CH647526A5 - Procede de preparation d'enamines, produits obtenus par ce procede et produits pour la mise en oeuvre de ce procede. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne des procédés pour la préparation d'énamines et elle englobe, dans son cadre, de nouveaux produits utiles dans ce procédé.
15 Récemment, on a trouvé que des 3-hydroxy-céphalospori-nes pouvaient être transformées en leurs dérivés 3-alcoxy et 3-chloro correspondants et que ces dérivés chloro et alcoxy étaient des agents antibactériens extrêmement efficaces (voir brevets britanniques n° 1 454 399 et 1 456 221, de même que 20 le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 064 343).
En conséquence, bon nombre d'efforts ont été consacrés à la recherche et à l'élaboration de procédés économiquement rentables pour la préparation de 3-hydroxycéphalosporines. Le meilleur procédé décrit jusqu'à présent dans la littérature 25 est probablement celui de l'exemple 17-111 du brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 079 181, ce procédé pouvant être illustré par le schéma réactionnel suivant:
CH^SC^Cl
647526
4
Ph
N S
morpholine Ph
Br,
-N
0
CH2Br Pyridine r~\
0
(IV)
C02r w
CH,
0
•N.
AA
0
(III) C02R
W
HCl aqueux
PhCHoC0-NIL S
2 N
^— N-
0 | OH
(V)
C02R
où R représente un groupe protecteur d'ester para-nitro-benzylique.
On ne peut dénier que ce procédé constitue une méthode extrêmement intéressante pour l'obtention du dérivé de 3-hydroxycéphalosporine de formule (V). Toutefois, la titulaire a trouvé que le rendement du produit (II) obtenu lors de la fonctionnalisation de l'énol (I) était considérablement réduit (de l'ordre de 10%) par la formation du produit C-mésylé (VI):
40 une influence néfaste sur la stoechiométrie des dernières étapes réactionnelles de la synthèse de la molécule 3-hydroxycé-phem (V).
De façon étonnante, la titulaire a trouvé que la fonctionnalisation de l'énol (I) se produisait exclusivement sur l'atome 45 d'oxygène si l'on remplace le chlorure de méthane-sulfonyle par un réactif phosphoré de formule (VII):
50
0
(VI)
ch3so2
0
co9r
Dès lors, le rendement maximum réalisable en produit de formule (V) est réduit de 10% et, bien entendu, la formation du produit C-mésylé non désiré pose des problèmes de purification au cours du traitement ultérieur du mélange de produits intermédiaires ( (II) et (VI) ), tout en exerçant également
RV
Rb_^P = o X-
(VII)
où Ra et Rb sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe phényle ou un groupe phénoxy éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi les groupes 55 alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, les atomes d'halogènes et le groupe nitro, ou ils représentent chacun un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle conte-60 nant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalcoxy contenant 3 à 8 atomes de carbone, un atome de chlore ou un atome de brome;
X représente un atome de chlore, un atome de brome, un groupe nitrile ou un groupe azide, avec cette restriction que: 65 (i) Ra et Rb ne peuvent représenter tous deux des atomes d'halogènes et que
(ii) lorsque X est un groupe nitrile ou azide, Ra et Rb représentent des groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes de car-
647 526
bone, des groupes cycloalcoxy contenant 3 à 8 atomes de carbone ou des groupes phénoxy identiques ou différents.
De préférence, le réactif de formule (VII) est celui dans lequel Ra et Rb sont des groupes phénoxy éventuellement substitués par un à trois groupes choisis parmi les groupes alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, les atomes d'halogènes et le groupe nitro; des groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou des groupes cycloalcoxy contenant 3 à 8 atomes de carbone, tandis que X est un atome de brome ou un atome de chlore.
A présent, on a trouvé que le produit ainsi formé pouvait être transformé en un dérivé correspondant d'énamine avec de hauts rendements et dans des conditions modérées. Le dérivé d'énamine peut être transformé en 3-hydroxycéphem correspondant de formule (V) en adoptant les conditions réac-tionnelles décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4 079 181.
L'homme de métier comprendra que, compte tenu des frais extrêmement élevés qu'implique la préparation des cé-phalosporines, un accroissement du rendement, même à raison de quelques pour-cent, peut avoir une influence énorme sur le caractère économique de la production et, partant, de la rentabilité commerciale de ce type d'antibiotique.
La présente invention fournit un procédé de préparation d'une énamine de formule (IX):
(XII)
R"
c
H
CH.
-n
(IX)
R'
C02R2
dans laquelle R5 et R6 sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe aralkyle contenant 7 à 10 atomes de carbone ou encore, pris ensemble avec l'atome d'azote adjacent, ils forment un noyau hétérocyclique contenant 4 à 8 atomes de carbone, ainsi qu'éventuellement un autre hétéro-atome choisi parmi l'atome d'oxygène et l'atome d'azote, en faisant réagir un énol de formule (XI):
R3
S
=t
CH,
(XI)
OH
et en faisant ensuite réagir ce produit avec une amine de for-is mule HNR5R6 pour former le produit aminé de formule (IX).
La réaction de l'énol de formule (XI) avec le réactif phosphore de formule (VII), de même que la réaction du produit de formule (XII) avec l'amine de formule HNR5R6 ont toutes 20 deux un caractère nouveau et inventif.
Afin de rendre la représentation plus aisée et faciliter la compréhension de l'invention, les structures comportant une double liaison de chaîne latérale sont représentées uniquement par une de leurs formes stéréoisomères. Toutefois, 25 l'homme de métier comprendra immédiatement que ces structures peuvent exister sous l'autre forme et, lorsque cette possibilité existe, il est clairement entendu que ces autres formes rentrent dans le cadre de l'invention.
R3, qui représente le radical d'un groupe acyle R3CO déri-3o vant d'un acide carboxylique, est l'un ou l'autre des groupes habituellement utilisés dans la technique des ß-lactames, groupes dont la nature est aisément comprise par l'homme de métier spécialisé dans ce domaine.
C'est ainsi que, le radical R3 est:
35 (a) un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe halométhyle, un groupe cya-nométhyle ou un groupe 3-(2-chlorophényl)-5-méthylisox-azol-4-yle;
(b) un groupe benzyloxy, un groupe 4-nitrobenzyloxy, un 40 groupe 2,2,2-trichloréthoxy, un groupe tert-butoxy ou un groupe 4-méthoxybenzyloxy;
(c) le groupe R" qui est un groupe phényle ou un groupe phényle substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi le groupe comprenant un atome d'halo-
45 gène, un groupe hydroxy protégé, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone et un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone;
(d) un groupe arylalkyle de formule:
50
R°—(Q)m~CH2—
dans laquelle R° représente R" comme défini ci-dessus, un groupe 2-thiényle, un groupe 3-thiényle ou un groupe 1,4-cy-55 clohexyldiényle, m représente 0 ou 1 et Q représente O ou S, avec cette restriction que, lorsque m représente 1, R° représente R";
(e) un groupe arylalkyle substitué de formule:
C0o R
60
avec un réactif phosphoré de formule (VII):
R°CH-
I
W
Ra dans laquelle R° a la signification définie ci-dessus et W repré-
Rb__ p = o (VII) sente un groupe hydroxy, un groupe hydroxy protégé, un
X^ 65 groupe amino, un groupe amino protégé ou un groupe carb-
oxy protégé, ou dans laquelle Ra, Rb et X ont les significations définies ci-des- (f) un groupe hétéroarylméthyle de formule R4CH2- dans sus, pour former un produit de formule (XII): laquelle R4 représente un groupe 2-furyle, un groupe 3-furyle,
647526 6
un groupe 2-thiazolyle, un groupe 5-isoxazolyle ou un groupe dans «Protective Groups in Organic Chemistry», voir ci-des-5-tétrazolyle. sus, chapitre 3.
Dans la description ci-dessus, l'expression «groupe alkyle De préférence, R3 représente un groupe benzyle ou un contenant 1 à 3 atomes de carbone» désigne le groupe méth- groupe phénoxyméthyle (PhOCH2-).
yle, le groupe éthyle, le groupe n-propyle ou le groupe iso- 5 Le groupe R2 est un groupe protecteur d'acide carboxyli-propyle. Parmi les groupes «alcoxy contenant 1 à 4 atomes de que. Cette expression désigne les groupes protecteurs d'acides carbone», il y a le groupe méthoxy, le groupe éthoxy, le grou- carboxyliques habituellement utilisés pour bloquer ou proté-pe n-propoxy et le groupe tert-butoxy. L'expression «groupe ger la fonctionnalité d'acide carboxylique pendant que l'on halométhyle» désigne le groupe chlorométhyle, le groupe bro- effectue des réactions dans lesquelles interviennent d'autres mométhyle, le groupe fluorométhyle ou le groupe iodo- io sièges fonctionnels du composé. Ces groupes protecteurs de méthyle. groupes carboxy sont remarquables en raison de leur facilité
Lorsque, dans la définition ci-dessus, R" représente un de clivage en acides carboxyliques correspondants par des groupe phényle substitué, R" peut être un groupe halophényle procédés hydrolytiques ou hydrogénolytiques. Parmi les monosubstitué ou disubstitué tel que le groupe 4-chloro- groupes protecteurs d'esters d'acides carboxyliques, il y a, par phényle, le groupe 2,6-dichlorophényle, le groupe 2,5-dichlo- îs exemple, le groupe méthyle, le groupe tert-butyle, le groupe rophényle, le groupe 3,4-dichlorophényle, le groupe 3-chloro- benzyle, le groupe 4-méthoxybenzyle, les groupes alcanoyl-phényle, le groupe 3-bromophényle, le groupe 4-bromo- oxyméthyle dont les groupes alcanoyle contiennent 2 à 6 ato-
phényle, le groupe 3,4-dibromophényle, le groupe 3-chloro-4- mes de carbone, le groupe 2-iodoéthyle, le groupe p-nitro-fluorophényle, le groupe 2-fluorophényle et analogues, un benzyle, le groupe diphénylméthyle (benzhydryle), le groupe groupe hydroxyphényle dont le groupe hydroxy est protégé, 20 phénacyle, le groupe 4-halophénacyle, le groupe diméthyl-par exemple, le groupe 4-benzyloxyphényle, le groupe 3- allyle, le groupe 2,2,2-trichloréthyle, les groupes trialkylsilyle benzyloxyphényle, le groupe 4-tert-butoxyphényle, le groupe dont les groupes alkyle contiennent 1 à 3 atomes de carbone, 4-tétrahydropyrannyloxyphényle, le groupe 4-(4-nitrobenzyl- le groupe succinimidométhyle et les fractions analogues for-oxy)-phényle, le groupe 2-phénacyloxyphényle, le groupe 4- matrices d'esters. D'autres groupes connus protecteurs de benzhydroxyphényle, le groupe 4-trityloxyphényle et analo- 25 groupes carboxy tels que ceux décrits par E. Haslam dans gues, un groupe nitrophényle tel que le groupe 3-nitrophényle «Protective Groups in Organic Chemistry», voir ci-dessus, ou le groupe 4-nitrophényle, un groupe cyanophényle, par ex- chapitre 5, seront également appropriés. La nature de ces empie, le groupe 4-cyanophényle, un groupe phényle mono- groupes formateurs d'esters n'est pas critique, encore que la substitué ou disubstitué par un groupe alkyle tel que le groupe titulaire ait trouvé qu'il était particulièrement souhaitable 4-méthylphényle, le groupe 2,4-diméthylphényle, le groupe 30 d'utiliser le groupe protecteur du groupe para-nitrobenzyle. 2-éthylphényle, le groupe 4-isopropylphényle, le groupe 4- Les définitions ci-dessus des groupes protecteurs de grou-
éthylphényle, le groupe 3-n-propylphényle et analogues, un pes hydroxy, amino et carboxy ne sont pas exhaustives. Le rô-groupe monoalcoxyphényle ou dialcoxyphényle, par exem- le de ces groupes est de protéger les groupes fonctionnels réac-ple, le groupe 2,6-diméthoxyphényle, le groupe 4-méthoxy- tifs, par exemple, au cours de la préparation des matières de phényle, le groupe 3-éthoxyphényle, le groupe 4-isopropoxy- 35 départ, pour être ensuite éliminés ultérieurement sans rompre phényle, le groupe 4-tert-butoxyphényle, le groupe 3-éthoxy- le reste de la molécule. Bon nombre de ces groupes protec-4-méthoxyphényle et analogues. De même, R" représente un teurs sont bien connus dans la technique et l'on considérera groupe phényle disubstitué dans lequel les substituants sont que l'on peut utiliser d'autres groupes également applicables différents, par exemple, le groupe 3-méthyl-4-méthoxyphén- au procédé et aux composés de la présente invention. Dès yle, le groupe 3-chloro-4-benzyloxyphényle, le groupe 40 lors, aucun caractère original ou inventif n'est attribué aux
2-méthoxy-4-bromophényle, le groupe 4-éthyl-2-méthoxy- «groupes protecteurs» dont il est fait mention dans la présente phényle, le groupe 3-chloro-4-nitrophényle, le groupe 2- spécification.
méthyl-4-chlorophényle, de même que des groupes phényle Parmi les groupes -NR5R6 appropriés, il y a, par exemple,
disubstitués analogues comportant des substituants dif- le groupe diméthylamino, le groupe diéthylamino, le groupe férents. « méthyléthylamino, le groupe dipropylamino, le groupe di-
L'expression «groupe amino protégé», utilisée dans la dé- butylamino, le groupe dibenzylamino et, lorsque R5 et R6 refinition ci-dessus, désigne un groupe amino substitué par un présentent une entité cyclique, un groupe morpholino, un des groupes habituellement utilisés pour le blocage des grou- groupe pipéridino et un groupe pipérazino. Le groupe -pes amino, par exemple, le groupe tert-butoxycarbonyle, le NR5R6 que l'on utilise de préférence suivant l'invention, est le groupe benzyloxycarbonyle, le groupe 4-méthoxybenzyloxy- 50 groupe morpholino.
carbonyle, le groupe 4-nitrobenzyloxycarbonyle, le groupe De préférence, on effectue la réaction entre l'énol de for-
2,2,2-trichloréthoxycarbonyle, ou le groupe 1 -carbométh- mule (XI) et le réactif phosphoré de formule (VII) à une tem-oxy-2-propényle formé avec de l'acétoacétate de méthyle. Se- pérature se situant dans l'intervalle allant de — 30 à 50 °C, ront également appropriés, des groupes analogues protecteurs mieux encore, dans l'intervalle de 0 à 25 °C. A ces températu-de groupes amino tels que ceux décrits par J.W. Barton dans 55 res, la réaction est pratiquement achevée en une période allant «Protective Groups in Organic Chemistry» J.F.W. McOmie, d'une demi-heure à 6 heures.
Ed., Plenum Press, New York, N.Y., E.U.A., 1973, chapitre On peut utiliser n'importe quel solvant organique inerte
2. approprié. Toutefois, on obtient de bons résultats en utilisant
L'expression «groupe hydroxy protégé» désigne les grou- des solvants éthérés tels que l'éther diéthylique, l'éther di-pes aisément clivables formés avec un groupe hydroxy, par 60 méthylique d'éthylène-glycol, le tétrahydrofuranne, le té-exemple le groupe formyloxy, le groupe chloracétoxy, le grou- trahydropyranne, le dioxanne et l'anisole. Il est préférable pe benzyloxy, le groupe benzhydryloxy, le groupe trityloxy, le d'utiliser le tétrahydrofuranne comme solvant éthéré. En groupe 4-nitrobenzyloxy, le groupe triméthylsilyloxy, le grou- outre, on obtient d'excellents résultats en utilisant, comme pe phénacyloxy, le groupe tert-butoxy, le groupe méthoxy- solvants, des haloalcanes tels que le chlorure de méthylène, méthoxy, le groupe tétrahydropyrannyloxy et analogues. On «5 (jes alkyl-nitriles tels que l'acétonitrile, ainsi que des esters ali-considérera que l'expression «groupe hydroxy protégé», utili- phatiques tels que l'acétate d'éthyle.
sée dans la présente spécification englobe d'autres protecteurs La réaction de condensation entre l'énol et le composé de groupes hydroxy, notamment ceux décrits par C.B. Reese phosphoré se déroule avec élimination de HX. De préférence,
on effectue la réaction en présence d'une base suffisamment forte pour former l'anion énolate, par exemple, une amine organique tertiaire telle que la pyridine, la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la quinoléine.
Dans certains cas, il peut être souhaitable d'effectuer la réaction de condensation en présence d'un catalyseur d'acyla-tion et, dans ces cas, le catalyseur utilisé peut être une 4-dialkylaminopyridine du type décrit dans «Angew. Chem. Int. Ed. Engl.» 17 569-583 (1978).
Il est préférable d'utiliser une atmosphère d'un gaz inerte tel que l'azote.
Parmi les composés phosphorés appropriés utilisés dans le procédé de l'invention, il y a, par exemple:
le chlorure de diphénylphosphoryle,
le bromure de diphénylphosphoryle,
le chlorure de diéthylphosphoryle,
le bromure de diéthylphosphoryle,
le chlorure de dibutylphosphoryle,
le bromure de dibutylphosphoryle,
le chlorure de bis- (2-chlorophényl) -phosphoryle,
le bromure de bis- (3-chlorophényl) -phosphoryle,
le chlorure de bis- (3-fluorophényl) -phosphoryle,
le bromure de bis- (4-iodophényl) -phosphoryle,
le chlorure de bis- (2,3-dichlorophényl) -phosphoryle, le bormure de bis- (3,4-dichlorophényl) -phosphoryle, le chlorure de bis- (4-méthylphényl) -phosphoryle,
le bromure de bis- (4-butylphényl) -phosphoryle,
le chlorure de bis- (3,4-diméthylphényle) -phosphoryle, le chlorure de bis- (3-chloro-4-méthylphényl) -phosphoryle, le chlorure de bis- (3-méthoxyphényl) -phosphoryle, le chlorure de bis- (4-méthoxyphényl) -phosphoryle, le chlorure de bis -(3-butoxyphényl) -phosphoryle,
le chlorure de bis -(4-nitrophényl) -phosphoryle,
le chlorure de bis- (3,4,5-triméthoxyphényl) -phosphoryle, le bromure de bis- (3,4,5-triméthoxyphényl) -phosphoryle, le chlorure de bis- (2-méthoxy-3-méthyl-4-fluorophényl) -phosphoryle,
le chlorure de dicyclopropylphosphoryle,
le bormure de dicyclopropylphosphoryle,
le chlorure de dicyclohexylphosphoryle,
le bromure de dicyclohexylphosphoryle,
le chlorure de dicyclooctylphosphoryle,
le bromure de dicyclooctylphosphoryle,
l'azide de diméthylphosphoryle,
le cyanure de diméthylphosphoryle,
l'azide de diéthylphosphoryle,
le cyanure de diéthylphosphoryle,
l'azide de diphénylphosphoryle,
le cyanure de diphénylphosphoryle,
l'azide de dicyclohexylphosphoryle,
le cyanure de dicyclohexylphosphoryle, le phosphorodichloridate de méthyle, le phosphorodibromidate de méthyle, le phosphorodichloridate d'éthyle,
le phosphorodibromidate d'éthyle,
le phosphorodichloridate de propyle, le phosphorodichloridate d'isopropyle, le phosphorodichloridate de butyle,
le phosphorodichloridate de phényle, le phosphorodibromidate de phényle, le phosphorodichloridate de 2-chlorophényle, le phosphorodibromidate de 2-chlorophényle, le phosphorodichloridate de 3-chlorophényle, le phosphorodichloridate de 3-fluorophényle, le phosphorodichloridate de 2,4-dichlorophényle, le phosphorodibromidate de 2,4-dichlorophényle, le phosphorodibromidate de 2,4-dichlorophényle, le phosphorodichloridate de 3,4-dichlorophényle,
7 647 526
le phosphorodichloridate de 4-méthylphényle, le phosphorodichloridate de 3-chloro-4-méthylphényle, le phosphorodichloridate de 3-méthoxyphényle, le phosphorodichloridate de 4-méthoxyphényle, 5 le phosphorodichloridate de 3-butoxyphényle, le phosphorodichloridate de 4-nitrophényle, le phosphorodichloridate de 3,4,5-triméthoxyphényle, le phosphorodichloridate de cyclopropyle, le phosphorodichloridate de cyclopentyle,
io le phosphorodichloridate de cyclohexyle, le phosphorodibromidate de cyclohexyle, le phosphorodichloridate de cyclooctyle, le méthylphosphonochloridate de méthyle, le méthylphosphonobromidate de méthyle, 15 le phénylphosphonochloridate de méthyle, le méthylphosphonochloridate d'éthyle, l'éthylphosphonochloridate d'éthyle, l'éthylphosphonobromidate d'éthyle, le phénylphosphonochloridate d'éthyle, 2o le 3-chlorophénylphosphonochloridate d'éthyle, le 2,4-dichlorophénylphosphonochloridate d'éthyle, le 4-méthylphénylphosphonochloridate d'éthyle, le 4-méthoxyphénylphosphonochloridate d'éthyle, le 4-nitrophénylphosphonochloridate d'éthyle, 25 le cyclopentylphosphonochloridate d'éthyle, le méthylphosphonochloridate de phényle, le phénylphosphonochloridate de phényle, le phénylphosphonobromidate de phényle, le 4-méthylphénylphosphonochloridate de phényle, 30 le cyclohexylphosphonochloridate de phényle, l'éthylphosphonochloridate de 2,4-dichlorophényle, le phénylphosphonochloridate de 2,4-dichlorophényle, le cyclohexylphosphonochloridate de 2,4-dichlorophényle, l'éthylphosphonochloridate de 4-nitrophényle, 35 le phénylphosphonochloridate de 4-nitrophényle, le cyclohexylphosphonochloridate de 4-nitrophényle, l'éthylphosphonochloridate de 3,4,5-triméthoxyphényle, le phénylphosphonochloridate de 3,4,5-triméthoxyphényle, l'éthylphosphonochloridate de cyclopentyle, 40 le phénylphosphonochloridate de cyclopentyle, le phénylphosphonochloridate de cyclohexyle,
le chlorure de diméthylphosphinyle,
le bromure de diméthylphosphinyle,
le chlorure de diéthylphosphinyle,
45 le bromure de diéthylphosphinyle,
le chlorure de dipropylphosphinyle,
le chlorure de di-isopropylphosphinyle,
le chlorure de dibutylphosphinyle,
le chlorure de diphénylphosphinyle,
so le bromure de diphénylphosphinyle,
le chlorure de bis- (2-chlorophényl) -phosphinyle le bromure de bis- (2-chlorophényl) -phosphinyle,
le chlorure de bis- (3-chlorophényl) -phosphinyle,
le chlorure de bis- (3-fluorophényl) -phosphinyle,
55 le chlorure de bis- (2,4-dichlorophényl) -phosphinyle, le chlorure de bis- (3,4-dichlorophényl) -phosphinyle, le chlorure de bis- (4-méthylphényl) -phosphinyle,
le chlorure de bis- (3-chloro-4-méthylphényl) -phosphinyle, le chlorure de bis- (3-méthoxyphényl) -phosphinyle, «o le chlorure de bis- (4-méthoxyphényl) -phosphinyle,
le chlorure de bis- (3-butoxyphényl) -phosphinyle,
le chlorure de bis- (4-nitrophényl) -phosphinyle,
le chlorure de bis- (3,4,5-triméthoxyphényl) -phosphinyle, le chlorure de dicyclopropylphosphinyle,
65 le chlorure de dicyclopentylphosphinyle,
le chlorure de dicyclohexylphosphinyle,
le bromure de dicyclohexylphosphinyle, et le chlorure de dicyclooctylphosphinyle.
647526
Il est préférable d'utiliser le chlorure de diphénylphosphoryle comme réactif phosphoré.
Le produit de la réaction de condensation est un composé de formule (XII). Ces composés sont nouveaux et constituent un aspect complémentaire de l'invention. On donnera ci-après des exemples représentatifs de ces nouveaux produits intermédiaires:
le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4- thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diméthyle,
le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4- thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]hept-2-én-6-yl)-1- (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yl-phosphate de diéthyle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop- l-én-2-yl-phosphate de diéthyle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l -én-2-yl-phosphate de dicyclopentyle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4- thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop- l-én-2-yl-phosphate de diphényle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de bis-4-méthoxyphényle,
le l-(3-phénoxyméthyle-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diéthyle,
le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diphényle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l- (2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)prop-l-én-2-yl-phosphate de diéthyle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)prop-1 -én-2-yl-phosphate de diphényle,
le 1 -(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l- (diphénylméthoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diéthyle,
le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(diphénylméthoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diphényle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(diphénylméthoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diéthyle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(diphénylméthoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diphényle,
le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diisopropyle,
le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de dicyclopentyle,
le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de dicyclohexyle,
le 1 -(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diphényle,
le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de bis-2-chlorophényle,
le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de bis-3,4-dichlorophényle, le 1 -(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-
8
clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de bis-4-méthylphényle,
le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-5 prop-l-én-2-yl-phosphate de bis-3-méthoxyphényle,
le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-
1-én-2-yl-phosphate de bis-3,4,5-triméthoxyphényle, le 1 -(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-
10clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l- (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de bis-4-nitrophényle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-
2-én-6-yl)-l- (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diméthyle,
15 le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diéthyle,
le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-én-20 2-yl-phosphate de diphényle,
le l-(3l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (benzyloxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yl-phos-phate de diéthyle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-25 2-én-6-yl)-l- (benzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diphényle,
le 1 -(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(t-butoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diéthyle, 30 le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l- (t-butoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diphényle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l- (t-butoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de 35 diéthyle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l- (t-butoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diphényle,
le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-40 clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l- (p-méthoxybenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diéthyle,
le 1 -(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-méthoxybenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diphényle, 45 le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (p-méthoxybenzyloxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yl-phosphate de diéthyle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (p-méthoxybenzyloxycarbonyl)-prop- l-én-2-yl-50 phosphate de diphényle,
le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate de méthyle, le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-55 clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l- (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorobromidate de méthyle,
le 1 -(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yl-phosphorochloridate d'éthyle, «o le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yl-phosphorochloridate d'isopropyle,
le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-65 prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate de cyclopentyle,
le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,20]hept-2-én-6-yl)-l- (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate de cyclohexyle,
le 1 -(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate de phényle,
le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorobromidate de phényle,
le 1 -(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate de 2-chlorophényle,
le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate de 4-méthylphényle,
le 1 -(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate de 4-méthoxyphényle, le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yl-phosphorochloridate d'éthyle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate de phényle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yl-phosphorochloridate de 4-méthoxyphényle,
le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yl-phosphorochloridate d'éthyle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yl-phosphorochloridate de phényle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (diphénylméthoxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yl-phosphorochloridate d'éthyle,
le 1 -(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(diphénylméthoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate de phényle,
le 1 -(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l- (benzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphorochloridate d'éthyle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (benzyloxycarbonyl)-prop- l-én-2-yl-phospho-rochloridate de phényle,
le 1 -(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (t-butoxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yl-phospho-rochloridate d'éthyle,
le 1 -(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicy-clo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (t-butoxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yl-phosphorochloridate de phényle,
le diméthylphosphinate de l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0)hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyl-oxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yle,
le diéthylphosphinate de l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyl-oxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yle,
le dicyclohexylphosphinate de l-(3-phénoxyméthyl-7-o-xo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1- (p-nitro-benzyloxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yle,
le diphénylphosphinate de l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (p-nitrobenzyl-oxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yle,
le bis-2-chlorophénylphosphinate de l-(3-phénoxy-méthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yle,
le bis-2,4-dichlorophénylphosphinate de l-(3-phénoxy-méthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yle,
le bis-4-méthylphénylphosphinate de l-(3-phénoxy-
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méthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yle,
le bis-3-méthoxyphénylphosphinate de l-(3-phénoxy-méthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-51- (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yle,
le bis-4-nitrophénylphosphinate del-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l- (p-ni-trobenzyloxycarbonyl)-prop-1-én-2-yle,
le diméthylphosphinate de l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-
10 diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l- (p-nitrobenzyloxycar-bonyl)-prop-1 -én-2-yle,
le bis-4-méthoxyphénylphosphinate de l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitro-benzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yle, 15 le diéthylphosphinate de l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(2,2,2-trichlor-éthoxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yle,
le diéthylphosphinate de l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia-zabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(2,2,2-trichloréthoxycar-20 bonyl)-prop-l-én-2-yle,
le diphénylphosphinate de l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l- (2,2,2-trichlor-éthoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yle,
le diphénylphosphinate de l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-25 diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l- (2,2,2-trichloréthoxy-carbonyl)-prop-l-én-2-yle,
le diéthylphosphinate de l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(benzyloxycar-bonyl)-prop-1 -én-2-yle,
30 le diphénylphosphinate de l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (benzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yle,
le diéthylphosphinate de l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(diphényl-35 méthoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yle,
le bis-4-méthoxyphénylphosphinate de l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (p-nitro-benzyloxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yle,
le diéthylphosphinate de l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-« thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(2,2,2-trichlor-éthoxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yle,
le diéthylphosphinate de l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-dia- • zabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (2,2,2-trichloréthoxycar-bonyl)-prop-1 -én-2-yle,
« le diphénylphosphinate de l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1- (2,2,2-trichlor-éthoxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yle,
le diphénylphosphinate de l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(2,2,2-trichloréthoxy-50 carbonyl)-prop-l-én-2-yle,
le diéthylphosphinate de l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(benzyloxycar-bonyl)-prop-1 -én-2-yle,
le diphénylphosphinate de l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-55 diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l- (benzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yle,
le diéthylphosphinate de l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-diphénylméth-oxycarbonyl)-prop-l-én-2-yle,
60 le diphénylphosphinate de 1 -(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(diphénylméthoxycar-bonyl)-prop-1 -én-2-yle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-65 phénylphosphonate de méthyle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-éthylphosphonate d'éthyle,
647 526
10
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phénylphosphonate de phényle,
le l-(3-phénoxyméthoxy-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-éthylphosphonate d'éthyle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phénylphosphonate de phényle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-prop- l-én-2-yl-éthylphosphonate d'éthyle,
le l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phénylphosphonate de phényle,
le 1 -(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(benzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-éthylphosphonate d'éthyle,
le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (benzyloxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yl-phényl-phosphonate de phényle,
le 1 -(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo-[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(diphénylméthoxycarbonyl)-prop-
1-én-2-yl-éthylphosphonate d'éthyle, et le l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-
2-én-6-yl)-1 - (diphénylméthoxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yl-phénylphosphonate de phényle,
De préférence, on effectue la transformation du produit intermédiaire de formule (XII) en une matière de départ aminée de formule (IX) à une température se situant dans l'intervalle allant de —10 à 50 °C, mieux encore, de 0 à 5 °C. Pour cette transformation, on peut utiliser n'importe quel solvant organique approprié, en particulier, ceux mentionnés précédemment à propos de la réaction de l'énol de formule (XI) et du réactif phosphoré de formule (VII). L'amine HNR5R6 dans laquelle R5 et R6 ont les significations définies ci-dessus, doit être utilisée sous forme d'une base libre.
Un très grand avantage du procédé de l'invention réside dans le fait que l'ensemble de ce procédé peut être effectué dans «un seul récipient» étant donné que les conditions réac-tionnelles, la température, le solvant, etc. sont très semblables pour chacune des étapes réactionnelles.
Les exemples non limitatifs ci-après sont donnés afin de mieux illustrer l'invention et la façon dont elle peut être mise en œuvre.
Exemple 1
1- (3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[ 3,2,0J-hept-2-én-6-yl)-l- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -prop-1 -én-2-yl-phosphate de diéthyle
A une solution de 4,53 g d'a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-a-(l-hydroxyéthylidène)-acétate de p-nitrobenzyle contenant 0,1 g de 4-diméthylami-nopyridine dans 50 ml d'acétate d'éthyle, sous une atmosphère d'azote et à une température de 20 °C, on ajoute 1,53 ml de triéthylamine, puis on ajoute goutte à goutte 1,59 ml de chlorure de diéthylphosphoryle. On agite le mélange réactionnel à 20 °C pendant 3 heures. On ajoute 40 ml d'eau, puis on sépare la couche organique, on la lave avec 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche avec du sulfate de magnésium et on la traite au carbone, on la filtre et on l'évaporé pour obtenir le produit sous rubrique sous forme d'une huile visqueuse jaune avec un rendement essentiellement quantitatif. Chromatographie sur couche mince (silice): Rf 0,17 (mélange 15:2 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle). Le produit est un mélange d'isomères géométriques (environ 2:1) autour de la double liaison d'énol-phosphate. Spectre de résonance magnétique nucléaire S CDC131,11-1,60 (m,
6H), 1,98 + 2,60 (d, 3H), 3,73-4,65 (m, 6H), 5,22-5,42 (m, 2H), 5,88-6,28 (m, 2H) et 7,25-7,80 et 8,18-8,58 (m, 9H).
Exemple 2
s l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0J-hept-2-én-6-yl)-l- (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diphényle
A une suspension de 4,53 g d'a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-a-(l-hydroxyéthylidè-îo ne)-acétate de p-nitrobenzyle dans 60 ml de tétrahydrofuranne, sous une atmosphère d'azote et à une température de 20 °C, on ajoute 1,53 ml de triéthylamine, puis on ajoute goutte à goutte 2,28 ml de chlorure de diphénylphosphoryle. On agite le mélange réactionnel à 20 °C pendant 2 heures. En-îs suite, on ajoute 50 ml d'eau et on extrait le mélange avec 60 ml de dichlorométhane. On sépare la couche organique, on la lave avec 30 ml d'eau et 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche avec du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évaporé pour obtenir le composé sous 20 rubrique sous forme d'une huile visqueuse jaune avec un rendement essentiellement quantitatif. Chromatographie sur couche mince (silice): Rf 0,68 (mélange 15:2 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle). Le produit est un mélange d'isomères géométriques (environ 4:1) autour de la double liaison 25 d'énol-phosphate. Spectre de résonance magnétique nucléaire 5 CDC131,93 (d, J=2 Hz) + 2,58 (d, J=2 Hz) (3H),
3,48-3,90 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,5-6,0 (m, 2H) et 7,0-8,2 (m, 19H).
30 Exemple 3
l-( 3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[ 3,2,0 ]-hept-2-én-6-yl)-l- (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diphényle
A une solution de 9,38 g d'a-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-35 thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-a-(l-hydroxy-éthylidène)-acétate de p-nitrobenzyle dans 100 ml de dichlorométhane, sous une atmosphère d'azote et à une température de 20 °C, on ajoute de la triéthylamine, puis 4,35 ml de chlorure de diphénylphosphoryle. On agite le mélange réactionnel 40 à 20 °C pendant 2 heures. On ajoute 50 ml d'eau et on sépare la couche organique, on la lave avec 40 ml d'eau et 40 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche avec du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évaporé pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une huile vis-45 queuse jaune avec un rendement essentiellement quantitatif. Chromatographie sur couche mince (silice): Rf 0,60 (acétate d'éthyle). Le produit est un mélange d'isomères géométriques (environ 3:1) autour de la double liaison d'énol-phosphate. On peut séparer ces isomères par Chromatographie sur couche 50 mince; Rf 0,52 et 0,45 (mélange 1:1 de toluène et d'acétate d'éthyle). Spectre de résonance magnétique nucléaire 8 CDC13 2,10 (d, J=2 Hz) + 2,63 (d, J=2 Hz) (3H), 4,22 et 4,67 (ABq, J=14 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,50-5,77 (m, 2H) et 6,50-8,13 (m, 19H).
55
Exemple 4
a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-a-( l-morpholino-éthylidène)-acétate de p-nitrobenzyle A une solution de 5,9 g de l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-60diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyloxycar-bonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diéthyle dans 70 ml de dichlorométhane, à une température de 0-5 °C, on ajoute goutte à goutte 1,83 ml de morpholine et on agite le mélange réactionnel à cette température pendant 2 heures. On ajoute 65 40 ml d'eau et on sépare la couche organique, on la lave avec 30 ml d'eau et 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche avec du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évaporé pour obtenir le composé sous rubrique sous for
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me d'une mousse jaune avec un rendement presque quantitatif. Chromatographie sur couche mince (silice): Rf 0,60 (acétate d'éthyle). Le produit est un mélange d'isomères géométriques (environ 1:1,4) autour de la double liaison d'énamine. Spectre de résonance magnétique nucléaire § CDC131,72 + 2,40 (s, 3H), 3,01-4,07 (m, 10H), 5,22 (s, 2H), 5,60-6,13 (m, 2H), 7,28-7,77 et 8,10-8,40 (m, 9H).
Exemple 5
a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[ 3,2,0 ]-hept-2-én-6-yl)- a-( 1-morpholino-éthylidène ) -acétate de p-nitrobenzyle
A une solution de 6,86 g de l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 - (p-nitrobenzyloxycar-bonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diphényle dans 50 ml d'acétonitrile, à une température de 0-5 °C, on ajoute goutte à goutte 1,83 ml de morpholine et on agite le mélange réactionnel à cette température pendant 2 heures. On ajoute 50 ml d'eau et on extrait le mélange avec 40 ml d'acétate d'éthyle. On sépare la couche organique, on la lave avec 30 ml d'eau et 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche avec du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évaporé pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une mousse jaune avec un rendement presque quantitatif. Le produit obtenu est un mélange d'isomères géométriques (environ 1:1,4) autour de la double liaison d'énamine; ce produit est identique à celui obtenu à l'exemple 6.
Exemple 6
a- ( 3-phénoxyméthyl- 7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-a-( 1-morpholinoéthylidène) -acétate de p-nitrobenzyle
A une solution de 7,02 g de l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l-(p-nitrobenzyl-oxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diphényle dans 70 ml d'acétate d'éthyle, à une température de 0-5 °C, on ajoute goutte à goutte 1,83 ml de morpholine et on agite le mélange réactionnel à cette température pendant 2 heures. On ajoute 30 ml d'eau et on sépare la couche organique, on la lave avec 30 ml d'eau et 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche avec du sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évaporé pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une mousse jaune avec un rendement presque quantitatif. Chromatographie sur couche mince (silice):Rf 0,57 (acétate d'éthyle). Le produit est un mélange d'isomères géométriques (environ 1:1,4) autour de la double liaison d'énamine. Spectre de résonance magnétique nucléaire 8 CDC13 1,93 (s) + 2,43 (s) (3H), 3,17-3,93 (m, 8H), 4,90 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,68-6,13 (m, 2H) et 6,87-7,7 + 8,1-8,4 (m, 9H).
Exemple 7
Diphénylphosphinate de l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l- (p-nitrobenzyloxycar-bonyl) -prop-1 -én-2-yle
A une solution agitée de 4,69 g d'a-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-a-(l-hydr-oxyéthylidène)-acétate de p-nitrobenzyle dans 60 ml de tétrahydrofuranne, sous une atmosphère d'azote et à une température de 0-5 °C, on ajoute 1,6 ml de triéthylamine, puis on ajoute goutte à goutte 2,73 g de chlorure de diphénylphosphinyle pendant 5 minutes. Après agitation pendant 3 heures à 20 °C, on évapore le tétrahydrofuranne et on dissout le résidu dans du dichlorométhane. On lave la solution obtenue avec de l'acide chlorhydrique à 1 %, puis avec de l'eau, on la sèche avec du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une mousse friable jaune pâle avec un rendement essentiellement quantitatif. Chromatographie sur couche mince (silice): Rf 0,54 (acétate d'éthyle). Spectre de résonance magnétique nucléaire 8 CDC13
2,5 (s, 3H), 3,63 et 4,40 (ABq, 2H, J= 14 Hz), 5,13 (s, 2H), 5,68 (d, 1H, J=4 Hz), 5,85 (d, 1H, J=4 Hz) et 6,5-8,03 (m, 20H).
s Exemple 8
l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l- (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phénylphosphonate de phényle
A une solution agitée de 4,69 g d'a-(3-phénoxyméthyl-7-ioOxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-a-(l-hydr-oxyéthylidène)-acétate de p-nitrobenzyle dans 60 ml de tétrahydrofuranne, sous une atmosphère d'azote et à une température de 0 °C, on ajoute 1,6 ml de triéthylamine, puis 2,91 g de phénylphosphonochloridate de phényle. Après agi-i5 tation pendant 3 heures à 20 °C, on évapore le tétrahydrofuranne et on dissout le résidu dans du dichlorométhane. On lave la solution obtenue avec de l'acide chlorhydrique à 1 %,
puis avec de l'eau, on la sèche avec du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir le composé sous rubrique sous for-20 me d'une mousse friable jaune pâle avec un rendement essentiellement quantitatif. Chromatographie sur couche mince (silice): Rf 0,64 (acétate d'éthyle). Spectre de résonance magnétique nucléaire 8 CDC13 2,60 (m, 3H), 3,70-4,67 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,57-5,87 (m, 2H) et 6,6-8,17 (m, 19H).
25
Exemple 9
l-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l- (diphénylméthoxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phosphate de diphényle
30 A une solution agitée de 2,42 g d'a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-a-(l-hydroxy-éthylidène)-acétate de benzhydryle dans 30 ml de tétrahydrofuranne, sous une atmosphère d'azote et à une température de 20 °C, on ajoute 0,74 ml de triéthylamine, puis 1,09 ml de 35 chlorure de diphénylphosphoryle. Après agitation pendant 2 heures à 20 °C, on dilue le mélange réactionnel avec du dichlorométhane, on le lave avec de la saumure, on le sèche avec du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une mousse jaune pâle avec 40 un rendement essentiellement quantitatif. Chromatographie sur couche mince (silice): Rf 0,58 (acétate d'éthyle). Spectre de résonance magnétique nucléaire 8 CDC13 2,57 (d, 3H, J = en- ■ viron 1 Hz), 2,64 et 3,63 (ABq, 2H, J= 16 Hz), 5,43-5,9 (m, 2H), 6,77 (s, 1H) et 6,85-7,5 (m, 25H).
45
Exemple 10
1-( 3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-so hept-2-én-6-yl)-l- (2,2,2-trichloréthoxycarbonyl)-prop-l-én-
2-yl-phosphate de diphényle
A une solution agitée de 2,33 g d'a-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-a-(l-hydr-oxyéthylidène)-acétate de 2,2,2-trichloréthyle dans 30 ml de 55 tétrahydrofuranne, sous une atmosphère d'azote et à une température de 20 °C, on ajoute 0,74 ml de triéthylamine, puis 1,09 ml de chlorure de diphénylphosphoryle. Après agitation pendant 1,75 heure à 20 °C, on dilue le mélange réactionnel avec du dichlorométhane, on le lave avec de la saumure, on le 6o sèche avec du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une mousse jaune pâle avec un rendement essentiellement quantitatif. Chromatographie sur couche mince (silice): Rf 0,63 (acétate d'éthyle). Le produit est un mélange d'isomères géométriques (environ es 3:1) autour de la double liaison d'énolphosphate. Spectre de résonance magnétique nucléaire 8 CDC13 2,08 (d) + 2,68 (d) (3H), 4,4-5,0 (m, 4H), 5,67-6,07 (m, 2H) et 6,63-7,43 (m, 15H).
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Exemple 11
a-( 3-phènoxyméîhyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0 ]-hept-2-én-6-yl) -a- (1-morpholinoéthylidène) -acétate de p-ni-trobenzyle
A une solution agitée de 1,34 g de diphénylphosphinate de l-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-1 -(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-prop-1 -én-2-yle dans 20 ml de tétrahydrofuranne, à une température de 0-5 °C, on ajoute 0,38 ml de morpholine. Après agitation pendant 6 heures à 0-5 °C, on évapore le solvant et on dissout le résidu dans du dichlorométhane. On lave la solution obtenue avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche avec du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une mousse jaune pâle avec un rendement essentiellement quantitatif. Le produit obtenu est un mélange d'isomères géométriques (environ 1:1,4) autour de la double liaison d'énamine et il est identique à celui obtenu à l'exemple 8.
Exemple 12
a-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0 ]-hept-2-én-6-yl) -a- ( 1-morpholinoéthylidène ) -acétate de p-nitrobenzyle
A une solution agitée de 1,37 g de l-(3-phénoxyméthyl-7-' oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-l- (p-nitro-benzyloxycarbonyl)-prop-l-én-2-yl-phénylphosphonatede phényle dans 20 ml de tétrahydrofuranne, à une température de 0-5 °C, on ajoute 0,383 ml de morpholine. Après agitation pendant 3 heures à une température de 0-5 °C, on évapore le solvant et on dissout le résidu dans du dichlorométhane. On lave la solution obtenue avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche avec du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une mousse jaune pâle avec un rendement essentiellement quantitatif. Le produit obtenu est un mélange d'isomères géométriques (environ 1:1,4) autour de la double liaison d'énamine et il est identique à celui obtenu à l'exemple 8.
Exemple 13
a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0 ]-hept-2-én-6-yl)-a-( 1-pipéridinoéthylidène) -acétate de p-nitrobenzyle
A une solution agitée de 3,02 g d'a-(3-benzyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-a-(l-hydroxyéth-ylidène)-acétate de p-nitrobenzyle dans 40 ml de tétrahydrofuranne, sous une atmosphère d'azote et à une température de 20 °C, on ajoute 0,98 ml de triéthylamine, puis 1,45 ml de chlorure de diphénylphosphoryle. Après agitation pendant 2 heures, on refroidit le mélange réactionnel à 0 °C et on ajoute 0,76 ml de pipéridine. Après agitation pendant 3 heures à 0-5 °C, on évapore le tétrahydrofuranne et on dissout le résidu dans du dichlorométhane. On lave la solution obtenue avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche avec du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une mousse jaune pâle avec un rendement essentiellement quantitatif. Chromatographie sur couche mince (silice): Rf 0,48 (mélange 15:2 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle). Le produit obtenu est un mélange d'isomères géométriques autour de la double liaison d'énol-phosphate. Spectre de résonance magnétique nucléaire S CDC131,13-1,77 (m, 6H), 1,67 (s) + 2,33 (s) (3H), 2,9-3,4 (m, 4H), 3,83 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,55-5,93 (m, 2H), 7,25 (s, 5H) et 7,48 et 8,23 (ABq, 4H, J=9 Hz).
Exemple 14
a-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-
12
hept-2-én-6-yl)-a-( 1-morpholinoéthylidène)-acétate de 2,2,2-trichloréthyle
A une solution agitée de 2,33 g d'a-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-a-(l-hydr-5 oxyéthylidène)-acétate de 2,2,2-trichloréthyle dans 30 ml de tétrahydrofuranne, sous une atmosphère d'azote et à une température de 20 °C, on ajoute 0,74 ml de triéthylamine, puis 1,09 ml de chlorure de diphénylphosphoryle. Après agitation pendant 2 heures, on refroidit le mélange réactionnel à 0 "C et io on ajoute 0,92 ml de morpholine. Après agitation pendant 2 heures à 0-5 °C, on évapore le tétrahydrofuranne et on dissout le résidu dans du dichlorométhane. On lave la solution obtenue avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche avec du sulfate de magnésium et 15 on l'évaporé pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une mousse jaune pâle avec un rendement essentiellement quantitatif. Chromatographie sur couche mince (silice): Rf 0,20 (mélange 15:2 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle). Le produit obtenu est un mélange d'isomères géométri-îoques (environ 1,5:1) autour de la double liaison d'énol-phosphate. Spectre de résonance magnétique nucléaire S CDC13 1,83 (s) + 2,37 (s) (3H), 3,0-3,9 (m, 8H), 4,48 et 4,92 (ABq, 2H, J = 13 Hz), 4,93 (s, 2H), 5,75-6,10 (m, 2H) et 6,8-7,5 (m, 5H).
25
Exemple 15
a- ( 3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0 ]-hept-2-én-6-yl)-a-(l-morpholinoéthylidène)-acétate de p-nitrobenzyle
30 A une solution agitée de 4,69 g d'a-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-a-(l-hydr-oxyéthylidène)-acétate de p-nitrobenzyle dans 60 ml de tétrahydrofuranne, sous une atmosphère d'azote et à une température de 0-5 °C, on ajoute 1,6 ml de triéthylamine, puis on 35 ajoute goutte à goutte 1,36 ml de dichlorophosphate d'éthyle pendant 5 minutes. Après agitation pendant 3 heures à 20 °C, on refroidit le mélange réactionnel à 0 °C et on ajoute goutte à goutte 4 ml de morpholine pendant 10 minutes, tout en maintenant la température réactionnelle à 0-5 °C. Après agitation 40 pendant 3 heures à cette température, on évapore le tétrahydrofuranne et on dissout le résidu dans du dichlorométhane. On lave la solution obtenue avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche avec du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir le composé sous 45 rubrique sous forme d'une mousse jaune pâle avec un rendement essentiellement quantitatif. Le produit ainsi obtenu est un mélange d'isomères géométriques (environ 1:1,4) autour de la double liaison d'énamine; ce produit est identique à celui obtenu à l'exemple 8.
50
Exemple 16
a-( 3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[ 3,2,0 ]-hept-2-én-6-yl)-a-( 1-morpholinoéthylidène)-acétate de p-nitrobenzyle
55 A une solution agitée de 4,69 g d'a-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-a-( 1 -hydr-oxyéthylidène)-acétate de p-nitrobenzyle dans 60 ml de tétrahydrofuranne, sous une atmosphère d'azote et à une température de 0-5 °C, on ajoute 1,6 ml de triéthylamine, puis on 6o ajoute goutte à goutte 1,63 ml de dichlorure phénylphospho-nique pendant 5 minutes. Après agitation pendant 3 heures à 20 °C, on refroidit le mélange réactionnel à 0 °C et on ajoute goutte à goutte 4 ml de morpholine pendant 10 minutes, tout en maintenant la température réactionnelle à 0-5 °C. Après «s agitation pendant 3 heures à cette température, on évapore le tétrahydrofuranne et on dissout le résidu dans du dichlorométhane. On lave la solution obtenue avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche avec
du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une mousse jaune pâle avec un rendement quantitatif. Le produit obtenu est un mélange d'isomères géométriques (environ 1:1,4) autour de la double liaison d'énamine et ce produit est identique à celui obtenu à l'exemple 8.
Exemple 17
a- ( 3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0 ]-hept-2-én-6-yl)-a-( 1-morpholinoéthylidène ) -acétate de p-nitrobenzyle.
A une solution agitée de 4,69 g d'a-(3-phénoxyméthyl-7-oxo-4-thia-2,6-diazabicyclo[3,2,0]-hept-2-én-6-yl)-a-(l-hydr-oxyéthylidène)-acétate de p-nitrobenzyle dans 60 ml de tétrahydrofuranne, sous une atmosphère d'azote et à une température de 0-5 °C, on ajoute 1,6 ml de triéthylamine, puis on
13 647 526
ajoute goutte à goutte 1,72 ml de dichlorophosphate de phényle pendant 5 minutes. Après agitation pendant 3 heures à 20 °C, on refroidit le mélange réactionnel à 0 °C et on ajoute goutte à goutte 4 ml de morpholine pendant 10 minutes, tout 5 en maintenant la température réactionnelle à 0-5 °C. Après agitation pendant 3 heures à cette température^ on évapore le tétrahydrofuranne et on dissout le résidu dans du dichlorométhane. On lave la solution obtenue avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche avec io du sulfate de magnésium et on l'évaporé pour obtenir le composé sous rubrique sous forme d'une mousse jaune avec un rendement essentiellement quantitatif. Le produit obtenu est un mélange d'isomères géométriques (environ 1:1,4) autour de la double liaison d'énamine et ce produit est identique à ce-15 lui obtenu à l'exemple 8.
C
Claims (7)
- 647 526 2REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une énamine de formule (IX):(XI)15 avec un réactif phosphore de formule (VII): £>> = 0x-^(VII)dans laquelle R2 représente un groupe protecteur d'acide car-boxylique et R3 représente:(a) un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un groupe halométhyle, un groupe cya-nométhyle ou un groupe 3-(2-chlorophényl)-5-méthylisoxa-zol-4-yle;(b) un groupe benzyloxy, un groupe 4-nitrobenzyloxy, un groupe 2,2,2-trichloréthoxy, un groupe tert-butoxy ou un groupe 4-méthoxybenzyloxy;(c) le groupe R" qui est un groupe phényle ou un groupe phényle substitué par un ou deux substituants choisis indépendamment parmi le groupe comprenant un atome d'halogène, un groupe hydroxy protégé, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe alkyle contenant 1 à 3 atomes de carbone et un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone;(d) un groupe arylalkyle de formule:R°-(Q)m-CH2-20 dans laquelle Ra et Rb sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe phényle ou un groupe phénoxy éventuellement substitué par un à trois groupes choisis parmi les groupes alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, les atomes 25 d'halogènes et le groupe nitro, ou encore ils représentent chacun un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalcoxy contenant 3 à 8 atomes de carbone, un atome de 30 chlore ou un atome de brome;X représente un atome de chlore, un atome de brome, un groupe nitrile ou un groupe azide, avec cette restriction que: (i) Ra et Rb ne peuvent représenter tous deux des atomes d'halogènes et35 (ii) lorsque X est un groupe nitrile ou un groupe azide, Ra et Rb représentent des groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, des groupes cycloalcoxy contenant 3 à 8 atomes de carbone ou des groupes phénoxy identiques ou différents, pour former un produit de formule (XII):40dans laquelle R° représente R" comme défini ci-dessus, un groupe 2-thiényle, un groupe 3-thiényle ou un groupe 1,4-cy-clohexyldiényle, m représente 0 ou 1 et Q représente O ou S, avec cette restriction que, lorsque m représente 1, R° représente R";(e) un groupe arylalkyle substitué de formule:R°CH-IWdans laquelle R° a la signification définie ci-dessus et W représente un groupe hydroxy, un groupe hydroxy protégé, un groupe amino, un groupe amino protégé ou un groupe carb-oxy protégé, ou(f) un groupe hétéroarylméthyle de formule R4CH2- dans laquelle R4 représente un groupe 2-furyle, un groupe 3-furyle, un groupe 2-thiazolyle, un groupe 5-isoxazolyle ou un groupe 5-tétrazolyle; tandis que R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe aralkyle contenant 7 à 10 atomes de carbone ou encore, pris ensemble avec l'atome d'azote adjacent, ils forment un noyau hétérocyclique contenant 4 à 8 atomes de carbone et éventuellement un hétéro-ato-me supplémentaire choisi parmi l'atome d'oxygène et l'atome d'azote, en faisant réagir un énol de formule (XI):4550A* &ch,co2rOR0PC(XII)55 pour faire ensuite réagir ce produit avec une amine de formule HNR5R6 afin de former l'énamine de formule (IX).
- 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un réactif de formule (VII) dans laquelle Ra et Rb représentent chacun un groupe phénoxy éventuellement substitué60 par un à trois groupes choisis parmi les groupes alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, les groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, les atomes d'halogènes et le groupe nitro; ou encore ils représentent chacun un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cycloalcoxy conte-65 nant 3 à 8 atomes de carbone, tandis que X représente un atome de brome ou de chlore.
- 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que Ra et Rb représentent chacun un groupe phénoxy, R2 repré-3647 526sente un groupe para-nitro-benzyle, R3 représente un groupe benzyle ou un groupe phénoxyméthyle, R5 et R6, pris ensemble avec l'atome d'azote adjacent, représentent un groupe morpholino et X représente un atome de chlore.
- 4. Enamine de formule (IX), obtenue par le procédé selon l'une des revendications 1 à 3.
- 5. Procédé de préparation d'une énamine de formule (IX) telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule (XII) tel que défini dans la revendication 1, avec une amine de formule HNR5R6.
- 6. Composé de formule (XII), pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 5dans laquelle R2, R3, Ra et Rb ont les significations définies dans l'une des revendications 1 à 3, sous la forme (E) ou (Z).
- 7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que Ra et Rb représentent chacun un groupe phénoxy, R2 repré-5 sente un groupe p-nitrobenzyle et R3 représente un groupe benzyle ou un groupe phénoxyméthyle.(XII)10
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