CZ51995A3 - Substantially anhydrous pharmaceutical preparation for oral administration of active component - Google Patents

Description

V podstatě nevodný účinné látky farmaceutický prostředek pro orální podávání

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutického Prostředku pro orální podávání farmaceuticky účinných látek a farmaceutických činidelOosavaďní stav techniky '

Už od pradávna byla cesta orálního podávání léčiv nejvýhodnější cestou pro chronickou drogovou terapii- U některých farmaceutických činidel vede orální podávání k tomu. že se do krevního řečiště dostane jen malé množství účinné látky. Je to zpravidla způsobováno jejím znehodnocováním v žaludku a v tenkém střevé a malým příjmem v zažívacím traktu- Snahou je zvýšit absorpci účinné látky pomocí činidel chránících účinnou látku před enzymatickým rozkládáním a/r»ebo zlepšení Příjmu účinné látky v zažívacím traktu Ve. zveřejněné mezinárodní Přihlášce vynálezu číslo JP89/ 00748 se uvádí entei ická formulace s fyziologicky aktivními proteiny nebo PePtidy, kde je Pevná látka Proteinových drog směšována s neioriickým povrchové aktivním činidlem a farmaceuticky přijatelným enterickým materiálem, schopným rozpouštění ve dvanáct níkových šťávách a také v organických těkavých rozpouštědlech. Výhodným enterickým materiálem je polymerní materiál, Používaný například k vytváření enterických povlaků na tabletách.

Ve zveřejněné 'evropské PřihlášcevyňáIěžlT~příhláščě/číslo“ 92302487.1 se uvádí fármaceutický prostředek Aureobasid, který zahrnuje povrchové aktivní činidlo, povlak, viskozitní činidlo, Plriidlo a jiná činidla, jako například stabilizátory, barvivá a Parfémy. Aplikace ukazuje, že orální podání tohoto f ormooeutir·'·/ho Prostředku vede k dostatečně vysoké koncentraci Aureobasidinu v krvi k. vytvoření farmaceutického účinku, jako je například aritifugální působeníStella a kol. uvádí v Článku v J.Pharm. Sci- sv. 67, číslo 10 str- 1375 (1978) biologickou dostupnost hydrofobrii aminové

- antimalarijrií sloučeniny ve farmaceutickém prostředku s olejovou kyselinou v měkkých Sělatinových kapslích. Vzhledem k extrémně nízké rozpustnosti antimalarijního činidla, je biologická dostupnost malá; proto je nutné vysoké dávkování k dosažení účinných hladin v krvi. Stella kol- uvádí slibné výsledky týkající se formulování arvtimalarijní . sloučeniny pomocí olejové kyseliny jako rozpouštědla v měkkých želatinových kapslích.

Podobně uvádí Tokumura a kol. v J. Pharm. Sci. sv. 76, číslo 4, str. 286 (z dubna 1987), že biologická dostupnost cinnarizinu se zlepší rozpouštěním v olejové a linolové kyselině- Tokumura a kol. se domnívá, že je-li cinriarizin Podáván v podobě roztoku v olejové kyselině, vytvářejí se v zažívacím traktu smíšené mlčely cinnazirinu s olejovou kyselinou a žlučovými solemi. Vytvářením těchto micel se zvyšuje absorpce cinnazirinuKararli a kol. v Pharm. Pes- sv. 9, číslo 7, str. 838 (1992.) uvádí orální podávání reninové inhibitorové sloučeniny s nízkou biologickou dostupností za Pomoci emulzních formulací- Ve snaze zvýšit biologickou dostupnost, se reinový inhibitor rozpouští v oleji a vytváří se emulze oleje a vody za použití olejové kyseliny a glyceridů- Je-li taková emulze smíšena v systému žlučové soli, zvýši se rozpustnost reninového inhibitoru.

Americký patentový spis číslo 4 388307 se týká cyklosporinových farmaceutických Prostředků, zahrnujících nosič, tvořený produktem triglyceridu přírodního hydrogenovariého rostlinného oleje a polyalkyleriu a polyolu, triglyceridu nasycené mastné kyseliny a morioglyceridu nebo diglyceridu - -V -tomto “Patent ovém ’ spisese uvádí dále použiti ethanolu jako rozpouštědla a rostlinného oleje jako nosiče- Má se zato, že takový farmaceutický prostředek zvýší biologickou dostupnost a absorpci cyklosporinuAčkoli tento dosavadní stav techniky vykazuje některé slibné výsledky, nemohou být Pr ak ti cky a úč inně orálně P''¹ dá vány t er aPeu tické dávky četných farmaceutických činidel za současného stavu techniky.

Podstata vynálezu

Podstatou-vynálezu jev- podstatě nevodný farmaceutický Pfo. středek pro orální podáváni účinné látky, který obsahuje

-T——-(-j-y-fármáceuit/ic^ činidi^^kteřé^ePv-podStatéfvézyodfeznerQZPust-: ná a '

T (2) v podstatě nev7»dr^j56sičT^v^ňgmž^^je^—farmaceutické—činidlo“ ^^²^^rozPušiĚříOr-rř^eiče-ž-ncsič^tvoří^'nastr»á_sakyseli_ria_eiS^dlouhýn^ře2C . „ tězcem^- lA_ko5;io rozPouStědló,' fsraacsutieky vhodný olej a Po-vrchové akiivni činidloPodstatou vynálezu je tedy nový farmaceutický prostředek k o— rálnímu podávání, zajištující podstatnou biologickou dostupnost aktivní složky farmaceutického prostředku- Tento prostředek sestává z farmaceuticky účinné látky, která je v podstatě ve vodě nerozpustná. Tato složka se rozpouští v nosiči, tvořeném volnou mastnou kyselinou s dlouhým řetězcem jakožto rozpouštědlem, farmaceuticky vhodným olejem a povrchově aktivním Činidlem. Působě— nim této formulace se zvyšuje rozpustnost farmaceuticky účirtne látky a tím se zlepšuje systemické předávání Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku, který je zejména aplikovatelný v případě cyklických peptidovycň sloučenin, které jsou v podstatě ve vodě nerozpustné a špatně absorbovatelné-~ .

- Výnález se rovněž týká shora.--uvedeného obecně orálního farmaceutického prostředku, v němž mohou být charakteristické složky upraveny tak., aby nejlépe vyhovovaly farmaceuticky účinné látce- Vlastnosti volné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem jakožto rozPoúStědlcT^éhoú’^7-být -měněny á -riastavériy^srohiedem—ria-ur čitou “™““““fermaceuticky^úSii;ns>ou^látku ,^ob.saženou y Prostředku. ZvjáStě , muže být měněn stupeň nenasycení volné mastné kyseliny s dlouhým řetězcem. Poněkud může být měněn i farmaceuticky vhodný olej se zřetele» na mastnou -kyselinu a délku jejího řetězce k podpoře rozpustnosti. Mírné změny ostatních excipieritú mohou mít rovněž výhodné působeníVynález se rovněž hýká orálního farmaceutického prostředku,

který rozpouští antifuri9élní sloučeninu aureobasidiri A, a při orálním podáni vytváří vysokou hladinu v plasmy v případě zvířat, ; _;..ye srovnáni s. jinými, orálními farmaceutickými prostředky. Tento

Prostředek zajištuje Příznivý farmako-kinetický profil,který souvisí se zlepšenou účinností sloučenii*»v vůči infekcím. Prostředek se podává Předně jako (1) kapalina, (2) kapalina smíšená se vhodným vodným nosičem nebo jím zředěná k vytvoření emulze, (3) zapouzdřená sloučenina, (4) lipid absorbovaný v pevně matriciVynález se rovněž týká orálního farmaceutického Prostředku, který dodává účinné množství účinné složky nepříjemné chutiPředností vynálezů je mnoho- Nejvýznamnější je. že Poskytuje formulaci, která dodává účinné množství účinné složky do krevního řečiště zvířete- Vzhledem k tomu, že účinné složky nejsou obec'·. něn· rozpustné ve vodných roztocích, bylo takové dodávání v minují losti obtížné~í Další předností vynálezu je, že Poskytuje účinný způsob dodáváni účinné látky pacientovi. Jelikož je přípravek určen k. orálriímu Podávání, může ho Pacient užívat bez nutnosti Parenterál- x ního Podání- Tím je pacientovi ve zvýšené míře vyhověnoc Ještě další Předností vynálezu je, že přípravek ‘lze snadno formulovat ze stávájících materiálů Vynález tudíž Poskytuje nové formulace antifungálních činidel a jiných látek, které jsou praktické a účinnéVynález a jeho přednosti blíže objasňují následující popisJak bylo shora uvedeno, dostávaly se materiály v podstatě ve vodě nerozpustné jen obtížně do krevního řečiště zvířat orálním Podáváním. Farmaceutický prostředek podle vynálezu takové dodá'-áusnadňuje - S~ přěkváPěiíím se ž jištiloT že “kombinace žnámýc h složek ve správných poměrech poskytuje zlepšenou biologickou dos^- _r tupnost v podstatě nerozpustných materiálůObecně se prostředky podle, vynálezu týkají sloučenin ve vodě v Podstatě nerozpustných, jež jsou rozpustné v nesť-Ί no bázi oleje. Tento nosič zahrnuje nejméně tři složky: 1) volnou mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem jako rozpouštědlo, 2} farmaceuticky vhodný olej a 3) povrchově aktivní činidlo-

Podle výhodného provedeni sestává rozpouštědlo r»a bázi: volné mastné kyseliny š dlouhým řetězcem 2 olejové kyseliny- I když; o— -lejová kýsěiióař^je výhódňým£rózpouštědlem. Ize^ použít i jiných mastných kyselin- S výhodou obsahuje řetězec těchto mastných kyselin 1 2 až 22 átomO uhlíku . 'rříkiadríě Sé j eku itákoyé volnémast’ né kyseliny uvádějí kyselina linolová a linolenová- S výhodou by měla být rozpouštědla na bázi volných mastných kyselin sdlou^hým řetězcem™™ řožPústná^ v “irigiyceřidovéí«™^s“nosiči^ Podle- obzvl^StΛ6-.

— ~5 Ϊ r!ř-r»«5fc zi mastné kyseliny hodného provedení ,5 až Přibližně 95 % rozPoustSdlové složky. ;.. t

Farmaceuticky přijatelné oleje podle vynálezu jsou s výhodou na bázi mastné kyseliny se 6 až 22 atomy uhlíku a tvoří objemo1 t vě Přibližně 5 % až 95 % prostředku- Ještě výhodnější jsou na bá^_ s 12 až 20 atomy uhlíku- Podle obzvláště Výje farmaceuticky vhodným olejem triglyceridJakožto Příklady takových triglyceridů se uvádějí: olej kukuřičný. olivový, sojový, poďzemriicový a slunečnicový. Podle obzvláště výhodného provedení se Používá jako fyziologicky vhodného oleje kukuřičného olejeFarmaceutický prostředek zahrnuje také povrchově aktivní činidlo- Jakožto vhodná Povrchově aktivní činidla- se uvádějí Jak iontová, tak neiontová Povrchově aktivní činidla- Povrchově aktivním činidlem je s výhodouneiontcivé povrchově aktivní činidlo, jež’je roŽPusťrié v triglyceridů“- Jakožto taková povrchově aktivní činidla se Příkladně uvádějí Polyglykolizov.ané glyceridy, sorbitanové estery mastných kyselin, poloxarněry, pólyoxyethy.lerisorbi” tanové estery mastných kyselin, deriváty 'Polyoxyethylenu (P0£), etboxylované. estery mastných kyselin, .mririoglyceřidy a J e jich ptⁱhoxyi^-ivariě“de»'i v-átvv“di^{* i}giyče»™idy“-a“jejl^:ct‘=Poiv<:>x'yet.hy.lei:»ové₌.deJiiz₌ váty- Jakožto vhodná iontová povrchově afeiýní činidla se příkladně uvádějí laurylsulfát sodný. doků^át sodný, kyselina cholová a její -soli. a deriváty, lecitiriv a .f osf oliPiyřv - Podle· obzvláště výhodném provedení je Povrchově aktivním činidlem peglicol .5 oleát. Produkt obchodního názvu Labrafil* M1994CS.·;, Povrchově aktivní činidlo tvoří hmotnostně S výhodou 0,1 až 5Q ;% farmaceutického pro—

stňedkuI když je vynález účinný k podávání «moha léčiv, je podle výhodného provedení zaměřen na /antifungální sloučeniny, zvláště Ϊ na arvtifungální sloučeninu aureobasidin A. Aureobasidin A je znám Jako NK2O4 (Nippon Kayaku) a R106-1 (Takara Shuza)- Synthesa aureobasidinu A je popsána v americkém patentovém spise číslo 5 057493 a v evropské zvěřejněrié přihlášce vynálezu číslo EPA 92302487.1.

Vynález a jeho Přednosti blíže objasňují následující Příklady praktického Provedení Příklady provedení vynálezu

Příkladné má výhodný farmaceutický prostředek podle vynálezu, obsahující jako účinnou látku aureobasidin A, je následující složení:

Přibližné 17,5 X Přibližné 17.1 %

Aureobasidin A olejová kyselina Labrafil* M1994CS (hmotnost/objem) , (objem/objem?

Přibližné 0,43 X (hmotnost/objem) a kukuřičný olej Přibližně 68 X (objem/objem).

Přiklad 1

Orální farmaceutické Prostředky podle vynálezu se vyrábějí následujícím postupem.

Tekuté složky se odměří objemově nebo hmotnostně- Objemové měření muže být, převedeno na hmotnostní zjištěním specifické hmotnosti složek před použitím. Povrchově aktivní činidla, rozpouštědla tvořená mastnými kyselinami s dlouhým_řetězcem_a farmaceuticky vhodné oleje se smísí a mísí se jednoduchým vrtulovým míchadlem, jakým je například mixer Lightnin*- Při mechanickém mícháni směsi se Postupně přidává exciPientová směs a misi se až do dosažení se Plní do torna t i cký ch úplného roztoku- Potřebný objem nebo hmotnost drogy skleněných lahví. Plnit se muže ručně nebo Pomoci auPlrviček.

ί *· i

Příklad 2

Způsobem Podle příkladu 1 se připraví 1 ml orálního roztoku *- 'aureobasidinu A s následujícími excipieňty:

Složka

Dávka aureobasidin A “25-*mg/mÍ— 25,000 mg ^ř5-mg/ml·

175,000 mg peglicol 5 oleát 4,897 mg 4,zéO mg * r“* ^kyselineroleové·,’· ’potrav-inová“-0v4-5=.1-7 “ .?· “olelXNr7TC'v,77S ml “ ”1 0 + SSO ml - J

Příklady 3 až 4

Zkouší se farmakokinetické Parametry a biologická dostupnost formulací aureobasidinu A. Samicím psa beagle se podává orálně dávka 20 mg/kg (hmotnost drogy na hmotnost Psa) aureobasidinu A ve formě farmaceutického prostředeku podle vynálezu- Pro porovnání se zkouší také formulace aureobasidinu A v samotné linolové kyselině- Fenám se odeberou vzorky krve a měří se koncentrace aureobasidinu A pomocí chromatografie HPl_C - Zjištěny tyto výsledky:

F 0 r m u 1 a c e 0 á vk a	Cesta	AUC o-*	Biol- dostupnost
(mg/kg)	(ug*	h/ml)	(S)
Přiklad Z-
Složky 20	orálně	1 1,2O5±1 ,430	2S,35
Labrafilp .
Oleová“kyselina	..		- - ......
K u k u ř i. c r ·. ý 01 e j

Příklad 4 .

” Složky 20 orálně i , 66-7 ±0,06 í 77-4-.22^- o-lewá-kys elin a.-----------------------------------;-------------------Farmaceutický prostředek podle vynálezu se s výhodou Podává y-ώ formř kapaliny, jakkoliv jsou možné také jiné formy, například emulse. kapsle, nebo formulace adsorbované na pevné látce Emulze se mohou vytvářet směšováním nebo ředěním tekutých shora uvedených formulací 3 ředidlem na vodné bázi- Za určitých

okolností mohou mít emulze příznivý vliv na další zlepšení biologické dostupnosti farmaceuticky účinné látky. Emulze mají nadto výhodu, že umožňují parfemovat rozpouštědlo, aby byl prostředek chutnější. ;

Prostředky mohou být také zapouzdřeny do kapslí- Výhodným způsobem zapozdřování je plnění měkkých želatiriových kapslí tekutými prostředky. Takové způsoby plnění jsou ze stavu techniky dobře známy. Je také možné zapouzdřování do mikrokapslí- Způsoby přípravy mikrokapslí. Jako je rozprašovací sušení, lyofilizace nebo sušení emulzí, jsou rovněž v oboru dobře známy a použitelné pro farmaceutické Prostředky podle vynálezu Vedle toho tvoří adsorpce na pevných látkách další možnost provádění vynálezu- Takové adsorbované pevné látky mohou mít Výhodu, že skýtají trvalý systém podávání (Berthold a kol- Ory Ad~ sorbent Emulsions: An Oral Sustained Qelivery System J. Pharm.

Sci, sv. 77, o.7, str- 216 (1988)).

Uvedený popis a Příklady jsou míněny Pouze jako reprezentující daný vynález, aniž ho jakkoli omezují- Vymezeni vynálezu je dáno Pouze následujícími Patentovými nároky.

Γ-.'ΐ/ίΙίν.ζΙ.'ϋΙ¹ ý.Y.oý'it-_;eloo:-ýNový farmaceutický prostředek pro orální podáni farmaceuticky u~ činné látky, v podstatě nerozpustné ve vodě, zajišťující zvýšenou rozpustnost farmaceuticky účinné látky, ti.m -..lepšené syst-ftmické dodáváni a zlepšenou biologickou dostupnost účinné látky, sestává z farmaceuticky účinné látky rozpustné v nosiči, tvořeném

Yol.nými₌__mastnými k yseXinami. s dXc\uhým^ře t ězc em ₌ j_akc»žtp_ rozpoyž-_____ tědlem, z farmaceuticky vhodného oleje a z povrchově aktivního činidla -

Claims (11)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   I. V podstatě nevodný farmaceutický prostředek pro orální podávání účinné látky, vyznačující se tím, že ob(1) farmaceutické činidlo, které je v podstatě ^ve vodé nerozpustné a ......“ .....·“ ~ ...... '·......~ · (
2. 2 )^v Podetaté - -rteVíjdiiý-aíosíčí^V neín2^™^je™farmaceuticke “ čiriidl;O'^a 7^ rožPustčřioTZ Přičemž .dosič. tvoří .mastná- kyselina s 41o*Áhýsi -řá” tSzcem jakožto .rozpouštědlo, farmaceuticky vhodný olej a povrchově aktivní činidlo2- V podstatě nevadný farmaceutický prostředek podle nároku 1 .vyznačující se tím, že rozpouštědlo tvoří 5 až 95 S nosiče.
3. 3- V podstatě nevod.r»ý farmaceutický prostředek Podle nároku 1, v y z n a č ují c i s e tím, že farmaceuticky vhodný olej tvoří 5 až 95 t nosiče
4. 4- V podstatě revodný farmaceutický prostředek Podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že povrchově aktivní činidlo tvoří 0,01 až 50 ž nosiče»
5. 5- V podstatě nevodný farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y z n a č u j ící se t í m, že jako účinnou látku obsahuje cyklický peptidΛ.-----------------—V₌Podst ate=nevo<iný=f aKmaceutiek.ý_p»ses t řed.ek=p.edie.=»má r i^ku.

   5, vyznačující se tím, že cyklickým peptidem je antifugálrií činidlo7 - V Podstatě nevodný farmaceutický 'prostředek podle, nároku 6, vyznačují c í se tím. že ariti. f uoálrdm činidlem je aureobasidin A.
6. 8. V podstatě nevodný farmaceutický Prostředek Podle nároku

   1 , v y s n a č. u j 1 c í se t í m , 2e rozpouštědlo je vole no ze souboru zahrnujícího kyselinu olejovou, linolovou a linole<4 novou, farmaceuticky vhodný olej je volen ze souvoru zahrnujícího olej kukuřičný, olivový, podzemnicový a sojový a jejich směsi, « Povrchově aktivní činidlo je voleno ze souboru zahrnujícího poly9lykolidované glyceridy, sorbitanové estery mastných kyselin, Poloxamery, Polyoxyethylensorbitanově estery mastných kyselin, deriváty polyoxyethylenu (POE), ethoxylované estery mastných kyselin, monoglyceridy a jejich ethoxylované deriváty, diglyceridy a jejich polyoxyethylenové deriváty, laurylsulfát sodný, dokusát sodný, kyselinu cholovou a její solí a deriváty, lecitin a fosfolipidyV podstatě nevodný farmaceutický prostředek podle nároku 1 , v y z n a č u j í c i se tím, Se rozpouštědlem je volná mastná kyselina se 12 až 22 atomy uhlíku, která je rozpustná v triglyceridu a je volená ze. souboru zahrnujícího kyseliny olejovou, linolovou, linolenovou a jejich směsív podstatě nevodriý farmaceutický prostředek Podle 'nároku 1, vy z n a č u j í c í se tím, 5© Povrchově aktivním činidlem je rteionické Povrchově aktivní činidlo, rozpustné v triglyceridu a volené ze souboru zahrnujícího Polyglykolizované glyceridy, sorbitanové estery mastných kyselin, Poloxamery, Polyoxyethylensorbltanové estery mastných kyselin, deriváty Polyoxyethylenu (POE), ethoxylované estery mastných kyselin, monoglvceridy a je jich „ethoxylované’ -deriváty ··,- diglyceridy=a“je jioh-poiyoryětJiyleI» nové deriváty1 1 - V podstatě nevodný farmaceutický Prostředek Podle nároku

   1 , Vy— ΊΊ a C l.t j í c í se ti”', ·- · -? ΐ t C ? Ť '·' ·. ř i volná mastná kyselina se 12 až 22 atomy uhlíku.

   12. V podstatě nevodný farmaceutický p,- o středek Podle nároku
7. 11, vyznačuj ící se t í m , 2e rozpouštědlo je rozpustné v triglycerldu- ’· podstatě nevodný farmaceutický prostředek podle nároku kyselina olejová-14..,.™,„ V._L podstatě. :;&vodr:ý,ifarmaceutickýč,prostředek.^podle .r:ároku

   1 - .... -£- ó“J-í“č £- ~s^ ”t X ~· 'ί-že farmaceuticky vhodný olej má 6 a2 20 atomů uhlíku.
8. 15. V podstatě nevodný farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že farmaceuticky vhodný olej tvoří triglyc&rid
9. 16. V podstatě nevodný farmaceutický prostředek podle nároku 14, v y z n a č u j í c í s e t í m , že farmaceuticky vhodný olej tvoří kukuřičný olej
10. 17. V Podstatě nevodný farmaceutický Prostředek .-podle nároku 1 . v v z n a č u j í c i s e t i m . že Pc.»vrch»-.»vě aktivní činidlo tvoří rieiontové povrchově aktivní činidlo—18 .--------------V“-podstatě-nevodr.iý—farmaceutický Prostředek -podle· -nároku - 17, v y z n a č u j í c í se t í m , že Povrchově aktivní činidlo tvoří peglicol 5 oleát —4.9—- vp odšžt-a f ě névbdrTý^-f ářmaoěu-txčt-ý^--P-roš^-^edek^P^dle^-Fíái^ěku-f

    -1——v- V- z _,ro. a_č._ u __ j_:L_r_i--------------s^ e_____t-í_m_,.,_ž,&_ je kapal nýt-__________
11. 20. V podstatě nevodný farmaceutický prostředek podle nároku 1 .vyznačující' se tím, že je zapouzdřený 21. V podstatě nevodný farmaceutický prostředek Podle nároku 20, v y z n a č u j í c í s e t í m , že je zapouzdření dosat .

    - 12 Sitelrié plněním kapaliny do želatinové kapsle22- . V podstatě neVodný far maceutický Prostfedek Podle nároku

    1, vyznačující 3 e t í m , že obsahuje (1) 15 až 20 % farmaceuticky účinné látky, kterou je aureobasi^- din A, (2) 15 až 20 % rozpouštědla, kterým je kyselina oleová, (3) 65 až 71 % farmaceuticky vhodného oleje, kterým j«^kukuřičný olej, (4) 0,1 až 5 % povrchové aktivního činidla, kterým je peglikol 5 oleátH.

    I

    - 13 Anotace

    Název. -vynálezu- V.. Podstatě nevodny prostředek Pro orální podávání účinné látky 1 ________________«Τ*_____ _ _ _ . .,_ ______,___ - ____ __ _____-·____________________-=r~·—.................,__________ __'-. ______________________________

    - -: -’τ? “Far mačěutický'’ 'prostředek Pro οΓά?ύΓΪί“Ρού'άΓΓΪ f Srmačeutickyrú”

    K-xiiur? ^i'av<*y» * ^<-*1*^ vca;-v«s? ^:'”' * »«rr 'Mz.fuo v»»o *uucs xa^Xbvuj.

    XWeftS

    I ‘V? í^s^T* O íS Ό.“fc F-.'sť*s<Ž -¼ £ίϊϊ/j y* £ii. 1-^{* 1}¼ ~s » js ·? ~T »* «>·· rt *ϊ. á4»'lť'ti 4· - *1* fPr =-, r% X «^. -><. y**<t í^s4“· Λ* **“ <

    mické dodávání a -zlePSenou biologickou dostupnost účinné látky« Sestává z'farmaceuticky účinné látky rozpustné v nosiči, tvořeném volnými mastnými kyselinami s dlouhým řetězcem jakožto rozpouštědlem, 2: farmaceuticky vhodného oleje a z povrchové aktivního činidla -