zugegebene Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Harz wurde an 300 g Silicagel mit Dichlormethan/-Aceton (9/1) als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man 3,6 g (76,6 %) 4-Methoxybenzyl-7-phenoxyacetamido~3-hydroxy-3-

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cephem-4-carboxylat in Form eines Schaums erhielt; TLC (Siliciumdioxid) R_f =0,5 (Toluol/Äthylacetat = l:l). NMR S CDCl₃ 2,53 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,93 (d, IH, J = 4Hz), 5,13 (s, 2H), 5,50 (dd, IH, J =4 und 9Hz)₇ 6,67 - 7,37 (m, 9H) und 7,53 (d, IH, J = 9Hz).

Beispiel 23

i^^-Trichloräthyl^-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephenwt-carb-

pxylat ·

Zu einer gerührten Lösung von 2,33 g 2_/2_/2-T_richloräthyl-a-(3-phenoxymethyl~7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3o2.03hept-2~en~ 6-yl)-oc-(i-hydroxyäthyliden)acetat in 30 ml Tetrahydrofuran wurden bei 20 C unter einer Stickstoffatmosphäre 0,74 ml Triethylamin und dann 1,09 ml Diphenylphosphorylchlorid zugegeben. Nach 2-Stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt, es wurden 0,92 ml Morpholin zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei 0 bis 5°C gerührt. Die Mischung wurde auf -30 bis -35 C abgekühlt und es wurden 0,42 ml Pyridin zugegeben, danach wurden über einen Zeitraum von 5 Minuten 0,25 ml Brom zugetropft, Die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten lang bei -30 bis -35 C gerührt und es wurden 60 ml 5 #ige Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man einen gelben Schaum erhielt. Der Schaum wurde durch Säulenchromatographie an 100 g Silicagel mit Dichlormethan/Aceton (25/1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man 1,8g (74,7 %) S^^-TrichloräthyW-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephet^-

-54- 2 209

carboxylat in Form eines Schaums erhielt; TLC (Siliciumdioxid)

R_f = 0,2 (Toluol/Äthylacetat 1:1).

NMR S CDCl₃ 3,22 und 3,53 (ABq₇ 2H, J = 18Hz)/ 4,5 (s, 2H), 4,82 (s, 2H)₇ 5,03 (d, IH, J = 4Hz), 5,53 (dd, 1H, J = 4 und 9Hz),

6,7 -7,37 (m, 5H) und 7,63 (d, IH, J = 9Hz).

Claims (1)

1. -55- 220942

   T 52 275

   Erfindungsanspruch

   1· Verfahren zur Herstellung eines Enamins der allgemeinen

   Formel . R⁵

   (ix)

   worin bedeuten:

   R eine Carbonsäureschutzgruppe,

   3 '

   R den Rest einer von einer Carbonsäure abgeleiteten Acyl-

   gruppe und
   5 6.
   R und R die gleichen oder verschiedene C. .-Alkyl- oder Cy ,»- Aralkylgruppen oder worin R,- und R, gemeinsam zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden, der 4 bis 8 Kohlenstoffatome und gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff und Stickstoff, enthält, gekennzeichnet dadurch, daß ein Enol der allgemeinen Formel

   2 2 0 9

   Λ

   CHa <^XI>

   (X)₂R²

   umgesetzt wird mit einem Phosphorreagens der allgemeinen Formel

   (VII)

   worin bedeuten: . .

   R und R , die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils Phenyl oder Phenoxy, das gegebenenfalls substituiert ist durch eine bis drei Gruppen, ausgewählt aus C. /-Alkyl, C. .-Alkoxy, Halogen und Nitro/ oder C. .-Alkyl, C₁ .-Alkoxy, C_ ^-Cycloalkyl, C „-Cycloalkoxy, Chlor oder Brom,

   X , Chlor, Brom, Nitril oder Azid,

   mit der Maßgabe, daß

   i) R und R nicht beide Halogen sein können und

   ii) wenn X Nitril oder Azid bedeutet, R und R die gleichen oder verschiedene Phenoxy-, C_ „-Cycloalkoxy- oder C₁ .«· Alkoxygruppen darstellen,

   unter Bildung eines Produkts der allgemeinen Formel

   22094

   woran sich eine Umsetzung dieses Produkts mit einem Amin der Forme!

   5 6
   Formel HNR R anschließt unter Bildung des Enamins der Formel

   2· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein Reagens der Formel (VIl) verwendet wird, worin R und R Phenoxy, das gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus C₁ .-Alkyl, C, .-Alkoxy, Halogen und Nitro/ C. .-Alkoxy oder C_{0 R}~Cycloalkoxy und X Brom oder Chlor bedeuten.

   3« Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß R und R Phenoxy, R p-Nitrobenzyl, R Benzyl oder Phenoxymethyl be- ·

   5 6.
   deuten, R und R gemeinsam zusammen mit dem benachbarten Stickstoff' atom eine Morpholinogruppe repräsentieren und X Chlor darstellt»

   . \ Verfahren zur Herstellung eines Enamins der in Punkt 1 definierten Formel (IX), gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der in Punkt 1 definierten Formel (XIl) mit einem Amin der

   5 6.

   Fprmel HNR R umgesetzt wird»