FI75170B - Foerfarande foer framstaellning av 1-(7-oxo-4-tia-2,6-diazabicyklo/3.2.0/hept-2-en-6-yl)-1-oxikarbonyl- prop-1-en-2-yl-aminderivat och mellanprodukt foer anvaendning vid foerfarandet. - Google Patents

Description

KUULUTUSJULKAISU

[B] (11> UTLÄGGN,NQSSKRIFT 75170 (45) · - 1 - (51) Kv.ik.4/int.Cl.4 C 07 D 513/0ί*, C 07 F 9/65

SUOMI-FINLAND

(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 801A52 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 06.05.80

Patentti- ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giitighetsdag 06.05.80

Patent- och refliateratyrelaen (41) Tullut julkiseksi - Bhvit offentiig 09.11.80 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 29.01 88

Ansökan utlagd och utl skriften publicerad ^ ‘ (86) Kv hakemus - Int ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 08.05· 79

Iso-Bri tannia-Storbri tannien(GB) 7915929

Toteennäytetty-Styrkt (71) Lilly Industries Limited, Lilly House, Hanover Square, London,

Iso-Bri tannia-Storbritannien(GB) (72) John Royston Corfield, Runcorn, Cheshire,

Derek Johnson, Warrington, Cheshire,

Clifford Gordon Taylor, Warrington, Cheshire, Iso-Britannia-Storbri tann i en (GB) (7*0 Oy Koi ster Ab (Sk) Menetelmä 1 -(7~okso-1t-t ia-2,6-diatsabi syklo/3.2.0/hept-2-en-6-yy 1 i) -1 --oks ikarbonyyl i -prop-1 -en-2-yy 1 i-ami in ijohdanna i Sten vaImistami seksi ja menetelmässä käytettävä välituote - Förfarande för framstälIning av 1 -(7-oxo-A-t ia-2,6-diazabicyklo/3.2.0/hept-2-en-6-y1)-1-oxikarbony1 --prop-1-en-2-yl-aminderivat och mel1anprodukt för användning vid för-farandet

Keksintö koskee menetelmää l-(7-okso-4-tia-2,6-diatsabisyk- lo./J[2.d7hept-2-en-6-yyli) -l-oksikarbonyyli-prop-l-en-2-yyli-amiini-johdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on R3

N S

__I jH3 I I r5 (IX) o S-N v/Nn ^ f 2

C02R

75170 2 'ϊ jossa R on karboksyylihapposuojaryhmä, RJ on karboksyylihaposta johdetun asyyliryhmän tähde ja R5 ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta C^_^-alkyyliä tai ne muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa morfolino-, piperidino- tai piperatsinoryhmän, ja tässä menetelmässä käytettävää välituotetta. Kaavan IX mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa 3- substituoituja kefalosporiinijohdannaisia.

On tunnettua, että 3-hydroksikefalosporiinit voidaan muuttaa vastaaviksi 3-alkoksi- ja 3-kloorijohdannaisiksi ja että nämä kloori- ja alkoksijohdannaiset ovat erittäin tehokkaita bakteerien vastaisia aineita (ks. US-patenttijulkaisuja 1 454 399 ja 1 456 221 ja US-patenttia 4 064 343) .

On suoritettu erittäin paljon tutkimustyötä 3-hydroksi-kefalosporiinien taloudellisesti kannattavien valmistusmenetelmien kehittämiseksi. Mahdollisesti paras kirjallisuudessa tähän saakka kuvattu menetelmä on esitetty US-patentin 4 079 181 esimerkissä 17-III. Tätä menetelmää voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: 3 75170 /h /h • φ

CH3SO2CI

"A' -iSr—) /N

1! r: > I

^ ^ X0H / (IlfV* XOSOaCH3

(I) I I

CO2R COaR

morfoliini \ / /h /h \ *> / \ / Bra / \ I— ..,1 xpyridiini [ CHzBr T CH3 (IV) I (HI) , \ yp COaR COaR * * vesipitoinen \ HCl \l

PhCH CO-NH^ /S\

' AA

(V) CO2R

R on p-nitrobentsyyliesterisuojaryhmä 4 75170 Tämä menetelmä on erittäin käyttökelpoinen tapa valmistaa 3-hydroksikefalosporiinijohdannaisia (V). Nyt on kuitenkin havaittu, että enolin (I) funktionalisoinnissa saadun tuotteen (II) saanto vähenee huomattavasti (n. 10 %) johtuen C-mesyloidun tuotteen (VI) muodostumisesta,

Ph / S (VI) ° X °

CH SO CO„R

J λ L·

Siten yhdisteen (V) suurin mahdollinen saanto vähenee 10 % ja on selvää, että ei-toivotun C-mesyloidun tuotteen muodostuminen johtaa välituoteseoksen ZKlI) ja (VI)7 jatkokäsittelyssä puh-distusongelmiiin, mikä myös haittaa 3-hydroksikefemmolekyylin (V) synteesin myöhempien reaktiovaiheiden stökiometriaa.

Nyt on yllättäen havaittu, että enolin (I) funktionalisoin-ti tapahtuu yksinomaan happiatomin kohdalla, jos metaanisulfonyy-likloridi korvataan fosforireagenssilla.

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää edellä esitetyn kaavan IX mukaisten enamiinien valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että enoli, jonka kaava on R3 _I FH3 _I) 1 (XI> C02R2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosforireagenssin kanssa, joka on difenyylifosforyyliklo-

II

5 75170 ridi, dietyylifosforyylikloridi, difenyylifosfinyylikloridi, fenyylifenyylifosfonokloridaatti, etyylidikloorifosfaatti, fenyylifosfonidikloridi tai fenyylidikloorifosfaatti, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R3 /\

N S

f— -| C,H3 A-N λ (XII) 0 ^ I O-A co2R2 o o jossa RJ ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja A on mainitun fosforireagenssin tähde, minkä jälkeen saatu kaavan XII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on HNR^R^, jossa R^ ja R® tarkoittavat samaa kuin edellä.

Keksintö koskee myös menetelmässä käytettävää välituotetta, jolle on tunnusomaista, että se on (E)- tai (Z)-muodossa ja sen kaava on R3

•I

I-1 T3 o * · A (XII)

° p O-A

co2R2 jossa R2 on karboksyylihapposuojaryhmä, R3 on karboksyylihaposta johdetun asyyliryhmän tähde ja A on difenyylifosforyylikloridin, dietyylifosforyylikloridin, difenyylifosfinyylikloridin, fenyy-lifenyylifosfonokloridaatin, etyylidikloorifosfaatin, fenyyli-fosfiinidikloridin tai fenyylidikloorifosfaatin tähde.

On havaittu, että keksinnön mukainen välituote (XII) voidaan muuttaa suurin saannoin ja lievissä olosuhteissa vastaavaksi ena- 6 75170 miinijohdannaiseksi. Tämä taas voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan (V) 3-hydroksikefemiksi US-patentissa 4 079 181 kuvatuissa reaktio-olosuhteissa .

Kefalosporiinien erittäin suurien valmistuskustannuksien vuoksi saannon paraneminen muutamallakin prosentilla voi vaikuttaa suuresti tämän tyyppisen antibiotiin tuotantokustannuksiin ja siten kaupalliseen kannattavuuteen.

Kuten edellä on todettu, voidaan keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan IX mukaisia enamiineja käyttää välituotteina valmistettaessa 3-hydroksi-kefalosporiineja, joiden kaava on R3CONHv _ V-^ J (VIII)

o^N ^ 0H

co2r2 o o jossa R ja RJ tarkoittavat samaa kuin edellä. Tällöin kaavan IX mukainen yhdiste halogenoidaan, minkä jälkeen saatu yhdiste, jonka kaava on R3 ; ! :

N S

: [......| CHjX1 (X) ° -" V ·< r5

COjE2 ' R

jossa X·*· on kloori, bromi tai jodi, syklisoidaan kaavan (VIII) mukaiseksi 3-hydroksikefalosporiiniksi.

Edellä on kaksoissidoksen sisältävä sivuketju esitetty vain yhtenä stereoisomeerisenä muotona. Kyseiset yhdisteryhmät käsittävät kuitenkin myös muut stereoisomeeriset muodot.

Il 7 75170

Sopivia karboksyylihaposta johdettuja asyyliryhmiä R3CO ovat ne, joita tavallisesti käytetään β-laktaamien yhteydessä ja jotka alan ammattimiehelle ovat hyvin tunnettuja. Tähde voi esim. olla a) vety, C1-C3-alkyyli, halometyyli, syanometyyli tai 3-(2-klorofenyyli)-5-metyyli-isoksatsol-4-yyli, b) bentsyylioksi, 4-nitrobentsyylioksi, 2,2,2-trikloro-etoksi, tert.-butoksi tai 4-metoksibentsyylioksi, c) Ryhmä R", joka on fenyyli tai fenyyli substituoituna yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka toisistaan riippumatta ovat halo, suojattu hydroksi, nitro, syano, trifluoro-metyyli, C^-C^-alkyyli tai C1-C4~alkoksi, d) aryylialkyyliryhmä, joka on kaavaa R°-(Q)m-CH2- jossa R° on yllä määritelty R", 2-tienyyli, 3-tienyyli tai 1,4-sykloheksyylidienyyli, m on 0 tai 1 ja Q on O tai S sillä rajoituksella, että kun m on 1, R° on R", e) substituoitu aryylialkyyliryhmä, joka on kaavaa R°CH- w jossa R° merkitsee, kuten yllä ja W on hydroksi, suojattu hydroksi, amino, suojattu amino tai suojattu karboksi, tai f) heteroaryylimetyyliryhmä, joka on kaavaa R4CH2~, jossa R4 on 2-furyyli, 3-furyyli, 2-tiatsolyyli, 5-isoksatsolyyli tai 5-tetratsolyyli.

Yllä olevassa kuvauksessa sanonta "C^-C3-alkyyli" tarkoittaa metyyliä, etyyliä, n-propyyliä tai isopropyyliä. Edustavia ,,C1-C4-alkoksiM ryhmiä ovat metoksi, etoksi, n-propoksi ja tert.-butoksi. "Halometyyli" on klorometyyli, bromometyyli, fluorometyyli tai jodometyyli.

Kun yllä olevassa määritelmässä R" on substituoitu fenyy-liryhmä, R" voi olla mono- tai disubstituoitu halofenyyliryhmä, 75170 kuten 4-klorofenyyli, 2,6-diklorofenyyli, 2,5-diklorofenyyli, 3.4- diklorofenyyli, 3-klorofenyyli, 3-bromofenyyli, 4-bromofenyy-li, 3,4-dibromofenyyli, 3-kloro-4-fluorofenyyli, 2-fluorofenyyli jne., suojattu hydroksifenyyliryhmä, kuten 4-bentsyylioksifenyyli, 3- bentsyylioksifenyyli, 4-tert.-butoksifenyyli, 4-tetrahydropyraa-nioksifenyyli, 4-(4-nitrobentsyylioksi)-fenyyli, 2-fenasyyliok-sifenyyli, 4-bentshydroksifenyyli, 4-trityylioksifenyyli ja vastaavia ryhmiä, nitrofenyyliryhmä, kuten 3-nitrofenyyli tai 4- nitrofenyyli, syanofenyyliryhmä, kuten 4-syanofenyyli, mono-tai dialkyylisubstituoitu fenyyliryhmä, kuten 4-metyylifenyyli, 2.4- dimetyylifenyyli, 2-etyylifenyyli, 4-isopropyylifenyyli, 4-etyylifenyyli,, 3-n-propyylifenyyli jne., mono- tai dialkok-sifenyyliryhmä, kuten 2,6-dimetoksifenyyli, 4-metoksifenyyli, 3-etoksifenyyli, 4-isopropoksifenyyli, 4-tert.-butoksifenyyli, 3- etoksi-4-metoksifenyyli jne. R" voi myös tarkoittaa disubs-tituoituja fenyyliryhmiä, joiden substituentit ovat erilaisia, esim. 3-metyyli-4-metoksifenyyli, 3-kloro-4-bentsyylioksifenyy-li, 2-metoksi-4-bromofenyyli, 4-etyyli-2-metoksifenyyli, 3-kloro- 4- nitrofenyyli, 2-metyyli-4-klorofenyyli ja vastaavat disubsti-tuoidut fenyyliryhmät, joiden substituentit ovat erilaisia.

Yllä olevassa määritelmässä käytetty termi "suojattu amino" tarkoittaa aminoryhmää, jonka substituenttina on jokin tavallisesti käytetty aminoestoryhmä, kuten tert.-butoksikar-bonyyliryhmä; bentsyylioksikarbonyyliryhmä, 4-metoksibentsyyli-oksikarbonyyliryhmä, 4-nitrobentsyylioksikarbonyyliryhmä, 2,2,2-trikloroetoksikarbonyyliryhmä tai l-karbometoksi-2-prope-nyyliryhmä, joka on muodostunut metyyliasetoasetaatin kanssa. Sopivina on pidettävä vastaavia aminosuojaryhmiä, joita on kuvannut esim. J.W. Barton teoksessa "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, luku 2.

Termi "suojattu hydroksi" tarkoittaa helposti pilkkoutuvia ryhmiä, jotka muodostuvat hydroksyyliryhmän, kuten formyylioksi-ryhmän, kloroasetoksiryhmän bentsyylioksiryhmän, bentshydryyli-oksiryhmän, trityylioksiryhmän, 4-nitrobentsyylioksiryhmän, tri-metyylisilyylioksiryhmän, fenasyylioksiryhmän, tert.-butoksiryhmän,

II

9 75170 metoksimetoksiryhmän, tetrahydropyranyylioksiryhmän ja vastaavien kanssa. Tässä käytetyn sanonnan "suojattu hydroksi" piiriin on luettava muut hydroksisuojaryhmät mukaan lukien ne, joita on kuvannut C.B. Reese yllä mainitussa teoksessa "Protective Groups in Organic Chemistry", luku 3.

3 R on edullisesti bentsyyli tai fenoksimetyyli (PhOCI^-).

Ryhmä R on karboksyylihapppsuojaryhmä. Tämä termi tarkoittaa tavallisesti käytettyjä karboksyylihapposuojaryhmiä, joiden tehtävä on suojata karboksyylihapporyhmä suoritettaessa yhdisteen muihin funktionaalisiin ryhmiin liittyviä reaktioita. Tällaisille karboksisuojaryhmille on ominaista helppo pilkkou-tuvuus hydrolyyttisin tai hydrogenolyyttisin menetelmin vastaavaksi karboksyylihapoksi. Esimerkkejä karboksyylihappoesterisuo-jaryhmistä ovat metyyli, tert.-butyyli, bentsyyli, 4-metoksi-bentsyyli, C2-C6-alkanoyylioksimetyyli, 2-jodoetyyli, p-nitro-bentsyyli, difenyylimetyyli (bentshydryyli), fenasyyli, 4-halo-genasyyli, dimetyyliallyyli, 2,2,2-trikloroetyyli, tri-(C^-C3~al-kyyli)-silyyli, sukkiini-imidometyyli ja vastaavat esterin muodostavat vastaosat. Muita sopivia tunnettuja karboksisuojaryhmiä ovat esimerkiksi ne, jotka on kuvattu yllä mainitussa teoksessa "Protective Groups in Organic Chemistry", luku 5. Tällaisten esterin muodostavien ryhmien luonne ei ole kriittinen, joskin : patenttihakijät ovat huomanneet, että p-nitrobentsyylisuojaryhmän käyttö on erityisen suositeltavaa.

Yllä olevissa määritelmissä hydroksi-, amino- ja karboksisuo jaryhmiä ei ole määritelty perusteellisesti. Tällaisten ryhmien tehtävänä on suojata reaktiokykyisiä funktioryhmiä ensin lähtöainesten valmistuksen aikana ja ne poistetaan myöhempänä ajankohtana häiritsemättä molekyylin loppuosaa. Monet tällaiset suojaryhmät ovat ällällä tunnettuja ja sopivina on pidettävä muut ryhmät, jotka vastaavasti ovat sovellettavissa käsiteltävänä olevan keksinön menetelmään ja yhdisteisiin. Siten "suojaryhmiin", joihin viitataan tässä patenttijulkaisussa, ei liity mitään uuttuutta tai patentoitavuutta.

Kaavan (VIII) yhdisteessä edustava asyyliaminoryhmä R^CONH- on formamido, asetamido, propionamidi, butyramido, 2- 751 70 10 pentenoyyliamino, syanoasetamido, kloroasetamido, bromoasetami-do, 5-tert.-butoksikarbonyyliamino ja 5-tert.-butoksikarbonyy-livaleramido.

0 I!

Kun asyyliaminoryhmä on erityisesti R"CNH-, tyypillisiä ovat bentsamido, 2,6-dimetoksibentsamido, 4-klorobentsamido, 4-metyylibentsamido, 3,4-diklorobentsamido, 4-syanobentsamido, 3- bromobentsamido ja 3-nitrobentsamido.

O

> ” o

Esimerkkejä asyyliaminoryhmasta RJCNH, kun RJ on kaavaa R°(Q)mCH2~ oleva ryhmä ja m on 0, ovat sykloheksa-1, 4-dienyyli-asetamido, fenyyliasetamido, 4-klorofenyyliasetamido, 3-metoksi-fenyyliasetamido, 3-syanofenyyliasetamido, 3-metyylifenyyli-asetamido, 4-bromofenyyliasetamido, 4-etoksifenyyliasetamido, 4-nitrofenyyliasetamido, 3,4-dimetoksifenyyliasetamido, 2-tienyy-liasetamido, 3-tienyyliasetamido ja vastaavat, ja kun m on 1 ja Q on 0, edustavia asyyliaminoryhmiä ovat fenoksiasetamido, 4- syanofenoksiasetamido, 4-klorofenoksiasetamido, 3,4-dikloro- fenoksiasetamido, 2-klorofenoksiasetamido, 4-metoksifenoksiasetami-do, 2-etoksifenoksiasetamido, 3,4-dimetyylifenoksiasetamido, 4-isopropyylifenoksiasetamido, 3-syanofenoksiasetamido, 3-nitro-fenoksiasetamido ja vastaavat substituoidut fenoksiasetamido-ryhmät, ja kun m on 1 ja Q on S, edustavia ryhmiä ovat fenyyli-tioasetamido, 2,5-diklorofenyylitioasetamido, 4-bromofenyylitio-asteamido, 4-metoksifenyylitioasetamido, 4-tolyylitioasetamido : ja vastaavat substituoitu fenyylitioasetamidoryhmät.

Kun R^ on kaavaa R°-CH- oleva substituoiut aryylialkyyli-

W

ryhmä ja W on suojattu hydroksi tyypillisiä asyyliaminoryhmiä ovat 2-formyylioksi-2-fenyyliasetamido, 2-bentsyylioksi-2-(4-metoksifenyyli)-asetamido, 2-(4-nitrobentsyylioksi)-2-(3-kloro-fenyyli)-asetamido, 2-kloroasetoksi-2-(4-metoksifenyyli)-asetamido, 2-bentsyylioksi-2-fenyyliasetamido, 2-trimetyylisilyylioksi-2-(4-klorofenyyli)-asetamido ja 2-bentshydryylioksi-2-fenyyli-• asetamido. Kun W on suojattu amino, edustavia tällaisia ryhmiä ovat 2-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyliamino)-2-fenyyliasetamido,

II

75170 2- (2,2,2-trikloroetoksikarbonyyliamino)-2-fenyyliasetamido, 2-kloroasetamido-2-(1,4-sykloheksadien-l-yyli)-asetamido, 2-(4-metoksibentsyylioksikarbonyyliamino)-2-(4-metoksifenyyli)-asetami-do, 2-bentshydryylioksikarbonyyliamino-2-fenyyliasetamido, 2-(l-karbometoksi-2-propenyyli)-amino-2-fenyyliasetamido ja 2-(4-nitrobentsyylioksikarbonyyliamino)-2-(2-tienyyli)-asetamido.

O

o" o

Esimerkkejä asyyliaminoryhmästä RJCNH-, jossa RJ on kaavaa R4-CH2- oleva heteroaryylimetyyliryhmä, ovat 2-furyyliasetamido, 3- furyyliasetamido, kaavaa Γλ - ^ s x ^ ch2cnh- oleva 2-tiatsolyyliasetamidoryhraä tai kaavaa N 1 ° x-°^'N:h2cnh- oleva 5-isoksatsolyyliasetamidoryhmä.

: Kaavan (IX) mukainen yhdiste voidaan halogenoida käyttäen ·* US-patentissa 4 079 181 kuvattuja reagensseja ja olosuhteita.

Sopivia halogenointireagensseja ovat sellaiset, joiden avulla halogenointi tapahtuu halgoeenikationin tai halogeeniradikaalin tai sen ekvivalentin kautta. Sopivia halogenointireagensseja ovat: 1. X12, BrCl, IBr, CgHgl.X1^ C5H5N.HX1.X12, C6H5N(CH3)2.HX1.X12, (alkyyli)2S04.KX', CuX'2.

2. -ΟΧ1, (alkyyli)ΟΧ1, ΗΟΧ1, (asyyli)OX1.

3. =NX1, (alkyyli)4ΝΧ1.Χ12, N02X1, (asyyli)NHX1, • (asyyli)2NX^.

4. -SX1, SX12, S+X12.

5 -CX1, X12f CHOCH3, 0Χ^4,oC-haloketonit, t^-halosulfonit 75170 tai vastaavat reagenssit, joissa asyyli sisältää enintään neljä hiiliatomia ja X1 on kloori, bromi tai jodi, edullisesti bromi.

Kun nämä halogenointireagenssit vaikuttavat halogeeniradi-kaalin kautta, reaktio voidaan käynnistää kuumentamalla, valolla, peroksidilla (perhapolla, peroksidilla, hydroperoksidilla jne.), atsoyhdisteellä (atsobisisobutyronitriilillä jne.) tai muulla radikaali-initiaattorilla.

Kun nämä halogenointireagenssit vaikuttavat halogeenika-tionin kautta, reaktio suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa (orgaaninen tai epäorgaaninen emäs, kuten natriumkarbonaatti, pyridiini, kinoliini, lutidiini, morfoliini, dietyyliamiini, trietyyliamiini jne.).

Lähtöaineiden ja halogenointireagenssin reaktio suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat hiilivedyt (pentaani,heksaani, bentseeni, tolueeni jne.), haloge-noidut hiilivedyt (metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetra-kloridi, diklorobentseeni jne.), esterit (etyyliasetaatti, bu-tyyliasetaatti, metyylibentsoaatti jne.), ketonit (asetonit, sykloheksanoni, bentsofenoni jne.), eetteri (dietyylieetteri, etyleeniglykolidimetyylieetteri, tetrahydrofuraani, tetrahydro-pyraani, dioksaani, anisoli jne.), alkoholit (metanoli, etanoli, etyleeniglykoli, bentsyylialkoholi jne.), karboksyylihapot (etik-kahappo, propionihappo jne.), orgaaniset emäkset (butyyliamiini, trietyyliamiini, pyridiini, pikoliini jne.), orgaaniset amidit (dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, heksametyylifosforotri-amidi jne.), orgaaniset nitriilit (asetonitriili, bentsonitriili jne.), nitrohiilivedyt ja alkyysulfoksidit (dimetyylisulfoksidi jne.).

Syklisointireaktio voidaan suorittaa happokatalysoidun hydrolyysin avulla. Syklisoinnissa sopivia liuottimia ovat eet-teriliuottimet, kuten tetrahydrofuranai, tetrahydropyraani ja dioksaani, amidiliuottimet, kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi ja heksametyylifosforotriamidi, halohiilivetyliuotti-: met, kuten kloroformi, metyleenikloridi ja dikloroetaani, ali- • faattiset ja aromaattiset esterit, kuten etyyliasetaatti, ali- faattiset ketoni, kuten asetonit, alifaattiset ja aromaattiset nitriilit, kuten asetonitriili ja alkyylisufloksidit, kuten dimetyylisulfoksidi.

tl 13 751 70

Sopivia happoja reaktioväliaineen hapottamiseksi ovat vesipitoiset mineraalihapot (esim. kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, typpihappo, fosforihappo, perkloorihappo, rikkihapoke) vesipitoiset aryylisulfonihapot, kuten p-tolueenisulfonihappo, ja vesipitoiset alkyylisulfonihapot, kuten metaanisulfonihappo.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan XI mukaisen eno-lin ja fosforireagenssin reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa -30 -50°C, erityisesti 0-25°C. Näissä lämpötiloissa reaktio on lähes täydellinen 0,5-6 tunnin kuluttua.

Voidaan käyttää mitä tahansa sopivaa inerttiä orgaanista liuotinta. Hyviä tuloksia on kuitenkin saatu käyttämällä eetteri-liuottimia, kuten dietyylieetteriä, etyleeniglykolidimetyylieet-teriä, tetrahydrofuraania, tetrahydropyraania, dioksaania ja anisolia. Suositeltava eetteriliuotin on tetrahydrofuraani.

Lisäksi on saavutettu erinomaisia tuloksia käyttämällä liuottimena haloalkaaneja, kuten metyleenikloridia, alkyylinitriilejä, kuten asetonitriiliä ja alifaattisia estereitä, kuten etyyliasetaattia.

Enolin ja fosforiyhdisteen reaktiossa lohkeaa HX. Reaktio suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa, joka on kyllin vahva synnyttämään enolaattianionin. Tällainen emäs on esim. tertiäärinen orgaaninen amiini, kuten pyridiini, trietyyliamiini, . : N-metyylimorfoliini tai kinoliini.

Määrätyissä tapauksissa saattaa olla toivottavaa suorittaa kondensointireaktio asylointikatalyytin läsnäollessa ja tällöin käytettävä katalyytti voi olla 4-dialkyyliaminopyridiini. Tällaisia katalyyttejä on kuvattu julkaisussa Angew. Chem. Int. Ed.

Engl., 17, 569-583 (1978).

On edullista käyttää inerttiä kaasukehää, esim. typpeä, ja edullinen fosforireagenssi on difenyylifosforyylikloridi.

Keksinnön mukaisen välituotteen XII muuttaminen kaavan (IX) mukaiseksi amiiniksi suoritetaan edullisesti lämpötilassa -10 - 50°C, erityisesti 0-5°C. Reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa sopivaa orgaanista liuotinta sopivia liuottimia ovat erityisesti ne, jotka edellä on mainittu kaavan (XI) mukaisen c C.

enolin ja fosforireagenssin reaktion yhteydessä. Amiinia HNR R°, jossa R5 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tulisi käyttää vapaan emäksen muodossa.

14 751 70

Keksinnön mukaisen menetelmän suurena etuna on, että reaktio-olosuhteet eli lämpötila, liuotin jne. ovat jokaisessa reaktio-vaiheessa hyvin samanlaisia, mikä mahdollistaa menetelmän toteuttamisen "yhdessä astiassa".

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 p-nitrobentsyyli-7-fenyyliasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4- karboksylaatti

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli typpisuojassa 20°C:ssa 9,06 g p-nitrobentsyyli-ö(-Z3-bentsyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabi-syklo/_3,2 ,_Q7hept-2-en-6-yyli/-x- (1-hydroksietylideeni) -asetaattia 120 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 3,21 ml trietyyliamiinia ja 4,77 ml difenyylifosforyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia ja jäähdytettiin sitten 0°C:seen. Lisättiin 4,01 ml morfoliinia ja reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia 0-5°C:ssa. Sitten reaktioseos jäähdytettiin -30 - -35°C:seen ja lisättiin 1,62 ml pyridiiniä ja sen jälkeen tiputtaen 10 minuutin aikana 1,00 ml bromia.

Reaktioseosta sekoitettiin 20 minuuttia -30 -35°C:ssa ja sitten lisättiin 144 ml 5-%:ista kloorivetyhappoa, 120 ml metano-lia ja 20 ml tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitettiin kolme tuntia huoneen lämpötilassa ja seisotettiin yli yön 0°C:ssa. Tuote eristettiin suodattamalla, pestiin 30 ml:11a metanolia, 30 ml :11a vettä ja 30 ml:11a metanolia ja kuivattiin viisi tuntia vakuumissa 40°C:ssa. Otsikkoyhdisteen kokonaissaanto oli 8,05 g (86 %).

Esimerkki 2 p-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem- 4-karboksylaatti

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli typpisuojassa 20°C:ssa 9,38 g p-nitrobentsyyli--)l-/3-fenoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsobisykloZJ , 2,J)7hept-2-en-6-yyli/-.<- (1-hydroksietylideeni) -asetaattia 120 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 3,21 ml : trietyyliamiinia ja sitten 4,77 ml difenyylifosforyylikloridia.

Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia ja jäähdytettiin 0°C:seen. Lisättiin 4,01 ml morfoliinia ja reaktioseosta sekoitettiin kaksi

II

15 751 70 tuntia 0-5°C:ssa. Sitten reaktioseos jäähdytettiin -30 - 35°C:seen ja lisättiin 1,62 ml pyridiiniä, ja tiputtaen 10 minuutin aikana 1,00 ml bromia. Reaktioseosta sekoitettiin 20 minuuttia -30 -35°C:ssa, lisättiin 144 ml 5-%:ista kloorivetyhappoa ja sitten sekoitusta jatkettiin kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseosta seisotettiin yli yön 0°C:ssa. Reaktioseosta uutettiin dikloorimetaanilla, orgaanisia uutteita pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Näin saatu tuote liuotettiin diklorometaaniin, lisättiin etikkahappoa, dikloro-metaani poistettin vakuumissa ja lisättiin sekoittaen eetteriä kiteytymisen täydellistämiseksi. Tuote eristettin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin viisi tuntia vakuumissa 40°C:ssa. p-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi- 4-kefem-4-karboksylaattietikkahapposolvaatin saanto oli 9,16 g (84 %) .

Esimerkki 3

Dietyyli-1-(3-bentsyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabisyklo-L2>, 2, Q7hept-2-ne-6-yyli) -1- (p-nitrobentsyylioksikarbonyyli) -prop-1-en-yyli-fosfaatti

Liuokseen, jossa oli typpisuojassa 20°C:ssa 4,53 g p-nitrobentsyyli-<-(3-bentsyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabisyklo- 13,2 , Ö7hept-2-en-6-yyli) -75(,- (1-hydroksietylideeni) -a se taa tt ia ja 0,1 g 4-dimetyyliaminopyridiinä 50 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 1,53 ml trietyyliamiinia ja sitten tiputtaen 1,59 ml dietyylifosforyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin kolme tuntia 20°C:ssa. Lisättiin 40 ml vettä, orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 20 ml:lla vettä ja 20 ml:lla kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, käsiteltiin hiilellä, suodatettiin, haihdutettiin ja saatiin otsikkoyhdiste keltaisena viskoosina öljynä lähes kvantitatiivisena saantona. TLC (piidioksidi) Rf = 0,17 (diklorometaani-etyyliasetaatti 15:2). Tuote oli enolifosfaattikaksoissidoksen ympärillä muodostuvien geometristen isomeerien seos (n. 2:1).

75170 NMR 6 CDCI3 = 1,11-1,60 (m, 6H), 1,98 + 2,60 (d, 3H), 3,73-4,65 (m, 6H), 5,22-5,42 (m, 2H), 5,88-6,28 (m, 2H) ja 7,25-7,80 ja 8,18-8,58 (m, 9H).

Esimerkki 4

Difenyyli-1-(3-bentsyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabisyklo-/3,2 ,_0/hept-2-en-6-yyli) -1- (p-nitrobentsyylioksikarbonyyli) -prop-l-en-2-yylifosfaatti

Suspensioon, jossa oli typpisuojassa 20°C:ssa 4,53 g p-nitrobentsyyli-<-(3-bentsyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabisyklo-ΓΤ, 2j._Ö7hept-2-en-6-yyli) -yj- (1-hydroksietylideeni) -asetaattia 60 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 1,53 ml trietyyliamii-nia ja sitten tiputtaen 2,28 ml difenyylifosforyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia 20°C:ssa. Lisättiin 50 ml vettä ja seosta uutettiin 60 ml:11a diklorometaania. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 30 ml :11a vettä ja 30 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, haihdutettiin ja saatiin otsikkoyhdiste keltaisena viskoosina öljynä lähes kvantitatiivisena saantona.

TLC (piirioksidi) Rf = 0,68 (diklorometaani-etyyliasetaatti 15:2). Tuote oli enolifosfaattikaksoissidoksen ympärillä muodostavien geometristen isomeerien seos (n. 4:1). NMR<fCDCl3 = 1,93 (d, J = 2 Hz) + 2,58 (d, J = 2 Hz) (3H), 3,48-3,90 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,5-6,0 (m, 2H) ja 7,0-8,2 (m, 19H).

Esimerkki 5

Difenyyli-1-(3-fenoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsa-bisykloA3,2JL0/hept-2-en-6-yyli) -1- (p-nitrobentsyylioksikarbo-nyyli)-prop-l-en-2-yylifosfaatti

Liuokseen, jossa oli typpisuojassa 20°C:ssa 9,38 g p-nitrobentsyyli-oir (3-fenoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsa-bisyklo/J, 2,0/hept-2-en-6-yyli) -sC- (1-hydroksietylideeni) -asetaattia 100 ml:ssa diklorometaania, lisättiin trietyyliamiinia ja sitten 4,35 ml difenyylifosforyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia 20°C:ssa. Lisättiin 50 ml vettä, orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 40 ml:11a vettä ja 40 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin mag-

II

17 751 70 nesiumsulfaatilla, suodatettiin, haihdutettiin ja saatiin otsik-koyhdiste keltaisena viskoosina öljynä lähes kvantitatiivisena saantona. TLC (piidioksidi) Rf = 0,60 (etyyliasetaatti). Tuote oli enolifosfaattikaksoissidoksen ympärillä muodostuvien geometristen isomeerien seos (n. 3:1). Nämä isomeerit voitiin erottaa TLC:n avulla, Rj = 0,52 ja 0,45 (tolueeni-etyyliasetaatti 1:1). NMR SCDCI3 = 2,10 (d, J = 2 Hz) + 2,63 (d, J = 2 Hz) (3H), 4,22 ja 4,67 (ABq, J = 14 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,50-5,77 (m, 2H) ja 6,50-8,13 (m, 19H).

Esimerkki 6 p-nitrobentsyyli-oL- (3-bentsyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabi-syklo/,3,2 f 07hept-2-en-6-yyli) -o(.- (1-morfolinoetylideeni) -asetaat-ti

Liuokseen, jossa oli 0-5°C:ssa 5,90 g dietyyli-1-(3-bentsyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabisyklo/T, 2,ö7hept-2-en-6-yyli)-1-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-prop-l-en-2-yylifos-faattia 70 ml:ssa diklorometaania, lisättiin tiputtaen 1,83 ml morfoliinia ja reaktioseosta sekoitettiin tässä lämpötilassa kaksi tuntia. Lisättiin 40 ml vettä, orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 30 ml :11a vettä ja 30 ml:11a kyllästettyä natrium-kloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, haihdutettiin ja saatiin otsikkoyhdiste keltaisena vaahtona lähes kvantitatiivisena saantona. TLC (piidioksidi) Rf = 0,60 (etyyliasetaatti). Tuote oli enamiinikaksoissidoksen ympärillä muodostuvien geometristen isomeerien seos (n. 1:1,4). NMR CDCI3 = f 1,72 + 2,40 (s, 3H), 3,01-4,07 (m, 10H), 5,22 (s, 2H), 5,60-6,13 (m, 2H), 7,28-7,77 ja 8,10-8,40 (m, 9H).

Esimerkki 7 p-nitrobentsyyli-oG- (3-bentsyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsa-bisykloZJ", 2, Ö7hept-2-en-6-yyli) -o6- (1-morfolinoetylideeni) -asetaatti

Liuokseen, jossa oli 0-5°C:ssa 6,86 g difenyyli-1-(3-bentsyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabisyklo£J, 2 ,_07hept-2-en-6-yyli) -' . 1-(p-nitrobentsyylioksikarbonyli)-prop-l-en-2-yylifosfaattia 50 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin tiputtaen 1,83 ml morfoliinia ja reaktioseosta sekoitettiin tässä lämpötilassa kaksi tuntia. Li- 18 751 70 sättiin 50 ml vettä ja seosta uutettiin 40 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 30 ml :11a vettä ja 30 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, haihdutettiin ja saatiin ot-sikkoyhdiste keltaisena vaahtona lähes kvantitatiivisena saantona. Saatu tuote oli enamiinikaksoissidoksen ympärillä muodostuvien geometristen isomeerien seos (n. 1:1,4) ja sama kuin esimerkissä 6 saatu tuote.

Esimerkki 8 p-nitrobentsyyli-'x- (3-fenoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabisyklo/J , 2 ,J}7hept-2-en-6-yyli) -xr (1-morfolinoetylideeni) -asetaatti

Liuokseen, jossa oli 0-5°C:ssa 7,02 g difenyyli-1-(3-fenoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabisykloZ_3,2 , J7hept-2-en- 6-yyli)-1-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-prop-l-en-2-yyli-fosfaattia 70 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin tiputtaen 1,83 ml morfoliinia ja reaktioseosta sekoitettiin tässä lämpötilassa kaksi tuntia. Lisättiin 30 ml vettä, orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 30 ml:11a vettä ja 30 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, haihdutettiin ja saatiin otsikkoyhdiste keltaisena vaahtona lähes kvantitatiivisena saantona. TLC (piidioksidi) Rj = 0,57 (etyyliasetaatti). Tuote oli enamiinikaksoissidoksen ympärillä muodostuvien geometristen isomeerien seos (n. 1:1,4). NMRc5‘CDCl3 = 1,93 (s) + 2,43 (s) (3H), 3,17-3,93 (m, 8H) , 4,90 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,68-6,13 (m, 2H) ja 6,87-7,7 + 8,1- 8,4 (m, 9H).

Esimerkki 9 1-(3-fenoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabisyklo-1312,0/hept-2-en-6-yyli)-1-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-prop-l-en-2-yylidifenyylifosfinaatti

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli typpisuojassa 0-5°C:ssa 4,69 g p-nitrobentsyyli-'x·- (3-fenoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabisyklo/ 3,2 ,J)7hept-2-en-6-yyli) -ci- (1-hydroksi- il 751 70 19 etylideeni)-asetaattia 60 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin 1.6 ml trietyyliamiinia ja sitten tiputtaen viiden minuutin aikana 2,73 g difenyylifosfinyylikloridia. Kun oli sekoitettu kolme tuntia 20°C:ssa, tetrahydrofuraani haihdutettiin ja jäännös liuotettiin diklorometaaniin. Muodostunutta liuosta pestiin l-%:isella kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivattiin magnesium-sulfaatilla, haihdutettiin ja saatiin otsikkoyhdiste vaalean keltaisena hauraana vaahtona lähes kvantitatiivisena saantona. TLC (piidioksidi) Rf = 0,54 (etyyliasetaatti). NMR (f CDCI3 = 2,5 (s, 3H), 3,63 ja 4,40 (ABq, 2H, J = 14 Hz), 5,13 (s, 2H), 5,68 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,85 (d, 1H, J = 4 Hz) ja 6.5- 8,03 (m, 20H).

Esimerkki 10

Fenyyli-1-(3-fenoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabi-sykloZJ, 2i_07hept-2-en-6-yyli) -1- (p-nitrobentsyylioksikarbo-nyyli)-prop-l-en-2-yylifenyylifosfonaatti

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli typpisuojassa 0°C:ssa 4,69 g p-nitrobentsyyli-oC-(3-fenoksimetyyli-7-okso-4-tia- 2.6- diatsabisykloZJ , 2 ,07hept-2-en-6-yyli) -χ- (1-hydroksiety-licieeni) -asetaattia 60 ml:ssa tetrahdyrofuraania, lisättiin 1.6 ml trietyyliamiinia ja sitten 2,91 g fenyylifenyylifos-fonokloridaattia. Kun oli sekoitettu kolme tuntia 20°C:ssa, . - tetrahydrofuraania haihdutettiin ja jäännös liuotettiin diklo rometaaniin. Muodostunutta liuosta pestiin l-%:isella kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin ja saatiin otsikkoyhdiste vaalean keltaisena hauraana vaahtona lähes kvantitatiivisena saantona. TLC (piidioksidi)

Rf = 0,64 (etyyliasetaatti). NMR S CDCI3 = 2,60 (m, 3H), 3,70- 4,67 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,57-5,87 (m, 2H) ja 6,6-8,17 (m, 19H).

Esimerkki 11

Difenyyli-1-(3-bentsyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabi-syklo/^,2,07hept-2-en-6-yyli)-1-(difenyylimetoksikarbonyyli)-prop-l-en-2-yylifosfaatti

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli typpisuojassa 20°C:ssa 20 751 70 2,42 g bentshydryyli-ol- (3-bentsyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabi-syklo^T, 2,Ö7hept-2-en-6-yyli)(1-hydroksietylideeni)-ase-taattia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 0,74 ml tri-etyyliamiinia ja sitten 1,09 ml difenyylifosforyylikloridia.

Kun oli sekoitettu kaksi tuntia 20°C:ssa, reaktioseosta laimennettiin diklorometaanilla, pestiin ruokasuolaliuoksella, kuivattiin mangesiumsulfaatilla, haihdutettiin ja saatiin ot-sikkoyhdiste vaalean keltaisena vaahtona lähes kvantitatiivisena saantona. TLC (piidioksidi) Rf = 0,58 (etyyliasetaatti).

NMR Λ CDC13 = 2,57 (d, 3H, J = n. 1 Hz) , 2,64 ja 3,63 (ABq, 2H, J = 16 Hz), 5,43-5,9 (m, 2H), 6,77 (s, 1H) ja 6,85-7,5 (m, 25H).

Esimerkki 12

Difenyyli-1-(3-fenoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsa-bisyklo/3,2J?_Ö7hept-2-en-6-yyli) -1-(2,2,2-trikloroetoksikarbo-nyyli)-prop-1-en-2-yylifosfaatti

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli typpisuojassa 20°C:ssa 2,33 g 2,2,2-trikloroetyyli-oi-(3-fenoksimetyyli-7-okso-4-tia- 2,6-diatsabisyklo/_3,2,_07hept-2-en-6-yyli) (1-hydroksietylideeni) -asetaattia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 0,74 ml trietyyliamiinia ja sitten 1,09 ml difenyylifosforyylikloridia. Kun oli sekoitettu 1,75 tuntia 20°C:ssa reaktio-seosta laimennettiin diklorometaanilla, pestiin ruokasuolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin ja saatiin otsikkoyhdiste vaalean keltaisena vaahtona lähes kvantitatiivisena saantona. TLC (piidioksidi) Rf = 0,63 (etyyliasetaatti) . Tuote oli enolifosfaattikaksoissidoksen ympärillä muodostuvien geometrisen isomeerien seos (n. 3:1). NMR <f CDCI3 = 2,08 (d) + 2,68 (d) (3H), 4,4-5,0 (m, 4H), 5,67- 6,07 (m, 2H) ja 6,63-7,43 (m, 15H).

Esimerkki 13 p-nitrobentsyyli-o.- (3-fenoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabisyklo/3,2, Ö7hept-2-en-6-yyli) (1-morfolinoetylideeni) -asetaatti

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0-5°C:ssa 1,34 g 1-

II

75170 (3-fenoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabisykloTT,2, Ö7hept-2-en-6-yyli)-1-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-prop-l-en-2-yylidifenyylifosfinaattia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 0,38 ml morfoliinia. Kun oli sekoitettu kuusi tuntia 0-5°C:ssa, liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin dikloro-metaaniin. Muodostunutta liuosta pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin ja saatiin otsikkoyhdiste vaalean keltaisena vaahtona lähes kvantitatiivisena saantona. Saatu tuote oli ena-miinikaksoissidoksen ympärillä muodostuvien geometristen isomeerien seos (n. 1:1,4) ja sama kuin esimerkissä 8 saatu tuote.

Esimerkki 14 p-nitrobentsyyli-d-(3-fenoksimetyyli-7-okso-4-ti a-2,6-diatsabisyklo/J, 2,0/hept-2-en-6-yyli) -bt- (1-morf olinoetylideeni) -asetaatti

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0-5°C:ssa 1,37 g fenyy-1 i — 1— (3-fenoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabisyklo/_3,2^0/hept-2-en-6-yyli)-1-(p-nitrobentsyylioksikarbonyyli)-prop-l-en-2-yylifenyylifosfonaattia 20 mlrssa tetrahdyrofuraania, lisättiin 0,383 ml morfoliinia. Kun oli sekoitettu kolme tuntia 0-5°C:ssa, liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin diklorometaaniin. Muodostunutta liuosta pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin ja saatiin otsikkoyhdiste vaalean keltaisena vaahtona lähes kvantitatiivisena saantona. Saatu tuote oli enamiini-kaksoissidoksen ympärillä muodostuvien geometristen isomeerien seos ja sama kuin esimerkissä 8 saatu tuote.

Esimerkki 15 p-nitrobentsyyli^oi,- (3-bentsyyli-7-okso-4-tia-2,6-diat-sabisyklo£J~, 2,07-oi- (1-piperidinoetylideeni) -asetaatti

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli typpisuojassa 20°C:ssa 3,02 g p-nitrobentsyyli^oC- (3-bentsyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabi-syklo/_3,2, Ö7hept-2-en-6-yyli) -oi- (1-hydroksietylideeni) -asetaattia 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 0,98 ml trietyyliamiinia ja 22 „ 751 70 sitten 1,45 ml difenyylifosforyylikloridia. Kun oli sekoitettu kaksi tuntia reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin 0,76 ml piperidiiniä. Kun oli sekoitettu kolme tuntia 0-5°C:ssa, tetrahyd-rofuraani haihdutettiin ja jäännös liuotettiin diklorometaaniin. Muodostunutta liuosta pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumklo-ridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin ja saatiin otsikkoyhdiste vaalean keltaisena vaahtona lähes kvantitatiivisena saantona. TLC (piidioksidi) R^ = 0,48 (diklorometaani-etyyliasetaatti 15:2). Tuote oli enolifosfaattikaksoissidoksen ympärillä muodostuvien geometristen isomeerien seos. NMR J CDCl^ = 1,13 - 1,77 (m, 6H) , 1,67 (s) + 2, 3 (s) (3H) , 2,9 - 3,4 (m, 4H) , 3,83 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,55 - 5,93 (m, 2H), 7,25 (s, 5H) ja 7,48 ja 8,23 (ABq, 4H, J = 9 Hz).

Esimerkki 16 2,2,2-trikloroetyyli-OC- (3-fenoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabisyklo/3,2,0/hept-2-en-6-yyli) -Cc- (1-morfolinoetylideeni) -asetaatti

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli typpisuojassa 20°C:ssa 2,33 g 2,2,2-trikloroetyyli-öf- (3-fenoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabisyklo/3,2,0/hept-2-en-6-yyli) -Of- (1-hydroksietylideeni) -ase-taattia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 0,74 ml trietyyli-amiinia ja sitten 1,09 ml difenyylifosforyylikloridia. Kun oli sekoitettu kaksi tuntia 0-5°C:ssa, tetrahydrofuraani haihdutettiin ja jäännös liuotettiin diklorometaaniin. Muodostunutta liuosta pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin ja saatiin otsikkoyhdiste vaalean keltaisena vaahtona lähes kvantitatiivisena saantona. TLC (piidioksidi) = 0,20 (diklorometaani-etyyliasetaatti 15:2). Tuote oli enolifosfaattikaksoissidoksen ympärillä muodostuvien geometristen isomeerien seos (n. 1,5:1). NMR £ CDCl^ = 1,83 (s) + 2,37 (s) (3H) , 3,0 - 3,9 (m, 8H) , 4,48 ja 4,92 (ABq, 2H, J = 13 Hz), 4,93 (s, 2H), 5,75 - 6,10 (m, 2H) ja 6,8 - 7,5 (m, 5H).

li 23

Esimerkki 17 751 70 p-nitrobentsyyli-Of- (3-f enoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsa-bisyklo/3,2,0/hept-2-en-6-yyli) -Oi- (1-morfolinoetylideeni) -asetaatti

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli typpisuojassa 0-5°C:ssa 4.69 g p-nitrobentsyyli-Qf- (3-f enoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsa-bisyklo/3,2,0_/hept-2-en-6-yyli) -Oi- (1-hydroksietylideeni) -asetaattia 60 mlrssa tetrahydrofuraania, lisättiin 1,6 ml trietyyliamiinia ja sitten tiputtaen viiden minuutin aikana 1,36 ml etyylidiklorofos-faattia. Kun oli sekoitettu kolme tuntia 20°C:ssa, reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin tiputtaen 10 minuutin aikana 4,0 ml morfoliinia ylläpitäen reaktiolämpötila 0-5°C:ssa. Kun oli sekoitettu kolme tuntia tässä lämpötilassa, tetrahydrofuraani haihdutettiin ja jäännös liuotettiin diklorometaaniin. Muodostunutta liuosta pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin ja saatiin otsikkoyhdiste vaalean keltaisena vaahtona lähes kvantitatiivisena saantona. Saatu tuote oli enamiinikaksoissidoksen ympärillä muodostuvien geometristen isomeerien seos (n. 1:1,4) ja sama kuin esimerkissä 8 saatu tuote .

Esimerkki 18 p-nitrobentsyyli-Of- (3-fenoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsa-bisyklo/3,2,0/hept-2-en-6-yyli) -0(- (1-morfolinoetylideeni) -asetaatti

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli typpisuojassa 0-5°C:ssa 4.69 g p-nitrobentsyyli-OC-(3-fenoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsa-bisyklo/3,2,07hept-2-en-6-yyli) -Of- (1-hydroksietylideeni) -asetaattia 60 mlrssa tetrahydrofuraania, lisättiin 1,6 ml trietyyliamiinia ja sitten tiputtaen viiden minuutin aikana 1,63 ml fenyylifosfonodi-kloridia. Kun oli sekoitettu kolme tuntia 20°C:ssa, reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin tiputtaen 10 minuutin aikana 4,0 ml morfoliinia ylläpitäen reaktiolämpötila 0-5°C:ssa. Kun oli sekoitettu kolme tuntia tässä lämpötilassa, tetrahydrofuraani haihdutettiin ja jäännös liuotettiin diklorometaaniin. Muodostunutta liuosta pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin ja saatiin otsikko-yhdiste vaalean keltaisena vaahtona lähes kvantitatiivisena saantona. Saatu tuote oli enamiinikaksoissidoksen ympärillä muodostuvien 24 751 70 geometristen isomeerien seos (n. 1:1,4) ja sama kuin esimerkissä 8 saatu tuote.

Esimerkki 19 p-nitrobentsyyli-Of- (3-fenoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsa-bisyklo/3,2,0/hept-2-en-6-yyli) -0(- (1-morfolinoetylideeni) -asetaatti

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli typpisuojassa 0-5°C:ssa 4,69 g p-nitrobentsyyli-ö(- (3 — f enoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsa-bisyklo/3,2,0_7hept-2-en-6-yyli) -£>(- (1-hydroksietylideeni) -asetaattia 60 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 1,6 ml trietyyliamiinia ja sitten tiputtaen viiden minuutin aikana 1,72 ml fenyylidiklorofos-faattia. Kun oli sekoitettu kolme tuntia 20°C:ssa, reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin tiputtaen 10 minuutin aikana 4,0 ml morfoliinia ylläpitäen reaktiolämpötila 0-5°C:ssa. Kun oli sekoitettu kolme tuntia tässä lämpötilassa, tetrahydrofuraani haihdutettiin ja jäännös liuotettiin diklorometaaniin. Muodostunutta liuosta pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin ja saatiin otsikkoyhdiste keltaisena vaahtona lähes kvantitatiivisena saantona. Saatu tuote oli enamiinikaksoissidoksen ympärillä muodostuvien geometristen isomeerien seos ja sama kuin esimerkissä 8 saatu tuote.

Esimerkki 20

Bentshydryyli-7-fenyyliasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karb-oksylaatti

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli typpisuojassa 20°C:ssa 9,68 g bentshydryyli-Of- (3-bentsyyli-7-okso-4-tia-2,6-atsabisyklo-fi ,2,0/hept-2-en-6-yyli) -0C- (1-hydroksietylideeni) -asetaattia 120 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 2,93 ml trietyyliamiinia ja sitten 4,35 ml difenyylifosforyylikloridia. Kun oli sekoitettu kolme tuntia, reaktioseos jäähdytettiin 5-10°C:seen, lisättiin 3,75 ml morfoliinia ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia 5-10°C:ssa. Kun oli jäähdytetty -30 - -35°C:seen, lisättiin 1,62 ml pyridiiniä ja sitten tiputtaen 10 minuutin aikana 1,00 ml bromia. Reaktioseosta sekoitettiin 20 minuuttia -30 - -35°C:ssa ja lisättiin 144 ml 5-%:ista kloorivetyhappoa. Kun oli sekoitettu 1,5 tuntia 20°C:ssa, reaktio-seosta uutettiin etyyliasetaatilla, uutetta pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, haihdutettiin ja saatiin 10,3 g

II

25 751 70 vaahtoa. Puhdistettiin 9,3 g vaahtoa pylväskromatografoimalla 600 g:lla silikageeliä uuttaen diklorometaaniasetonilla (20:1) ja saatiin 7,04 g (78 %) otsikkoyhdistettä vaahtona. TLC (piidioksidi) Rf = 0,55 (etyyliasetaatti). NMR ζ CDCl^ = 3,13 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,88 (d, 1H, J = 4 Hz), 3,57 (dd, 1H, J = 4 ja 9 Hz) ja 6,66 - 7,5 (m, 17H) .

Esimerkki 21 p-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaatti

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli typpisuojassa 20°C:ssa 9,38 g p-nitrobentsyyli-Ä- (3 —fenoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsa-bisyklo/3,2,0/hept-2-en-6-yyli) -Of- (1-hydroksietylideeni) -asetaattia 120 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 3,21 ml trietyyliamiinia ja sitten 5,82 g fenyylifenyylifosfonokloridaattia. Kun oli sekoitettu kaksi tuntia 20°C:ssa, reaktioseos jäähdytettiin 20°C:seen ja lisättiin 4,01 ml morfoliinia. Kun oli sekoitettua 2,5 tuntia 0-5°C:ssa, seos jäähdytettiin -30 - -35°C:seen ja lisättiin 1,62 ml pyridiiniä ja sitten tiputtaen 10 minuutin aikana 1,00 ml bromia. Reaktioseosta sekoitettiin 20 minuuttia -30 - -35°C:ssa ja lisättiin 144 ml 5-%:ista kloorivetyhappoa. Kun oli sekoitettu yli yön 20°C:ssa, seosta uutettiin diklorometaanilla ja uutteita pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan jääetikkaa ja muodostunutta liuosta sekoitettiin n. 10 minuuttia tuotteen kiteyttämiseksi. Kiteytyminen täydellistettiin lisäämällä 0,5 tunnin aikana 120 ml isopropanolia. Kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin isopropanolilla ja kuivattiin yli yön vakuumissa 40°C:ssa. p-nitrobentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydrok-si-3-kefem-4-karboksylaattietikkahapposolvaatin saanto oli 8,29 g (76 %) .

Esimerkki 22 4-metoksibentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4- karboksylaatti

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli typpisuojassa 0°C:ssa 4,54 g 4-metoksibentsyyli-0(- (3 — f enoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabisyklo/3 ,2,0/hept-2-en-6-yyli) -Of- (1-hydroksietylideeni) -ase- 26 75170 taattia 60 mlrssa tetrahydrofuraania, lisättiin 1,6 ml trietyyli-amiinia ja sitten 2,39 ml difenyylifosforyylikloridia. Kun oli sekoitettu kolme tuntia 0-5°C:ssa, lisättiin 2,0 ml morfoliinia ja reaktioseosta sekoitettiin vielä kolme tuntia 0-5°C:ssa. Seos jäähdytettiin -30 - -35°C:seen ja lisättiin 0,81 ml pyridiiniä ja sitten tiputtaen viiden minuutin aikana 0,5 ml bromia. Reaktioseosta sekoitettiin 20 minuuttia -30 - -35°C:ssa ja lisättiin 72 ml 5-%:is-ta kloorivetyhappoa ja sitten 60 ml metanolia. Kun oli sekoitettu yli yön huoneen lämpötilassa, seosta uutettiin diklorometaanilla, uutteita pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Hartsimainen jäännös kromatografoitiin 300 g:11a silika-geeliä, uutettiin diklorometaani-asetonilla (9:1) ja saatiin 3,6 g (76,6 g) 4-metoksibentsyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem- 4-karboksylattia vaahtona. TLC (piidioksidi) = 0,5 (tolueeni-etyyliasetaatti 1:1). NMR 8 CDCl^ = 2,53 (s, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 4,47 (s, 2H) , 4,93 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,13 (s, 2H) , 5,50 (dd, 1H, J = 4 ja 9 Hz) , 6,67 - 7,37 (m, 9H) ja 7,53 (d, 1H, J = 9 Hz) .

Esimerkki 23 2,2,2-trikloroetyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem- 4-karboksylaatti

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli typpisuojassa 20°C:ssa 2 ,33 g 2,2,2-trikloroetyyli-Of- (3-fenoksimetyyli-7-okso-4-tia-2,6-diatsabisyklo/3,2,0/hept-2-en-6-yyli) -oc- (1-hydroksietylideeni) -ase-taattia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 0,73 ml trietyyli-amiinia ja sitten 1,09 ml difenyylifosforyylikloridia. Kun oli sekoitettu kaksi tuntia, reaktioseos jäähdytettiin 0°C:seen, lisättiin 0,92 ml morfoliinia ja reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia 0-5°C:ssa. Seos jäähdytettiin -30 - -35°C:seen ja lisättiin 0,42 ml pyridiiniä ja sitten tiputtaen viiden minuutin aikana 0,25 ml bromia. Reaktioseosta sekoitettiin 20 minuuttia -30 - -35°C:ssa ja lisättiin 60 ml 5-%:ista kloorivetyhappoa. Kun oli sekoitettu kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, seosta uutettiin etyyliasetaatilla, uutteita pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin ja saatiin keltainen vaahto. Tämä puhdistettiin pylväskro-matografoimalla 100 g:11a silikageeliä eluoiden diklorometaani-asetonilla (25:1) ja saatiin 1,8 g (74,7 %) 2,2,2-trikloroetyyli-7-fenoksiasetamido-3-hydroksi-3-kefem-4-karboksylaattia vaahtona.

27 7 5 1 70 TLC (piidioksidi) = 0,2 (tolueeni-etyyliasetaatti 1:1). NMR ξ CDCl3 = 3,22 ja 3,53 (ABq, 2H, J = 18 Hz), 4,5 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 5,03 (d, 1H, J = 4 Hz), 5,53 (dd, 1H, J = 4 ja 9 Hz), 6,7 - 7,37 (m, 5H) ja 7,63 (d, 1H, J = 9 Hz).

Claims (2)

28 Patenttivaatimukset 7 5 *1 7 O 1. Menetelmä 1- ( 7-okso-4-tia-2.6-diatsabisyklo/~3.2 . Q7hept- 2-en-6-yyli)-1-oksikarbonyyli-prop-l-en-2-yyliamiinijohdannaisten valmistamiseksi , joiden kaava Oji ch3 — I o (IX) i o ^R6 C02R 2 3 jossa R on karboksyylihapposuojaryhmä, R on karboksyylihaposta johdetun asyyliryhmän tähde ja R"* ja Rö tarkoittavat toisistaan riippumatta C^_^-alkyyliä tai ne muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa morfolino-, piperidino- tai piperatsinoryhmän, tunnettu siitä, että enoli, jonka kaava on 3 R li-' I---------- f 3 —A i (xi) °- \dh 1. C02R 2 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan fosforireagenssin kanssa, joka on difenyylifosforyyliklori-di, dietyylifosforyylikloridi, difenyylifosfinyylikloridi, fenyy-lifenyylifosfonokloridaatti, etyylidikloori fosfaatti, fenyylifos-fonidikloridi tai fenyylidikloorifosfaatti, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on R3 ! /\ CH3 U(XII) , o-A io/2 II 29 751 70 2 3 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja A on mainitun fosforireagenssin tähde, minkä jälkeen saatu kaavan XII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on 5 6 5 6 HNR R , jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- 2 3 t u siitä, että R on p-nitrobentsyyli, R on bentsyyli tai fe-noksimetyyli ja R^ ja R muodostavat viereisen typpiatomin kanssa morfolinoryhmän. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukaisessa menetelmässä välituotteena käytettävä 1-(7-okso-4-tia-2,6-diatsabisyklo£J.2.07hept-2-en-6-yyli)-l-oksikarbonyyli-prop-l-en-2-yyli-fosforijohdannainen, tunnettu siitä, että se on (E)- tai (Z)-muodossa ja sen kaava on o RJ CH-, Lr i ''O-A <XII) t S 2 co2r" 2 3 jossa R on karboksyylihapposuojaryhmä, R on karboksyylihaposta johdetun asyyliryhmän tähde ja A on difenyylifosforyylikloridin, dietyylifosforyylikloridin, difenyylifosfinyylikloridin, fenyy- lifenyylifosfonokloridaatin, etyylidikloorifosfaatin, fenyyli- fosfiinidikloridin tai fenyylidikloorifosfaatin tähde. 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen johdannainen, tunnet- 2 3 t u siitä, että R on p-nitrobentsyyli ja R on bentsyyli tai fenoksimetyyli. 30 751 70

1. Förfarande för framställning av 1-(7-oxo-4-tia-2,6-diazabicyklo/_3 .

2 ._C[7hept-2-en-6-yl) -l-oxikarbonyl-prop-l-en-2-yl-aminderivat med formeln R3 S _I “3 -- N / r5 (IX) O ' ^ N I 2 ""r6 C02R där R är en karboxylsyraskyddsgrupp, R~* är en rest av en acylgrupp härledd frän en karboxylsyra och R~* och R^ betecknar oberoende av varandra C^.^-alkyl eller de bildar tillsammans med den närliggande kväveatomen en morfolino-, piperidino- eller piperazinogrupp, kännetecknat därav, att en enol med formeln R3 N S _ “3 (xi) 0 ' _ Y^OH co2P2 där R2 och R2 betecknar samma som ovan, omsätts med ett fosfor-reagens, som är difenylfosforylklorid, dietylfosforylklorid, difenylfosfinylklorid, fenylfenylfosfonokloridat, etyldiklor-fosfat, fenylfosfondiklorid eller fenyldiklorfosfat, varvid erhälls en förening med formeln II