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CN115666523A - 能够进行pH依赖性重构的药物载体及其制备和使用方法 - Google Patents

能够进行pH依赖性重构的药物载体及其制备和使用方法 Download PDF

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CN115666523A
CN115666523A CN202180035948.9A CN202180035948A CN115666523A CN 115666523 A CN115666523 A CN 115666523A CN 202180035948 A CN202180035948 A CN 202180035948A CN 115666523 A CN115666523 A CN 115666523A
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CN
China
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acid
composition
agent
aqueous
carrier
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Application number
CN202180035948.9A
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R·齐默尔曼
E·迪利亚吉里斯
R·W·斯特罗齐尔
J·W·摩尔
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PLX Opco Inc
Original Assignee
PLX Opco Inc
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Publication date
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Abstract

本文公开包括非水性pH依赖性释放系统以及非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统的新型药物载体。在所述载体从低pH环境转变为高pH环境并转变回到低pH环境时，所述载体能够pH依赖性地释放生物活性剂并装配或重装配。

Description

能够进行pH依赖性重构的药物载体及其制备和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年3月26日提交的美国临时申请号63/000,287的优先权权益，所述申请的内容通过引用以其整体并入本文。
背景技术
与许多对胃有害或易于在胃中降解的药品相关的一个问题是，这样的药品并非只是从胃前进至小肠，经过幽门括约肌，并且进入十二指肠中。而是，一部分这样的药品从十二指肠向后流经幽门括约肌，并在括约肌开放时流入胃中(十二指肠反流)。因此，回流中所含的有害药品可能引起胃黏膜损伤，例如非类固醇抗炎药(NSAID)，而可降解药品可能由于在胃中降解而经历进一步损失，例如肝素或胰岛素。
本领域需要改进的药物配制品。本公开文本满足该需求。
发明内容
在本公开文本的一个方面，描述药物载体组合物，其包含：(a)非水性pH依赖性释放系统；以及(b)非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统。所述药物载体组合物的特征为：(i)所述载体组合物具有低pH形式和高pH形式；(ii)所述载体组合物被配制为由于所述非水性pH依赖性释放系统而从低pH形式最小地且从高pH形式最大地释放一种或多种生物活性剂；(iii)所述载体组合物被配制为由于所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统而重装配为所述低pH形式或者装配为新的低pH形式；以及(iv)所述载体组合物被配制为将所述一种或多种生物活性剂重吸收于其重装配的形式中或者将所述一种或多种生物活性剂吸收于所述新装配的形式中。
在另一方面，对于本公开文本的组合物，所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统包含一种或多种非离子型表面活性剂。例如，所述一种或多种非离子型表面活性剂可以以约0.05wt.％至约20wt.％的量存在于所述组合物中。此外，所述一种或多种非离子型表面活性剂可以包含乙二醇单脂肪酸酯、丙二醇单脂肪酸酯或者其中两种或更多种的组合。另外，所述一种或多种非离子型表面活性剂可以包括(a)选自山梨糖醇酐单、二和三脂肪酸酯中的一种或多种；和/或(b)丙二醇单月桂酸酯；和/或(c)山梨糖醇酐三油酸酯(STO)、山梨糖醇酐单油酸酯或山梨糖醇酐三硬脂酸酯或其组合。
在一个方面，对于本公开文本的组合物，所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统可以包含一种或多种两性离子型表面活性剂。
在另一方面，对于本公开文本的组合物，所述一种或多种两性离子型表面活性剂包含一种或多种两性离子型磷脂。例如，所述一种或多种两性离子型表面活性剂可以包括磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇磷酸、磷脂酰肌醇双磷酸、磷脂酰肌醇三磷酸、神经酰胺磷酸胆碱、神经酰胺磷酸乙醇胺、神经酰胺磷酸甘油、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二亚油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱或者其中两种或更多种的组合。在另一方面，所述一种或多种两性离子型表面活性剂可以包括卵磷脂。
在另一个方面，对于本公开文本的组合物，所述一种或多种两性离子型表面活性剂可以以至少约10wt.％的量存在于所述组合物中。在另一方面，所述一种或多种两性离子型表面活性剂以约5wt.％至约25wt.％的量存在于所述组合物中。
在一个实施方案中，对于本公开文本的组合物，所述pH依赖性释放系统可以包含具有至少8个碳原子的羧酸。在另一方面，所述具有至少8个碳原子的羧酸可以以至少约5wt.％、至少约10wt.％、至少约15wt.％、至少约20wt.％的量或者以约5wt.％至约50wt.％的量存在于所述组合物中。
在另一个实施方案中，对于本公开文本的组合物，所述具有至少8个碳原子的羧酸是单羧酸。
在本公开文本关于本文所述的组合物的一个方面，所述具有至少8个碳原子的羧酸选自辛烯酸、癸烯酸、癸二烯酸、月桂烯酸、月桂亚油酸(laurolinoleic acid)、豆蔻异油酸(myristovaccenic acid)、豆蔻亚油酸(myristolinoleic acid)、豆蔻亚麻酸(myristolinolenic acid)、棕榈亚麻酸(palmitolinolenic acid)、棕榈艾杜糖酸(palmitidonic acid)、α-亚麻酸、硬脂艾杜糖酸(stearidonic acid)、二高-α-亚麻酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、鰶鱼酸(clupanodonic acid)、二十二碳六烯酸、9,12,15,18,21-二十四碳五烯酸、6,9,12,15,18,21-二十四碳六烯酸、豆蔻油酸(myristoleic acid)、棕榈异油酸(palmitovaccenic acid)、α-桐油酸、β-桐油酸、石榴酸、7,10,13-十八碳三烯酸、9,12,15-二十碳三烯酸、β-二十碳四烯酸、8-十四烯酸、12-十八烯酸、亚油酸、反亚油酸、γ-亚麻酸、金盏花酸(calendic acid)、皮诺敛酸(pinolenic acid)、二高-亚油酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、肾上腺酸、二十二碳五烯酸(osbond acid)、棕榈油酸、异油酸、瘤胃酸(rumenic acid)、帕林酸(paullinic acid)、7,10,13-二十碳三烯酸、油酸、反油酸、巨头鲸鱼酸(gondoic acid)、芥子酸、神经酸、8,11-二十碳二烯酸、米德酸(mead acid)、智人酸(sapienic acid)、鳕油酸(gadoleic acid)、4-十六烯酸、岩芹酸和8-二十烯酸或者其中两种或更多种的组合。
在本公开文本关于本文所述的组合物的另一个方面，所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统还包含一种或多种多酸、一种或多种水不溶性寡聚物、一种或多种水不溶性聚合物或其任何组合。
在本公开文本关于本文所述的组合物的又一个方面，所述多酸可以包括例如生物相容性脂肪多元酸。在另一方面，所述一种或多种多酸可以包括戊二酸(GA)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)或者其中两种或更多种的组合。另外，所述一种或多种多酸可以以约1wt.％至约10wt.％的量存在于所述组合物中。
在本公开文本关于本文所述的组合物的另一个方面，所述一种或多种水不溶性寡聚物可以包括低分子量聚(己基取代的丙交酯)(PHLA)、低分子量聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纤维素、或丙烯酸酯聚合物及其共聚物或者其中两种或更多种的组合。另外，所述一种或多种水不溶性寡聚物以约1wt.％至约5wt.％的量存在于所述组合物中。此外，所述一种或多种水不溶性聚合物可以包括丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙交酯-共乙交酯、纤维素或乙基纤维素或者其中两种或更多种的组合。此外，所述一种或多种水不溶性聚合物可以以约1wt.％至约5wt.％的量存在于所述组合物中。
在本公开文本关于本文所述的组合物的另一个方面，(a)所述非水性pH依赖性释放系统以10wt.％与95wt.％之间的量存在；并且(b)所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与90wt.％之间的量存在。
在本公开文本关于本文所述的组合物的又一个方面，(a)所述非水性pH依赖性释放系统以20wt.％与95wt.％之间的量存在；并且(b)所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与80wt.％之间的量存在。
在本公开文本关于本文所述的组合物的又另一个方面，(a)所述非水性pH依赖性释放系统以30wt.％与95wt.％之间的量存在；并且(b)所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与70wt.％之间的量存在。
在本公开文本关于本文所述的组合物的一个实施方案中，(a)所述非水性pH依赖性释放系统以40wt.％与95wt.％之间的量存在；并且(b)所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与60wt.％之间的量存在。
在本公开文本关于本文所述的组合物的另一实施方案中，所述非水性pH依赖性释放系统包含：(a)至少15wt.％的具有至少8个碳原子的一种或多种单羧酸、(b)至少20wt.％的具有至少8个碳原子的一种或多种单羧酸或者(c)至少30wt.％的具有至少8个碳原子的一种或多种单羧酸。
在本公开文本关于本文所述的组合物的一个方面，所述非水性pH依赖性释放系统包含：(a)至少15wt.％的(i)一种或多种低熔点单羧酸、(ii)一种或多种中熔点单羧酸、(iii)一种或多种高熔点单羧酸或(iv)其任何组合的混合物，并且(b)其中：(i)所述低熔点单羧酸的熔点温度低于或等于室温，(ii)所述中熔点单羧酸的熔点温度高于室温且低于或等于哺乳动物或人的体温，并且(iii)所述高熔点单羧酸的熔点温度高于哺乳动物或人的所述体温。
在本公开文本关于本文所述的组合物的一个实施方案中，所述非水性pH依赖性释放系统还包含一种或多种中性脂质。例如，所述一种或多种中性脂质可以包括一种或多种生物相容性油。另外，所述一种或多种生物相容性油可以包括花生油、油菜籽油、鳄梨油、红花籽油、橄榄油、玉米油、大豆油、芝麻油、维生素A、维生素D、维生素E、动物油、鱼油或磷虾油或者其中两种或更多种的组合。在另一方面，所述一种或多种中性脂质可以包括脂肪酸酯。例如，所述脂肪酸酯可以是脂肪酸甲基酯。此外，所述脂肪酸甲基酯可以是亚麻酸甲酯、油酸甲酯或棕榈酸甲酯或其组合。在另一个方面，所述一种或多种中性脂质可以以约30wt.％至约75wt.％的量存在于所述组合物中。
在本公开文本关于本文所述的组合物的另一实施方案中，所述非水性pH依赖性释放系统还包含(a)一种或多种低熔点中性脂质；和/或(b)一种或多种中熔点中性脂质；和/或(c)一种或多种高熔点中性脂质。
在本公开文本关于本文所述的组合物的另一实施方案中，所述组合物包含少于10wt.％的选自以下的一种或多种：(1)脂肪酸盐、(2)次级络合剂、(3)保护剂、(4)赋形剂、(5)佐剂、(6)干燥剂、(7)抗氧化剂、(8)防腐剂、(9)螯合剂、(10)黏度调节剂、(11)张力调节剂(tonicifier)、(12)调味剂和掩味剂、(13)着色剂、(14)添味剂、(15)遮光剂、(16)助悬剂以及(17)黏合剂。
在本公开文本关于本文所述的组合物的一个方面，所述药物组合物包含(a)根据权利要求1至46中任一项所述的载体组合物；以及(b)一种或多种生物活性剂，其中所述载体组合物与所述一种或多种生物活性剂的重量比在约10:1与约1:2之间。对于该组合物，所述一种或多种生物活性剂可以例如悬浮于所述载体组合物中。此外，所述一种或多种生物活性剂可以是例如结晶固体颗粒。另外，所述生物活性剂可以包括选自以下的至少一种药剂：酸不稳定的药学药剂、抗抑郁药、抗糖尿病剂、抗癫痫药、抗真菌剂、抗疟疾剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗原虫剂、镇咳药、精神安定药、β阻断剂、心肌肌力药、皮质类固醇、抗帕金森病药、胃肠病药、组胺、组胺受体拮抗剂、角质软化剂、调血脂药、肌肉松弛药、硝酸盐、抗心绞痛药、非类固醇抗炎药、营养剂、阿片类镇痛药、性激素、兴奋剂、营养制品、肽、蛋白质、治疗性蛋白质、核苷、核苷酸、DNA、RNA、糖胺聚糖、酸不稳定的药物、(+)-N{3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲、淀粉酶、金霉素、杆菌肽、β胡萝卜素、头孢菌素、氯霉素、西咪替丁、西沙必利、克拉屈滨、氯拉卓酸、德伦环烷、去羟肌苷、洋地黄糖苷、双氢链霉素、红霉素、依托泊苷、法莫替丁、激素、雌激素、胰岛素、肾上腺素、肝素、脂肪酶、米拉美林、新生霉素、胰酶、青霉素盐、多黏菌素、普法他汀、普罗加比、蛋白酶、喹那普利、喹喔啉-2-甲酸、[4-(R)氨甲酰基-1-(S-3-氟苄基-2-(S),7-二羟基-7-甲基辛基]酰胺、喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-(4,4-二氟-l-羟基-环己基)-2-羟基-4-羟基氨甲酰基-丁基]-酰胺、雷尼替丁、链霉素、枯草菌素、磺胺、质子泵抑制剂、艾美拉唑、兰索拉唑、米诺拉唑(minoprazole)、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。在另一方面，所述一种或多种生物活性剂可以是疏水的。
此外，所述一种或多种生物活性剂可以包括酸不稳定的药物。例如，所述酸不稳定的药物可以选自肝素、胰岛素、促红细胞生成素、胰酶、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、青霉素盐、苄星青霉素、多黏菌素、磺胺和红霉素。
在另一方面，所述一种或多种生物活性剂可以包括非类固醇抗炎药(NSAID)。例如，所述NSAID可以选自布洛芬、吡罗昔康、水杨酸盐、阿司匹林、奈普生、吲哚美辛、双氯酚酸、甲芬那酸、COX2抑制剂及其任何混合物。另外，所述NSAID可以选自阿司匹林、奈普生、吲哚美辛和甲芬那酸。此外，所述NSAID可以是阿司匹林。
前述发明内容以及以下附图说明和具体实施方式两者都是示例性和说明性的。它们旨在提供本发明的进一步细节，但不应解释为是限制性的。从以下具体实施方式中本领域技术人员将清楚本发明的其他目的、优点和新颖特征。
附图说明
图1说明高pH形式(此处显示为高pH水性流体或高pH环境中包含油液滴的乳液)到低pH形式(此处显示为低pH水性流体或低pH环境中无定形结构的油相)的变化。在上图中，显示BAI浓度在较高pH水相中较高(较高点状阴影)且在油液滴中较低(较低点状阴影)。在下图中，显示BAI浓度在无定形油相中较高(较高点状阴影)且在低pH流体中较低(较低点状阴影)。
图2说明组合物从其呈油包固体(solid-in-oil)悬浮液的原始形式至胶束溶液的基质变化，胶束溶液是在组合物从胃前进至十二指肠时组合物可能采取的形式。然后组合物重新形成分布在胃液中的油球状体。球状体可以融合成单一连续相或者融合成半连续相。同样，通过点状阴影来显示BAI的浓度：较低点状阴影用于较低BAI浓度并且较高点状阴影用于较高BAI浓度。BAI浓度可能受分配控制，但是在游离脂肪酸被去质子化时，游离脂肪酸被转化为阴离子型表面活性剂以稳定胶束。
图3描绘说明经历pH周期的样品的混合、温度监测和pH监测的照片。
图4描绘在模拟模拟十二指肠反流的pH周期期间对照组合物的照片：左侧照片显示初始pH 1溶液(模拟胃液)中的对照组合物，中间照片显示在将浓NaOH添加至初始pH 1溶液之后pH 7溶液(模拟十二指肠液)中的对照组合物，并且右侧照片显示在将浓HCl添加至pH 7溶液之后最终pH 1溶液(模拟胃液)中的对照组合物。
图5描绘在模拟模拟十二指肠反流的pH周期期间含有阿司匹林的组合物的照片：左侧照片显示初始pH 1溶液(模拟胃液)中的含有阿司匹林的组合物，中间照片显示在将浓NaOH添加至初始pH 1溶液之后pH 7溶液(模拟十二指肠液)中的含有阿司匹林的组合物，并且右侧照片显示在将浓HCl添加至pH 7溶液之后最终pH 1溶液(模拟胃液)中的含有阿司匹林的组合物。
图6描绘在两个pH 7调整周期期间含有阿司匹林的组合物的照片。
图7描绘比较pH 1下的对照组合物与不同pH值下的含有阿司匹林的组合物的照片。
图8描绘在pH周期期间含有阿司匹林的组合物的UV阿司匹林(ASA)和水杨酸(SA)浓度值的曲线，其显示阿司匹林的释放、重构和重吸收。
图9描绘在pH周期期间含有布洛芬的组合物的照片。
图10描绘经历pH周期后的含有布洛芬的组合物在静置一天(第1天)和另外四天(第4天)后的照片。
图11描绘在pH周期期间含有布洛芬的组合物的UV布洛芬浓度值的曲线。
图12描绘含有奥美拉唑的组合物的制备的照片，其显示初始颜色以及在添加柠檬酸后的颜色变化。
图13描绘在最初添加至pH 1溶液之后、在pH调整后以及在静置一会儿后含有奥美拉唑的组合物的照片。
图14描绘在添加浓NaOH以将pH调整至pH 7期间pH 1溶液中的含有奥美拉唑的组合物的照片。
图15描绘对照组合物、含有奥美拉唑的组合物、pH 1溶液中的含有奥美拉唑的组合物、pH 7溶液中的含有奥美拉唑的组合物以及最终pH 1溶液中的含有奥美拉唑的组合物的照片。
图16描绘在pH周期期间含有奥美拉唑的组合物的UV奥美拉唑浓度值的曲线。
图17描绘比较在pH周期期间水相中的UV阿司匹林、布洛芬与奥美拉唑浓度值的曲线。
图18描绘在pH周期期间含有高油酸-布洛芬的组合物的照片。
图19描绘在添加浓NaOH以将pH调整至pH 7之后对照组合物(无布洛芬)和含有高油酸-布洛芬的组合物的照片，其显示对照组合物和含有布洛芬的组合物二者都形成在pH7下非常稳定的乳液。
图20描绘在pH周期期间含有高油酸-布洛芬的组合物的UV布洛芬浓度值的曲线。
图21描绘在pH周期期间含有表面活性剂-布洛芬的组合物的照片。
图22描绘在pH周期期间含有表面活性剂-布洛芬的组合物的UV布洛芬浓度值的曲线。
图23描绘比较在pH周期期间含有布洛芬的组合物、含有高油酸-布洛芬的组合物和含有表面活性剂-布洛芬的组合物的UV布洛芬浓度值的曲线。
图24描绘在制备期间对照组合物(无乳清分离蛋白)和含有乳清分离蛋白的组合物的照片。
图25描绘在初始pH 1溶液中和在NaOH调整的pH 7溶液中含有乳清分离蛋白的组合物的样品的照片。
图26描绘在pH周期的所有三种溶液中含有乳清分离蛋白的组合物的样品的照片。
图27描绘在pH周期期间含有乳清分离蛋白的组合物的UV乳清分离蛋白百分比值的曲线。
图28描绘比较在pH周期期间水相中相应组合物的UV阿司匹林、布洛芬、乳清分离蛋白和奥美拉唑百分比值的曲线。
图29描绘在pH周期期间在所有三种溶液中含有高酸(HA)、非离子型表面活性剂(NIS)乳清分离蛋白的组合物的照片。
图30描绘在pH周期期间含有HA、NIS乳清分离蛋白的组合物的UV WIP百分比值的曲线。
图31描绘比较在pH周期期间两种含有乳清分离蛋白的组合物的UV WIP百分比值的曲线，其证实了用于蛋白质的油基质的释放和重吸收特性的显著变化。
图32描绘比较在pH周期期间含有阿司匹林的组合物、含有布洛芬的组合物、含有奥美拉唑的组合物以及含有乳清分离蛋白的组合物(含有或不含非离子型表面活性剂)在水相中的UV API百分比值的曲线。
图33描绘与对照组合物相比，含有非离子型表面活性剂-阿司匹林的组合物的制备的照片。
图34描绘在pH周期期间含有非离子型表面活性剂-阿司匹林的组合物的照片。
图35描绘在pH周期期间含有NIS-ASA的组合物的UV阿司匹林浓度值的曲线。
图36描绘在pH周期期间两种含有阿司匹林的组合物(含有或不含非离子型表面活性剂)的UV阿司匹林浓度值的曲线比较。
图37描绘比较在pH周期期间含有阿司匹林的组合物、含有布洛芬的组合物、含有奥美拉唑的组合物以及含有乳清分离蛋白的组合物(含有或不含非离子型表面活性剂)在水相中的UV API百分比值的曲线。
具体实施方式
I.概述
本公开文本的某些实施方案涉及如下系统和组合物，其包括非水性载体和一种或多种生物活性剂(BAI)以形成具有针对十二指肠反流改进的GI保护的定制生物活性剂释放非水性基质，并且涉及所述系统和组合物的制备和使用方法。
A.重装配药物载体
本公开文本的载体包括一种或多种非水性靶向释放剂和一种或多种非水性重构剂，以形成独特的非水性基质，用于一种或多种生物活性剂(BAI)的靶向释放以及靶向基质重装配或靶向基质装配。重装配的基质或新装配的基质能够通过分配吸收BAI。所述载体被配制以：(a)在低pH环境(如具有低于或等于约pH 3(≤约pH 3)的pH的水性流体)中具有第一形式或低pH形式，(b)在高pH环境(如具有高于约pH 3(>pH 3)的pH的水性流体)中具有第二形式或高pH形式，并且(c)在从低pH环境通过至高pH环境并回到低pH环境(如经胃通过至十二指肠中并由于十二指肠反流而回到胃中)之后，重装配为低pH形式或者装配为新的低pH形式。在某些实施方案中，载体还可以包括一种或多种中性脂质。
另外，本文公开的载体被设计为：(a)从其与低pH水性流体接触的低pH形式最小地释放一种或多种生物活性剂；(b)从其高pH形式最大地释放一种或多种BAI，从而在沿管道长度具有不同pH环境的管道内提供BAI的pH依赖性靶向释放；以及(c)将任何BAI吸收至其重装配的低pH形式或其新装配的低pH形式中，以减少对低pH环境的伤害或刺激或者减少从高pH环境重新进入低pH环境的任何BAI(如十二指肠反流中存在的任何生物活性剂)的分解。
因此，所述载体能够被配制为基于pH将BAI靶向释放至具有沿管道长度的pH谱的组织道中，所述组织道如胃肠(GI)道、尿路、生殖道或者具有黏膜凝胶且沿管道具有不同pH的其他管道。载体介导的靶向释放对于以下特别有用：(a)对管道(如食道或胃)的某些部分有害的BAI，(b)酸不稳定的BAI，例如，在低pH或酸性环境如胃液中分解或被破坏的BAI，(c)在低pH流体例如胃液中不可渗透/不溶的生物活性剂，(d)对首过代谢敏感的BAI，和/或(e)引起胃溃疡、刺激、嘈杂或消化不良的BAI。
在某些实施方案中，靶向释放载体包括一种或多种pH依赖性释放剂，所述释放剂包括至少一个可电离基团，如羧酸基团(-COOH)、羟基(-OH)、硫醇基团(-SH)、磺酸基团(-SO3H)、磺酰胺基团(-SO2NH2)、酰亚胺基团(-C(O)NHC(O)R)、酰胺基团(-C(O)NHR)、胺盐(-NR2H+X-)等；和/或可质子化基团，如氨基(例如，-NH2、-NHR或-NR2)、酰胺基团(-C(O)NHR)、酰亚胺基团(-C(O)NHC(O)R)等，其中每个R基团是烃基。在某些实施方案中，所述释放剂包括一个或多个羧酸基团。在其他实施方案中，所述释放剂包括一种或多种包括至少一个羧酸基团的油溶性或油混溶性化合物。
在其他实施方案中，pH依赖性、油溶性或油混溶性释放剂包括一种或多种脂肪酸(本文中有时称为游离脂肪酸)。术语游离脂肪酸(FFA)是指具有通常为式R-COOH的烃尾的羧酸，其中R是通常具有至少8个碳原子、有时8与40之间的碳原子的烃或烃基。FFA要与包括脂肪酸作为其分子结构中的部分的化合物相区分，所述化合物如单甘油酯、二甘油酯、甘油三酯或通式R-COOR'(其中R和R'是烃或烃基)的脂肪酸酯(如甲基、乙基、丙基等酯)。
在某些实施方案中，一种或多种非水性重构剂包括但不限于(a)中性脂质，(b)表面活性剂，如非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂和/或两性离子型表面活性剂，(c)包括羧酸部分的化合物、寡聚物、聚合物或共聚物，和/或(d)稳定油基质或辅助基质形成的任何其他组分。这样的基质能够由于分配而从低pH流体吸收BAI。从低pH流体吸收BAI会减少BAI对低pH环境组织的损伤和/或刺激，和/或会减少在低pH环境或低pH水性流体中对BAI的分解或破坏。例如，一种或多种非水性重构剂被设计为辅助由于十二指肠反流所致的低pH基质的重新形成或新的低pH基质的形成，其中重新形成的低pH基质和/或新形成的低pH基质吸收BAI。在某些实施方案中，可以采用不含BAI的载体以吸收已知对胃有害(GI毒性)或者已知在胃中被破坏或分解的BAI，尤其是有害且持久的BAI，如奈普生。
B.包括靶向释放和重构性/吸收性载体的组合物
本公开文本的一些实施方案提供包括本公开文本的载体和治疗有效量的一种或多种BAI的组合物，其中所述载体被设计为在被施用至动物、哺乳动物或人时实现所述BAI的靶向释放和/或修饰和/或改变所述BAI的化学特性、物理特性和/或在组织和/或器官中的行为。所述载体还被设计为由于十二指肠反流而促进重构回为其低pH载体结构或形式，或者新形成低pH载体结构或形式：在从高pH环境变回到低pH环境中时，所述载体从其高pH形式转变回为其一种或多种低pH形式。
在某些实施方案中，所述组合物包括本公开文本的载体和治疗有效量的一种或多种药物活性成分(API)和/或一种或多种营养剂，其中所述载体被设计为在被施用至动物、哺乳动物或人时实现所述API和/或营养剂的靶向释放和/或修饰和/或改变所述药剂的化学特性、物理特性和/或在所述API或营养制品的组织和/或器官中的行为，以及促进由于十二指肠反流所致的基质重构。
上文组合物可以呈以下形式：BAI在载体中的溶液、固体BAI在载体中的悬浮液(其中一些BAI可以溶解于载体中)、BAI在载体中的悬浮液(其中没有活性剂溶解于载体中)、BAI在载体中的糊剂或者BAI在载体中或被载体包围的任何其他混合物或组合。BAI可以以足以产生以下形式的量存在于载体中：油包固体悬浮液、糊剂样悬浮液、包衣固体材料(如包衣晶体或者包衣微粒或包衣纳米颗粒，其中所述包衣可以为单层至毫米级厚度)、包衣固体材料的基质或者包括本公开文本的载体和一种或多种活性剂的任何其他形式。
在一些实施方案中，本公开文本广义上涉及药物组合物，其包含(1)包含以下的载体：(a)非水性pH依赖性释放系统；以及(b)非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统，其中载体组合物具有低pH形式和高pH形式，其中所述载体组合物被配制为由于所述非水性pH依赖性释放系统而从其低pH形式最小地且从其高pH形式最大地或以更高水平释放一种或多种生物活性剂，其中所述载体组合物被配制为由于所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统而重装配为其低pH形式和/或装配为新的低pH形式，并且其中所述载体被配制为将所述一种或多种生物活性剂重吸收于其重装配的形式中和/或将所述一种或多种生物活性剂吸收于其新装配形式中，以及(2)一种或多种生物活性剂，其中所述载体与所述一种或多种生物活性剂的重量比在约10:1与约1:2之间。
在某些实施方案中，所述非水性pH依赖性释放系统以10wt.％与95wt.％之间的量存在；并且所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与90wt.％之间的量存在。在其他实施方案中，所述非水性pH依赖性释放系统以20wt.％与95wt.％之间的量存在；并且所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与80wt.％之间的量存在。在其他实施方案中，所述非水性pH依赖性释放系统以30wt.％与95wt.％之间的量存在；并且所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与70wt.％之间的量存在。在其他实施方案中，所述非水性pH依赖性释放系统以40wt.％与95wt.％之间的量存在；并且所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与60wt.％之间的量存在。在其他实施方案中，所述非水性pH依赖性释放系统包含：至少15wt.％的具有至少8个碳原子的一种或多种单羧酸、至少20wt.％的具有至少8个碳原子的一种或多种单羧酸或者至少30wt.％的具有至少8个碳原子的一种或多种单羧酸。
在其他实施方案中，所述非水性pH依赖性释放系统包含至少15wt.％的(a)一种或多种低熔点单羧酸、(b)一种或多种中熔点单羧酸、(c)一种或多种高熔点单羧酸或(d)其任何组合的混合物，其中所述低熔点单羧酸的熔点温度低于或等于室温，其中所述中熔点单羧酸的熔点温度高于室温且低于或等于动物、哺乳动物或人的体温，并且其中所述高熔点单羧酸的熔点温度高于动物、哺乳动物或人的所述体温。在其他实施方案中，所述非水性pH依赖性释放系统还包含一种或多种中性脂质。在其他实施方案中，所述非水性pH依赖性释放系统还包含：(a)一种或多种低熔点中性脂质、(b)一种或多种中熔点中性脂质、(c)一种或多种高熔点中性脂质或(d)其任何组合的混合物，其中所述低熔点中性脂质的熔点温度低于或等于室温，其中所述中熔点中性脂质的熔点温度高于室温且低于或等于动物、哺乳动物或人的体温，并且其中所述高熔点中性脂质的熔点温度高于动物、哺乳动物或人的所述体温。
在其他实施方案中，所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统包含：(a)一种或多种多酸、(b)一种或多种包括多个羧酸部分的聚合物、(c)一种或多种表面活性剂、(d)一种或多种水不溶性寡聚物、(e)一种或多种水不溶性聚合物或者(f)其任何组合。在其他实施方案中，所述药物组合物还包含：小于10wt.％的选自以下的一种或多种：(1)脂肪酸盐、(2)次级络合剂、(3)保护剂、(4)赋形剂、(5)佐剂、(6)干燥剂、(7)抗氧化剂、(8)防腐剂、(9)螯合剂、(10)黏度调节剂、(11)张力调节剂、(12)调味剂和掩味剂、(13)着色剂、(14)添味剂、(15)遮光剂、(16)助悬剂以及(17)黏合剂。
C.制备方法
本公开文本的一些实施方案提供用于制备本公开文本的载体的方法，通过在足以形成具有工程化的BAI释放、重构性和BAI吸收性特性的载体的混合、温度、压力和时间的条件下使组分接触在一起来进行。在某些实施方案中，可以使用溶剂体系，但是必须去除溶剂以使得载体基本上不含溶剂。去除方法可以是蒸馏、蒸发、真空蒸馏、真空蒸发、任何其他溶剂去除技术或其任何组合。
本公开文本的一些实施方案提供用于制备组合物的方法，通过在足以形成组合物的混合、温度、压力和时间的条件下将治疗有效量的一种或多种BAI与本公开文本的载体接触或掺和来进行，其中所述载体在生物温度下是液体，并且所述载体被工程化以使得以pH依赖性性质来释放BAI，并且所述载体被工程化以重构为能够由于在水性流体与非水性基质之间的分配而吸收BAI。在某些实施方案中，在足以形成本公开文本的组合物的混合、温度、压力和时间的条件下将所述BAI简单地掺和至所述载体中。
在某些实施方案中，所述BAI包含一种或多种API和/或一种或多种营养剂。
普通技术人员应认识到，所述掺和方法减少步骤并消除关于溶剂去除或痕量溶剂污染的任何忧虑，从而允许降低制造成本、环境制造问题等。可替代地，某些配制品可能受益于成分的溶剂化。在某些实施方案中，所述API和/或营养剂是固体并且所述掺和方法仅涉及将固体API和/或固体营养剂混合至载体中以形成油包固体悬浮液或糊剂，即，固体API和/或固体营养剂在油基质中的悬浮液。在其他实施方案中，所述API和/或营养剂是液体并且所述掺和方法仅涉及将液体API和/或液体营养剂混合至载体中以形成包括液体API和/或液体营养剂的油基质。在其他实施方案中，所述API和/或营养剂是固液混合物。同样，如果使用溶剂体系，则去除溶剂使得组合物基本上不含溶剂，其中去除技术可以是蒸馏、蒸发、真空蒸馏、真空蒸发、任何其他溶剂去除技术或其任何组合。
本公开文本的一些实施方案提供包括将有效量的本公开文本的组合物施用至人、哺乳动物或动物的方法，其中所述有效量的组合物得到足以引发所需反应的治疗有效量的一种或多种BAI(如API和/或一种或多种营养剂)。施用方式可以是口服施用、舌下或直肠施用或者经由内窥镜检查进行食道、胃、肠滴注。在某些实施方案中，施用可以是局部的，如施用至眼、泌尿系统、生殖系统或者局部施用代表有效治疗方法的其他管道、组织或器官中。在其他实施方案中，施用可以是肠胃外的。
D.组合物和载体的其他特征
更特定地，本公开文本的一些实施方案涉及如下系统和组合物，其包括非水性载体和一种或多种生物活性剂(BAI)以形成具有针对十二指肠反流改进的GI保护的定制生物活性剂释放非水性基质，并且涉及所述系统和组合物的制备和使用方法。所述载体：(a)具有第一或低pH形式，其中所述低pH形式基本上不溶于pH低于或等于约pH 3的流体并且释放最小量的所述低pH流体中的一种或多种生物活性剂，(b)具有第二或高pH形式，其中所述高pH形式在pH高于pH 3的流体中发生变化并且释放大量所述高pH流体中的一种或多种生物活性剂，(c)在经胃通过至十二指肠中并由于十二指肠反流而回到胃中之后，重装配为所述低pH形式和/或装配为新的低pH形式，并且(d)重装配的低pH形式和/或装配的新的低pH形式吸收十二指肠反流中存在的任何生物活性剂的一部分，以减少胃损伤或刺激或者减少十二指肠反流中存在的任何生物活性剂的损失。在某些实施方案中，可以施用所述载体以吸收由于十二指肠反流所致的一种或多种生物活性剂的一部分，其中所述一种或多种生物活性剂是已知的胃刺激物，具有已知的胃毒性，具有长治疗寿命，或者在胃中被破坏或分解。
药物递送系统已被研究多年。PLx Pharma Inc.通过发现可以设计仅基于pH将生物活性剂递送至GI道的不同部分的载体而有助于推进药物递送系统技术。这些载体基于使用足量的游离脂肪酸(长链羧酸)，其中认为游离脂肪酸的pH依赖性行为基于以下事实：在低于约pH 3的低pH值下，游离脂肪酸或羧酸以其质子化形式(R-COOH，其中R是烃基)存在，并且在高于pH 3的高pH值下，尤其在高于游离脂肪酸pKa的pH下，游离脂肪酸或羧酸以其作为盐的电离或去质子化形式(R-COO-A+，其中R如上并且A+是反离子，如Na+、K+、Ca2 +、NH4 +等)存在，并且起表面活性剂的作用。
在胃以外释放生物活性剂的另一类药物递送系统是被聚合物包被的生物活性剂，所述聚合物在高pH环境中分解或者被GI道的高pH环境中存在的某些酶的活性分解。这些聚合包衣不是液体，并且PLx Pharma已经显示，从这样的聚合物包被的组合物释放的阿司匹林非常缓慢并且通常是不可预知的。因此，对于可能立即需要阿司匹林的抗血小板活性的患者，所谓的肠溶包衣阿司匹林不能快速释放阿司匹林。
尽管存在显示生物活性剂的pH依赖性释放的组合物，本领域仍然需要新的和新型的药物载体和基于所述载体的组合物，所述载体不仅能够靶向释放生物活性剂，而且还能够在回流到胃中后重构和重吸收生物活性剂，以保护胃免受所述生物活性剂的损伤或者保护所述生物活性剂免受由于在胃中降解所致的进一步损失。
本发明人已经发现，可以制备独特的组合物，用于包括活性药物成分(API)和/或营养剂的一种或多种生物活性剂(BAI)的pH依赖性释放，以及用于在所述组合物从低pH环境转变至高pH环境并转变回低pH环境(如在十二指肠反流中发生的)时，BAI的pH依赖性重构和吸收。本发明人已经发现，BAI的pH依赖性释放、pH依赖性载体装配或重装配以及BAI吸收或重吸收受组合物中使用的载体的性质的控制。所述载体是基于油的，通常基本上不含水和/或溶剂，并且控制BAI在动物、哺乳动物或人的沿管道(如胃肠(GI)道、尿路、生殖道或组织，如眼组织)长度具有不同pH值的管道中的靶向释放。因为所述载体基于油并且包括pH依赖性释放剂，所述载体还被设计为在所述载体从高pH环境转变回到低pH环境时进行装配或重装配。此外，装配的和/或重装配的载体被设计为在低pH环境中吸收和/或重吸收BAI。本公开文本的载体被配制为减少已知对胃黏膜有害或刺激的BAI在最初经胃通过至十二指肠中期间对胃黏膜的损伤，并且减少由于十二指肠反流所致的损伤，或者减少在胃液中分解或被破坏的生物活性剂的损失。
1.NSAID
例如，已知非类固醇抗炎药(NSAID)造成严重的胃肠(GI)毒性。这个问题特别与阿司匹林有关，与其他NSAID相比，阿司匹林被指示为用于患有心血管疾病的患者的终身疗法。来自长期阿司匹林使用的GI症状范围为从胃气胀和消化不良直到由于溃疡形成所致的危及生命的出血。由于使用阿司匹林所致的大部分毒性副作用包括胃中的腐蚀或溃疡的出现。也已知其他NSAID对胃具有相同或类似的毒性作用。
因此，递送NSAID经过胃至十二指肠中的能力反而是一种限制毒性的合理方法。考虑到该目标，一种用于完成此延迟释放的技术是利用肠溶包衣片剂并采用pH依赖性包衣分解以延迟NSAID的释放，直至组合物离开胃(低pH环境)进入小肠(高pH环境)中。因此，聚合物包衣保持完整，并且仅当pH在小肠中升高至高于pH 7(肠溶包衣降解所需的pH和环境)之后立即开始降解，并允许组分NSAID(尤其是阿司匹林)被释放。一旦被释放，阿司匹林在GI道中独立存在并且可用于吸收。
肠溶包衣的降解与患者间和患者内变异性相关，并且导致不可预知的阿司匹林释放速率和吸收速率。更重要的是，改进GI安全性的希望在临床实践中尚未被满足，并且研究已经证实，如与在胃中递送阿司匹林的常规立即释放阿司匹林配制品相比，使用肠溶包衣阿司匹林配制品时阿司匹林诱导GI出血的风险是相同的。因此，由肠溶聚合物包衣提供的单向一过式(one-pass)保护不足以将毒性限制于胃。
对此观察结果的解释涉及正常消化过程，所述过程依赖于经由持续蠕动对管腔内容物的连续混合。因此，内容物常规地从十二指肠反流回到胃中以允许进行更好的混合和消化。因此，一旦肠溶包衣片剂到达十二指肠的较高pH中，其失去聚合物保护并释放阿司匹林，然后阿司匹林自由反流回到胃中并造成损伤。
本公开文本的NSAID组合物还采用pH依赖性释放机制；然而，本发明组合物依赖于NSAID悬浮于其中的本公开文本的载体的化学性质，而不是聚合物包衣，其中所述载体在低pH环境中最小地释放NSAID或其他生物活性剂并且在高pH环境中有效地或最大地释放NSAID或以更高水平释放NSAID或其他生物活性剂。
临床研究已显示，来自本公开文本的组合物的阿司匹林吸收既是完全的也是可靠的，并且事实上与立即释放阿司匹林配制品是生物等效的。然而，本公开文本的组合物存在另外非常重要的区别，其涉及载体的化学性质的动态性质及其与固体NSAID(例如，阿司匹林)或任何其他固体生物活性剂的相互作用。具体而言，已对本公开文本的载体进行工程化，从而既以pH依赖性方式释放生物活性剂如NSAID，又在载体由于十二指肠反流而从高pH环境转变回到低pH环境中时进行重装配或重构。然后重装配的或重构的载体能够重吸收也从十二指肠反流回到胃中的任何生物活性剂。因此，与来自肠溶包衣片剂或仅影响pH依赖性释放但不针对十二指肠反流加以保护的其他pH依赖性载体的一过式保护相比，在完整消化过程期间维持针对损伤的保护。本公开文本的工程化载体的作用机制中的该区别具有极高临床相关性，因为其有史以来第一次允许双向胃保护。此改进的胃保护不仅降低严重并发症(如溃疡或甚至危及生命的出血)的风险，而且所述改进的保护还减小通常导致患者中断此拯救生命的疗法的消化不良负荷。
2.酸不稳定的生物活性剂
对于包括酸不稳定的生物活性剂或API的组合物，重构不仅减少反流回到胃中引起胃毒性的API的量，而且减少API由于在胃中降解所致的损失。
因此，本发明人已经发现，通过对本公开文本的载体非常谨慎的工程化，所述载体不仅可以影响生物活性剂的pH依赖性释放，还可以在十二指肠反流期间进行重构，从而影响生物活性剂的重吸收。工程化载体重装配或重构的能力还可以允许配制在已知从十二指肠有效反流回到胃中的生物活性剂(如奈普生)或已知对胃有害的其他持久生物活性剂的施用期间可以采用的组合物。工程化载体重装配或重构的能力还进一步减少酸不稳定的生物活性剂的任何分解。
随着世界且特别是美国的人口中老年居民和体重重于前代的居民的数量逐渐增加，对减轻某些不良效应(如不良GI影响)的生物活性剂或API的新递送系统的需求有所增加，尤其是对于非类固醇抗炎药(NSAID)。NSAID是普遍使用的药物，其用于管理疼痛，用于减少或管理心血管疾病，用于减少血小板聚集，用于减少发热，用于减少或预防癌症，以及用于多种其他用途。然而，NSAID有个重大缺点；它们都在一定程度上具有引起对胃和上GI道的刺激、腐蚀和/或溃疡的能力。
先前的工作显示，脂肪酸能够以pH依赖性方式控制生物活性剂的释放，如美国专利号10,179,104；9,730,884；9,226,892；和9,216,150中所述，所述每个专利通过引用以其整体并入本文。然而，没人认识到，这样的组合物可以被设计为由于十二指肠反流而促进生物活性剂的组合物重构和重吸收。据信，这种重构/重吸收导致可能的胃黏膜损害、刺激或损伤的进一步减少或者生物活性剂在低pH环境中的损失的进一步减少，尤其是对于在低pH环境中分解或被破坏的生物活性剂。
II.药物载体组合物
发现包括一种或多种生物活性剂和靶向释放或pH依赖性释放载体(其包括以pH依赖性方式经历至少一种化学特性的变化(如经历质子化或去质子化)的至少一种化合物)的组合物可以被进一步配制为包括能够在十二指肠反流期间进行pH依赖性载体重装配或载体装配的至少一种化合物，其中重装配的或新装配的载体能够吸收或重吸收一种或多种生物活性剂。
在一些实施方案中，本公开文本的载体被设计为形成疏水基质，其中活性剂作为固体或液体(取决于活性剂的性质)进行混合。这些疏水基质通过以下方式起作用以修饰、改变、变化或增大活性剂的化学和/或物理特征：提供与水性生物流体(如血液、胃液、十二指肠液、小肠液、大肠液、阴道液、直肠固体/流体或任何其他生物流体)相比不可混溶的/不同的环境，从而设定其中活性剂在两个不可混溶的环境之间自由分配的情形。另外，本公开文本的载体的特性(如黏度、亲脂性、疏水性、可分散性、可分配性、软化温度、熔融温度等)也通过以下方式起作用以修饰、改变、变化或增大活性剂的分配速率：将活性剂隔离在不可混溶的载体中直至载体基质分散至足够小的颗粒，以促进物质从不可混溶的载体转移至适当的生物流体中。对于隔离在本公开文本的载体基质中的固体活性剂，接着发生分配速率的额外降低，因为随着生物流体中基质的粒度由于组织和/或器官的机械作用和/或由于在组织和/或器官中发生的生化过程而减小，活性剂必然从基质移出并溶解。
在一些实施方案中，本公开文本广义上涉及包含以下的组合物：(1)如本文所公开的载体，以及(2)至少一种生物活性剂。所述载体包括有效量的pH依赖性释放系统，所述有效量足以在期望pH下靶向释放生物活性剂；以及有效量的载体重装配/装配和生物活性剂重吸收/吸收系统，所述有效量足以在低pH环境中将所述载体重装配为其低pH形式或者装配新的低pH载体以及重吸收或吸收原始载体中所含的生物活性剂。
通常，所述pH依赖性释放系统使至少一种生物活性剂以pH敏感性方式被释放，其特征在于小于20％的所述至少一种生物活性剂被释放至胃液中并且大于50％的所述至少一种生物活性剂被释放于肠液如十二指肠液中。在其他实施方案中，所述载体在高pH环境中有效释放至少一种生物活性剂，并且由于因十二指肠反流从高pH环境转变为低pH环境而重装配和重吸收或者装配和吸收至少一种生物活性剂。在其他实施方案中，所述载体在第一pH下最小地并且在第二pH下有效地释放生物活性剂，并且由于十二指肠反流而在第一pH下重构和重吸收或者装配和吸收至少一种生物活性剂。在其他实施方案中，所述载体在胃中最小地且在十二指肠中有效地释放生物活性剂，并且由于十二指肠反流而在胃中重构和重吸收或者形成新载体并吸收至少一种生物活性剂。
在其他实施方案中，本公开文本广义上涉及药物组合物，其包含载体和至少药物活性成分(API)，如一种弱酸非类固醇抗炎药(NSAID)。所述载体包括有效量的pH依赖性释放系统，所述有效量足以在期望pH下靶向释放API；以及有效量的重装配/装配和重吸收/吸收系统，所述有效量足以由于十二指肠反流而将所述载体重装配为其低pH形式或者形成新的低pH载体，同时重吸收或吸收API。通常，所述载体以pH敏感性方式释放API，其特征在于小于20％的API被释放至胃液中并且大于50％的API被释放于pH值大于pH 3的肠液中，并且在胃液中重构和重吸收API或者形成吸收API的新的低pH载体。在其他实施方案中，所述组合物还包括用于生物活性剂的至少一种次级药剂，所述次级药剂通常减小生物活性剂的毒性或降低酸诱导的水解。在其他实施方案中，本公开文本的组合物是非水性的，仅包括残留水，并且在水或水溶液中是不可混溶的，但是能够被分散于水溶液中，从而以pH依赖性方式释放生物活性剂。在其他实施方案中，本公开文本的载体是基于油的，仅包括残留水，并且在水或水溶液中是不可混溶的，但是所述载体能够被分散于水溶液中，从而释放一种或多种BAI。
在其他实施方案中，本公开文本的载体可以定制以具有良好的靶向活性剂释放特征，具有降低的活性剂毒性或刺激，具有增加的活性剂生物利用度，以及具有增加的跨越人、哺乳动物或动物的相对疏水性屏障的活性剂移动。在其他实施方案中，本公开文本的载体可以定制以具有良好的靶向活性剂释放特征，具有降低的活性剂GI毒性或刺激，具有增加的活性剂生物利用度，以及具有增加的跨越人、哺乳动物或动物的相对疏水性屏障的活性剂移动。
本公开文本的一些实施方案涉及组合物，其包含包括有效量的至少一种靶向释放剂和有效量的至少一种重装配/装配和重吸收/吸收剂的载体以及治疗有效量的至少一种生物活性剂，其中载体组合物和/或其组分能够将所述至少一种生物活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中，并且能够由于十二指肠反流而可控地重装配/装配和重吸收/吸收所述至少一种生物活性剂。在其他实施方案中，所述载体和/或其组分修饰和/或改变至少一种活性剂的化学和/或物理特性和/或在组织和/或器官中的行为，从而降低和/或改变组织和/或器官毒性，改进和/或改变生物利用度，和/或改进和/或改变功效。在其他实施方案中，所述载体能够以pH依赖性方式释放至少一种BAI。在其他实施方案中，生物相容性靶向释放剂包含至少一种具有至少8个碳原子的生物相容性游离脂肪酸。
本公开文本的一些实施方案涉及一种组合物，其包含包括多达80wt.％的一种或多种游离脂肪酸、多达40wt.％的一种或多种表面活性剂和多达50wt.％的一种或多种中性脂质的载体，其中所述组合物中所有组分的重量百分比合计为100wt.％；以及有效量的至少一种生物活性剂，其中所述载体组合物和/或其组分能够将至少一种活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中。在其他实施方案中，所述载体和/或其组分修饰和/或改变至少一种活性剂的化学和/或物理特性和/或在组织和/或器官中的行为，从而降低和/或改变组织和/或器官毒性，改进和/或改变生物利用度，和/或改进和/或改变功效。在一些实施方案中，所述一种或多种表面活性剂包括非离子型表面活性剂的混合物。在一些实施方案中，所述一种或多种表面活性剂包括非离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂和两性离子型表面活性剂的混合物，其中非离子型表面活性剂与阳离子型和两性离子型表面活性剂的重量比在约50:1与1:1之间。在一些实施方案中，所述一种或多种表面活性剂包括非离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂和两性离子型表面活性剂的混合物，其中非离子型表面活性剂与阴离子型和两性离子型表面活性剂的重量比在约50:1与1:1之间。在一些实施方案中，所述一种或多种表面活性剂包括非离子型表面活性剂与阳离子型表面活性剂的混合物，其中非离子型表面活性剂与阳离子型表面活性剂的重量比在约50:1与1:1之间。在一些实施方案中，所述一种或多种表面活性剂包括非离子型表面活性剂和阴离子型表面活性剂，其中非离子型表面活性剂与阴离子型表面活性剂的重量比在约50:1与1:1之间。在一些实施方案中，所述表面活性剂包括非离子型表面活性剂与两性离子型表面活性剂的混合物，其中非离子型表面活性剂与两性离子型表面活性剂的重量比在约50:1与1:1之间。
本公开文本的一些实施方案涉及一种组合物，其包含包括以下的载体：大于约15wt.％的至少一种具有至少8个碳原子的生物相容性游离脂肪酸、大于约20wt.％的至少一种具有至少8个碳原子的生物相容性游离脂肪酸或大于约30wt.％的至少一种生物相容性游离脂肪酸；大于约10wt.％的表面活性剂混合物、大于约20wt.％的表面活性剂混合物或大于约30wt.％的表面活性剂混合物；以及包含至少一种中性脂质的其余部分，其中所述游离脂肪酸、所述表面活性剂和所述中性脂质在水中是不可混溶的，其中所述组合物中所有组分的重量百分比合计为100wt.％；以及有效量的至少一种生物活性剂，其中所述载体组合物和/或其组分能够将至少一种活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中。在其他实施方案中，所述载体和/或其组分修饰和/或改变至少一种活性剂的化学和/或物理特性和/或在组织和/或器官中的行为，从而降低和/或改变组织和/或器官毒性，改进和/或改变生物利用度，和/或改进和/或改变功效。在其他实施方案中，所述表面活性剂混合物包含至少一种非离子型表面活性剂和至少一种两性离子型表面活性剂，其中所述至少一种非离子型表面活性剂与所述至少一种两性离子型表面活性剂的重量比在约50:1与1:1之间。
在其他实施方案中，本公开文本广义上涉及药物组合物，其包括本公开文本的载体和有效量的药学药剂或药学药剂混合物，以形成所述药学药剂或所述药学药剂混合物在所述载体中的溶液和/或悬浮液。在某些实施方案中，所述药物组合物可以定制以具有良好的靶向药物释放特征，具有降低的药物毒性或刺激，具有增加的药物生物利用度，以及具有增加的跨越人、哺乳动物或动物的相对疏水性屏障的药物移动。在其他实施方案中，所述药物组合物可以定制以具有良好的靶向药物释放特征，具有降低的药品GI毒性或刺激，具有增加的药物生物利用度，以及具有增加的跨越人、哺乳动物或动物的相对疏水性屏障的药物移动。
在其他实施方案中，本公开文本广义上涉及营养制品组合物，其包括本公开文本的载体和有效量的营养剂或营养剂混合物，以形成所述营养剂或营养剂混合物在所述载体中的溶液和/或悬浮液。在某些实施方案中，所述营养制品组合物可以定制以具有良好的靶向营养制品释放特征，具有降低的营养制品毒性或刺激，具有增加的营养制品生物利用度，以及具有增加的跨越人、哺乳动物或动物的相对疏水性屏障的营养制品移动。在其他实施方案中，所述营养制品组合物可以定制以具有良好的靶向营养制品释放特征，具有降低的营养制品GI毒性或刺激，具有增加的营养制品生物利用度，以及具有增加的跨越人、哺乳动物或动物的相对疏水性屏障的营养制品移动。
在其他实施方案中，所述药学药剂是NSAID。在其他实施方案中，本公开文本的NSAID组合物还可以包括：(1)药学上可接受的量的选自以下的抗氧化剂：维生素A、维生素C、维生素E或由FDA批准用于人、哺乳动物或动物服用的其他抗氧化剂及其混合物或组合；(2)药学上可接受的量的选自以下的多价阳离子：铜、锌、金、铝和钙及其混合物或组合；(3)药学上可接受的量的选自以下的促进流动性、提高黏度、促进铺展性、促进可分散性和/或促进渗透性的药剂：二甲亚砜(DMSO)、丙二醇(PPG)和中链甘油三酯/MCT及其混合物或组合；(4)药学上可接受的量的食物着色或无毒染料；(5)药学上可接受的量的增味剂；(6)赋形剂；和/或(7)佐剂。
在其他实施方案中，所述药学药剂和/或营养剂是酸不稳定的。所述载体可以定制以在胃中选择性地最小地释放酸不稳定的活性剂，并且将酸不稳定的活性剂选择性地靶向释放至小肠或大肠。这个实施方案可能尤其可用于具有心血管(CV)疾病和酸反流疾病的风险的患者，或者具有升高的胃肠出血风险(需要使用质子泵抑制剂，包括但不限于奥美拉唑或兰索拉唑)的患者。
在其他实施方案中，所述载体包含至少一种靶向释放剂，其中所述载体组合物和/或其组分能够将至少一种活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中。在其他实施方案中，所述靶向释放剂包含能够以pH依赖性方式可控地释放活性剂的pH依赖性释放剂。在其他实施方案中，所述靶向释放剂包含能够基于GI道的某些部分的pH将活性剂可控地释放至所述部分中的pH依赖性释放剂。在其他实施方案中，所述pH依赖性释放剂包括具有至少8个碳原子的脂肪酸。在其他实施方案中，所述载体还包含至少一种中性脂质，其中所述中性脂质是水不可混溶的。在其他实施方案中，所述中性脂质包含单甘油酯、二甘油酯、甘油三酯或其混合物和组合，其中酯侧链具有至少6个碳原子。在其他实施方案中，载体还包含小于10wt.％的一种磷脂或多种磷脂。
本公开文本的一些实施方案涉及一种载体组合物，其包含多达80wt.％的一种或多种游离脂肪酸、多达40wt.％的至少一种非离子型表面活性剂与阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂或两性离子型表面活性剂的混合物以及多达50wt.％的一种或多种中性脂质，其中所述载体组合物和/或其组分能够将至少一种活性剂可控地释放至胃肠(GI)道的某些部分中。在一些实施方案中，所述表面活性剂混合物包含至少一种非离子型表面活性剂和至少一种阳离子型、阴离子型或两性离子型表面活性剂，其中所述至少一种非离子型表面活性剂与所述至少一种阳离子型、阴离子型或两性离子型表面活性剂的重量比在约50:1与1:1之间。在一些实施方案中，所述表面活性剂混合物包含至少一种非离子型表面活性剂和至少一种两性离子型表面活性剂，其中非离子型表面活性剂与两性离子型表面活性剂的重量比在约50:1与1:1之间。
本公开文本的一些实施方案广义上涉及包括至少一种靶向释放剂的载体。所述载体和/或其组分修饰和/或改变生物活性剂的化学和/或物理特性和/或生物活性剂在组织和/或器官中的行为，从而降低和/或改变生物活性剂的组织和/或器官毒性，改进和/或改变生物利用度，和/或改进和/或改变功效。在某些实施方案中，所述载体和/或其组分以pH依赖性方式修饰和/或改变生物活性剂的化学和/或物理特性和/或生物活性剂在组织和/或器官中的行为，以降低和/或改变生物活性剂的组织和/或器官毒性，改进和/或改变生物利用度，和/或改进和/或改变功效。所述载体包括所有上述特性以及下文陈述的任何其他特性。
在某些实施方案中，所述载体包括：(1)pH依赖性释放系统，(2)由于十二指肠反流而重装配/装配并重吸收/吸收生物活性剂的pH依赖性载体，(3)任选地一种或多种中性脂质，(4)任选地一种或多种表面活性剂，(5)任选地生物活性剂络合剂，以及(6)任选地包括降低和/或消除生物活性剂毒性、刺激或副作用的药剂的保护系统。所述载体通常为能够被口服施用、直接施用、内部施用和/或局部施用的黏性流体。
在其他实施方案中，载体还可以包括其他组分，如：(1)赋形剂、(2)佐剂、(3)干燥剂、(4)抗氧化剂、(5)防腐剂、(6)螯合剂、(7)黏度调节剂、(8)张力调节剂、(9)调味剂和掩味剂、(10)着色剂、(11)添味剂、(12)遮光剂、(13)助悬剂、(14)黏合剂以及(15)其混合物。
本文公开的载体通常是流体，并且从其制备的组合物通常是溶液、糊剂、半固体、分散液、悬浮液、胶体悬浮液或其混合物，并且能够被口服施用、肠胃外施用或局部施用。在一些实施方案中，所述其他组分包括柠檬酸。
本公开文本的一些实施方案广义上涉及药物载体组合物，其包含：(a)非水性pH依赖性释放系统；以及(b)非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统，其中所述载体组合物具有低pH形式和高pH形式，其中所述载体组合物被配制为由于所述非水性pH依赖性释放系统而从其低pH形式最小地且从其高pH形式最大地释放一种或多种生物活性剂，其中所述载体组合物被配制为由于非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统而重装配为其低pH形式或装配为新的低pH形式，并且其中所述载体被配制为将所述一种或多种生物活性剂重吸收于其重装配的形式中或者将所述一种或多种生物活性剂吸收于其新装配形式中。在某些实施方案中，所述非水性pH依赖性释放系统以10wt.％与95wt.％之间的量存在；并且所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与90wt.％之间的量存在。在其他实施方案中，所述非水性pH依赖性释放系统以20wt.％与95wt.％之间的量存在；并且所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与80wt.％之间的量存在。在其他实施方案中，所述非水性pH依赖性释放系统以30wt.％与95wt.％之间的量存在；并且所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与70wt.％之间的量存在。在其他实施方案中，所述非水性pH依赖性释放系统以40wt.％与95wt.％之间的量存在；并且所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与60wt.％之间的量存在。在一些实施方案中，在所述载体还包含诸如以下的其他组分时：(1)赋形剂、(2)佐剂、(3)干燥剂、(4)抗氧化剂、(5)防腐剂、(6)螯合剂、(7)黏度调节剂、(8)张力调节剂、(9)调味剂和掩味剂、(10)着色剂、(11)添味剂、(12)遮光剂、(13)助悬剂、(14)黏合剂以及(15)其混合物，这些其他组分以及所述非水性pH依赖性释放系统和所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统的总重量百分比为100wt.％。
在其他实施方案中，所述非水性pH依赖性释放系统包含：至少15wt.％的具有至少8个碳原子的一种或多种单羧酸、至少20wt.％的具有至少8个碳原子的一种或多种单羧酸或者至少30wt.％的具有至少8个碳原子的一种或多种单羧酸。
在其他实施方案中，所述非水性pH依赖性释放系统包含：至少15wt.％的(a)一种或多种低熔点单羧酸、(b)一种或多种中熔点单羧酸、(c)一种或多种高熔点单羧酸或(d)其任何组合的混合物，其中所述低熔点单羧酸的熔点温度低于或等于室温，其中所述中熔点单羧酸的熔点温度高于室温且低于或等于动物、哺乳动物或人的体温，并且其中所述高熔点单羧酸的熔点温度高于动物、哺乳动物或人的所述体温。在其他实施方案中，所述非水性pH依赖性释放系统还包含一种或多种中性脂质。在其他实施方案中，所述非水性pH依赖性释放系统还包含：(a)一种或多种低熔点中性脂质、(b)一种或多种中熔点中性脂质、(c)一种或多种高熔点中性脂质或(d)其任何组合的混合物，其中所述低熔点中性脂质的熔点温度低于或等于室温，其中所述中熔点中性脂质的熔点温度高于室温且低于或等于动物、哺乳动物或人的体温，并且其中所述高熔点中性脂质的熔点温度高于动物、哺乳动物或人的所述体温。
在一些实施方案中，本公开文本的基础载体包括：(1)至少10wt.％的非水性pH依赖性释放系统，如游离脂肪酸混合物；以及(2)一种或多种重构剂(即，促进pH依赖性重装配/重吸收的化合物)。
在某些实施方案中，所述载体可以包括以下添加剂中的一种或多种：(a)一种或多种赋形剂、(b)一种或多种佐剂、(c)一种或多种干燥剂、(d)一种或多种抗氧化剂、(e)一种或多种防腐剂、(f)一种或多种螯合剂、(g)一种或多种黏度调节剂、(h)一种或多种张力调节剂、(i)一种或多种调味剂、(j)一种或多种着色剂、(k)一种或多种添味剂、(l)一种或多种遮光剂、(m)一种或多种助悬剂以及(n)其混合物。
Figure BDA0003947978610000151
Figure BDA0003947978610000161
所述载体和/或载体组分被设计为修饰和/或改变至少一种活性剂的化学和/或物理特性和/或在组织和/或器官中的行为，从而降低和/或改变组织和/或器官毒性，改进和/或改变生物利用度，和/或改进和/或改变功效。在某些实施方案中，所述载体和/或生物相容性疏水性药剂以pH依赖性方式修饰和/或改变至少一种活性剂的化学和/或物理特性和/或在组织和/或器官中的行为，以降低和/或改变组织和/或器官毒性，改进和/或改变生物利用度，和/或改进和/或改变功效。所述载体和/或载体组分还被设计为促进从十二指肠吹回胃中的任何载体的重构以及吹回材料的药物重吸收。
据信所述载体和/或其组分与某些类型的生物活性剂相互作用以影响载体中的活性剂的粒度、形态、其他物理特征、物理/化学特性和/或行为以及晶体的物理/化学特性。在某些实施方案中，在升高温度下将生物活性剂添加至载体，其中所述温度可以最高为活性成分的熔融温度，但低于载体组分或生物活性剂中任一种的分解温度。本发明人相信，增大的特性导致一旦环境pH等于或接近pH依赖性释放剂和/或生物活性剂的pKa或pKb，生物活性剂的生物利用度增加。
III.pH依赖性释放剂
如本文所公开的pH依赖性释放化合物通常包括至少一个可电离基团，即，以pH依赖性方式经历至少一种化学特性的变化的基团。例如，羧酸根据pH以两种形式存在，即正常酸形式R-COOH，在低于酸的pKa值的pH环境中，以及盐形式R-COO-A+，其中A+是反离子，在等于或高于酸的pKa值的环境中。可用于本发明载体中的其他可电离基团的示例性例子包括但不限于羟基、氨基、酰胺基团、其他类似可电离基团或者这些可电离基团与羧酸基团的其混合物和组合。靶向释放剂通常在水中是不可混溶的或不溶的，并且通常在油中是可溶的或可混溶的。在某些实施方案中，所述化合物可以是弱羧酸，如脂肪酸，即，pKa值大于或等于约pH 3.5的酸。
对于包括可以去质子化的基团如COOH和OH基团的靶向释放剂，所述靶向释放剂在低于pKa值，尤其在低于pH 3的pH值下是中性的，并且在等于或高于其pKa值的pH值下发生电离。更特定地，所述靶向释放剂在胃液中是中性的，并且在十二指肠液中发生电离(去质子化)。这样的弱酸靶向释放剂随着pH升高而电离，将其转化为表面活性剂，其在较高pH环境中辅助载体快速溶解，释放生物活性剂或API。因为GI道具有始于胃且前进至大肠的pH谱，其为从胃中在约pH 1与约pH 3之间的pH值至十二指肠中在约pH 3与pH 7之间的pH至大肠中高达pH 8或9的pH值的渐增pH，组合物可以被配制为基于释放剂的pKa值在不同pH值下释放生物活性剂。因此，本文公开的载体被设计为仅在环境pH等于或高于释放剂的pKa值时有效且快速释放生物活性剂。本公开文本的载体可以包括有效量的释放剂至100％的释放剂。脂肪酸代表一类靶向释放剂，其在水中是不可混溶的并且pKa值通常高于约pH 3，并且在等于或高于其pKa值的pH值下电离后转化为表面活性剂。
游离脂肪酸
用于本公开文本中的合适的生物相容性脂肪酸包括但不限于适合于人、哺乳动物或动物服用的任何饱和脂肪酸或不饱和脂肪酸或其混合物或组合。示例性脂肪酸包括短链游离脂肪酸(SCFFA)、中链游离脂肪酸(MCFFA)、长链游离脂肪酸(LCFFA)、极长链游离脂肪酸(VLCFFA)及其混合物或组合。SCFFA包括含有具有4至7个碳原子(C4至C7)的烃基尾基的游离脂肪酸。MCFFA包括含有具有8至13个碳原子(C8至C13)的烃基的游离脂肪酸。LCFFA包括含有具有14至24个碳原子(C14-C24)的烃基的游离脂肪酸。VLCFFA包括含有具有大于24个碳原子(>C24)的烃基的游离脂肪酸。示例性不饱和脂肪酸包括但不限于豆蔻脑酸[CH3(CH2)3CH＝CH(CH2)7COOH，顺式-Δ9，C:D 14:1，n-5]、棕榈油酸[CH3(CH2)5CH＝CH(CH2)7COOH，顺式-Δ9，C:D 16:1，n-7]、智人酸[C H3(CH2)8CH＝CH(CH2)4COOH，顺式-Δ6，C:D 16:1，n-10]、油酸[CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)7COOH，顺式-Δ9，C:D 18:1，n-9]、亚油酸[CH3(CH2)4CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)7COOH，顺式,顺式-Δ9,Δ12，C:D 18:2，n-6]、α-亚麻酸[CH3CH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CH(C H2)7COOH，顺式,顺式,顺式-Δ9,Δ12,Δ15，C:D 18:3，n-3]、花生四烯酸[CH3(CH2)4CH＝C HCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)3COOH，顺式,顺式,顺式,顺式-Δ5Δ8,Δ11,Δ14，C:D 20:4，n-6]、二十碳五烯酸[CH3CH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2C H＝CH(CH2)3COOH]、顺式,顺式,顺式,顺式,顺式-Δ5,Δ8,Δ11,Δ14,Δ17,20:5，n-3]、芥子酸[CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)11COOH，顺式-Δ13，C:D 22:1，n-9]、二十二碳六烯酸[CH3CH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)2COOH，顺式,顺式,顺式,顺式,顺式,顺式-Δ4,Δ7,Δ10,Δ13,Δ16,Δ19，C:D 22:6，n-3]或其混合物和组合。
示例性饱和脂肪酸包括但不限于月桂酸[CH3(CH2)10COOH，C:D 12:0]、豆蔻酸[CH3(CH2)12COOH，C:D 14:0]、棕榈酸[CH3(CH2)14COOH，C:D 16:0]、硬脂酸[CH3(C H2)16COOH，C:D18:0]、花生酸[CH3(CH2)18COOH，C:D 20:0]、山萮酸[CH3(CH2)20COO H，C:D 22:0]、木蜡酸[CH3(CH2)22COOH，C:D 24:0]、蜡酸[CH3(CH2)24COOH，C:D 26:0]或其混合物或组合。
示例性饱和脂肪酸包括但不限于丁酸(C4)、戊酸(C5)、己酸(C6)、庚酸(C7)、辛酸(C8)、壬酸(C9)、癸酸(C10)、十一酸(C11)、月桂酸(C12)、十三酸(C13)、豆蔻酸(C14)、十五酸(C15)、棕榈酸(C16)、十七酸(C17)、硬脂酸(C18)、十九酸(C19)、花生酸(C20)、二十一酸(C21)、山萮酸(C22)、二十三酸(C23)、二十四酸(C24)、二十五酸(C25)、二十六酸(C26)、二十七酸(C27)、褐煤酸(C28)、二十九酸(C29)、蜂花酸(C30)、三十一酸(C31)、虫漆蜡酸(C32)、三十三酸(C33)、格地酸(C34)、三十五酸(C35)、三十六酸(C36)、三十七酸(C37)、三十八酸(C38)、三十九酸(C39)、四十酸(C40)及其混合物或组合。不饱和脂肪酸包括但不限于n-3不饱和脂肪酸，如α-亚麻酸、硬脂艾杜糖酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸；n-6不饱和脂肪酸，如亚油酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸和花生四烯酸；n-9不饱和脂肪酸，如油酸、反油酸、二十烯酸、芥子酸、神经酸、蜂蜜酒酸；及其混合物或组合。
示例性不饱和脂肪酸包括但不限于(a)ω-3不饱和脂肪酸，如辛烯酸(8:1)、癸烯酸(10:1)、癸二烯酸(10:2)、月桂烯酸(12:1)、月桂亚油酸(12:2)、豆蔻异油酸(14:1)、豆蔻亚油酸(14:2)、豆蔻亚麻酸(14:3)、棕榈亚麻酸(16:3)、棕榈艾杜糖酸(16:4)、α-亚麻酸(18:3)、硬脂艾杜糖酸(18:4)、二高-α-亚麻酸(20:3)、二十碳四烯酸(20:4)、二十碳五烯酸(20:5)、鰶鱼酸(22:5)、二十二碳六烯酸(22:6)、9,12,15,18,21-二十四碳五烯酸(24:5)、6,9,12,15,18,21-二十四碳六烯酸(24:6)及其混合物或组合；(b)ω-5不饱和酸，如豆蔻脑酸(14:1)、棕榈异油酸(16:1)、α-桐油酸(18:3)、β-桐油酸(反式-18:3)、石榴酸(18:3)、7,10,13-十八碳三烯酸(18:3)、9,12,15-二十碳三烯酸(20:3)、β-二十碳四烯酸(20:4)及其混合物或组合；(c)ω-6不饱和酸，如8-十四烯酸(14:1)、12-十八烯酸(18:1)、亚油酸(18:2)、反亚油酸(反式-18:2)、γ-亚麻酸(18:3)、十八磷三烯酸(18:3)、皮诺敛酸(18:3)、二高-亚油酸(20:2)、二高-γ-亚麻酸(20:3)、花生四烯酸(20:4)、肾上腺酸(22:4)、骨脂酸(22:5)及其混合物或组合；(d)ω-7不饱和酸，如棕榈油酸(16:1)、异油酸(18:1)、瘤胃酸(18:2)、帕林酸(20:1)、7,10,13-二十碳三烯酸(20:3)及其混合物或组合；(e)ω-9不饱和酸，如油酸(18:1)、反油酸(反式-18:1)、巨头鲸鱼酸(20:1)、芥子酸(22:1)、神经酸(24:1)、8,11-二十碳二烯酸(20:2)、蜂蜜酒酸(20:3)及其混合物或组合；(f)ω-10不饱和酸，如智人酸(16:1)；(g)ω-11不饱和酸，如鳕烯酸(20:1)；(h)ω-12不饱和酸，如4-十六烯酸(16:1)、岩芹酸(18:1)、8-二十烯酸(20:1)及其混合物或组合；以及(i)其混合物或组合。
二酸
饱和二酸的示例性例子包括但不限于乙二酸(草酸)、丙二酸(propanedioicacid)(丙二酸(malonic acid))、丁二酸(琥珀酸)、戊二酸(pentanedioic acid)(戊二酸(glutaric acid))、己二酸(hexanedioic acid)(己二酸(adipic acid))、庚二酸(heptanedioic acid)(庚二酸(pimelic acid))、辛二酸(octanedioic acid)(辛二酸(suberic acid))、壬二酸(nonanedioic acid)(壬二酸(azelaic acid))、癸二酸(decanedioic acid)(癸二酸(sebacic acid))、十一烷二酸、十二烷二酸、十三烷二酸(巴西基酸)、十六烷二酸(它普酸)、二十一-1,21-二酸(日本蜡酸)、二十二烷二酸(软木原酸)、三十烷二酸(木贼二酸)及其混合物或组合。不饱和二酸的示例性例子包括但不限于(Z)-丁烯二酸(马来酸)、(E)-丁烯二酸(延胡索酸)、(Z和E)-戊-2-烯二酸(戊烯二酸)、2-癸烯二酸、十二-2-烯二酸(愈伤酸)、(2E,4E)-己-2,4-二烯二酸(粘康酸)及其混合物或组合。
多元酸
用于pH依赖性释放剂的合适的多元酸化合物包括但不限于任何多元酸化合物。水不可混溶的多元酸的示例性例子包括但不限于含有具有8与50个之间的碳原子的碳基或碳烯基的二羧酸及其混合物或组合。聚合物羧酸或包括羧酸基团的聚合物在所述聚合物是油溶性或者是油的情况下不与水混溶。亲水多元酸的示例性离子包括但不限于聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乳酸、聚乙醇酸、其混合物和组合、其共聚物、可从Lubrizol Corporation获得的
Figure BDA0003947978610000181
试剂(Lubrizol Corporation的注册商标)、其他含羧酸聚合物或其混合物或组合。
羟酸
合适的羟酸包括但不限于2-羟油酸、2-羟基二十四酸(脑羟脂酸)、2-羟基-15-二十四烯酸(羟基神经酸)、2-羟基-9-顺式-十八烯酸、3-羟基棕榈酸甲基酯、2-羟基棕榈酸、10-羟基-2-癸烯酸、12-羟基-9-十八烯酸(蓖麻油酸)、1,13-二羟基-二十四-9t-烯酸(腋生酸(axillarenic acid))、3,7-二羟基-二十二酸(拜索酸(byrsonic acid))、9,10-二羟基十八酸、9,14-二羟基十八酸、22-羟基二十二酸(软木酸)、2-氧代-5,8,12-三羟基十二酸(菜豆酸)、9,10,18-三羟基十八酸(弗洛里酸(phloionolic acid))、7,14-二羟基二十二-4Z,8,10,12,16Z,19Z-六烯酸(Maresin 1)、5S,12R,18R-三羟基-6Z,8E,10E,14Z,16E-二十碳五烯酸(消退素E1)、消退素D1、10,17S-二十二三烯(神经保护素D1)。
脂肪酸盐
用于本公开文本中的合适的生物相容性脂肪酸盐包括但不限于上文列出的脂肪酸中任一种的碱金属盐、上文列出的脂肪酸中任一种的碱土金属盐、上文列出的脂肪酸中任一种的过渡金属盐或其混合物或组合。在某些实施方案中，金属盐包括锂、钠、钾、铯、镁、钙、钡、铜、锌、钴、铁或其混合物或组合。
包括羧酸的聚合物
合适的包括羧酸的水不溶性聚合物包括但不限于高丙烯酸聚合物、丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、乙烯/丙烯酸共聚物、丙烯/丙烯酸共聚物、不饱和烯烃单体/丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸酯共聚物、乙烯/甲基丙烯酸共聚物、丙烯/甲基丙烯酸共聚物、不饱和烯烃单体/甲基丙烯酸共聚物、含有丙烯酸/甲基丙烯酸/不饱和烯烃单体的聚合物、酸官能化纤维素聚合物或其混合物和组合。示例性例子包括但不限于聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)(
Figure BDA0003947978610000191
L、S和F)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)和HPMC乙酸琥珀酸酯(HPMC-AS)(其在聚合物侧链上具有羧基)在胃低pH下不溶，但是在肠中性pH下可溶。
在一些实施方案中，所述载体以至少5wt.％的量包含一种或多种pH依赖性释放化合物。这包括如下量：至少约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49wt.％或更多，包括其中的增量。在一些实施方案中，所述载体以至少10wt.％或至少15wt.％或至少20wt.％的量包含一种或多种pH依赖性释放化合物。在一些实施方案中，所述载体以约5wt.％至约50wt.％的量包含一种或多种pH依赖性释放化合物。这包括如下量：约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50wt.％，包括其中的增量。在一些实施方案中，所述载体以如下量包含一种或多种pH依赖性释放化合物：约5wt.％至约45wt.％、约5wt.％至约40wt.％、约10wt.％至约50wt.％、约10wt.％至约45wt.％、约10wt.％至约40wt.％、约15wt.％至约50wt.％、约15wt.％至约45wt.％、约15wt.％至约40wt.％、约20wt.％至约50wt.％、约20wt.％至约45wt.％、约20wt.％至约40wt.％、约25wt.％至约50wt.％、约25wt.％至约45wt.％或约25wt.％至约40wt.％。
在一些实施方案中，所述载体以至少5wt.％的量包含具有至少8个碳原子的羧酸。这包括如下量：至少约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49wt.％或更多，包括其中的增量。在一些实施方案中，所述载体以至少10wt.％或至少15wt.％或至少20wt.％的量包含具有至少8个碳原子的羧酸。在一些实施方案中，所述载体以约5wt.％至约50wt.％的量包含具有至少8个碳原子的羧酸。这包括如下量：约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50wt.％，包括其中的增量。在一些实施方案中，所述载体以如下量包含具有至少8个碳原子的羧酸：约5wt.％至约45wt.％、约5wt.％至约40wt.％、约10wt.％至约50wt.％、约10wt.％至约45wt.％、约10wt.％至约40wt.％、约15wt.％至约50wt.％、约15wt.％至约45wt.％、约15wt.％至约40wt.％、约20wt.％至约50wt.％、约20wt.％至约45wt.％、约20wt.％至约40wt.％、约25wt.％至约50wt.％、约25wt.％至约45wt.％或约25wt.％至约40wt.％。
在一些实施方案中，所述非水性载体包含具有低熔点(即，低于或等于室温的温度)的pH依赖性释放剂。在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂的熔点低于25℃。在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂的熔点低于20℃。在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂的熔点低于15℃。在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂的熔点低于10℃。在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂的熔点低于5℃。在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂的熔点低于0℃。在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂是具有至少8个碳原子的羧酸。在一些实施方案中，所述具有至少8个碳原子的羧酸是单羧酸。
在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂具有中熔点(即，高于室温且低于或等于动物、哺乳动物或人的体温的熔点温度)。在一些实施方案中，所述药剂的熔点高于室温且低于或等于哺乳动物的体温。在一些实施方案中，所述药剂的熔点高于室温且低于或等于人的体温。在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂的熔点高于25℃且低于37℃。在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂的熔点低于37℃且高于30℃。在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂的熔点低于30℃且高于25℃。在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂是具有至少8个碳原子的羧酸。在一些实施方案中，所述具有至少8个碳原子的羧酸是单羧酸。
在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂具有高熔点(即，熔点高于动物、哺乳动物或人的体温)。在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂的熔点高于37℃。在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂的熔点高于40℃。在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂的熔点高于45℃。在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂的熔点高于50℃。在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂的熔点高于55℃。在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂的熔点高于50℃。在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂的熔点高于65℃。在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂的熔点高于70℃。在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂的熔点高于75℃。在一些实施方案中，所述pH依赖性释放剂是具有至少8个碳原子的羧酸。在一些实施方案中，所述具有至少8个碳原子的羧酸是单羧酸。
IV.pH依赖性装配/重装配和吸收/重吸收系统
pH依赖性装配和/或重装配化合物(即，重构剂)包括在十二指肠反流时促进载体重装配或促进新载体形成的基团，即，所述载体中的组分辅助将载体从其高pH形式重装配为其低pH形式，或者所述组分辅助在低pH环境中将载体装配为新载体形式。在任一情形中，重装配的载体或新装配的载体能够在从其高pH形式转变为其低pH形式后重吸收或吸收生物活性剂。生物活性剂的吸收或重吸收具有多个有利特性：(a)进一步保护胃免受对胃有害的生物活性剂的损害，以及(b)进一步防止生物活性剂由于在胃中分解而损失，例如，减少酸不稳定的生物活性剂的损失。
示例性pH依赖性重装配化合物包括但不限于中性脂质、表面活性剂、包括可电离基团的聚合物、倾向于吸收或重吸收生物活性剂的能够在低pH环境中进行载体重装配或能够进行新载体形成的其他化合物，或其混合物和组合。当然，应选择对载体的pH依赖性释放特性没有不良影响的pH依赖性装配或重装配化合物。
在一些实施方案中，重构剂被设计为促进油基质重构和/或促进将药物重吸收至重构的载体中，如山梨糖醇酐和/或山梨糖醇酯、泊洛沙姆、非离子型中性聚合物以及其组合的混合物。
在其他实施方案中，所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统包含：(a)一种或多种多酸、(b)一种或多种包括多个羧酸部分的聚合物、(c)一种或多种水不溶性表面活性剂、(d)一种或多种水不溶性寡聚物或低分子量聚合物、(e)一种或多种水不溶性聚合物(比寡聚物更高分子量的聚合物)以及(f)其任何组合。在一些实施方案中，所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统包含：(a)一种或多种多酸、(b)一种或多种水不溶性寡聚物(低分子量聚合物)、(c)一种或多种水不溶性聚合物(比寡聚物更高分子量的聚合物)以及(d)其任何组合。
在一些实施方案中，所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统包含一种或多种表面活性剂(例如，非离子型表面活性剂和/或两性离子型表面活性剂)、一种或多种中性脂质以及任选地：(a)一种或多种多酸、(b)一种或多种水不溶性寡聚物(低分子量聚合物)、(c)一种或多种水不溶性聚合物(比寡聚物更高分子量的聚合物)以及(d)其任何组合。
在一些实施方案中，所述一种或多种多酸包括生物相容性脂肪多元酸。在一些实施方案中，所述一种或多种多酸包括戊二酸(GA)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)或者其中两种或更多种的组合。
在一些实施方案中，所述一种或多种多酸以约1wt.％至约10wt.％的量存在于所述载体中。这包括所述载体的约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10wt.％，包括其中的增量。
在一些实施方案中，所述一种或多种水不溶性寡聚物包括低分子量聚(己基取代的丙交酯)(PHLA)(例如，具有10与100个之间的己基取代的丙交酯单元)、低分子量聚乙烯(例如，具有10与100个之间的乙烯单元)、聚氯乙烯、乙基纤维素或丙烯酸酯聚合物及其共聚物或者其中两种或更多种的组合。
在一些实施方案中，所述一种或多种水不溶性寡聚物以约1wt.％至约5wt.％的量存在于所述载体中。这包括所述载体的约1.0、1.25、1.50、1.75、2.0、2.25、2.50、2.75、3.0、3.25、3.50、3.75、4.0、4.25、4.50、4.75或5.0wt.％，包括其中的增量。
在一些实施方案中，所述一种或多种水不溶性聚合物包括丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙交酯-共乙交酯、纤维素或乙基纤维素或者其中两种或更多种的组合。
在一些实施方案中，所述一种或多种水不溶性聚合物以约1wt.％至约5wt.％的量存在于所述载体中。这包括所述载体的约1.0、1.25、1.50、1.75、2.0、2.25、2.50、2.75、3.0、3.25、3.50、3.75、4.0、4.25、4.50、4.75或5.0wt.％，包括其中的增量。
已经发现，游离脂肪酸在十二指肠中经历酯化。如果该过程容易进行，则大量游离脂肪酸会损失在十二指肠中，从而降低基质在重吸收后最少损失BAI的情况下重新形成并吸收BAI的能力。这些包括多个羧酸部分的添加剂被设计为用作牺牲剂以减少在十二指肠中被酯化的游离脂肪酸的量，从而允许以足够游离脂肪酸重装配油基质以使吸收的BAI的损失降至最低。据信水不溶性表面活性剂，尤其是非离子型表面活性剂，能够稳定油基质，尤其在由于十二指肠反流而重装配或重新形成期间。以类似的方式，还相信水不溶性寡聚物或聚合物可稳定油基质，尤其在由于十二指肠反流而重装配或重新形成期间。因此，通过工程化载体以包括这些药剂中的一种或多种，可以在最初且更重要地在重构期间稳定基质结构。
在其他实施方案中，所述载体还包含小于10wt.％的选自以下的一种或多种：(1)脂肪酸盐、(2)次级络合剂、(3)保护剂、(4)赋形剂、(5)佐剂、(6)干燥剂、(7)抗氧化剂、(8)防腐剂、(9)螯合剂、(10)黏度调节剂、(11)张力调节剂、(12)调味剂和掩味剂、(13)着色剂、(14)添味剂、(15)遮光剂、(16)助悬剂以及(17)黏合剂。这包括所述载体的如下量：约9、8、7、6、5、4、3、2、1、0.8、0.5、0.3、0.1、0.08、0.05、0.03wt.％或更少，包括其中的增量。
在一些实施方案中，所述重构剂包含一种或多种多酸。在一些实施方案中，所述多酸是生物相容性脂肪多元酸。
在一些实施方案中，所述重构剂包含一种或多种包括多个羧酸部分的聚合物。在一些实施方案中，所述重构剂包含一种或多种表面活性剂。
在一些实施方案中，所述重构剂包含一种或多种水不溶性寡聚物。在一些实施方案中，水不溶性寡聚物是具有2至约15个重复单体单元(它们可以是相同的或不同的)的预聚物。示例性例子包括但不限于低分子量聚(己基取代的丙交酯)(PHLA)、低分子量聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纤维素、丙烯酸酯聚合物及其共聚物。
在一些实施方案中，所述重构剂包含一种或多种水不溶性聚合物。在一些实施方案中，水不溶性聚合物是基于丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。在一些实施方案中，所述一种或多种水不溶性聚合物包括
Figure BDA0003947978610000211
L30D，一种甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的共聚物。在一些实施方案中，所述一种或多种水不溶性聚合物包括
Figure BDA0003947978610000212
NE30D，一种丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物。在一些实施方案中，所述水不溶性聚合物是生物可降解的聚合物。在一些实施方案中，所述水不溶性聚合物包括丙交酯-共乙交酯。在一些实施方案中，所述水不溶性聚合物选自纤维素和乙基纤维素。
在一些实施方案中，所述非水性载体包含具有低熔点(即，低于或等于室温的温度)的重构剂。在一些实施方案中，所述重构剂的熔点低于25℃。在一些实施方案中，所述重构剂的熔点低于20℃。在一些实施方案中，所述重构剂的熔点低于15℃。在一些实施方案中，所述重构剂的熔点低于10℃。在一些实施方案中，所述重构剂的熔点低于5℃。在一些实施方案中，所述重构剂的熔点低于0℃。
在一些实施方案中，所述重构剂具有中熔点(即，高于室温且低于或等于动物、哺乳动物或人的体温的熔点温度)。在一些实施方案中，所述药剂的熔点高于室温且低于或等于哺乳动物的体温。在一些实施方案中，所述药剂的熔点高于室温且低于或等于人的体温。在一些实施方案中，所述重构剂的熔点高于25℃且低于37℃。在一些实施方案中，所述重构剂的熔点低于37℃且高于30℃。在一些实施方案中，所述重构剂的熔点低于30℃且高于25℃。
在一些实施方案中，所述重构剂具有高熔点(即，熔点高于动物、哺乳动物或人的体温)。在一些实施方案中，所述重构剂的熔点高于37℃。在一些实施方案中，所述重构剂的熔点高于40℃。在一些实施方案中，所述重构剂的熔点高于45℃。在一些实施方案中，所述重构剂的熔点高于50℃。在一些实施方案中，所述重构剂的熔点高于55℃。在一些实施方案中，所述重构剂的熔点高于50℃。在一些实施方案中，所述重构剂的熔点高于65℃。在一些实施方案中，所述重构剂的熔点高于70℃。在一些实施方案中，所述重构剂的熔点高于75℃。
脂肪酸、脂肪酸酯和甘油三酯熔点数据：以下表格列出用于本公开文本中的多种脂肪酸、脂肪酸酯和甘油三酯的物理特性，尤其是熔点温度。
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Figure BDA0003947978610000222
Figure BDA0003947978610000231
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Figure BDA0003947978610000233
Figure BDA0003947978610000234
Figure BDA0003947978610000241
Figure BDA0003947978610000242
Figure BDA0003947978610000243
Figure BDA0003947978610000244
Figure BDA0003947978610000251
Figure BDA0003947978610000252
表面活性剂
合适的表面活性剂包括但不限于阳离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂及其混合物或组合。
阳离子型表面活性剂
合适的阳离子型表面活性剂包括但不限于RN+H3Cl-(长链胺的盐)、RN+(CH3)3Cl-(季铵氯化物，也称为quats)及其混合物或组合。
一种或多种阳离子型表面活性剂可以以约0.1wt.％至约5wt.％的量存在于所述载体中。这包括如下量：约0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5.0wt.％，包括其中的增量。在一些实施方案中，所述一种或多种阳离子型表面活性剂以如下量存在于所述载体中：约0.1wt.％至约4wt.％、约0.1wt.％至约3wt.％、约0.1wt.％至约2wt.％、约0.1wt.％至约1wt.％、约0.5wt.％至约5wt.％、约0.5wt.％至约4wt.％、约0.5wt.％至约3wt.％、约0.5wt.％至约2wt.％、约1wt.％至约5wt.％、约1wt.％至约4wt.％或约1wt.％至约3wt.％。
阴离子型表面活性剂
合适的阴离子型表面活性剂包括但不限于包括以下的阴离子型表面活性剂：(a)羧酸盐：烷基羧酸盐-脂肪酸盐；羧酸盐氟表面活性剂，(b)硫酸盐：烷基硫酸盐(例如，月桂基硫酸钠)；烷基醚硫酸盐(例如，月桂基醚硫酸钠)，(c)磺酸盐：多库酯钠(例如，磺基琥珀酸二辛酯钠)；烷基苯磺酸盐，(d)磷酸酯：烷基芳基醚磷酸酯；烷基醚磷酸酯。月桂基硫酸钠BP(一种烷基硫酸盐的混合物，主要是十二烷基硫酸钠，C12H25SO4Na+)、烷基硫酸盐、烷基三甲基溴化铵和醇乙氧基化物。
一种或多种阴离子型表面活性剂可以以约0.1wt.％至约5wt.％的量存在于所述载体中。这包括如下量：约0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5.0wt.％，包括其中的增量。在一些实施方案中，所述一种或多种阴离子型表面活性剂以如下量存在于所述载体中：约0.1wt.％至约4wt.％、约0.1wt.％至约3wt.％、约0.1wt.％至约2wt.％、约0.1wt.％至约1wt.％、约0.5wt.％至约5wt.％、约0.5wt.％至约4wt.％、约0.5wt.％至约3wt.％、约0.5wt.％至约2wt.％、约1wt.％至约5wt.％、约1wt.％至约4wt.％或约1wt.％至约3wt.％。
两性离子型表面活性剂
合适的两性离子型表面活性剂包括但不限于磷脂、甜菜碱、磺基甜菜碱或其混合物和组合。示例性例子包括但不限于RN+H2CH2COO-、RN+(CH3)2CH2CH2SO3 -，其中R是直链、支链、饱和或不饱和烷基；直链、支链、饱和或不饱和C8-C19烷基；直链、支链、饱和或不饱和C20-C40烷基；固醇或类固醇基团或其混合物和组合；CHAPS两性离子型表面活性剂，如3-[(3-胆酰胺丙基)二甲氨基]-1-丙磺酸盐或相关CHAPSO表面活性剂、磷脂、含有磷脂的油(如卵磷脂)、椰油酰胺丙基甜菜碱、椰油酰胺丙基羟基磺基甜菜碱、羟基磺基甜菜碱、灭特复星、亲脂性派普特珍(peptitergent)或混合物和组合。
一种或多种两性离子型表面活性剂可以以至少5wt.％的量存在于所述载体中。在一些实施方案中，所述一种或多种两性离子型表面活性剂以至少10wt.％的量存在于所述载体中。在一些实施方案中，所述一种或多种两性离子型表面活性剂以约5wt.％至约25wt.％的量存在于所述载体中。这包括约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24和25wt.％，包括其中的增量。在一些实施方案中，所述一种或多种两性离子型表面活性剂以约10wt.％至约25wt.％或约15wt.％至约25wt.％的量存在于所述载体中。
在一些实施方案中，所述一种或多种两性离子型表面活性剂以小于约10wt％的量存在于所述载体中。这包括约9、8、7、6、5、4、3、2、1wt.％或更小，包括其中的增量。在一些实施方案中，所述载体不含两性离子型表面活性剂。在一些实施方案中，所述载体包括小于10wt.％、或小于5wt.％、或小于2.5wt.％的一种或多种磷脂。
磷脂
用于本公开文本的组合物中的合适的次级络合剂和/或次级抗毒性剂包括但不限于磷脂、两性剂和/或两性离子剂或其混合物或组合。磷脂包括任何磷脂或其混合物和组合，如(1)甘油二酯磷脂或甘油磷脂，包括但不限于磷脂酸(磷脂酸盐)(PA)、磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)(PE)、磷脂酰胆碱(卵磷脂)(PC)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷酸肌醇(如磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇双磷酸(PIP2)和磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3))以及(2)磷酸鞘脂，如神经酰胺磷酸胆碱(鞘磷脂)(SPH)、神经酰胺磷酸乙醇胺(鞘磷脂)(Cer-PE)和神经酰胺磷酸甘油。两性剂包括乙酸盐、甜菜碱、甘氨酸盐、咪唑啉、丙酸盐、其他两性剂或其混合物。两性离子剂包括但不限于生物相容性两性离子型磷脂、生物相容性两性离子型甜菜碱、生物相容性两性/两性离子型表面活性剂、生物相容性季铵盐、生物相容性氨基酸、能够形成两性离子或呈两性离子的形式的其他生物相容性化合物及其混合物或组合。
用于本公开文本中的合适的生物相容性两性离子型磷脂包括但不限于以下通式的磷脂：
Figure BDA0003947978610000271
其中R1和R2是范围为8至32个碳原子的饱和或不饱和取代；R3是H或CH3，并且X是H或COOH；并且R4是＝O或H2。还可以使用所述通式的两性离子型磷脂的混合物和组合以及NSAID的混合物和组合。
上式的两性离子型磷脂的示例性例子包括但不限于磷脂酰胆碱，如磷脂酰胆碱(PC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、其他二饱和磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂或其他神经酰胺、或各种其他两性离子型磷脂、含有磷脂的油(如源自大豆的卵磷脂油)、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二亚油酰磷脂酰胆碱(DLL-PC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、大豆磷脂酰胆碱(大豆-PC或PCS)以及卵磷脂酰胆碱(卵-PC或PCE)。在DPPC(一种饱和磷脂)中，饱和脂肪族取代R1和R2是CH3(CH2)14，R3是CH3并且X是H。在DLL-PC(一种不饱和磷脂)中，R1和R2是CH3(CH2)4CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)7，R3是CH3并且X是H。在卵PC(其为一种不饱和磷脂混合物)中，R1主要含有饱和脂肪族取代(例如，棕榈酸或硬脂酸)，并且R2主要为不饱和脂肪族取代(例如，油酸或花生四烯酸)。在大豆-PC中，其除了饱和磷脂(棕榈酸和硬脂酸)以外还是不饱和磷脂(油酸、亚油酸和亚麻酸)的混合物。在某些实施方案中，所述磷脂是两性离子型磷脂，包括但不限于二棕榈酰基磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱或其混合物。
在一些实施方案中，所述载体包含一种或多种两性离子型表面活性剂，其中所述一种或多种两性离子型表面活性剂包括磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇磷酸、磷脂酰肌醇双磷酸、磷脂酰肌醇三磷酸、神经酰胺磷酸胆碱、神经酰胺磷酸乙醇胺、神经酰胺磷酸甘油、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二亚油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱或者其中两种或更多种的组合。在一些实施方案中，所述载体包含一种或多种两性离子型表面活性剂，其中所述一种或多种两性离子型表面活性剂包括卵磷脂。
非离子型表面活性剂
将合适的非离子型表面活性剂依据其亲水-亲脂平衡(HLB)值加以归类，其中低值(<10)对应于较高亲脂性且较高值(>10)对应于较高亲水性。低HLB(<10)乳化剂包括但不限于(a)脂肪酸的烷基二醇酯，如饱和和不饱和C8-C24脂肪酸的乙二醇酯、饱和和不饱和C8-C24脂肪酸的丙二醇酯、饱和和不饱和C8-C24脂肪酸的丁二醇酯、饱和和不饱和C8-C24脂肪酸的高烷基二醇酯及其混合物或组合，(b)不饱和聚二醇化甘油酯，如油酰基聚乙二醇甘油酯和亚油酰基聚乙二醇甘油酯，(c)山梨糖醇酐酯，如山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯和山梨糖醇酐单棕榈酸酯；或者(d)其混合物或组合。高HLB(>10)乳化剂包括但不限于(a)聚氧乙烯山梨糖醇酐酯，如聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60和聚山梨酯80；(b)聚氧乙烯蓖麻油衍生物，如聚氧乙烯35蓖麻油和聚氧乙烯40氢化蓖麻油；(c)聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，如泊洛沙姆188和泊洛沙姆407；(d)饱和聚二醇化甘油酯，如月桂酰基聚乙二醇甘油酯和硬脂酰基聚乙二醇甘油酯；(e)PEG-8辛酸/癸酸甘油酯，如辛酰己酰基聚乙二醇甘油酯；(f)维生素E衍生物，如生育酚PEG琥珀酸酯；或者(g)其混合物或组合。其他合适的非离子型表面活性剂包括但不限于多元醇酯、环状多元醇酯、聚乙二醇(PEG)酯或其混合物和组合。示例性例子包括但不限于山梨糖醇酐单脂肪酸酯和/或多脂肪酸酯、山梨糖醇单脂肪酸酯和/或多脂肪酸酯、单脂肪酸甘油酯、聚乙二醇(PEG)酯表面活性剂(包括亲水和/或疏水gelucire，如亲水
Figure BDA0003947978610000281
44/14、月桂酰基聚乙二醇甘油酯型1500、疏水
Figure BDA0003947978610000282
43/01、
Figure BDA0003947978610000283
39/01、
Figure BDA0003947978610000284
33/01或其他gelucire)；聚二醇修饰的蓖麻油，如聚氧乙烯35氢化蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油；聚环氧乙烷；聚环氧丙烷；聚(环氧乙烷和环氧丙烷)聚合物；聚山梨酯，如聚山梨酯20、40、60、80等，以及
Figure BDA0003947978610000285
表面活性剂；及其混合物或组合。
合适的非离子型表面活性剂的示例性例子包括但不限于
Figure BDA0003947978610000286
表面活性剂(可从Sigma-Aldrich获得)，如
Figure BDA0003947978610000287
20-山梨糖醇酐月桂酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、
Figure BDA0003947978610000288
40-山梨糖醇酐单棕榈酸酯、
Figure BDA0003947978610000289
60-山梨糖醇酐硬脂酸酯、山梨糖醇酐单硬脂酸酯、
Figure BDA00039479786100002810
80-山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐油酸酯或其他Span表面活性剂；
Figure BDA00039479786100002811
表面活性剂，如
Figure BDA00039479786100002812
40-聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、
Figure BDA00039479786100002814
60-聚乙二醇山梨糖醇酐单硬脂酸酯、
Figure BDA00039479786100002813
80-聚氧乙烯-山梨糖醇酐-20单油酸酯、POE(20)山梨糖醇酐单油酸酯、聚乙二醇山梨糖醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、聚山梨酯80；BRIJTM表面活性剂，如BRIJTM 58-聚氧乙烯-20十六烷基醚、BRIJTM 92-2-[(Z)-十八-9-烯氧基]乙醇、BRIJTM 35-聚乙氧基化月桂醇(产生月桂基醚)、BRIJTM 700-聚乙醇基化硬脂醇、BRIJTM 700-聚氧乙烯硬脂醚(HLB 18.8)或其他BRIJTM表面活性剂；SOLULANTMC24-2-[[10,13-二甲基-17-(6-甲基庚-2-基)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-十二氢-1H-环戊[a]菲-3-基]氧基]乙醇或聚氧乙烯-24-胆固醇醚；PEG表面活性剂-聚环氧乙烷；TRITONTM表面活性剂，如TRITONTM X-100-辛基苯酚乙氧基化聚氧乙烯9.5-辛基苯酚、TRITONTM X-80N-烷基-氧基-聚乙烯-氧基-聚丙烯-氧基乙醇或其他TRITONTM表面活性剂；来自Thermo Fisher的PLURONICTM表面活性剂；来自Dow Chemicals的TERGITOLTM表面活性剂；SURFONICTM JL-80X-烷氧基化直链醇；ETHOFATTM 242/25-乙氧基化浮油、烷基多糖苷、聚乙二醇十六烷基醚(CETOMACROGOLTM 1000)、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、椰油酰胺DEA、椰油酰胺MEA、癸基糖苷、癸基多聚葡萄糖、甘油单硬脂酸酯；来自Cameo的
Figure BDA00039479786100002816
烷基苯氧基聚(乙烯氧基)乙醇表面活性剂，如
Figure BDA00039479786100002815
CA-630、乙氧基化异鲸蜡醇(异鲸蜡醇聚醚-20)、月桂基糖苷或十二烷基β-d-吡喃葡萄糖苷、麦芽糖苷或麦芽糖糖苷、抗霉枯草菌素、壬基苯氧基聚乙氧基乙醇(来自Shell的NONIDETTM P-40)、26-(4-壬基苯氧基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十六烷-1-醇(壬苯醇醚-9)、九乙二醇或聚乙二醇壬基苯基醚(壬苯醇醚)、4-壬基苯基-聚乙二醇(NP-40)、八乙二醇单十二烷基醚、N-辛基β-d-硫代吡喃葡萄糖苷、辛基糖苷、油醇、PEG-10向日葵甘油酯、五乙二醇单十二烷基醚、乙氧基化十二醇(聚多卡醇)、聚乙氧基化牛脂胺、聚甘油聚蓖麻油酸酯、硬脂醇及其混合物或组合。在一些实施方案中，一种或多种非离子型表面活性剂包含乙二醇单脂肪酸酯、丙二醇单脂肪酸酯或者其中两种或更多种的组合。在一些实施方案中，一种或多种非离子型表面活性剂包含选自以下的一种或多种：山梨糖醇酐单、二和三脂肪酸酯。在一些实施方案中，一种或多种非离子型表面活性剂包含山梨糖醇酐三油酸酯(STO)、山梨糖醇酐单油酸酯或山梨糖醇酐三硬脂酸酯或其组合。在一些实施方案中，一种或多种非离子型表面活性剂包含丙二醇单月桂酸酯。
一种或多种非离子型表面活性剂可以以约0.05wt.％至约20wt.％的量存在于所述载体中。这包括约0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.20、0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.2、5.4、5.6、5.8、6.0、6.2、6.4、6.6、6.8、7.0、7.2、7.4、7.6、7.8、8.0、8.2、8.4、8.6、8.8、9.0、9.2、9.4、9.6、9.8、10.0、10.2、10.4、10.6、10.8、11.0、11.2、11.4、11.6、11.8、12.0、12.2、12.4、12.6、12.8、13.0、13.2、13.4、13.6、13.8、14.0、14.2、14.4、14.6、14.8、15.0、15.2、15.4、15.6、15.8、16.0、16.2、16.4、16.6、16.8、17.0、17.2、17.4、17.6、17.8、18.0、18.2、18.4、18.6、18.8、19.0、19.2、19.4、19.6、19.8或20.0wt.％，包括其增量。在一些实施方案中，所述一种或多种非离子型表面活性剂以如下量存在于所述载体中：约0.05wt.％至约15wt.％、约0.05wt.％至约10wt.％、约0.05wt.％至约5wt.％、约0.05wt.％至约1wt.％、约0.1wt.％至约20wt.％、约0.1wt.％至约15wt.％、约0.1wt.％至约10wt.％、约0.1wt.％至约5wt.％、约0.1wt.％至约1wt.％、约0.5wt.％至约20wt.％、约0.5wt.％至约15wt.％、约0.5wt.％至约10wt.％、约0.5wt.％至约5wt.％或约0.5wt.％至约1wt.％。
山梨糖醇酐和山梨糖醇酯
用于本公开文本中的合适的山梨糖醇酐和/或山梨糖醇酯包括但不限于山梨糖醇酐单酯，如山梨糖醇酐辛酸酯、山梨糖醇酐十一烯酸酯、山梨糖醇酐月桂酸酯、山梨糖醇酐棕榈酸酯、山梨糖醇酐异硬脂酸酯、山梨糖醇酐油酸酯、山梨糖醇酐硬脂酸酯等；山梨糖醇酐倍半酯，如倍半辛酸酯、山梨糖醇酐倍半异硬脂酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐倍半硬脂酸酯等；山梨糖醇酐二酯，如山梨糖醇酐二异硬脂酸酯、山梨糖醇酐二油酸酯、山梨糖醇酐二硬脂酸酯等；山梨糖醇酐三酯，如山梨糖醇酐三异硬脂酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯、山梨糖醇酐三硬脂酸酯等；混合链山梨糖醇酐酯，如山梨糖醇酐椰油酸酯、山梨糖醇酐橄榄油酸酯、山梨糖醇酐棕榈酸酯、山梨糖醇酐古布阿苏(theobroma grandiflorum)籽油酸酯(seedate)等；或其混合物和组合。其他山梨糖醇酐或山梨糖醇酯包括但不限于PEG山梨糖醇酐和山梨糖醇脂肪酸酯，包括PEG-20山梨糖醇酐椰油酸酯、PEG-40山梨糖醇酐二异硬脂酸酯、PEG-2山梨糖醇酐异硬脂酸酯、PEG-5山梨糖醇酐异硬脂酸酯、PEG-20山梨糖醇酐异硬脂酸酯、PEG-40山梨糖醇酐羊毛酸酯、PEG-75山梨糖醇酐羊毛酸酯、PEG-10山梨糖醇酐月桂酸酯、PEG-40山梨糖醇酐月桂酸酯、PEG-44山梨糖醇酐月桂酸酯、PEG-75山梨糖醇酐月桂酸酯、PEG-80山梨糖醇酐月桂酸酯、PEG-3山梨糖醇酐油酸酯、PEG-6山梨糖醇酐油酸酯、PEG-80山梨糖醇酐棕榈酸酯、PEG-40山梨糖醇酐全异硬脂酸酯、PEG-40山梨糖醇酐全油酸酯、PEG-3山梨糖醇酐硬脂酸酯、PEG-6山梨糖醇酐硬脂酸酯、PEG-40山梨糖醇酐硬脂酸酯、PEG-60山梨糖醇酐硬脂酸酯、PEG-30山梨糖醇酐四油酸酯、PEG-40山梨糖醇酐四油酸酯、PEG-60山梨糖醇酐四油酸酯、PEG-60山梨糖醇酐四硬脂酸酯、PEG-160山梨糖醇酐三异硬脂酸酯；PEG-20山梨糖醇酐三异硬脂酸酯、山梨醇聚醚-40六油酸酯、山梨醇聚醚-50六油酸酯、山梨醇聚醚-30四油酸酯月桂酸酯、山梨醇聚醚-60四硬脂酸酯及其任何混合物。这些PEG山梨糖醇酐或山梨糖醇的范围为从褐色蜡状固体和琥珀色糊剂至透明黄色液体。其他示例性非离子型表面活性剂包括但不限于聚氧乙烯表面活性剂，如POE山梨糖醇酐单月桂酸酯(
Figure BDA0003947978610000291
20，HLB 17)、POE山梨糖醇酐单棕榈酸酯(
Figure BDA0003947978610000292
40，HLB 15.6)、POE山梨糖醇酐单硬脂酸酯(
Figure BDA0003947978610000293
60，HLB 15.0)、POE山梨糖醇酐单油酸酯(
Figure BDA0003947978610000294
80，HLB 15.0)、POE山梨糖醇酐三硬脂酸酯(
Figure BDA0003947978610000295
65，HLB 10.5)、POE山梨糖醇酐三油酸酯(
Figure BDA0003947978610000296
85，HLB 11.0)、POE甘油三油酸酯(
Figure BDA0003947978610000297
TO，HLB 11.5)、POE-40-氢化蓖麻油(固体)克列莫佛RH 40，HLB 14.0至16.0)、POE-35-蓖麻油(克列莫佛EL(液体)，HLB12.0-14.0)、POE(10)油醇醚(
Figure BDA0003947978610000299
96，HLB 12.4)、POE(23)月桂基醚(
Figure BDA0003947978610000298
35，HLB16.9)、POE-维生素E(α-生育酚TPGS，HLB 13.0)及其混合物或组合。
泊洛沙姆
合适的泊洛沙姆包括但不限于非离子型三嵌段共聚物由聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))的中央疏水链和侧翼的两条聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))亲水链构成。泊洛沙姆也被称为商品名
Figure BDA00039479786100003010
和
Figure BDA00039479786100003011
因为聚合物嵌段的长度可以定制，因此存在许多不同的泊洛沙姆，它们的特性略有不同。对于通用术语泊洛沙姆，这些共聚物以字母P(代表泊洛沙姆)和之后的三个数字来共同命名：前两个数字乘以100得到聚氧丙烯核心的近似分子质量，并且最后一个数字乘以10得到百分比聚氧乙烯含量(例如，P407＝具有4000g/mol的聚氧丙烯分子质量和70％聚氧乙烯含量的泊洛沙姆)。对于
Figure BDA00039479786100003013
和
Figure BDA00039479786100003012
商品名，这些共聚物的代码始于定义其在室温下的物理形式的字母(L＝液体，P＝糊剂，F＝薄片(固体))，之后有两个或三个数字。数字名称中的第一个数字(三位数中的两个数字)乘以300指示疏水物的近似分子量；并且最后一个数字x 10得到百分比聚氧乙烯含量(例如，L61指示1800g/mol的聚氧丙烯分子质量和10％聚氧乙烯含量)。在所给例子中，泊洛沙姆181
Figure BDA00039479786100003014
和
Figure BDA00039479786100003015
PE/L61。
非离子型中性聚合物
合适的非离子型中性聚合物包括但不限于pH反应性非离子型聚合物和温度敏感性非离子型聚合物。这样的pH反应性非离子型聚合物的示例性例子包括但不限于pH反应性树枝状聚合物，如聚-酰胺基酰胺(PAMAM)、树枝状聚合物、聚(丙烯亚胺)树枝状聚合物、聚(l-赖氨酸)酯、聚(羟脯氨酸)、聚(丙基丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、
Figure BDA00039479786100003016
Figure BDA0003947978610000308
S-100、
Figure BDA0003947978610000309
L-100、壳聚糖、聚(甲基丙烯酸)(PMMA)、PMAA-PEG共聚物、N,N-二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯(DMAEMA)及其任何混合物。温度敏感性聚合物的示例性例子包括但不限于泊洛沙姆、prolastin、聚(n-取代的丙烯酰胺)、聚(有机膦氮烯)、具有聚(乙二醇)和氨基酸酯的环膦腈、聚(乙二醇)/聚(乳酸-共-乙醇酸)的嵌段共聚物、聚(乙二醇)(PEG)、聚(丙二醇)(PPG)、PMAA、聚(乙烯醇)(PVA)、各种蚕丝弹性蛋白样聚合物、聚(硅胺)、聚(乙烯基甲基醚)(PVME)、聚(乙烯基甲基噁唑烷酮)(PVMO)、聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚(n-乙烯基己内酰胺)、聚(N-乙烯基异丁基酰胺)、聚(乙烯基甲基醚)、聚(N-乙烯基己内酰胺)(PVCL)、聚(硅氧基乙二醇)、聚(二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯)、三嵌段共聚物聚(DL-丙交酯-共-乙交酯-b-乙二醇-b-DL-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA-PEG-PLGA)、纤维素衍生物、藻酸盐、胶凝糖、木糖葡聚糖及其任何混合物。
中性脂质
脂肪酸酯
在一些实施方案中，本文公开的中性脂质包含至少一种脂肪酸酯。脂肪酸酯包含上文列出的脂肪酸中任一种的酯，包括但不限于一元醇酯，其中一元醇或多元醇包括1个碳原子至20个碳原子，其中一个或多个碳原子可能被O、NR(R是具有1与5个之间的碳原子的烃基)或S替代。用于形成游离脂肪酸酯的示例性一元醇包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或其混合物。
生物相容性油
合适的生物相容性油包括但不限于由FDA或其他政府机构批准用于人、哺乳动物或动物服用的任何油。示例性生物相容性油包括但不限于植物来源的油或动物来源的油或其衍生物或合成油。在某些实施方案中，天然油是富含磷脂的油，如来自大豆的卵磷脂油。植物来源的油或动物来源的油或其衍生物或合成油的示例性例子包括但不限于精油、植物油、氢化植物油(如花生油、油菜籽油、鳄梨油、红花籽油、橄榄油、玉米油、大豆油、芝麻油、维生素A、维生素D、维生素E等)、动物油、鱼油、磷虾油等或其混合物。
在某些实施方案中，所述生物相容性油包括中性脂质。合适的中性脂质包括但不限于任何中性脂质，如脂肪酸酯、单甘油酯、二甘油酯和/或甘油三酯。对于代表性中性脂质如甘油三酯的部分列表，具体参考美国专利号4,950,656和5,043,329，所述专利通过引用并入本文。饱和和不饱和甘油三酯二者都可以用于本发明组合物中，并且包括甘油三酯，如棕榈精(饱和的)、三油精和三亚油精(不饱和的)。然而，这些特定甘油三酯仅出于便捷性而列于此处，并且仅代表多种有用的甘油三酯，并且进一步不意图具有包括性。
动物脂肪包括但不限于猪脂、鸭脂、黄油或其混合物或组合。
植物脂肪包括但不限于椰子油、棕榈油、棉籽油、麦芽油、黄豆油、橄榄油、玉米油、葵花籽油、红花籽油、大麻油、芥花油/菜籽油或其混合物和组合。
一种或多种中性脂质可以以约30wt.％至约75wt.％的量存在于所述载体中。这包括约30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74或75wt.％，包括其中的增量。在一些实施方案中，所述一种或多种中性脂质可以以如下量存在于所述载体中：约30wt.％至约70wt.％、约30wt.％至约60wt.％、约30wt.％至约55wt.％、约35wt.％至约75wt.％、约35wt.％至约70wt.％、约35wt.％至约65wt.％、约35wt.％至约60wt.％、约35wt.％至约55wt.％、约40wt.％至约75wt.％、约40wt.％至约70wt.％、约40wt.％至约65wt.％、约40wt.％至约60wt.％或约40wt.％至约55wt.％。
在一些实施方案中，所述载体包含一种或多种中性脂质，其中所述一种或多种中性脂质包含脂肪酸酯。在一些实施方案中，所述脂肪酸酯是脂肪酸甲基酯。在一些实施方案中，所述脂肪酸甲基酯是亚麻酸甲酯、油酸甲酯或棕榈酸甲酯或其组合。
V.赋形剂或佐剂
本公开文本的配制品或组合物还可以包括其他化学物质，如抗氧化剂(例如，维生素A、C、D、E等)、痕量金属和/或多价阳离子(铝、金、铜、锌、钙等)、表面活性剂和/或溶剂(例如，丙二醇/PPG、二甲亚砜/DMSO、中链甘油三酯/MCT等)、无毒染料和增味剂，可以将它们添加至配制品，因为它们被制备为可改进稳定性、流动性/铺展性、渗透性、有效性和消费者接受度。这些添加剂、赋形剂和/或佐剂还可以起活性剂的作用。
VI.BAI和药学药剂
用于本公开文本的组合物中的合适的药学药剂包括但不限于能够被分散于本公开文本的载体中的任何药学药剂。在某些实施方案中，所述药学药剂是固体。在其他实施方案中，所述药学药剂是液体。在其他实施方案中，所述药学药剂是弱酸药学药剂。在其他实施方案中，所述药学药剂是弱碱药学药剂。在一些实施方案中，所述生物活性剂包含选自以下的至少一种药剂：酸不稳定的药学药剂、抗抑郁药、抗糖尿病剂、抗癫痫药、抗真菌剂、抗疟疾剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗原虫剂、镇咳药、精神安定药、β阻断剂、心肌肌力药、皮质类固醇、抗帕金森病药、胃肠病药、组胺、组胺受体拮抗剂、角质软化剂、调血脂药、肌肉松弛药、硝酸盐、抗心绞痛药、非类固醇抗炎药、营养剂、阿片类镇痛药、性激素、兴奋剂、营养制品、肽、蛋白质、治疗性蛋白质、核苷、核苷酸、DNA、RNA、糖胺聚糖、酸不稳定的药物、(+)-N{3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲、淀粉酶、金霉素、杆菌肽、β胡萝卜素、头孢菌素、氯霉素、西咪替丁、西沙必利、克拉屈滨、氯拉卓酸、德伦环烷、去羟肌苷、洋地黄糖苷、双氢链霉素、红霉素、依托泊苷、法莫替丁、激素、雌激素、胰岛素、肾上腺素、肝素、脂肪酶、米拉美林、新生霉素、胰酶、青霉素盐、多黏菌素、普法他汀、普罗加比、蛋白酶、喹那普利、喹喔啉-2-甲酸、[4-(R)氨甲酰基-1-(S-3-氟苄基-2-(S),7-二羟基-7-甲基辛基]酰胺、喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-(4,4-二氟-l-羟基-环己基)-2-羟基-4-羟基氨甲酰基-丁基]-酰胺、雷尼替丁、链霉素、枯草菌素、磺胺、质子泵抑制剂、艾美拉唑、兰索拉唑、米诺拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。
疏水药学药剂和/或营养剂
适合用于本公开文本的药物组合物中的疏水治疗剂没有特别限制，因为所述载体令人惊讶地能够溶解并递送众多种疏水治疗剂。疏水治疗剂是几乎不具有水溶性的化合物。可用于本公开文本中的疏水治疗剂的固有水溶解度(即，非电离形式的水溶解度)以重量计小于约1％，并且通常以重量计小于约0.1％或0.01％。这样的治疗剂可以是在施用至动物(特别是哺乳动物)时具有治疗价值或其他价值的任何药剂，如药物、营养物和化妆品(药用化妆品)。应理解，尽管具体参考其呈水性分散液时的价值来描述本公开文本，但本公开文本并不限于此。因此，从例如局部或经皮施用取得其治疗价值或其他价值的疏水药物、营养物或化妆品仍被视为适合用于本公开文本中。
可以用于本公开文本的药物组合物中的疏水治疗剂的具体非限制性例子包括以下代表性化合物，以及其药学上可接受的盐、异构体、酯、醚和其他衍生物：镇痛药和抗炎药，如阿罗普令、金诺芬、阿扎丙酮、贝诺酯、辣椒碱、塞来昔布、双氯酚酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、来氟米特、甲氯芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、奈普生、奥沙普秦、羟布宗、保泰松、吡罗昔康、罗非昔布、舒林酸、四氢大麻酚、曲马多和氨丁三醇；抗蠕虫药，如阿苯达唑、羟萘苄芬宁、坎苯达唑、双氯酚、伊维菌素、甲苯达唑、奥沙尼喹、奥芬达唑、间酚嘧啶、吡喹酮、噻嘧啶恩波酸盐和噻苯哒唑；抗心律失常药，如盐酸胺碘酮、丙吡胺、氟卡胺乙酸盐和硫酸奎尼丁；平喘药，如齐留通、扎鲁司特、硫酸特布他林、孟鲁司特和沙丁胺醇；抗细菌剂，如阿拉曲沙星、阿奇霉素、巴氯芬、苄星青霉素、西诺沙星、环丙沙星盐酸、克拉霉素、氯法齐明、氯唑西林、地美环素、地红霉素、多西环素、红霉素、乙硫异烟胺、呋喃唑酮、格帕沙星、亚胺培南、左氧氟沙星、洛瑞沙星(lorefloxacin)、盐酸莫西沙星、萘啶酸、呋喃妥因、诺氟沙星、氧氟沙星、利福平、利福布汀、利福喷汀、司帕沙星、螺旋霉素、磺胺苯酰、磺胺多辛、磺胺甲基嘧啶、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、磺胺吡啶、四环素、甲氧苄啶、曲伐沙星和万古霉素；抗病毒药，如阿巴卡韦、氨普那韦、地拉韦啶、依法韦伦、茚地那韦、拉米夫定、奈非那韦、奈韦拉平、利托那韦、沙奎那韦和司他夫定；抗凝剂，如西洛他唑、氯吡格雷、双香豆素、双嘧达莫、醋硝香豆素、奥普瑞白介素、苯茚二酮、噻氯匹定和替罗非班；抗抑郁药，如阿莫沙平、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、盐酸氟西汀、盐酸马普替林、盐酸米安色林、盐酸去甲替林、盐酸帕罗西汀、盐酸舍曲林、盐酸曲唑酮、马来酸曲米帕明和盐酸文拉法辛；抗糖尿病药，如醋磺己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列美脲、米格列醇、吡格列酮、瑞格列奈、罗格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲和曲格列酮；抗癫痫药，如贝克拉胺、卡马西平、氯硝西泮、乙苯妥英、非尔氨酯、磷苯妥英钠、拉莫三嗪、美索因、甲琥胺、甲基苯巴比妥、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、苯巴比通、苯妥英、苯琥胺、扑米酮、舒噻美、盐酸噻加宾、托吡酯、丙戊酸和氨己烯酸；抗真菌剂，如两性霉素、盐酸布替萘芬、硝酸布康唑、克霉唑、硝酸益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、那他霉素、制霉菌素、硝酸硫康唑、奥昔康唑、盐酸特比萘芬、特康唑、噻康唑和十一烯酸；抗痛风药，如别嘌呤醇、丙磺舒和苯磺唑酮；抗高血压药，如氨氯地平、贝尼地平、贝那普利(benezepril)、坎地沙坦、卡托普利、达罗地平、盐酸地尔硫卓、二氮嗪、盐酸多沙唑嗪、依拉普利(elanapril)、依泊沙坦(eposartan)、甲磺酸氯沙坦、非洛地平、非诺多泮、福森普利、胍那苄醋酸盐、厄贝沙坦、伊拉地平、赖诺普利、米诺地尔、盐酸尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、盐酸酚苄明、盐酸哌唑嗪、喹那普利、利血平、盐酸特拉唑嗪、替米沙坦和缬沙坦；抗疟疾剂，如阿莫地喹、氯喹、盐酸氯丙胍、盐酸卤泛群、盐酸甲氟喹、盐酸氯胍、乙胺嘧啶和硫酸奎宁；抗偏头痛药，如甲磺酸双氢麦角胺、酒石酸麦角胺、夫罗曲坦、马来酸二甲麦角新碱、盐酸那拉曲坦、苹果酸苯噻啶、苯甲酸利扎曲普坦、琥珀酸舒马曲坦和佐米曲普坦；抗毒蕈碱剂，如阿托品、盐酸苯海索、比哌立登、盐酸普罗吩胺、莨菪碱、溴美喷酯、盐酸羟苄利明和托吡卡胺；抗肿瘤药和免疫抑制剂，如氨鲁米特、安吖啶、硫唑嘌呤、比卡鲁胺、比生群、白消安、喜树碱、阿糖胞苷、苯丁酸氮芥、环孢菌素、达卡巴嗪、玫瑰树碱、雌莫司汀、依托泊苷、伊立替康、洛莫司汀、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、吗替麦考酚酯、尼鲁米特、紫杉醇、盐酸丙卡巴肼、西罗莫司、他克莫司、柠檬酸他莫昔芬、替尼泊苷、睾内酯、盐酸托泊替康和柠檬酸托瑞米芬；抗原虫剂，如阿托伐醌、苄硝唑、氯碘羟喹、地考喹酯、双碘喹啉、呋喃二氯尼特、二硝托胺、呋喃唑酮、甲硝唑、尼莫唑、呋喃西林、奥硝唑和替硝唑；抗甲状腺药，如卡比马唑、旁卡西醇和丙硫氧嘧啶；镇咳药，如苯佐那酯；抗焦虑药、镇静药、催眠药和精神安定药，如阿普唑仑、异戊巴比妥钠、巴比通、苯他西泮、溴西泮、溴哌利多、溴替唑仑、丁巴比妥、卡溴脲、氯氮卓、氯美噻唑、氯丙嗪、氯普噻吨、氯硝西泮、氯巴占、氯噻西泮、氯氮平、地西泮、氟哌利多、炔己蚁胺、氟阿尼酮(flunanisone)、氟硝西泮、三氟丙嗪、三氟噻吨癸酸酯、癸氟奋乃静、氟西泮、加巴喷丁、氟哌啶醇、劳拉西泮、氯甲西泮、美达西泮、甲丙氨酯、美索达嗪、甲喹酮、哌醋甲酯、咪达唑仑、吗茚酮、硝西泮、奥氮平、奥沙西泮、戊巴比妥、奋乃静匹莫齐特、丙氯拉嗪、伪麻黄碱、喹硫平、利哌立酮、舍吲哚、舒必利、替马西泮、硫利达嗪、三唑仑、唑吡坦和佐匹克隆；β-阻断剂，如醋丁洛尔、阿普洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔和普萘洛尔；心肌肌力药，如氨力农、洋地黄毒苷、地高辛、依诺昔酮、毛花甙C和甲地高辛；皮质类固醇，如倍氯米松、倍他米松、布地奈德、醋酸可的松、脱氧米塞松、地塞米松、醋酸氟氢可的松、氟尼缩松、氟可龙、丙酸氟替卡松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松和曲安西龙；利尿剂，如乙酰唑胺、阿米洛利、苄氟噻嗪、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、依他尼酸、呋塞米、美托拉宗、螺内酯和氨苯蝶啶；抗震颤麻痹药，如甲磺酸溴隐亭、马来酸麦角乙脲、普拉克索、盐酸罗匹尼罗和托卡朋；胃肠病药，如比沙可啶、西咪替丁、西沙必利、盐酸地芬诺酯、多潘立酮、法莫替丁、兰索拉唑、洛哌丁胺、美沙拉嗪、尼扎替丁、奥美拉唑、盐酸昂丹司琼、雷贝拉唑钠、盐酸雷尼替丁和柳氮磺吡啶；组胺H和H受体拮抗剂，如阿伐斯汀、阿司咪唑、氯苯那敏、桂利嗪、塞替利嗪、富马酸氯马斯汀、赛克力嗪、盐酸赛庚啶、右氯苯那敏、茶苯海明、非索非那定、盐酸氟桂利嗪、氯雷他定、盐酸美克洛嗪、奥沙米特和特非那定；角质软化剂，如阿维A、卡泊三烯、骨化二醇、骨化三醇、胆骨化醇、麦角钙化醇、阿维A酯、类视黄醇、贝沙罗汀和他扎罗汀；调血脂药，如阿托伐他汀、苯扎贝特、西立伐他汀、环丙贝特、氯贝丁酯、非诺贝特、氟伐他汀、吉非贝齐、普伐他丁、普罗布可和斯伐他汀；肌肉松弛药，如丹曲林钠和盐酸替扎尼定；硝酸盐和其他抗心绞痛药，如硝酸戊酯、三硝酸甘油酯、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯和戊四硝酯；营养剂，如骨化三醇、胡萝卜素、双氢速甾醇、必需脂肪酸、非必需脂肪酸、二氢维生素K1、维生素A、维生素B2、维生素D、维生素E和维生素K；阿片类镇痛药，如可待因、可待因、右丙氧芬、二醋吗啡、二氢可待因、芬太尼、美普他酚、美沙酮、吗啡、纳布啡和喷他佐辛；性激素，如柠檬酸氯芪酚胺、醋酸可的松、达那唑、去氢表雄酮、乙炔雌二醇、非那雄胺、氟氢可的松、氟甲睾酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美雌醇、甲睾酮、去甲脱氢羟孕酮、甲基炔诺酮、甾二醇、结合雌激素、孕酮、利美索龙、司坦唑醇、二乙基己烯雌酚、睾酮和替勃龙；兴奋剂，如苯丙胺、右旋苯丙胺、右芬氟拉明、芬氟拉明和马吲哚；以及其他化合物，如贝卡普勒明、盐酸多奈哌齐、L-甲状腺素、甲氧沙林、维替泊芬、毒扁豆碱、吡啶斯的明、盐酸雷洛昔芬、盐酸西布曲明、柠檬酸西地那非、他克林、盐酸坦索罗辛和托特罗定。
疏水治疗剂的示例性例子包括柠檬酸西地那非、氨氯地平、曲马多、塞来昔布、罗非昔布、奥沙普秦、萘丁美酮、布洛芬、特比萘芬、伊曲康唑、齐留通、扎鲁司特、西沙必利、非诺贝特、替扎尼定、尼扎替丁、非索非那定、氯雷他定、法莫替丁、帕立骨化醇、阿托伐醌、萘丁美酮、四氢大麻酚、醋酸甲地孕酮、瑞格列奈、孕酮、利美索龙、环孢菌素、他克莫司、西罗莫司、替尼泊苷、紫杉醇、伪麻黄碱、曲格列酮、罗格列酮、非那雄胺、维生素A、维生素D、维生素E以及其药学上可接受的盐、异构体和衍生物。特别优选的疏水治疗剂是孕酮和环孢菌素。
用于本公开文本中的合适的质子泵抑制剂包括但不限于奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑及其混合物。
应了解，疏水治疗剂及其治疗类别的该列表仅为说明性的。实际上，本公开文本的组合物的特定特征和令人惊讶的优点是本发明组合物溶解并递送宽范围的疏水治疗剂的能力，不管功能类别如何。当然，在期望的情况下，也可以使用疏水治疗剂的混合物。这些载体属性作为用于有待开发的疏水治疗剂的递送媒介物也将同样有效。
在某些实施方案中，用于本公开文本的组合物中的合适的药学药剂包括但不限于弱酸药品、弱酸药品或其混合物和组合。示例性弱酸药品包括但不限于抗炎药品、类固醇、固醇、NSAID、COX-2抑制剂或其混合物。示例性弱碱药品包括但不限于弱碱抗生素、咖啡因、可待因、麻黄碱、氯氮卓、吗啡、毛果芸香碱、奎宁、甲苯胺丁脲、其他弱碱药学药剂及其混合物或组合。示例性抗炎药品包括类固醇抗炎药、非类固醇抗炎药、醋氨酚和COX-2抑制剂或其混合物和组合。
合适的NSAID包括但不限于：(a)丙酸药物，包括非诺洛芬钙、氟比洛芬、舒洛芬、苯噁洛芬、布洛芬、酮洛芬、奈普生和/或奥沙普秦；(b)乙酸药物，包括双氯酚酸钠、双氯酚酸钾、醋氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、酮咯酸氨丁三醇和/或酮咯酸；(c)酮药物，包括萘丁美酮、舒林酸和/或托美丁钠；(d)芬那酯药物，包括甲氧胺苯酸钠和/或甲芬那酸；(e)昔康药物，包括吡罗昔康、氯诺昔康和美洛昔康；(f)水杨酸药物，包括二氟尼柳、阿司匹林、水杨酸镁、次水杨酸铋、和/或其他水杨酸盐药学药剂；(g)吡唑啉酸药物，包括羟布宗和/或保泰松；以及(h)其混合物或组合。
合适的COX-2抑制剂包括但不限于塞来昔布、罗非昔布或其混合物和组合。
酸不稳定的药品
合适的酸不稳定的药物活性剂包括但不限于肽、蛋白质、核苷、核苷酸、DNA、RNA、糖胺聚糖、任何其他酸不稳定的药品或其混合物或组合。可以用于本文公开的载体系统中的酸不稳定的药物的例子是例如(+)-N{3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲、淀粉酶、金霉素、杆菌肽、β胡萝卜素、头孢菌素、氯霉素、西咪替丁、西沙必利、克拉屈滨、氯拉卓酸、德伦环烷、去羟肌苷、洋地黄糖苷、双氢链霉素、红霉素、依托泊苷、法莫替丁、激素(特别是雌激素、胰岛素、肾上腺素和肝素)、脂肪酶、米拉美林、新生霉素、胰酶、青霉素盐、多黏菌素、普伐他丁、普罗加比、蛋白酶、喹那普利、喹喔啉-2-羧酸、[4-(R)氨甲酰基-1-(S-3-氟苄基-2-(S),7-二羟基-7-甲基辛基]酰胺、喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-(4,4-二氟-1-羟基-环己基)-2-羟基-4-羟基氨甲酰基-丁基]酰胺、雷尼替丁、链霉素、枯草菌素、磺胺以及酸不稳定的质子泵抑制剂，如艾美拉唑、兰索拉唑、米诺拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑或雷贝拉唑。在所公开的载体系统中可以包括消化蛋白，如淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶。适合在哺乳动物特别是人中作为消化酶补充剂或消化酶替代物的淀粉酶、脂肪酶和蛋白酶是优选的。淀粉酶、脂肪酶和/或蛋白酶可能源自微生物或动物，特别是哺乳动物来源。胰酶是一种酸不稳定的药物。其他治疗性蛋白质或肽可以与所公开的载体一起用于增加生物利用度。其他治疗性蛋白质可以包括但不限于胰岛素、促红细胞生成素或其片段或衍生物。糖胺聚糖的例子包括但不限于肝素或其片段。酸不稳定的药物的前述列表并不意欲是详尽无遗的，仅是说明性的，因为本领域技术人员会理解，还可以使用许多其他酸不稳定的药物或酸不稳定的药物的组合。
营养剂
用于本公开文本的组合物中的合适的营养制品包括但不限于能够与本公开文本的载体一起的任何营养剂。在某些实施方案中，所述营养剂是固体。在其他实施方案中，所述营养剂是油溶性液体或油混溶性液体。
另外地或可替代地，可以将用于本公开文本的组合物中的合适的药学药剂归类为I、II、III或IV类药品，定义如下。
I类药品的特征在于，与API在pH 7溶液的油相中的浓度相比，API在初始pH 1溶液和最终pH 1溶液的油相中具有更高浓度。I类药品是小分子药品，其特征在于所述药品不包括在低于约2或3的pH下质子化的官能团；这样的基团包括伯胺、仲胺和叔胺、胍、吡啶、咪唑、苯并咪唑、组氨酸、膦氮烯、类似物或其混合物和组合。I类药品可以包括在低于约2或3的pH下不质子化的直链、支链、环状、饱和和/或不饱和烷基、芳烷基、芳烷基、芳基、羟基、烷氧基、羰基、羧酸基团、羧酸酯基团、乙酸根基团、酰胺基团、砜基、磺酰胺基团、环状环或杂环基或其混合物和组合。I类药品的示例性例子包括5-α-还原酶抑制剂、具有钙通道阻断剂的ACE抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、肾上腺皮质类固醇、V类抗心律失常药、脂肪酸衍生物抗惊厥药、纤维酸衍生物、有丝分裂抑制剂、MTOR抑制剂、NSAID(如布洛芬和阿司匹林)、COX-2抑制剂、耳用类固醇、固醇、类固醇、甲状腺素视黄质运载蛋白稳定剂、子宫收缩药、升压素拮抗剂或其混合物和组合。
II类药品的特征在于，与API在pH 7溶液的油相中的浓度相比，API在初始pH 1溶液和最终pH 1溶液的油相中具有更低浓度。II类药品是小分子药品，其特征在于所述药品包括在低于约3或低于约2的pH下质子化的官能团；官能团包括伯胺、仲胺和叔胺、胍、吡啶、咪唑、苯并咪唑、组氨酸、膦氮烯、类似物或其混合物和组合。II类药品的示例性例子包括质子泵抑制剂(如奥美拉唑)或其混合物和组合。
III类药品的特征在于，与API在pH 7溶液的油相中的浓度相比，API在初始pH 1溶液和最终pH 1溶液的油相中具有更高浓度。III类药品的示例性例子包括蛋白质、多肽、酶、核酶、RNA、DNA或其混合物和组合。
IV类药品的特征在于，与API在pH 7溶液的油相中的浓度相比，API在初始pH 1溶液和最终pH 1溶液的油相中具有更低浓度。此类别可以包括碳水化合物、多糖、其他高水溶性大分子。
VII.药品或营养制品剂量
在药物组合物中，所述组合物通常含有约1mg至约5000mg/剂，根据一种或多种药学药剂而定。在其他药物组合物中，所述组合物含有约10mg至约2500mg/剂，根据一种或多种药学药剂而定。在其他药物组合物中，所述组合物含有约250mg至约2500mg/剂，根据一种或多种药学药剂而定。在其他药物组合物中，所述组合物含有约500mg至约2500mg/剂，根据一种或多种药学药剂而定。在其他药物组合物中，所述组合物含有约500mg至约2000mg/剂，根据一种或多种药学药剂而定。在其他药物组合物中，所述组合物含有约1mg至约2000mg/剂，根据一种或多种药学药剂而定。在其他药物组合物中，所述组合物含有约1mg至约1000mg/剂，根据一种或多种药学药剂而定。当然，每种组合物的确切剂量取决于所用的一种或多种药学药剂以及所述一种或多种药学药剂的效力。
在营养制品组合物中，所述组合物通常含有约1mg至约5000mg/剂，根据一种或多种营养剂而定。在其他营养制品组合物中，所述组合物含有约10mg至约2500mg/剂，根据一种或多种营养剂而定。在其他营养制品组合物中，所述组合物含有约250mg至约2500mg/剂，根据一种或多种营养剂而定。在其他营养制品组合物中，所述组合物含有约500mg至约2500mg/剂，根据一种或多种营养剂而定。在其他营养制品组合物中，所述组合物含有约500mg至约2000mg/剂，根据一种或多种营养剂而定。在其他营养制品组合物中，所述组合物含有约1mg至约2000mg/剂，根据一种或多种营养剂而定。在其他营养制品组合物中，所述组合物含有约1mg至约1000mg/剂，根据一种或多种营养剂而定。当然，每种组合物的确切剂量取决于所用的一种或多种药学药剂以及所述一种或多种药学药剂的效力。
VIII.制备载体和组合物的方法
本公开文本的一些实施方案广义上涉及用于制备本公开文本的载体的方法，所述方法包括使(1)pH依赖性释放系统与(2)pH依赖性载体重装配/装配和重吸收/吸收系统在足以形成具有定制特性的载体的混合、温度、压力和时间的条件下接触。所述pH依赖性释放系统能够靶向一种或多种生物活性剂在期望pH下的释放，并且所述pH依赖性载体重装配/装配和重吸收/吸收系统能够由于十二指肠反流而重新形成或形成载体并且在胃的低pH环境中重吸收/吸收生物活性剂。在某些实施方案中，混合接触在溶剂的存在下进行，之后去除溶剂，使得所得载体基本上不含溶剂。
在某些实施方案中，用于制备本公开文本的载体的方法包括使以下接触：(1)pH依赖性释放系统、(2)由于十二指肠反流而重装配/装配并重吸收/吸收生物活性剂的pH依赖性载体、(3)任选地一种或多种中性脂质、(4)任选地一种或多种表面活性剂、(5)任选地生物活性剂络合剂，以及(6)任选地包括降低和/或消除生物活性剂毒性、刺激或副作用的药剂的保护系统。所述载体通常为能够被口服施用、直接施用、内部施用和/或局部施用的黏性流体。同样，在某些实施方案中，混合接触在溶剂的存在下进行，之后去除溶剂，使得所得载体基本上不含溶剂。
在其他实施方案中，所述载体通常是在室温下，在大气压下，通过混合足以使载体均匀和/或均质或者基本上均匀和/或基本上均质的时间来制备。然而，所述载体可以在更高或更低的压力下制备。在其他实施方案中，所述混合可以在高达最高熔点组分的熔点、但低于任何载体组分的分解温度的升高温度下进行。在其他实施方案中，使所述温度升高至高达约130℃的温度。在其他实施方案中，使所述温度升高至高达约80℃的温度。在其他实施方案中，使所述温度升高至高达约60℃的温度。在其他实施方案中，使所述温度升高至高达约40℃的温度。
在其他实施方案中，所述压力等于或接近大气压。在其他实施方案中，所述压力高于大气压。在其他实施方案中，所述压力低于大气压。
在其他实施方案中，所述时间为在约5分钟与约12小时之间的时间段。在其他实施方案中，所述时间为在约10分钟与约8小时之间的时间段。在其他实施方案中，所述时间为在约20分钟与约4小时之间的时间段。在其他实施方案中，所述时间为在约30分钟与约2小时之间的时间段。在其他实施方案中，所述时间为在约30分钟与约1小时之间的时间段。
在其他实施方案中，所述混合通过低剪切混合如桨式混合器来进行。在其他实施方案中，所述混合通过高剪切混合如挤出机、密闭式混合机等来进行。在某些实施方案中，所述混合通过低剪切混合与高剪切混合的组合来进行。在某些实施方案中，所述混合通过超声处理来进行，伴随或不伴随低剪切和/或高剪切混合。在某些实施方案中，所述混合通过在存在或不存在超声处理的情况下的涡旋式混合来进行。
在其他实施方案中，本公开文本广义上涉及用于制备本公开文本的组合物的方法，所述方法通过使本公开文本的载体与有效量的至少一种生物活性剂在足以形成具有定制特性的组合物的混合、温度、压力和时间的条件下接触来进行，其中所述载体包括(1)pH依赖性释放系统、(2)由于十二指肠反流而重装配/装配并重吸收/吸收生物活性剂的pH依赖性载体、(3)任选地一种或多种中性脂质、(4)任选地一种或多种表面活性剂、(5)任选地生物活性剂络合剂，以及(6)任选地包括降低和/或消除生物活性剂毒性、刺激或副作用的药剂的保护系统。在某些实施方案中，所述组合物还可以包括用于所述活性剂的次级络合剂，在存在或不存在溶剂体系的情况下，在足以形成具有定制特性的组合物的混合、温度、压力和时间的条件下。如果使用溶剂体系，则通常在使用前去除所述体系。在某些实施方案中，所述组合物还可以包括用于所述活性剂的保护剂。在某些实施方案中，所述活性剂包括药学药剂、营养剂或其混合物和组合。在某些实施方案中，所述组合物是在室温下，在大气压下制备，同时混合直至所述载体是均匀的和/或均质的。在其他实施方案中，所述混合可以在高达最高熔点组分的熔点、但低于任何载体组分的分解温度的升高温度下进行。在其他实施方案中，使所述温度升高至高达约130℃的温度。在其他实施方案中，使所述温度升高至高达约80℃的温度。在其他实施方案中，使所述温度升高至高达约60℃的温度。在其他实施方案中，使所述温度升高至高达约40℃的温度。在某些实施方案中，所述压力等于或接近大气压。在其他实施方案中，所述压力高于大气压。在其他实施方案中，所述压力低于大气压。
在某些实施方案中，将所述混合物混合在约5分钟与约12小时之间的时间。在其他实施方案中，所述时间为在约10分钟与约8小时之间的时间段。在其他实施方案中，所述时间为在约20分钟与约4小时之间的时间段。在其他实施方案中，所述时间为在约30分钟与约2小时之间的时间段。在其他实施方案中，所述时间为在约30分钟与约1小时之间的时间段。
在某些实施方案中，所述混合通过低剪切混合如桨式混合器来进行。在其他实施方案中，所述混合通过高剪切混合如挤出机、密闭式混合机等来进行。在某些实施方案中，所述混合通过低剪切混合与高剪切混合的组合来进行。在某些实施方案中，所述混合通过超声处理来进行，伴随或不伴随低剪切和/或高剪切混合。在某些实施方案中，所述混合通过在存在或不存在超声处理的情况下的涡旋式混合来进行。当然，所述组合物可以通过以任何顺序混合所述活性剂和载体组分来制备，因此，所述载体无需在添加所述活性剂之前预先制备。另外，添加顺序无关紧要，并且可以根据组分、混合器、所需最终特性或操作员的选择而改变。
IX.使用载体和组合物的方法
本公开文本的一些实施方案广义上涉及在管道如胃肠(GI)道的特定部分靶向释放生物活性剂的方法，其中所述方法包括口服施用包含载体和至少一种生物活性剂的组合物的步骤。所述载体包括有效量的pH依赖性释放系统和有效量的pH依赖性载体装配或重装配系统。所述pH依赖性释放系统被设计为以pH敏感性方式释放至少一种生物活性剂，其特征在于小于20％的至少一种生物活性剂被释放至胃液中，并且大于50％的至少一种生物活性剂被释放于pH值高于pH 3的肠液中。在某些实施方案中，pH依赖性释放系统包括在胃液中不带电荷并且在肠液中带电荷的化合物，其负责至少一种生物活性剂的pH依赖性释放。
本公开文本的一些实施方案广义上涉及通过将本公开文本的组合物以足以引发至少一种治疗效果的剂量施用至人、哺乳动物或动物来使用本公开文本的组合物的方法，所述治疗效果如治疗和/或预防疼痛、发热、炎症、癌症、炎性肠综合征、克罗恩病(cronesdisease)、心血管疾病、感染、脑和脊髓损伤、阿尔茨海默病、其他神经病糖尿病和/或可通过施用活性剂如药学药剂和/或营养剂治疗的任何其他疾病或病症。在其他实施方案中，所述组合物治疗、预防和/或改善疾病和/或病症的症状。
本公开文本的一些实施方案广义上涉及包括口服或内部施用组合物的方法，所述组合物包括本公开文本的载体和治疗有效量的本公开文本的组合物，以在预防或治疗癌症中增加药品或营养剂跨越血脑屏障或者进入中枢神经系统(CNS)或周围神经系统(PNS)中的运输，从而允许更多的药品或营养剂到达创伤部位并降低炎症、由于炎症所致的血小板聚集、疼痛(伤害性)感觉、细胞死亡和/或细胞凋亡和/或诱导癌细胞的竞争性细胞死亡。
本公开文本的一些实施方案广义上涉及包括口服或内部施用组合物的方法，所述组合物包括本公开文本的载体和治疗有效量的本公开文本的组合物，以预防、治疗和/或改善与阿尔茨海默病相关的症状。
本公开文本的一些实施方案广义上涉及包括将本公开文本的组合物施用至人、哺乳动物或动物的方法。所述载体可以是定制的，使得所述组合物具有良好的药品和/或营养制品释放特征，具有降低的药品和/或营养制品毒性或刺激，具有增加的药品和/或营养制品生物利用度并且具有增加的药品或营养制品跨越人、哺乳动物或动物的相对疏水性屏障的可用性。例如，对于具有GI毒性和/或GI刺激的药品和/或营养制品，本公开文本的载体可以定制以改善、降低或消除所述药品和/或营养制品的GI毒性和/或GI刺激。在某些实施方案中，所述药学药剂和/或营养剂降低、改善或治疗炎症。在其他实施方案中，所述药学药剂和/或营养剂降低、改善或治疗血小板聚集。在其他实施方案中，所述药学药剂和/或营养剂降低、改善或治疗发热活动。在其他实施方案中，所述药学药剂和/或营养剂降低、改善或治疗组织的溃疡区域。当然，所述药学药剂和/或营养剂也降低、改善或治疗这些症状的组合。
通过参考以下实施例进一步描述本公开文本，所述实施例的提供仅用于说明。所公开的不仅限于所述实施例，还包括根据本文提供的传授内容明显的所有变化。本文所提及的包括但不限于美国专利在内的所有可公开获得的文件都通过引用明确并入。
X.定义
以下术语具有下文所述的含义。在本公开文本中，使用词语的单数和复数形式，并且不应视为明确限于所述单数或复数形式。因此，在提及一种载体时也会包括提及超过一种载体，并且在提及多种载体时会包括提及单一载体。
所有范围都是包括性的，意味着它们涵盖所有子范围。例如，在约10与约20之间的范围意指在约10与约20之间的任何子范围，如约10至约19、约18、约17、约16、约15、约14、约13、约12、和约11或约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19至约20以及任何分数范围，如约10.1至约19.9等。
术语“混合物”意指一种或多种成分的共混物，其中所述成分可以在分子水平上相互作用，例如，均质混合物是其中的成分均匀且均质分布的混合物，而非均质混合物是其中成分没有均匀且均质分布的混合物。
术语“组合”意指组合但未混合的一种或多种成分。
术语“约”意指所指示值的20％，在所指示值的15％内，在所指示值的10％内，在所指示值的5％内和/或在所指示值的1％内。应认识到，在10％内的说法涵盖在0％与10％之间或
Figure BDA0003947978610000385
至
Figure BDA0003947978610000386
的所有值，并且适用于所有其他范围。
术语“实质上”或“基本上”意指，属性、条件或值在所指示值的10％内、在所指示值的7.5％内、在所指示值的5％内、在所指示值的2.5％内、在所指示值的1％内、在所指示值的0.5％内、在所指示值的0.1％内、在所指示值的0.05％内、在所指示值的0.01％内、在所指示值的0.005％内、在所指示值的0.001％内、在所指示值的0.0005％内和/或在所指示值的0.0001％内。应认识到，在10％内的说法涵盖在0％与10％之间或
Figure BDA0003947978610000387
至
Figure BDA0003947978610000388
的所有值，并且适用于所有其他范围。
术语“基本上不含”或“实质上不含”意指组合物包括小于或等于约5％(wt.％或vol.％)的给定成分、小于或等于约2.5％(wt.％或vol.％)的给定成分、小于或等于约1％(wt.％或vol.％)的给定成分、小于或等于约0.5％(wt.％或vol.％)的给定成分、小于或等于约0.1％(wt.％或vol.％)的给定成分、小于或等于约0.05％(wt.％或vol.％)的给定成分、小于或等于约0.01％(wt.％或vol.％)的给定成分、小于或等于约0.005％(wt.％或vol.％)的给定成分、小于或等于约0.001％(wt.％或vol.％)的给定成分、小于或等于约0.0005％(wt.％或vol.％)的给定成分或者小于或等于约0.0001.％(wt.％或vol.％)的给定成分。这样的成分可以包括但不限于水、溶剂或实质上要从期望的组合物排除的任何其他成分。同样，应认识到，小于或等于约5％的说法涵盖给定成分的在约0％与约5％之间的所有值。
术语“相对高浓度”意指，药品或营养剂包含大于或等于约50wt.％的最终浓度、大于或等于约55wt.％的最终浓度、大于或等于约60wt.％的最终浓度、大于或等于约65wt.％的最终浓度、大于或等于约70wt.％的最终浓度、大于或等于约75wt.％的最终浓度、大于或等于约80wt.％的最终浓度或大于或等于约85wt.％的最终浓度。
术语“主要组分”意指基于配制品的100％(vol.％或wt.％)以至少约33％(vol.％或wt.％)的量存在于组合物中的组分。在其他实施方案中，所述术语意指至少约51％(vol.％或wt.％)。
术语“最小地释放”或“无效释放”意指，小于约20％的生物活性剂被释放。
术语“最大地释放”或“有效释放”意指，大于约50％的生物活性剂被释放，或者大于在低pH环境中释放的量。
术语“缔合复合物”或“缔合的复合物”意指两种或更多种化合物之间的非共价缔合，其中所述化合物通过非共价化学和/或物理相互作用保持在一起，所述相互作用包括氢键合、离子键合、双极性相互作用、可超极化相互作用、范德瓦尔斯相互作用、静电相互作用、极性键合或相互作用或者任何其他化学和/或物理吸引性相互作用。
术语“亲水的”意指化合物对水具有强亲和力；可溶
于水；倾向于溶于水中、与水混合、可与水混溶或者被水润湿。
术语“疏水的”意指化合物缺乏对水的亲和力；不溶于水；倾向于排斥水；或者不倾向于溶于水中、与水混合、用水溶解或者被水润湿。
术语“两性离子”意指在生物pH水平下在分子结构中具有带正电和带负电的官能团或部分的分子。
术语“相对疏水屏障”意指具有疏水特性的任何外部、内部、细胞或亚细胞屏障，其通常抵抗或减少亲水试剂跨越所述屏障的运输和/或分配。这样的屏障包括但不限于人、哺乳动物或动物的黏膜凝胶层(例如，胃、十二指肠或结肠黏膜凝胶层、阴道黏膜凝胶层、食道黏膜凝胶层、鼻黏膜凝胶层、肺黏膜凝胶层等)、质膜(细胞膜)、血脑屏障、胎盘屏障、睾丸屏障或者任何其他屏障，疏水物质穿过所述屏障的分配和/或运输比亲水物质更容易进行。
术语“残留水”意指在用于制备本公开文本的组合物的组分中残留的水。通常，残留水在本公开文本的组合物的组分中构成小杂质。
术语“最少残留水”意指，本公开文本的组合物包括小于约5％(wt.％或vol.％)残留水、小于约4％(wt.％或vol.％)残留水、小于约3％(wt.％或vol.％)残留水、小于约2％(wt.％或vol.％)残留水、小于约1％(wt.％或vol.％)残留水、小于约0.5％(wt.％或vol.％)残留水、小于约0.1％(wt.％或vol.％)残留水、小于约0.05％(wt.％或vol.％)残留水、小于约0.01％(wt.％或vol.％)残留水、小于约0.005％(wt.％或vol.％)残留水或小于约0.001％(wt.％或vol.％)残留水。
术语“低水分”意指，所述组合物仅包括在用于制备本公开文本的组合物的组分中发现的残留水。
术语“靶向方式”或“靶向释放”意指，一种或多种生物活性剂靶向释放至期望的生物环境中。
术语“pH依赖性方式”或“pH依赖性释放”意指，一种或多种生物活性剂用于释放至期望的生物pH环境中。也就是说，所述组合物基于生物环境的pH来释放一种或多种生物活性剂。本公开文本的载体通过以下方式起作用以修饰、改变、变化或增大一种或多种生物活性剂的化学和/或物理特征：提供与水性生物流体(如血液、胃液、十二指肠液、小肠液、大肠液、阴道液、直肠固体/流体或任何其他生物流体)相比不可混溶的/不同的环境，从而设定其中活性剂在两个不可混溶的环境之间自由分配的情形。另外，本公开文本的载体的特性(如黏度、亲脂性、疏水性、可分散性、可分配性、软化温度、熔融温度等)也通过以下方式起作用以修饰、改变、变化或增大一种或多种生物活性剂的分配速率：将一种或多种生物活性剂隔离在不可混溶的载体中直至载体基质分散至足够小的颗粒，以促进物质从不可混溶的载体转移至生物流体中。对于隔离在本公开文本的载体基质中的固体活性剂，接着发生分配速率的额外降低，因为随着生物流体中基质的粒度由于组织和/或器官的机械作用和/或由于在组织和/或器官中发生的生化过程而减小，所述固体必然从基质溶出。因此，生物流体的pH改变不可混溶的载体基质在所述生物流体中分散的速率以及一种或多种生物活性剂从载体基质进行质量转移的速率。对于弱酸活性剂和弱碱活性剂，所述载体可以被设计为减少活性剂的释放直至生物流体的pH等于或接近(在约1个pH单位或更小内)活性剂的pKa或pKb。对于弱酸活性剂，所述载体在低pH环境中(如在胃液中)减少活性剂的释放，并且在等于或接近(在约1个pH单位或更小内)弱酸活性剂的pKa的pH环境中显示增加的释放。
术语“一个或多个/一种或多种”、“至少一个/至少一种”、“一个/一种……或多个/多种……”都意指单一或超过一个/一种物件、组分、成分、装置等。
术语“活性剂”或“生物活性剂”或“活性成分”或“生物活性成分”(其可以缩写为一种或多种BAI)意指任何药学药剂或活性药物成分(API)和/或任何营养剂，如美国食品药品监督管理局(FDA)所定义。
术语“药学药剂”或“活性药物成分(API)”意指已经或将要被批准用于人、哺乳动物和/或动物施用以供治疗一些病症、疾病、综合征、功能障碍等的任何化合物或组合物。
术语“营养剂”意指用于人、哺乳动物和/或动物施用以供进行营养支持或其他用途的任何化合物或组合物。
术语“弱酸活性剂或成分”、“弱酸生物活性剂”、“弱碱活性剂或成分”或“弱碱生物活性剂或成分”或“弱酸或弱碱活性药物成分(API)”是在水溶液中仅部分电离并且电离程度取决于所述水溶液的pH的活性剂。
术语“抗炎药”意指降低或抑制组织、器官等的炎症的多种药物中的任一种。抗炎药包括非类固醇抗炎药(COX1和/或COX2抑制剂)、用于治疗肠易激障碍或疾病(IBD)(代表一类影响结肠和远端小肠的溃疡性疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)的药物，以及在人、哺乳动物和/或动物中具有抗炎活性的其他药物。本发明的靶向递送系统还可以用于治疗动物、哺乳动物和人GI、尿道和生殖道中显示pH不平衡的病症。
术语“NSAID”是指通常归类为非类固醇抗炎药的多种药物中的任一种，包括但不限于布洛芬、吡罗昔康、水杨酸盐、阿司匹林、奈普生、吲哚美辛、双氯酚酸、COX2抑制剂或其任何混合物。
术语“油”意指多种动物油、植物油、合成油、动物脂肪、植物脂肪或合成脂肪中的任一种，其通常是滑溜的、易燃的、黏稠的液体，或者在室温下可液化，在多种有机溶剂如醚中是可溶的，但是不溶于水或不与水混溶。
术语“脂质”意指任何有机化合物，包括脂肪、油、蜡、固醇、单甘油酯、二甘油酯、甘油三酯、脂肪酸酯等，其不溶于水中但是可溶于非极性有机溶剂，并且摸起来油腻。
如本申请中使用的术语“中性脂质”(NL)并非本领域中已知的传统含义，而是在此处意指不带电的非磷酸甘油酯脂质，其包括甘油三酯、脂肪酸酯、其他生物相容性油或其任何混合物。在一些实施方案中，术语中性脂质仅是指甘油三酯(TG)。
术语“磷脂”(PL)意指任何天然存在的或合成的磷脂。
术语“两性离子型磷脂”意指在生物pH下带有正电荷和负电荷的任何磷脂，包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂和其他神经酰胺，以及多种其他两性离子型磷脂。
术语“生物相容性”意指与活的细胞、组织、器官或系统相容，并且造成人、哺乳动物或动物的损伤、毒性或免疫系统排斥的风险为零、极小或是可接受的。
术语“生物相容性药剂”意指与活的细胞、组织、器官或系统相容的任何化合物，并且不造成人、哺乳动物或动物的损伤、毒性或免疫系统排斥的风险。存在多种类别的生物相容性药剂适合用于本公开文本，包括疏水生物相容性药剂、生物相容性油、pH依赖性生物相容性释放剂(如生物相容性脂肪酸或生物相容性脂肪多酸)以及卵磷脂油。
术语“生物相容性油”意指与活的细胞、组织、器官或系统相容的任何油，并且不造成人、哺乳动物或动物的损伤、毒性或免疫系统排斥的风险。在某些实施方案中，生物相容性油是已经由FDA或其他政府机构批准用于人服用或批准用于人、哺乳动物或动物服用的任何油，其中所述化合物在室温或生物温度下可能是固体或液体。在某些实施方案中，所述术语意指在生物温度下为流体的任何油。在其他实施方案中，所述术语意指在室温下为流体的任何油。在本公开文本中，在提及油时，所述术语应被解释为生物相容性油。
术语“生物相容性脂肪酸或生物相容性游离脂肪酸”意指与人、哺乳动物或动物的活的细胞、组织、器官或系统相容的任何脂肪酸或游离脂肪酸(FFA)。在某些实施方案中，生物相容性脂肪酸是单羧酸。在某些实施方案中，所述生物相容性脂肪酸具有至少8个碳原子。在其他实施方案中，所述生物相容性脂肪酸具有至少10个碳原子。在其他实施方案中，所述生物相容性脂肪酸具有至少12个碳原子。在其他实施方案中，所述生物相容性脂肪酸具有至少14个碳原子。在其他实施方案中，所述生物相容性脂肪酸具有至少16个碳原子。在其他实施方案中，所述生物相容性脂肪酸具有至少18个碳原子。在某些实施方案中，所述生物相容性脂肪酸可以是不饱和脂肪酸。在某些实施方案中，所述生物相容性脂肪酸可以是饱和脂肪酸。在某些实施方案中，所述生物相容性脂肪酸可以是饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸的混合物。术语“游离脂肪酸”有时用作完全区分脂肪酸(羧酸)与脂肪酸酯、单甘油酯、二甘油酯和甘油三酯的术语。同样，使用术语脂肪酸或游离脂肪酸，所述术语应被解释为生物相容性脂肪酸或生物相容性游离脂肪酸。
术语“生物相容性脂肪酸酯”意指与人、哺乳动物或动物的活的细胞、组织、器官或系统相容的任何脂肪酸酯。在某些实施方案中，所述生物相容性羧酸酯是一元醇或多元醇的酯。同样，使用术语脂肪酸酯，所述术语应被解释为生物相容性脂肪酸酯。
术语“生物相容性脂肪酸盐”意指生物相容性脂肪酸的任何盐。在某些实施方案中，所述盐是单羧酸脂肪酸的盐。同样，如果使用术语脂肪酸盐，所述术语应被解释为生物相容性脂肪酸盐。
术语“生物相容性脂肪多元酸”意指与人、哺乳动物或动物的活的细胞、组织、器官或系统相容的任何生物相容性化合物，每个化合物具有超过一个羧酸部分。在某些实施方案中，所述生物相容性多元酸具有至少8个碳原子。在其他实施方案中，所述生物相容性多元酸具有至少10个碳原子。在其他实施方案中，所述生物相容性多元酸具有至少12个碳原子。在其他实施方案中，所述生物相容性多元酸具有至少14个碳原子。在其他实施方案中，所述生物相容性多元酸具有至少16个碳原子。在其他实施方案中，所述生物相容性脂肪酸具有至少18个碳原子。在某些实施方案中，所述生物相容性脂肪酸可以是不饱和脂肪酸。在某些实施方案中，所述生物相容性脂肪酸可以是不饱和脂肪酸。在某些实施方案中，所述生物相容性脂肪酸可以是饱和脂肪酸。在某些实施方案中，所述生物相容性脂肪酸可以是饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸的混合物。同样，术语脂肪酸多元酸应被解释为生物相容性脂肪酸多元酸。
术语“卵磷脂”意指源自植物或动物的黄褐色脂肪物质，其被定义为丙酮不溶性磷脂的复杂混合物，其主要由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇组成，与不同量的其他物质(如甘油三酯、脂肪酸和碳水化合物)组合，如从粗植物油来源所分离。其含有不小于50.0％的丙酮不溶性物质。在某些实施方案中，所述卵磷脂可以包含酯化有不饱和脂肪酸侧链的脂质。在其他实施方案中，所述卵磷脂可以包括具有饱和脂质的脂质。在其他实施方案中，所述卵磷脂可以包括具有其混合物的脂质。
术语“粗卵磷脂”意指含有约10-15wt.％磷脂酰胆碱的卵磷脂。
术语“半粗或三倍强度卵磷脂”意指其中磷脂酰胆碱含量已经被增加至35wt.％至约50wt％的卵磷脂。
术语“卵磷脂油”意指液体卵磷脂，其中卵磷脂溶解于油和/或游离脂肪酸中。在某些实施方案中，该卵磷脂油是溶解在甘油三酯和/或游离脂肪酸中的半粗或三倍强度卵磷脂。
术语“纯化磷脂”意指纯度高于至少90wt.％的磷脂的天然提取的或合成的磷脂、单一化合物或者一类密切相关的磷脂(如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)或其他类似的磷脂)。纯化磷脂并非卵磷脂，但是可能通过提取和纯化源自卵磷脂。
术语“靶向生物相容性释放剂”或“靶向释放剂”意指以靶向方式控制一种或多种活性剂的释放的药剂，即，将活性剂释放至特定组织或器官中，根据所述组织或器官的生理环境而定。
术语“pH依赖性生物相容性释放剂”或“pH依赖性释放剂”意指以pH依赖性方式控制一种或多种活性剂的释放的靶向释放剂。
术语“载体”意指作为活性剂如药学药剂和/或营养剂的基质的组合物。
术语“疏水载体”意指作为活性剂如药学药剂和/或营养剂的基质的组合物，其中所述载体包括一种或多种或者至少一种疏水生物相容性药剂，并且其中所述载体在水中是不可混溶的。
术语“基于油的载体”意指作为活性剂如药学药剂和/或营养剂的基质的基于油的组合物。所述基于油的载体包含一种或多种生物相容性油和/或生物相容性疏水性药剂并且是水不可混溶的。
术语“内部施用(internal administration)”、“内部施用(internallyadministered)”或“肠胃外施用”意指任何非经肠施用手段，但是通常被解释为是指绕过皮肤和黏膜，直接注射至体内。常用的肠胃外途径是肌内(IM)、皮下(SC)和静脉内(IV)。
术语“经肠施用”意指任何非肠胃外施用方法，包括口服施用(经口)、舌下/经颊施用、直肠/阴道施用、吸入/吸入器施用和/或局部施用。
实施例
实施例1
此实施例说明随着第一步将本公开文本的组合物置于模拟胃液(一种pH低于pH 3的低pH环境)中，第二步添加碱以将pH升高至pH 7的高pH环境，且第三步添加酸以将pH下降回到低于pH 3的pH，所述组合物的形式的变化，所述组合物包含包括脂肪酸和甘油三酯的载体。
将1克油酸和9克大豆油添加至烧杯中，并且用磁搅拌器搅拌1分钟。
将5克组合物添加至配备有磁搅拌器的烧杯中，并且在搅拌下添加50mL模拟胃液。预期所述组合物不会分布在模拟胃液中。在搅拌下向此材料中缓慢添加氢氧化钠的1N溶液，以使pH升高至约pH 7。使pH升高至pH 7导致所述载体在高pH环境中的变化。向此材料中缓慢添加盐酸的1N溶液，直至pH下降至模拟胃液的pH。预期所述载体将发生重组。因此，包含甘油三酯中的足量脂肪酸的载体能够在低pH环境(此处为模拟胃液)中发生重组。图1和图2被设计为说明一种所述载体在从低pH环境转变为高pH环境并转变回低pH环境时会经历的可能的变化顺序。下文包括的实施例包括随着组合物从低pH环境转变为高pH环境并转变回低pH环境，所述组合物的实际变化的照片，从而显示初始形式、高pH形式和重构形式的性质，其可能类似于或可能不类似于图1和图2的说明。
实施例2
此实施例说明随着第一步将本公开文本的组合物置于模拟胃液(一种pH低于pH 3的低pH环境)中，第二步添加碱以将pH升高至pH 7的高pH环境，且第三步添加酸以将pH下降回到低于pH 3的pH，所述组合物的形式的变化，所述组合物包含包括脂肪酸和甘油三酯的载体。
将1克油酸和9克大豆油添加至烧杯中，并且用磁搅拌器搅拌1分钟。
将5克组合物添加至配备有磁搅拌器的烧杯中，并且在搅拌下添加50mL模拟胃液。预期所述组合物不会分布在模拟胃液中。在搅拌下向此材料中缓慢添加氢氧化钠的1N溶液，以使pH升高至约pH 7。使pH升高至pH 7导致所述载体在高pH环境中的变化。向此材料中缓慢添加盐酸的1N溶液，直至pH下降至模拟胃液的pH。预期所述载体将发生重组。向此溶液中添加10克粉末状阿司匹林并测量模拟胃液和重组载体中阿司匹林的量，显示阿司匹林在重组载体与模拟胃液之间分配。因此，包含甘油三酯中的足量脂肪酸的载体能够发生重组并从低pH流体(此处为模拟胃液)吸收BAI。
实施例3
此实施例说明随着第一步将本公开文本的组合物置于模拟胃液(一种pH低于pH 3的低pH环境)中，第二步添加碱以将pH升高至pH 7的高pH环境，且第三步添加酸以将pH下降回低于pH 3的pH，所述组合物的形式的变化，所述组合物包含以1:1重量比包括脂肪酸和甘油三酯和阿司匹林的载体。
将1克油酸、9克大豆油和10克阿司匹林粉末添加至烧杯中，并且用磁搅拌器搅拌1分钟。
将5克组合物添加至配备有磁搅拌器的烧杯中，并且在搅拌下添加50mL模拟胃液。预期所述组合物不会分布在模拟胃液中。在搅拌下向此材料中缓慢添加氢氧化钠的1N溶液，以使pH升高至约pH 7，从而显示所述载体在高pH环境中的变化以及将阿司匹林释放至高pH环境中。向此材料中缓慢添加盐酸的1N溶液，直至pH下降至模拟胃液的pH。所述载体之后重组，并测量模拟胃液和重组载体中阿司匹林的量，显示阿司匹林在重组载体与模拟胃液之间分配。因此，包含甘油三酯中的足量游离脂肪酸的载体能够在高pH环境中的BAI释放之后在低pH环境中发生重组/重装配，并且重组载体能够从低pH流体(此处为模拟胃液)重吸收BAI。
实施例4
此实施例说明一组实验的构建，所述实验设计为确定在载体从低pH环境转变为高pH环境并转变回低pH环境之后，游离脂肪酸熔点、甘油三酯熔点、非离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂熔点对pH依赖性载体BAI释放、pH依赖性载体重组、重装配、组织化或装配以及在重组、重装配、组织化或装配后的载体BAI吸收的影响。
所述实验陈述于以下表格表X和表XI中。表X列出要测试的试剂及其在可用时的熔点。表XI将用于每个测试样品中的试剂的重量百分比制表。
Figure BDA0003947978610000441
Figure BDA0003947978610000442
Figure BDA0003947978610000443
实施例5
此实施例说明设计的一组实验以说明多酸对从低pH环境转变为高pH环境并转变回低pH环境的载体装配的影响。
所述实验陈述于以下表格表XIII和表XIV中。表XIII列出要测试的试剂及其在可用时的熔点。表XIV将每次测试运行中使用的试剂的重量百分比制表。
Figure BDA0003947978610000444
*
Figure BDA0003947978610000445
L：聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)
**
Figure BDA0003947978610000451
E：二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸丁基酯与甲基丙烯酸甲基酯的共聚物
Figure BDA0003947978610000452
Figure BDA0003947978610000453
实施例6
此实施例说明，在所述载体从低pH环境转变为高pH环境并转变回低pH环境之后，实施例4的组合物一旦发生重组、重装配、组织化或装配，是否会通过分配从模拟胃液吸收阿司匹林。
实施例7
此实施例说明，在所述载体从低pH环境转变为高pH环境并转变回低pH环境之后，实施例5的组合物一旦发生重组、重装配、组织化或装配，是否会通过分配从模拟胃液吸收阿司匹林。
实施例8
此实施例说明一组实施例的制备，所述实施例被设计为确定载体成分的相对浓度，以同时优化pH依赖性BAI释放和由于十二指肠反流所致的载体重装配或重新配制。每种成分被设计为用于竞争策略，包括牺牲剂、稳定剂以及在低pH环境中重装配或重新配制后改进的疏水特征。
Figure BDA0003947978610000454
设计为模拟十二指肠反流并
测试重构和API重吸收的实验
以下实施例描述模拟十二指肠反流的程序。十二指肠反流是物质从胃经幽门括约肌进入十二指肠，并且一部分物质在幽门括约肌开合时流回到胃中的过程。模拟的十二指肠反流程序涉及使API在基于油的载体中的悬浮液的样品经历pH周期，所述pH周期包括在搅拌下将样品添加至pH为约pH 1的0.1N HCl水溶液(模拟胃液)，在搅拌下将NaOH添加至混合物以使pH升高至约pH 7(模拟十二指肠液)，并且最终在搅拌下将浓HCl添加至混合物以使pH下降至约pH 1(模拟胃液)。在所述程序的所有阶段期间拍摄照片以记录在pH循环期间样品的变化。从每种溶液的油相和水相取分析样品来确定每种溶液的油相和水相中的API浓度。使分析样品经历UV分析以测量溶液每个相中的API浓度。对于包括UV可检测基团(如羰基、羧酸基团、芳族环或对UV分析敏感的其他基团)的API，尤其是包括芳族环的API，UV分析是合适的。阿司匹林、布洛芬和奥美拉唑是包括芳族环的API，所述芳族环使得可直接进行UV分析。蛋白质也是适用于UV分析的API，因为大多数蛋白质包括至少一个含有氨基酸苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸的芳族环。
实施例9.对照组合物制备和pH周期测试
此实施例说明经历上文概述的十二指肠反流程序的对照组合物的样品的制备。
对照组合物包括以下成分：
Figure BDA0003947978610000461
对照组合物制备程序
如下制备对照组合物：
1.经40目手工筛筛选柠檬酸；
2.在电热板上用搅拌棒搅拌的同时将油酸、大豆油和卵磷脂添加至烧杯中并加热混合物，直至混合物达到视觉均匀性；
3.在电热板上用搅拌棒搅拌的同时将柠檬酸添加至混合物，直至混合物达到视觉均匀性；并且
4.在测试期间继续搅拌混合物以维持均匀性。
对照组合物pH周期测试程序
如下进行对照组合物pH周期测试：
1.将10克对照组合物置于含有100mL pH为约1的0.1N HCl溶液(模拟胃液)的150mL烧杯中；
2.观察pH 1溶液中的对照组合物并拍照；
3.在搅拌下将浓NaOH添加至烧杯，同时用pH计监测pH，直至pH为约7(模拟十二指肠液)；
4.观察pH 7溶液中的对照组合物并拍照；
5.在搅拌下将浓HCl添加至烧杯，同时用pH计监测pH，直至pH为约1(回到模拟胃液)；并且
6.观察pH 1溶液中的对照组合物并拍照。
实施例10.含有阿司匹林的组合物制备和pH周期测试
此实施例说明经历上文概述的十二指肠反流程序的含有阿司匹林的组合物的样品的制备。
含有阿司匹林的组合物包括以下成分：
Figure BDA0003947978610000471
含有阿司匹林的组合物制备程序
如下制备含有阿司匹林的组合物：
1.经40目手工筛筛选柠檬酸和阿司匹林(ASA)；
2.在电热板上用搅拌棒搅拌的同时，将油酸、大豆油和卵磷脂添加至150mL烧杯中并加热混合物，直至混合物达到视觉均匀性；
3.在电热板上用搅拌棒搅拌的同时，将柠檬酸添加至混合物，直至混合物达到视觉均匀性；
4.在用Caframo混合器搅拌的同时，将阿司匹林添加至混合物，直至混合物达到视觉均匀性；并且
5.在测试期间继续搅拌混合物以维持均匀性。
含有阿司匹林的组合物pH周期测试程序
如下进行含有阿司匹林的组合物pH周期测试：
1.将10g含有阿司匹林的组合物置于含有100mL pH为约1的0.1N HCl溶液(模拟胃液)的150mL烧杯中；
2.观察pH 1溶液中的含有阿司匹林的组合物并拍照；
3.从pH 1溶液收集油相和水相的样品用于UV分析；
4.在搅拌下将浓NaOH添加至烧杯，同时用pH计监测pH，直至pH为约7(模拟十二指肠液)；
5.观察pH 7溶液中的含有阿司匹林的组合物并拍照；
6.从pH 7溶液收集油相和水相的样品用于UV分析；
7.在搅拌下将浓HCl添加至烧杯，同时用pH计监测pH，直至pH为约1；
8.观察pH 1溶液(回到模拟胃液)中的含有阿司匹林的组合物并拍照；并且
9.从pH 1溶液收集油相和水相的样品用于UV分析。
对照和含有阿司匹林的样品的照片
混合、pH监测和温度监测的照片
现参考图3，显示说明上述混合和监测程序的照片。图3包括显示pH计的照片以及显示如何混合样品和如何监测样品温度和pH的两张照片。使用电热板控制加热并通过温度计进行监测，并且通过pH计监测pH监测。
在pH周期期间对照组合物的照片
现参考图4，照片显示初始pH 1溶液中的对照组合物(左侧照片)、在将浓NaOH添加至初始pH 1溶液之后pH 7溶液中的对照组合物(中间照片)以及在将浓HCl添加至pH 7水溶液之后最终pH 1溶液中的对照组合物(右侧照片)。对照组合物在初始pH 1溶液中明显不可混溶。当pH升高至pH 7时，可以见到对照组合物外观的变化：比较最左侧照片与中间照片。在pH 7下，对照组合物似乎在几个油相中分开，低密度油相和高密度油相和水相看起来略微混浊。在pH 7溶液中，油相和水相似乎仍然是基本上不可混溶的。在pH 7溶液的pH下降回到pH 1时，水相澄清，而油相现在看起来与其起始形式类似。在pH周期期间含有阿司匹林的 组合物的照片
现参考图5，照片显示初始pH 1溶液中，在将浓NaOH添加至初始pH 1溶液之后pH 7溶液中，以及在将浓HCl添加至pH 7溶液之后最终pH 1溶液中的含有阿司匹林的组合物。注意，含有阿司匹林的组合物比初始pH 1水溶液密度更高，这是与对照组合物的差异。当初始pH 1溶液的pH升高至pH 7时，可以见到含有阿司匹林的组合物外观的变化：比较最左侧照片与中间照片。在pH 7下，含有阿司匹林的组合物在水相中仍是不可混溶的，但是现在密度低于pH 7水相，并且pH 7溶液的水相略微混浊。在pH 7溶液的pH下降回到pH 1时，水相仍然略微混浊，而油相的颜色看起来比开始时更浅，但是在静置一会儿后，油相变回正常颜色，但仍比最终pH 1水相更浅。
很明显，对照组合物和含有阿司匹林的组合物在pH周期期间维持其在水相中基本不可混溶。
现参考图6，照片显示在添加浓NaOH以使pH升高回到pH 7之后的含有阿司匹林的组合物。水相仍然略微混浊，而油相在两种pH 7溶液中保持密度低于水溶液。
现参考图7，照片显示对各种样品的比较，所述样品从左至右包括：初始pH 1溶液中的对照组合物(对照)、pH 7溶液中的含有阿司匹林的组合物(ASA)、初始pH 1水溶液中的含有阿司匹林的组合物(ASA)、第一pH 7溶液中的含有阿司匹林的组合物(ASA)、最终pH 1溶液中的含有阿司匹林的组合物(ASA)，以及第二pH 7溶液中的含有阿司匹林的组合物(ASA)。在所有情形中，pH 7溶液略微混浊，而pH 1水溶液是透明的。
对含有阿司匹林的样品的UV分析
阿司匹林(ASA)UV分析
使用UV光谱分析来分析在pH循环期间取自油相和水相的样品。阿司匹林(ASA)是样品中包括芳族环且具有明显UV吸收的唯一成分；因为已知阿司匹林在水中水解为水杨酸(SA)，所以也分析SA。使用UV光谱分析来确定UV检测样品中ASA和SA的浓度。下表包括如通过UV光谱分析所确定的ASA/SA浓度：
Figure BDA0003947978610000481
Figure BDA0003947978610000491
现参考图8，显示在pH周期实验期间含有阿司匹林的组合物的各相中的UV阿司匹林(ASA)和水杨酸(SA)浓度值的曲线。最初，ASA(阿司匹林)和SA(水杨酸)主要位于油相中，油相中为0.9405mg/mL(81.5％)，与之相比，水相中为0.2135mg/mL(18.5％)。在pH升高至pH7时，ASA(阿司匹林)和SA(水杨酸)存在于水相中的程度大于在油相中，水相中为0.5034mg/mL(58.3％)，与之相比，油相中为0.3599mg/mL(41.7％)。在pH下降回到pH 1时，来自水相的大量ASA(阿司匹林)和SA(水杨酸)被重吸收至油相中，油相中为0.7280mg/mL(70.9％)，与之相比，水相中为0.2982mg/mL(29.1％)。
本发明人相信，此重构和重吸收是本公开文本的NSAID配制品的优越GI安全性的促成因素。似乎载体中足量的游离羧酸不仅负责所述载体的极端疏水性，如所述载体在pH1水溶液中不可混溶所证实，其中API(此处为阿司匹林)主要存在于油相中。数据还显示，在pH 7溶液中，API(此处为阿司匹林)被释放至水相中，其中更大量的阿司匹林现在存在于pH7水相中。数据还清楚地显示，在pH下降回到pH为约1时，API(此处为阿司匹林)被重吸收至所述载体中，从而减少水相中API的量。这些发现与包括有效量的游离羧酸的本公开文本的组合物改进的GI安全性一致，因为所述重构和重吸收在十二指肠反流期间降低胃中的阿司匹林浓度。
实施例11.含有布洛芬的组合物制备和pH周期测试
此实施例说明经历上文概述的十二指肠反流程序的含有布洛芬的组合物的样品的制备。
含有布洛芬的组合物包括以下成分：
Figure BDA0003947978610000492
含有布洛芬的组合物制备程序
如下制备含有布洛芬的组合物：
1.经40目手工筛筛选柠檬酸和布洛芬(IBU)；
2.在电热板上用搅拌棒搅拌的同时，将油酸、大豆油和卵磷脂添加至150mL烧杯中并加热混合物，直至混合物达到视觉均匀性；
3.在电热板上用搅拌棒搅拌的同时，将柠檬酸添加至混合物，直至混合物达到视觉均匀性；
4.在用Caframo混合器搅拌的同时，将布洛芬添加至混合物，直至混合物达到视觉均匀性；并且
5.在测试期间继续搅拌混合物以维持均匀性。
含有布洛芬的组合物pH周期测试程序
如下进行含有布洛芬的组合物pH循环：
1.将10克含有布洛芬的组合物置于包括100mL pH为约1的0.1N HCl溶液的150mL烧杯中；
2.观察pH 1溶液中含有布洛芬的组合物并拍照；
3.从pH 1溶液收集油相和水相的样品用于UV分析；
4.在搅拌下将浓NaOH添加至烧杯，同时用pH计监测pH，直至pH为约7；
5.观察pH 7溶液中含有布洛芬的组合物并拍照；
6.从pH 7溶液收集油相和水相的样品用于UV分析；
7.在搅拌下将浓HCl添加至烧杯，同时用pH计监测pH，直至pH为约1；
8.观察pH 1溶液中含有布洛芬的组合物并拍照；并且
9.从pH 1溶液收集油相和水相的样品用于UV分析。
含有布洛芬的组合物的照片
现参考图9，照片显示初始pH 1溶液中的含有布洛芬的样品(左侧照片)、在将浓NaOH添加至初始pH 1溶液之后pH 7溶液中的含有布洛芬的样品(中间照片)以及在将浓HCl添加至pH 7溶液之后最终pH 1溶液中的含有布洛芬的样品(右侧照片)。在初始pH 1溶液中，含有布洛芬的组合物也是明显不可混溶的。注意，大部分含有布洛芬的组合物的密度略低于初始pH 1溶液。在pH升高至pH 7时，可以见到含有布洛芬的组合物外观的显著变化：比较左侧照片与中间照片。在pH 7下，含有布洛芬的组合物似乎形成油相分散于水相中的混合物，与乳液类似。在pH下降回到pH 1时，最终pH 1溶液的水相澄清，而油相似乎重构为两个相，一个相的密度低于水相，且一个相的密度高于水相。
现参考图10，照片显示在1天后和在4天后的pH周期含有布洛芬的样品。第4天照片清楚地显示，油已经重构为两个相，一个相的密度低于水相且一个相的密度高于水相，并且水相被澄清。同样，照片清楚地显示，油在pH 1溶液中是不可混溶的。
含有布洛芬的组合物的UV分析
布洛芬(IBU)UV分析
使用UV光谱分析来分析在pH循环期间取自油相和水相的样品，因为阿司匹林(ASA)是由于芳族环的存在而吸收UV光的唯一基团。下表包括ASA UV结果：
Figure BDA0003947978610000501
现参考图11，在pH周期实验期间pH 1溶液和pH 7溶液中含有布洛芬的组合物的UV布洛芬浓度值。最初，基本上全部布洛芬位于油相中：油相中为1.5918mg/mL(99.97％)的布洛芬，与之相比，水相中为0.0040mg/mL(0.03％)。在pH升高至pH 7时，布洛芬在水相与油相中几乎等同分配：油相中为0.6373mg/mL(52.56％)，与之相比，水相中为0.5752mg/mL(47.44％)。在pH下降回到pH 1时，大量布洛芬被重吸收至油相中：油相中为1.0010(79.79％)，与之相比，水相中为0.2280(20.21％)。
同样，本发明人相信，此重构和重吸收是本公开文本的载体的优越GI安全性的促成因素。似乎载体中足量的游离羧酸不仅负责所述载体的极端疏水性，因为载体在初始pH1水溶液中是基本上不可混溶的，其中API(此处为布洛芬)主要存在于油相中。数据还显示，在pH 7溶液中，API(此处为布洛芬)被释放至水相中，其中在两个相中发现几乎等量的布洛芬。数据还清楚地显示，在pH下降回到pH为约1时，API(此处为布洛芬)被重吸收至所述载体中，从而减少水相中API的量。这些发现与包括有效量的游离羧酸的本公开文本的组合物改进的GI安全性一致。
实施例12.含有奥美拉唑的组合物制备和pH周期测试
此实施例说明经历上文概述的十二指肠反流程序的含有奥美拉唑的组合物的样品的制备。
含有奥美拉唑的组合物包括以下成分：
Figure BDA0003947978610000511
含有奥美拉唑的组合物制备程序
如下制备含有奥美拉唑的组合物：
1.经40目手工筛筛选柠檬酸和奥美拉唑(OZ)；
2.在电热板上用搅拌棒搅拌的同时，将油酸、大豆油和卵磷脂添加至150mL烧杯中并加热混合物，直至混合物达到视觉均匀性；
3.在电热板上用搅拌棒搅拌的同时，将柠檬酸添加至混合物，直至混合物达到视觉均匀性；
4.在用Caframo混合器搅拌的同时，将奥美拉唑添加至混合物，直至混合物达到视觉均匀性；并且
5.在测试期间继续搅拌混合物以维持均匀性。
含有奥美拉唑的组合物pH周期测试程序
如下进行含有奥美拉唑的组合物pH循环：
1.将10克含有奥美拉唑的组合物置于包括100mL pH为约1的0.1N HCl溶液的150mL烧杯中；
2.观察pH 1溶液中的含有奥美拉唑的组合物并拍照；
3.从pH 1溶液收集油相和水相的样品用于UV分析；
4.在搅拌下将浓NaOH添加至烧杯，同时用pH计监测pH，直至pH为约7；
5.观察pH 7溶液中的含有奥美拉唑的组合物并拍照；
6.从pH 7溶液收集油相和水相的样品用于UV分析；
7.在搅拌下将浓HCl添加至烧杯，同时用pH计监测pH，直至pH为约1；
8.观察pH 1溶液中的含有奥美拉唑的组合物并拍照；并且
9.从pH 1溶液收集油相和水相的样品用于UV分析。
含有奥美拉唑的组合物的照片
现参考图12，制备含有奥美拉唑的组合物的照片。照片(a)显示奥美拉唑进入载体中以形成含有奥美拉唑的组合物。最初，含有奥美拉唑的组合物为褐色，并且在添加柠檬酸后，含有奥美拉唑的组合物开始变为紫色，并且略加搅拌后变为深紫色。本发明人相信，颜色变化是由于奥美拉唑的质子化所致。本发明人不明白为什么颜色变化仅在添加柠檬酸之后发生，因为基质包括大量油酸。
现参考图13，在最初添加至pH 1溶液之后、在pH 1溶液的pH调整之后以及在pH调整后一分钟，含有奥美拉唑的组合物的照片。在最初将含有奥美拉唑的组合物添加至pH 1溶液之后，含有奥美拉唑的组合物下沉至底部并且水相变为褐色。溶液的初始pH并非pH 1，而是约pH 2。本发明人相信，pH的升高是由于奥美拉唑的质子化所致。在将pH调整为1后，溶液变得颜色更深，但是在静置约一分钟之后，含有奥美拉唑的组合物仍然位于底部，并且水相仍然为褐色。
现参考图14，含有奥美拉唑的组合物的照片显示随着pH 1溶液的pH升高至pH 7，含有奥美拉唑的组合物。溶液变为紫色，且油相分布于溶液中。
现参考图15，以下的照片：添加至溶液之前的对照组合物(左侧照片)、添加至溶液之前的含有奥美拉唑的组合物(下一张照片)、添加至pH 1溶液之后的含有奥美拉唑的组合物(下一张照片)、使pH升高至pH 7之后的含有奥美拉唑的组合物(下一张照片)以及使pH下降至pH 1之后的含有奥美拉唑的组合物(下一张照片)：pH周期。对照组合物是淡黄色油。含有奥美拉唑的组合物为深紫色。在添加至pH 1溶液之后，含有奥美拉唑的组合物沉降至底部，并且水溶液呈褐色。在使pH升高至pH 7之后，含有奥美拉唑的组合物分布遍及水溶液，并且混合物的颜色为深紫色。在使溶液pH下降回到pH 1之后，含有奥美拉唑的组合物沉降至底部，并且水溶液为深褐色至紫色。
含有奥美拉唑的组合物的UV分析
含有奥美拉唑的组合物的奥美拉唑(OZ)UV分析
使用UV光谱分析来分析在pH循环期间取自油相和水相的样品，因为奥美拉唑(OZ)是由于芳族环的存在而吸收UV光的唯一基团。下表包括OZ UV结果：
Figure BDA0003947978610000521
现参考图16，在pH周期期间油相和水相中含有奥美拉唑的组合物的UV奥美拉唑(OZ)浓度值的曲线。最初，3.2mg/mL(64.40％)的奥美拉唑位于油相中，并且1.78mg/mL(35.60％)的奥美拉唑位于水相中。在pH升高至pH 7时，奥美拉唑从水相和油相分配，导致油相中为4.50mg/mL(90.00％)，与之相比，水相中为0.50mg/mL(10.00％)。在pH下降回到pH1时，水相中的浓度现在大于油相中的奥美拉唑组合物：油相中为1.97mg/mL(39.40％)，与之相比，水相中为3.03(61.60％)。
奥美拉唑在制备期间和在pH周期测试期间的行为与阿司匹林和布洛芬的行为在根本上不同。本发明人相信，所述行为差异是由于以下事实所致：奥美拉唑具有可以质子化或去质子化的基团，如下所示：
Figure BDA0003947978610000522
本发明人相信，奥美拉唑的阳离子形式可以导致油基质的深紫色，并且可能是pH1溶液的褐色和pH 7溶液的颜色的原因。有趣的是，一旦pH升高至pH 7，奥美拉唑分配至油相中，并且奥美拉唑呈其中性形式。尽管奥美拉唑的pH行为与阿司匹林和布洛芬的pH行为不同，但是奥美拉唑的行为仍显示pH依赖性释放。更明显的观察结果是如下事实：在pH 7下，奥美拉唑几乎仅位于油相中。基于上文显示的奥美拉唑的化学，此行为与在pH循环期间UV确定的奥美拉唑浓度一致。尽管pH依赖性相浓度的方向与阿司匹林和布洛芬不同，但是本发明人相信，奥美拉唑在pH 7下被吸收至油相中可以增加奥美拉唑在十二指肠中的吸收。
现参考图17，在pH周期期间比较UV阿司匹林、布洛芬与奥美拉唑浓度的曲线。所述曲线清楚地显示在pH循环期间pH周期行为的差异。因此，本发明人相信，药品在本公开文本的油载体中的pH行为可以基于所述药品的结构来确定。如果结构包括在pH 1下质子化且在pH 7下去质子化的基团，则pH依赖性行为应类似于奥美拉唑。如果结构不包括在pH 1下可质子化的基团，则pH依赖性行为应类似于阿司匹林和布洛芬。如果结构包括在pH 7下去质子化的基团，则pH依赖性行为应在pH 7下显示比阿司匹林或布洛芬显著更多的释放。因此，可以容易地将药物化合物分为三个类别：1类药物化合物是包括在pH 1下质子化且在pH 7下去质子化的基团的化合物，2类药物化合物是不包括在pH 1下质子化且在pH 7下去质子化的基团的化合物，并且3类药物化合物是包括在pH 7下去质子化的基团的化合物。然而，本发明人相信，该分类方案可能仅适用于简单的药物化合物。更复杂的药物化合物如蛋白质、多肽、DNA、RNA、酶等可能具有不同的pH依赖性行为，这可以基于本文所述的大豆分离物的pH依赖性行为来阐释。
实施例13.含有高油酸-布洛芬的组合物制备和pH周期测试
此实施例说明含有布洛芬的组合物的样品的制备，其中油基质包括50％油酸和50％大豆油以及在上文所概述的十二指肠反流程序期间的pH周期行为。
含有高油酸-布洛芬的组合物包括以下成分：
Figure BDA0003947978610000531
含有高油酸-布洛芬的组合物制备
如下制备含有高油酸-布洛芬的组合物：
1.经40目手工筛筛选柠檬酸和布洛芬(IBU)；
2.在电热板上用搅拌棒搅拌的同时，将油酸、大豆油和卵磷脂添加至150mL烧杯中并加热混合物，直至混合物达到视觉均匀性；
3.在电热板上用搅拌棒搅拌的同时，将柠檬酸添加至混合物，直至混合物达到视觉均匀性；
4.在用Caframo混合器搅拌的同时，将布洛芬添加至混合物，直至混合物达到视觉均匀性；并且
5.在测试期间继续搅拌混合物以维持均匀性。
含有高油酸-布洛芬的组合物pH周期测试
如下进行含有高油酸-布洛芬的组合物pH循环：
1.将10克含有高油酸-布洛芬的组合物置于包括100mL pH为约1的0.1N HCl溶液的150mL烧杯中；
2.观察pH 1溶液中含有高油酸-布洛芬的组合物并拍照；
3.从pH 1溶液收集油相和水相的样品用于UV分析；
4.在搅拌下将浓NaOH添加至烧杯，同时用pH计监测pH，直至pH为约7；
5.观察pH 7溶液中含有高油酸-布洛芬的组合物并拍照；
6.从pH 7溶液收集油相和水相的样品用于UV分析；
7.在搅拌下将浓HCl添加至烧杯，同时用pH计监测pH，直至pH为约1；
8.观察pH 1溶液中含有高油酸-布洛芬的组合物并拍照；并且
9.从pH 1溶液收集油相和水相的样品用于UV分析。
含有高油酸-布洛芬的组合物的照片
现参考图18，以下的照片：pH 1溶液中的含有高油酸-布洛芬的组合物、在添加浓NaOH以使pH升高至pH 7之后溶液中的含有高油酸-布洛芬的组合物以及在添加浓HCl以使pH下降回到pH 1之后溶液中的含有高油酸-布洛芬的组合物。照片显示，含有高油酸-布洛芬的组合物在pH 1溶液中是不可混溶的，并且在pH 7溶液中形成乳液。在pH 7溶液中，含有高油酸-布洛芬的组合物的行为与低油酸-布洛芬组合物略有不同，因为乳液似乎略微更好地形成。事实上，图19显示，含有高油酸-布洛芬的组合物形成的乳液与在添加浓NaOH以使pH 1溶液的pH升高至pH 7之后对照组合物在pH 7溶液中时产生的乳液非常类似。
含有高油酸-布洛芬的组合物的UV分析
含有高油酸-布洛芬的组合物的布洛芬(IBU)UV分析
使用UV光谱分析来分析在pH循环期间取自油相和水相的样品，因为布洛芬(IBU)是具有芳族环的唯一化合物。下表包括IBU UV浓度结果：
Figure BDA0003947978610000541
现参考图20，在pH周期期间pH 1溶液和pH 7溶液中的含有布洛芬的样品的UV布洛芬浓度值。最初，基本上全部布洛芬位于油相中：油相中为0.5840mg/mL(98.69％)的布洛芬，与之相比，水相中为0.0078mg/mL(1.31％)。在pH升高至pH 7时，布洛芬在各相之间分配，油相中为0.3515mg/mL(62.68％)，与之相比，水相中为0.2092mg/mL(37.32％)。在pH下降回到pH 1时，大量布洛芬被重吸收至油相中：油相中为0.3786(97.99％)，与之相比，水相中为0.0077(2.01％)。与组合物中较低量的油酸相比，组合物中的大量油酸导致更多的重吸收。
同样，本发明人相信，此重构和重吸收是本公开文本的载体的优越GI安全性的促成因素。似乎载体中足量的游离羧酸不仅负责所述载体的极端疏水性，因为载体在初始pH1水溶液中是基本上不可混溶的，其中API(此处为布洛芬)主要存在于油相中。数据还显示，在pH 7溶液中，API(此处为布洛芬)被释放至水相中，其中在两个相中发现几乎等量的布洛芬。数据还清楚地显示，在pH下降回到pH为约1时，API(此处为布洛芬)被重吸收至所述载体中，从而减少水相中API的量。这些发现与包括有效量的游离羧酸的本公开文本的组合物改进的GI安全性一致。
实施例14.含有非离子型表面活性剂-布洛芬的组合物制备和pH周期测试
此实施例说明经历上文概述的十二指肠反流程序的含有非离子型表面活性剂-布洛芬的组合物的样品的制备。
含有非离子型表面活性剂-布洛芬的组合物包括以下成分：
Figure BDA0003947978610000551
含有非离子型表面活性剂-布洛芬的组合物制备程序
如下制备含有非离子型表面活性剂-布洛芬的组合物：
1.经40目手工筛筛选柠檬酸和布洛芬(IBU)；
2.在电热板上用搅拌棒搅拌的同时，将油酸、大豆油、非离子型表面活性剂(
Figure BDA0003947978610000552
LAUROGLYCOLTM 90)和卵磷脂添加至150mL烧杯中并加热混合物，直至混合物达到视觉均匀性；
3.在电热板上用搅拌棒搅拌的同时，将柠檬酸添加至混合物，直至混合物达到视觉均匀性；
4.在用Caframo混合器搅拌的同时，将布洛芬添加至混合物，直至混合物达到视觉均匀性；并且
5.在测试期间继续搅拌混合物以维持均匀性。
含有非离子型表面活性剂-布洛芬的组合物pH周期测试程序
如下进行含有非离子型表面活性剂-布洛芬的组合物pH循环：
1.将10克含有非离子型表面活性剂-布洛芬的组合物置于包括100mL pH为约1的0.1N HCl溶液的150mL烧杯中；
2.观察pH 1溶液中含有非离子型表面活性剂-布洛芬的组合物并拍照；
3.从pH 1溶液收集油相和水相的样品用于UV分析；
4.在搅拌下将浓NaOH添加至烧杯，同时用pH计监测pH，直至pH为约7；
5.观察pH 7溶液中含有非离子型表面活性剂-布洛芬的组合物并拍照；
6.从pH 7溶液收集油相和水相的样品用于UV分析；
7.在搅拌下将浓HCl添加至烧杯，同时用pH计监测pH，直至pH为约1；
8.观察pH 1溶液中含有非离子型表面活性剂-布洛芬的组合物并拍照；并且
9.从pH 1溶液收集油相和水相的样品用于UV分析。
含有非离子型表面活性剂-布洛芬的组合物的照片
现参考图21，以下的照片：pH 1溶液中的含有非离子型表面活性剂-布洛芬的组合物、在添加浓NaOH以使pH升高至pH 7之后溶液中的含有非离子型表面活性剂-布洛芬的组合物以及在添加浓HCl以使pH下降回到pH 1之后溶液中的含有非离子型表面活性剂-布洛芬的组合物。照片显示，含有非离子型表面活性剂-布洛芬的组合物在pH 1溶液中是不可混溶的，并且与pH 7溶液中顶部的油相形成乳液。在pH 7溶液中，含有非离子型表面活性剂-布洛芬的组合物的行为与低油酸-布洛芬组合物类似，其也显示与顶部油层的乳液。含有非离子型表面活性剂-布洛芬组合物的在最终pH 1溶液中完全重构，但是现在密度略低于水相，其中其密度在pH 1溶液中略高。
含有非离子型表面活性剂-布洛芬的样品的UV分析
含有非离子型表面活性剂-布洛芬的组合物的布洛芬(IBU)UV分析
使用UV光谱分析来分析在pH循环期间取自油相和水相的样品，因为阿司匹林(ASA)是由于芳族环的存在而吸收UV光的唯一基团。下表包括ASA UV结果：
Figure BDA0003947978610000561
现参考图22，在pH周期实验期间pH 1溶液和pH 7溶液中含有非离子型表面活性剂-布洛芬的组合物的UV布洛芬浓度值。最初，基本上全部布洛芬位于油相中：油相中为0.9825(98.44％)的布洛芬，与之相比，水相中为0.0156mg/mL(1.56％)。在pH升高至pH 7时，布洛芬分配如下：油相中为0.5033mg/mL(69.96％)，与之相比，水相中为0.2160mg/mL(30.04％)。在pH下降回到pH 1时，大量布洛芬被重吸收至油相中：油相中为0.7369(98.42％)，与之相比，水相中为0.0119mg/mL(1.58％)。
同样，本发明人相信，此重构和重吸收是本公开文本的载体的优越GI安全性的促成因素。似乎载体中足量的游离羧酸不仅负责所述载体的极端疏水性，因为载体在初始pH1水溶液中是基本上不可混溶的，其中API(此处为布洛芬)主要存在于油相中。数据还显示，在pH 7溶液中，API(此处为布洛芬)被释放至水相中，其中在两个相中发现几乎等量的布洛芬。数据还清楚地显示，在pH下降回到pH为约1时，API(此处为布洛芬)被重吸收至所述载体中，从而减少水相中API的量。这些发现与包括有效量的游离羧酸的本公开文本的组合物改进的GI安全性一致。
三种布洛芬组合物的UV布洛芬浓度值的比较
设计三种布洛芬组合物以确定改变载体的组成是否会改变基质的重构和API重吸收特性。为了更容易比较，下文将UV布洛芬(IBU)浓度值制表。
Figure BDA0003947978610000562
另外，现在参考图23，绘制制表的数据。对表XV中以及图23中显示的数据的检阅清楚地证实，油载体的重构和API重吸收特性可以通过改变载体的材料组成来改变。标准组合物包括的油酸与大豆油的重量比为约1:2，而油酸与大豆油的重量比为约1:1，油酸增加50％且大豆油减少50％。游离脂肪酸与甘油三酯的比率变化的结果引起在pH 7下更大量的API位于油相中，以及在将pH从pH 7调整回到pH 1时API的更多重吸收。重吸收的增加为约20％。在将5wt.％的油用非离子型表面活性剂替代时观察到类似效果，也显示API重吸收的20％增加。有趣的是，高油酸组合物显示在pH 7下油相中API的约10％增加，而表面活性剂组合物显示在pH 7下油相中API的约15％增加。因此，所述载体可以定制以改变初始消化后(初始pH 1数据)和进展至十二指肠(pH 7溶液)中后的API分配，并最终改变在十二指肠反流期间API重吸收的量。
实施例15含有乳清分离蛋白的组合物制备和pH周期测试
此实施例说明经历上文概述的十二指肠反流程序的含有乳清分离蛋白的组合物的样品的制备。
含有乳清分离蛋白的组合物包括以下成分：
Figure BDA0003947978610000571
含有乳清分离蛋白的制备
如下制备含有乳清分离蛋白的组合物：
1.经40目手工筛筛选柠檬酸和乳清分离蛋白(WIP)；
2.在电热板上用搅拌棒搅拌的同时，将油酸、大豆油和卵磷脂添加至150mL烧杯中并加热混合物，直至混合物达到视觉均匀性；
3.在电热板上用搅拌棒搅拌的同时，将柠檬酸添加至混合物，直至混合物达到视觉均匀性；
4.在用Caframo混合器搅拌的同时，将乳清分离蛋白(WIP)添加至混合物，直至混合物达到视觉均匀性；并且
5.在测试期间继续搅拌混合物以维持均匀性。
含有乳清蛋白分离物的组合物pH周期测试
如下进行含有乳清分离蛋白的组合物pH循环：
1.将10克乳清分离蛋白置于包括100mL pH为约1的0.1N HCl溶液的150mL烧杯中；
2.观察pH 1溶液中含有乳清分离蛋白的组合物并拍照；
3.从pH 1溶液收集油相和水相的样品用于UV分析；
4.在搅拌下将浓NaOH添加至烧杯，同时用pH计监测pH，直至pH为约7；
5.观察pH 7溶液中含有乳清分离蛋白的组合物并拍照；
6.从pH 7溶液收集油相和水相的样品用于UV分析；
7.在搅拌下将浓HCl添加至烧杯，同时用pH计监测pH，直至pH为约1；
8.观察pH 1溶液中含有乳清分离蛋白的组合物并拍照；并且
9.从pH 1溶液收集油相和水相的样品用于UV分析。
含有乳清分离蛋白的组合物的照片
现参考图24，安慰剂和含有乳清分离蛋白的组合物的照片。含有乳清蛋白分离物的组合物非常浓稠。在视觉上，所有三种pH溶液看起来极为相似。含有乳清分离蛋白的组合物在初始pH 1溶液中未保持清楚观察到的形式。所有三种溶液(即初始pH 1溶液、pH 7溶液和最终pH 1溶液)的水相看起来混浊。在初始pH 1溶液中注意到一些泡沫。参见图25，显示三张照片。左侧两张照片显示在被添加至模拟胃液(初始pH 1溶液)之后含有乳清分离蛋白的组合物的样品，其中观察到一些泡沫。右侧照片显示在将浓NaOH添加至初始pH 1溶液以使pH升高至pH约7之后含有乳清分离蛋白的组合物的样品。油相不像在NSAID的情形中那样明显，但是似乎仍然存在两个相。参见图26，显示三张照片。左侧照片显示初始pH 1溶液中的含有乳清分离蛋白的组合物的样品；中间照片显示pH 7溶液中的含有乳清蛋白分离物的组合物的样品；并且右侧照片显示在添加浓HCl以使pH下降至pH约1之后含有乳清分离蛋白的组合物的样品。在所有三张照片中，水相看起来混浊，并且油相看起来也是混浊的。尽管结果不如NSAID那样明确，但数据确实显示在pH 7溶液中的分配、释放以及在最终pH 1溶液中的一些重吸收。如上所述，基质的性质能够在两个不同pH值(即pH 1和pH 7)下改变每个相中API的相对量，表明所述基质能够针对以下加以优化：显示与针对NSAID所观察相同方向的释放和重吸收动力学不同类型的药物或药品，或者不包括氨基或在低于pH 3的pH值下易于质子化的基团的任何小分子药物化合物。
含有乳清分离蛋白的样品的UV分析
乳清分离蛋白UV分析
使用UV光谱分析来分析在pH循环期间取自油相和水相的样品，因为乳清分离蛋白包括由于芳族环的存在而吸收UV光的氨基酸。下表包括乳清分离蛋白UV浓度结果：
Figure BDA0003947978610000581
现参考图27，在pH周期期间pH 1溶液和pH 7溶液中含有乳清分离蛋白的组合物的两个相中的乳清分离蛋白的UV百分比值的曲线。在初始pH 1溶液中，约60％的乳清分离蛋白(WIP)位于水相中并且40％位于油相中。在pH 7溶液中，约86％的WIP位于水相中并且14％位于油相中。在最终pH 1溶液中，约73％位于水相中并且27％位于油相中。尽管结果不如在阿司匹林和布洛芬的情形中那样明确，但是趋势是类似的并与奥美拉唑相反，表明所述基质可能能够被修饰以减少最初在胃中从油相至水相的蛋白质分配，增加在十二指肠中的释放，并且增加在十二指肠反流期间的重构和重吸收。
现参考图28，比较在pH周期期间阿司匹林、布洛芬、乳清分离蛋白和奥美拉唑组合物水相中的UV百分比值的曲线。曲线显示，阿司匹林、布洛芬和乳清分离蛋白以类似方式行为，其中在水相中以更高程度吸收蛋白质，而与其他API相比，奥美拉唑实施相反行为。
实施例16.含有高油酸、非离子型表面活性剂乳清分离蛋白的组合物制备和pH周 期测试
此实施例说明经历上文概述的十二指肠反流程序的含有高油酸、非离子型表面活性剂(HA、NIS)乳清分离蛋白的组合物的样品的制备。
含有HA、NIS乳清分离蛋白的组合物包括以下成分：
Figure BDA0003947978610000582
Figure BDA0003947978610000591
*LAUROGLYCOLTM 90(丙二醇单月桂酸酯)是非离子型水不溶性表面活性剂。
含有高油酸、非离子型表面活性剂乳清分离蛋白的制备
如下制备含有HA、NIS乳清分离蛋白的组合物：
1.经40目手工筛筛选柠檬酸和乳清分离蛋白(WIP)；
2.在电热板上用搅拌棒搅拌的同时，将油酸、大豆油、卵磷脂和非离子型表面活性剂(LAUROGLYCOLTM 90)添加至150mL烧杯中并加热混合物，直至混合物达到视觉均匀性；
3.在电热板上用搅拌棒搅拌的同时，将柠檬酸添加至混合物，直至混合物达到视觉均匀性；
4.在用Caframo混合器搅拌的同时，将乳清蛋白分离物添加至混合物，直至混合物达到视觉均匀性；并且
5.在测试期间继续搅拌混合物以维持均匀性。
含有HA、NIS乳清分离蛋白的组合物pH周期测试
如下进行含有HA、NIS乳清蛋白分离物的组合物pH循环：
1.将10克乳清蛋白分离物置于包括100mL pH为约1的0.1N HCl溶液的150mL烧杯中；
2.观察pH 1溶液中含有HA、NIS乳清蛋白分离物的组合物并拍照；
3.从pH 1溶液收集油相和水相的样品用于UV分析；
4.在搅拌下将浓NaOH添加至烧杯，同时用pH计监测pH，直至pH为约7；
5.观察pH 7溶液中含有HA、NIS乳清蛋白分离物的组合物并拍照；
6.从pH 7溶液收集油相和水相的样品用于UV分析；
7.在搅拌下将浓HCl添加至烧杯，同时用pH计监测pH，直至pH为约1；
8.观察pH 1溶液中含有HA、NIS乳清蛋白分离物的组合物并拍照；并且
9.从pH 1溶液收集油相和水相的样品用于UV分析。
含有乳清分离蛋白的组合物的照片
现参考图29，显示含有HA、NIS乳清蛋白分离物的组合物的三张照片。左侧照片显示初始pH 1溶液中的含有HA、NIS乳清蛋白分离物的组合物的样品；中间照片显示在将pH 1溶液用NaOH将pH调整至pH 7之后含有HA、NIS乳清蛋白分离物的组合物的样品；并且中间照片显示在将pH 7溶液用HCl将pH调整回到pH 1之后含有HA、NIS乳清蛋白分离物的组合物的样品。含有乳清蛋白分离物的组合物比实施例15的含有乳清分离蛋白的组合物更稀薄。在视觉上且与实施例15的含有乳清分离蛋白的组合物类似，所有三种pH溶液看起来极为相似。含有HA、NIS乳清蛋白分离物的组合物在初始pH 1溶液中也未保持清楚观察到的形式。所有三种溶液(即初始pH 1溶液、pH 7溶液和最终pH 1溶液)的水相看起来混浊。在初始pH1溶液中注意到一些泡沫。
含有HA、NIS乳清蛋白分离物的样品的UV分析
乳清蛋白分离物UV分析
使用UV光谱分析来分析在pH循环期间取自油相和水相的样品，因为乳清分离蛋白包括由于芳族环的存在而吸收UV光的氨基酸。下表包括乳清蛋白分离物UV浓度结果：
Figure BDA0003947978610000601
现参考图30，来自在pH周期期间pH 1溶液和pH 7溶液中含有HA、NIS乳清分离蛋白的组合物的乳清分离蛋白的UV百分比值的曲线。在初始pH 1溶液中，约83.45％的乳清分离蛋白(WIP)位于油相中并且16.55％位于水相中。在pH 7溶液中，约43.81％的WIP位于油相中并且56.19％位于水相中。在最终pH 1溶液中，约68.84％的WIP位于油相中并且31.16％位于水相中。
现参考图31，显示比较实施例15的含有乳清分离蛋白的组合物水相中的UV百分比值与含有HA、NIS乳清分离蛋白的组合物的UV百分比值的曲线。曲线清楚地显示，增加油酸的量和添加非离子型表面活性剂降低初始pH 1溶液的水相中的WIP的量，也降低在pH 7下释放至水相中的WIP的量，并且降低最终pH 1溶液的水相中的WIP的量。尽管与实施例15的含有乳清分离蛋白的组合物相比，乳清分离蛋白在pH 7下释放的WIP的量较低，但是基质变化提供如下组合物，与实施例15的含有乳清分离蛋白的组合物相比，所述组合物减少在初始pH 1溶液中释放的蛋白质的该量至初始pH 1溶液中WIP的小于20％且接近40％减少。另外，与实施例15的含有乳清分离蛋白的组合物相比，HA、NIS基质显示乳清分离蛋白重吸收的大于40％增加。很明显，可以修饰油载体或基质以制备如下蛋白质组合物，其在pH 1下最小地释放，在pH 7下以更高速率释放，并且具有增强的重构和API重吸收特性。将所述基质应用于蛋白质如肝素和胰岛素，可以配制这些蛋白质的口服配制品。还应认识到，十二指肠反流涉及小部分材料从胃进入十二指肠，并且递送至胃的API将在十二指肠中同时从水相和油相被吸收。事实上，油相可以促进API在十二指肠中的吸收或者至少阻碍API运输至血流或淋巴系统中，根据API进入血流或淋巴系统的运输机制而定。
现参考图32，显示比较阿司匹林、标准布洛芬(Std布洛芬)、高油酸布洛芬(HA布洛芬)、非离子型表面活性剂布洛芬(NIS布洛芬)、标准乳清分离蛋白(Std WIP)、高油酸、非离子型表面活性剂乳清分离蛋白(HA、NIS WIP)和奥美拉唑在其相应组合物的水相中的水相中的UV百分比值的曲线。曲线清楚地显示，非离子型表面活性剂显著改变初始pH 1溶液中的API释放量、pH 7溶液(模拟十二指肠液)中的API释放量以及最终pH 1溶液中的API重吸收量。应认识到，根据布洛芬在不同基质中的行为，本发明人全面预期阿司匹林以与布洛芬类似的方式行为。本发明人基于以下事实选择布洛芬：布洛芬更容易加以分析，因为它不像阿司匹林那样经历水解，因此必须通过UV光谱测定法来分析唯一的单一化合物。
实施例17.含有非离子型表面活性剂-阿司匹林的组合物制备和pH周期测试
此实施例说明经历上文概述的十二指肠反流程序的含有阿司匹林的组合物的样品的制备，其中载体包括9wt.％柠檬酸(干燥剂)、15wt.％卵磷脂、15wt.％非离子型表面活性剂(LAUROGLYCOLTM 90)、20wt.％油酸和41wt.％大豆油。
含有阿司匹林的组合物包括以下成分：
Figure BDA0003947978610000602
Figure BDA0003947978610000611
含有非离子型表面活性剂-阿司匹林的组合物制备程序
如下制备含有阿司匹林的组合物：
1.经40目手工筛筛选柠檬酸和阿司匹林(ASA)；
2.在电热板上用搅拌棒搅拌的同时，将油酸、大豆油、卵磷脂和非离子型表面活性剂添加至150mL烧杯中并加热混合物，直至混合物达到视觉均匀性；
3.在电热板上用搅拌棒搅拌的同时，将柠檬酸添加至混合物，直至混合物达到视觉均匀性；
4.在用Caframo混合器搅拌的同时，将阿司匹林添加至混合物，直至混合物达到视觉均匀性；并且
5.在测试期间继续搅拌混合物以维持均匀性。
含有阿司匹林的组合物pH周期测试程序
如下进行含有阿司匹林的组合物pH周期测试：
1.将10g含有非离子型表面活性剂-阿司匹林的组合物置于含有100mL pH为约1的0.1N HCl溶液(模拟胃液)的150mL烧杯中；
2.观察pH 1溶液中含有非离子型表面活性剂-阿司匹林的组合物并拍照；
3.从pH 1溶液收集油相和水相的样品用于UV分析；
4.在搅拌下将浓NaOH添加至烧杯，同时用pH计监测pH，直至pH为约7(模拟十二指肠液)；
5.观察pH 7溶液中含有非离子型表面活性剂-阿司匹林的组合物并拍照；
6.从pH 7溶液收集油相和水相的样品用于UV分析；
7.在搅拌下将浓HCl添加至烧杯，同时用pH计监测pH，直至pH为约1；
8.观察pH 1溶液(回到模拟胃液)中含有非离子型表面活性剂-阿司匹林的组合物并拍照；并且
9.从pH 1溶液收集油相和水相的样品用于UV分析。
对照和含有非离子型表面活性剂-阿司匹林的组合物的照片
混合、pH监测和温度监测的照片
现参考图33，显示与含有非离子型表面活性剂-阿司匹林的组合物相比的对照组合物的照片。
在pH周期期间含有非离子型表面活性剂-阿司匹林的组合物的照片
现参考图34，照片显示初始pH 1溶液中的含有非离子型表面活性剂-阿司匹林的组合物(左侧照片)、在将浓NaOH添加至初始pH 1溶液之后pH 7溶液中的含有非离子型表面活性剂-阿司匹林的组合物(中间照片)以及在将浓HCl添加至pH 7水溶液之后最终pH 1溶液中的含有非离子型表面活性剂-阿司匹林的组合物(右侧照片)。含有非离子型表面活性剂-阿司匹林的组合物在初始pH 1溶液中是明显不可混溶的，并且密度高于水相。在pH升高至pH 7时，可以见到对照组合物外观的变化-比较最左侧照片与中间照片。在pH 7下，含有非离子型表面活性剂-阿司匹林的组合物似乎包括顶部油相和类似乳液的混浊水相。在pH7溶液的pH下降回到pH 1时，水相澄清，而油相现在看起来与其起始形式类似。
含有非离子型表面活性剂-阿司匹林的样品的UV分析
阿司匹林(ASA)UV分析
使用UV光谱分析来分析在pH循环期间取自油相和水相的样品。阿司匹林(ASA)是样品中包括芳族环且具有明显UV吸收的唯一成分。使用UV光谱分析确定UV检测样品中ASA的浓度。下表包括如通过UV光谱分析确定的ASA浓度：
Figure BDA0003947978610000621
现参考图35，显示在pH周期实验期间来自含有非离子型表面活性剂-阿司匹林的组合物的样品的油相和水相的UV阿司匹林(ASA)浓度值(mg/mL)的曲线。最初，ASA(阿司匹林)几乎仅位于油相中，油相中为0.77mg/mL(96.69％)，与之相比，水相中为0.03mg/mL(3.31％)。在pH升高至pH 7时，ASA(阿司匹林)以比油相中更高的程度存在于水相中，水相中为0.24mg/mL(54.59％)，与之相比，油相中为0.20mg/mL(45.41％)。在pH下降回到pH 1时，来自水相的大量ASA(阿司匹林)几乎完全被重吸收至油相中，油相中为0.98mg/mL(96.06％)，与之相比，水相中为0.04mg/mL(3.94％)。很明显，本公开文本的载体可以定制以显著减少胃中API释放的量，并显著增加在十二指肠反流期间被重吸收至载体中的API的量，此结果完全在意料之外。
现参考图36，显示比较在pH周期实验期间实施例10的含有阿司匹林的组合物的水相的UV阿司匹林(ASA)百分比浓度值与此实施例17的含有非离子型表面活性剂-阿司匹林的组合物的水相的阿司匹林(ASA)百分比浓度值的曲线。将非离子型表面活性剂添加至实施例10的含有阿司匹林的组合物导致在pH周期期间初始pH 1水相中阿司匹林的量减少77.78％(约18％至约4％)，并且最终pH 1水相中重吸收的阿司匹林的量增加86.21％(约30％至约4％)。如在布洛芬和乳清分离蛋白实施例中，这些结果是显著的并且是意料之外的，因为现有技术中没有关于以下的指导：非离子型表面活性剂的添加会导致如初始pH 1溶液的油相中API浓度的显著增加以及最终pH 1溶液的油相中API浓度的显著增加。
现参考图37，显示比较标准阿司匹林(Std ASA)、非离子型表面活性剂阿司匹林(NIS ASA)、标准布洛芬(Std布洛芬)、高油酸布洛芬(HA布洛芬)、非离子型表面活性剂布洛芬(NIS布洛芬)、标准乳清分离蛋白(Std WIP)、高油酸、非离子型表面活性剂乳清分离蛋白(HA、NIS WIP)和奥美拉唑在其相应组合物的水相中的水相中的UV百分比值的曲线。曲线清楚地显示，非离子型表面活性剂显著改变初始pH 1溶液中的API释放量、pH 7溶液(模拟十二指肠液)中的API释放量以及最终pH 1溶液中的API重吸收量。数据清楚地显示，所述载体可以定制以显著减少在初始pH 1溶液中减少的API的量，并且显著增加在最终pH 1溶液中重吸收的API的量。
本文中引用的所有参考文献通过引用并入。尽管已经参考本公开文本的优选实施方案公开了本公开文本，但是通过阅读此说明书，本领域技术人员可以了解可以作出的改变和修改，所述改变和修改不背离如上文所述和下文所要求保护的本公开文本的范围和精神。
尽管已经说明和描述了某些实施方案，但是应当理解，可以根据本领域的普通技术在其中进行改变和修改，而不背离在如以下权利要求中所限定的其更宽的范围内的技术。
本文说明性描述的实施方案可以在不存在本文未具体公开的任何一个或多个要素、一个或多个限制的情况下进行合适的实践。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应被扩展地且无限制地解读。另外，本文采用的术语和表达已经被用作具有描述性而没有限制性的术语，并且在使用此类术语和表达时并非意图排除所示和所述特征或其部分的任何等效物，而是认为在所要求保护的技术的范围内可以进行各种修改。另外，短语“基本上由......组成”将被理解为包括那些具体列举的元素和那些不实质影响所要求保护的技术的基本和新颖特征的那些另外元素。短语“由......组成”不包括任何未指定的元素。
本公开文本不受限于本申请中描述的特定实施方案。如本领域技术人员所清楚地，可以在不脱离其精神和范围的情况下进行许多修改和变化。本领域技术人员从前面的描述中将清楚除了本文列举的那些方法和组合物外的在本公开文本的范围内的功能上等同的方法和组合物。这样的修改和变化旨在落入所附权利要求的范围内。本公开文本仅由所附权利要求的权项以及这样的权利要求有权要求的等同物的全部范围来限制。应理解，本公开文本不限于特定的方法、试剂、化合物或组合物，其当然可以变化。还应理解，本文所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并不旨在是限制性的。
另外，在本公开文本的特征或方面按马库什群组(Markush group)来描述的情况下，本领域技术人员将认识到，本公开文本因此也按马库什群组的任何单独成员或成员亚组来描述。
如本领域技术人员将理解的，出于任何和所有目的，特别是就提供书面描述而言，本文公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围的组合，不包括端点。任何所列范围都可容易地识别为充分描述相同范围并且使得相同范围能分解为至少相等的二分之一、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性例子，本文中论述的每个范围可容易地分解为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。同样如本领域技术人员可理解，所有诸如“高达”、“至少”、“大于”、“小于”等言辞都包括所述数字并且涉及随后可分解为如上所述的子范围的范围。最后，如本领域技术人员应理解，范围包括每个单独的成员。
将本说明书中提及的所有出版物、专利申请、授权专利和其他文件均通过引用并入本文，如同具体且单独地指示将每个单独的出版物、专利申请、授权专利或其他文件通过引用以其整体并入一样。在通过引用并入的文本中包含的定义与本公开文本中的定义相抵触的程度上，将其排除。
实施方案1.一种药物载体组合物，其包含：
(a)非水性pH依赖性释放系统；以及
(b)非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统，
其中：
(i)所述载体组合物具有低pH形式和高pH形式；
(ii)所述载体组合物被配制为由于所述非水性pH依赖性释放系统而从低pH形式最小地且从高pH形式最大地释放一种或多种生物活性剂；
(iii)所述载体组合物被配制为由于所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统而重装配为所述低pH形式或者装配为新的低pH形式；并且
(iv)所述载体被配制为将所述一种或多种生物活性剂重吸收于其重装配的形式中或者将所述一种或多种生物活性剂吸收于所述新装配的形式中。
实施方案2.根据实施方案1所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统包含：
(a)一种或多种多酸，
(b)一种或多种包括多个羧酸部分的聚合物，
(c)一种或多种表面活性剂，
(d)一种或多种水不溶性寡聚物，
(e)一种或多种水不溶性聚合物，以及
(f)其任何组合。
实施方案3.根据实施方案1或2所述的组合物，其中所述pH依赖性释放系统包含至少5wt.％的具有至少8个碳原子的羧酸。
实施方案4.根据实施方案3所述的组合物，其中所述pH依赖性释放系统包含至少8wt.％的具有至少8个碳原子的羧酸。
实施方案5.根据实施方案4所述的组合物，其中所述pH依赖性释放系统包含至少10wt.％的具有至少8个碳原子的羧酸。
实施方案6.根据实施方案5所述的组合物，其中所述pH依赖性释放系统包含至少15wt.％的具有至少8个碳原子的羧酸。
实施方案7.根据实施方案1至6中任一项所述的组合物，其中所述具有至少8个碳原子的羧酸是单羧酸。
实施方案8.根据实施方案1至7中任一项所述的组合物，其中所述pH依赖性释放系统包含具有低熔点的具有至少8个碳原子的羧酸。
实施方案9.根据实施方案1至8中任一项所述的组合物，其中所述pH依赖性释放系统包含具有中熔点的具有至少8个碳原子的羧酸。
实施方案10.根据实施方案1至9中任一项所述的组合物，其中所述pH依赖性释放系统包含具有高熔点的具有至少8个碳原子的羧酸。
实施方案11.根据实施方案1至10中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统包含一种或多种多元酸。
实施方案12.根据实施方案11所述的组合物，其中所述一种或多种多酸包括生物相容性脂肪多元酸。
实施方案13.根据实施方案11或12所述的组合物，其中所述一种或多种多酸包括戊二酸(GA)。
实施方案14.根据实施方案11至13中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种多酸包括
Figure BDA0003947978610000641
L(EL)。
实施方案15.根据实施方案11至14中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种多酸包括
Figure BDA0003947978610000642
E(EE)。
实施方案16.根据实施方案11至15中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种多酸包括邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMC-P)。
实施方案17.根据实施方案1至16中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统包含一种或多种包括多个羧酸部分的聚合物。
实施方案18.根据实施方案1至17中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统包含一种或多种表面活性剂。
实施方案19.根据实施方案18所述的组合物，其中所述一种或多种表面活性剂包括非离子型表面活性剂。
实施方案20.根据实施方案18或19所述的组合物，其中所述一种或多种表面活性剂包括山梨糖醇酐三油酸酯(STO)。
实施方案21.根据实施方案18至20中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种表面活性剂包括山梨糖醇酐单油酸酯。
实施方案22.根据实施方案18至21中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种表面活性剂包括山梨糖醇酐三硬脂酸酯。
实施方案23.根据实施方案1至22中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统包含一种或多种水不溶性寡聚物。
实施方案24.根据实施方案1至23中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统包含一种或多种水不溶性聚合物。
实施方案25.根据实施方案1至24中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统包含具有低熔点的重构剂。
实施方案26.根据实施方案1至25中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统包含具有中熔点的重构剂。
实施方案27.根据实施方案1至26中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统包含具有高熔点的重构剂。
实施方案28.根据实施方案1至27中任一项所述的组合物，其中：
(a)所述非水性pH依赖性释放系统以10wt.％与95wt.％之间的量存在；并且
(b)所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与90wt.％之间的量存在。
实施方案29.根据实施方案1至28中任一项所述的组合物，其中：
(a)所述非水性pH依赖性释放系统以20wt.％与95wt.％之间的量存在；并且
(b)所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与80wt.％之间的量存在。
实施方案30.根据实施方案1至29中任一项所述的组合物，其中：
(a)所述非水性pH依赖性释放系统以30wt.％与95wt.％之间的量存在；并且
(b)所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与70wt.％之间的量存在。
实施方案31.根据实施方案1至30中任一项所述的组合物，其中：
(a)所述非水性pH依赖性释放系统以40wt.％与95wt.％之间的量存在；并且
(b)所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与60wt.％之间的量存在。
实施方案32.根据实施方案1至31中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性释放系统包含：
(a)至少15wt.％的具有至少8个碳原子的一种或多种单羧酸，
(b)至少20wt.％的具有至少8个碳原子的一种或多种单羧酸，或者
(c)至少30wt.％的具有至少8个碳原子的一种或多种单羧酸。
实施方案33.根据实施方案1至32中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性释放系统包含：
(a)至少15wt.％的(i)一种或多种低熔点单羧酸、(ii)一种或多种中熔点单羧酸、(iii)一种或多种高熔点单羧酸或(iv)其任何组合的混合物，并且
(b)其中：
(i)所述低熔点单羧酸的熔点温度低于或等于室温，
(ii)所述中熔点单羧酸的熔点温度高于室温且低于或等于哺乳动物或人的体温，并且
(iii)所述高熔点单羧酸的熔点温度高于哺乳动物或人的所述体温。
实施方案34.根据实施方案1至33中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性释放系统还包含一种或多种中性脂质。
实施方案35.根据实施方案34所述的组合物，其中所述一种或多种中性脂质包括脂肪酸酯。
实施方案36.根据实施方案35所述的组合物，其中所述脂肪酸酯是脂肪酸甲基酯。
实施方案37.根据实施方案35所述的组合物，其中所述脂肪酸甲基酯是亚麻酸甲酯。
实施方案38.根据实施方案35所述的组合物，其中所述脂肪酸甲基酯是油酸甲酯。
实施方案39.根据实施方案35所述的组合物，其中所述脂肪酸甲基酯是棕榈酸甲酯。
实施方案40.根据实施方案33至39中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性释放系统还包含一种或多种低熔点中性脂质。
实施方案41.根据实施方案33至40中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性释放系统还包含一种或多种中熔点中性脂质。
实施方案42.根据实施方案33至41中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性释放系统还包含一种或多种高熔点中性脂质。
实施方案43.根据实施方案1至42中任一项所述的组合物，其还包含小于10wt.％的选自以下的一种或多种：(1)脂肪酸盐、(2)次级络合剂、(3)保护剂、(4)赋形剂、(5)佐剂、(6)干燥剂、(7)抗氧化剂、(8)防腐剂、(9)螯合剂、(10)黏度调节剂、(11)张力调节剂、(12)调味剂和掩味剂、(13)着色剂、(14)添味剂、(15)遮光剂、(16)助悬剂以及(17)黏合剂。
实施方案44.根据实施方案1至43中任一项所述的载体组合物，其中所述组合物包含小于10wt.％的两性离子型磷脂。
实施方案45.一种药物组合物，其包含：
(a)根据实施方案1至44中任一项所述的载体组合物；以及
(b)一种或多种生物活性剂，
其中所述载体组合物与所述一种或多种生物活性剂的重量比在约10:1与约1:2之间。
实施方案46.根据实施方案45所述的药物组合物，其中所述一种或多种生物活性剂悬浮于所述载体组合物中。
实施方案47.根据实施方案45或46所述的药物组合物，其中所述一种或多种生物活性剂是结晶固体颗粒。
实施方案48.根据实施方案45至47中任一项所述的药物组合物，其中所述生物活性剂包含选自以下的至少一种药剂：酸不稳定的药学药剂、抗抑郁药、抗糖尿病剂、抗癫痫药、抗真菌剂、抗疟疾剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗原虫剂、镇咳药、精神安定药、β阻断剂、心肌肌力药、皮质类固醇、抗帕金森病药、胃肠病药、组胺、组胺受体拮抗剂、角质软化剂、调血脂药、肌肉松弛药、硝酸盐、抗心绞痛药、营养剂、阿片类镇痛药、性激素、兴奋剂、营养制品、肽、蛋白质、治疗性蛋白质、核苷、核苷酸、DNA、RNA、糖胺聚糖、酸不稳定的药物、(+)-N{3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲、淀粉酶、金霉素、杆菌肽、β胡萝卜素、头孢菌素、氯霉素、西咪替丁、西沙必利、克拉屈滨、氯拉卓酸、德伦环烷、去羟肌苷、洋地黄糖苷、双氢链霉素、红霉素、依托泊苷、法莫替丁、激素、雌激素、胰岛素、肾上腺素、肝素、脂肪酶、米拉美林、新生霉素、胰酶、青霉素盐、多黏菌素、普法他汀、普罗加比、蛋白酶、喹那普利、喹喔啉-2-甲酸、[4-(R)氨甲酰基-1-(S-3-氟苄基-2-(S),7-二羟基-7-甲基辛基]酰胺、喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-(4,4-二氟-l-羟基-环己基)-2-羟基-4-羟基氨甲酰基-丁基]-酰胺、雷尼替丁、链霉素、枯草菌素、磺胺、质子泵抑制剂、艾美拉唑、兰索拉唑、米诺拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。
实施方案49.根据实施方案45至48中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种生物活性剂是疏水的。
实施方案50.根据实施方案45至49中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种生物活性剂包括酸不稳定的药物。
实施方案51.根据实施方案50所述的药物组合物，其中所述酸不稳定的药物选自肝素、胰岛素、促红细胞生成素、胰酶、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、青霉素盐、苄星青霉素、多黏菌素、磺胺和红霉素。
实施方案52.根据实施方案45至48中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种生物活性剂包括非类固醇抗炎药(NSAID)。
实施方案53.根据实施方案52所述的药物组合物，其中所述NSAID选自布洛芬、吡罗昔康、水杨酸盐、阿司匹林、奈普生、吲哚美辛、双氯酚酸、甲芬那酸、COX2抑制剂及其任何混合物。
实施方案54.根据实施方案52所述的药物组合物，其中所述NSAID选自阿司匹林、奈普生、吲哚美辛和甲芬那酸。
实施方案55.根据实施方案52所述的药物组合物，其中所述NSAID是阿司匹林。
实施方案56.一种药物载体组合物，其包含：
(a)非水性pH依赖性释放系统；以及
(b)非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统，
其中：
(i)所述载体组合物具有低pH形式和高pH形式；
(ii)所述载体组合物被配制为由于所述非水性pH依赖性释放系统而从低pH形式最小地且从高pH形式最大地释放一种或多种生物活性剂；
(iii)所述载体组合物被配制为由于所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统而重装配为所述低pH形式或者装配为新的低pH形式；并且
(iv)所述载体组合物被配制为将所述一种或多种生物活性剂重吸收于其重装配的形式中或者将所述一种或多种生物活性剂吸收于所述新装配的形式中。
实施方案57.根据实施方案56所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统包含一种或多种非离子型表面活性剂。
实施方案58.根据实施方案57所述的组合物，其中所述一种或多种非离子型表面活性剂以约0.05wt.％至约20wt.％的量存在于所述组合物中。
实施方案59.根据实施方案57或58所述的组合物，其中所述一种或多种非离子型表面活性剂包括乙二醇单脂肪酸酯、丙二醇单脂肪酸酯或者其中两种或更多种的组合。
实施方案60.根据实施方案57或58所述的组合物，其中所述一种或多种非离子型表面活性剂包括选自山梨糖醇酐单、二和三脂肪酸酯中的一种或多种。
实施方案61.根据实施方案57或58所述的组合物，其中所述一种或多种非离子型表面活性剂包括丙二醇单月桂酸酯。
实施方案62.根据实施方案57或58所述的组合物，其中所述一种或多种非离子型表面活性剂包括山梨糖醇酐三油酸酯(STO)、山梨糖醇酐单油酸酯或山梨糖醇酐三硬脂酸酯或其组合。
实施方案63.根据实施方案56至62中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统包含一种或多种两性离子型表面活性剂。
实施方案64.根据实施方案63所述的组合物，其中所述一种或多种两性离子型表面活性剂包括一种或多种两性离子型磷脂。
实施方案65.根据实施方案63或64所述的组合物，其中所述一种或多种两性离子型表面活性剂包括磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇磷酸、磷脂酰肌醇双磷酸、磷脂酰肌醇三磷酸、神经酰胺磷酸胆碱、神经酰胺磷酸乙醇胺、神经酰胺磷酸甘油、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二亚油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱或者其中两种或更多种的组合。
实施方案66.根据实施方案63至65中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种两性离子型表面活性剂包括卵磷脂。
实施方案67.根据实施方案63至66中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种两性离子型表面活性剂以至少约10wt.％的量存在于所述组合物中。
实施方案68.根据实施方案63至66中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种两性离子型表面活性剂以约5wt.％至约25wt.％的量存在于所述组合物中。
实施方案69.根据实施方案56至68中任一项所述的组合物，其中所述pH依赖性释放系统包含具有至少8个碳原子的羧酸。
实施方案70.根据实施方案69所述的组合物，其中所述具有至少8个碳原子的羧酸以至少约5wt.％的量存在于所述组合物中。
实施方案71.根据实施方案69所述的组合物，其中所述具有至少8个碳原子的羧酸以至少约10wt.％的量存在于所述组合物中。
实施方案72.根据实施方案69所述的组合物，其中所述具有至少8个碳原子的羧酸以至少约15wt.％的量存在于所述组合物中。
实施方案73.根据实施方案69所述的组合物，其中所述具有至少8个碳原子的羧酸以至少约20wt.％的量存在于所述组合物中。
实施方案74.根据实施方案69所述的组合物，其中所述具有至少8个碳原子的羧酸以约5wt.％至约50wt.％的量存在于所述组合物中。
实施方案75.根据实施方案69至74中任一项所述的组合物，其中所述具有至少8个碳原子的羧酸是单羧酸。
实施方案76.根据实施方案69至75中任一项所述的组合物，其中所述具有至少8个碳原子的羧酸选自辛烯酸、癸烯酸、癸二烯酸、月桂烯酸、月桂亚油酸、豆蔻异油酸、豆蔻亚油酸、豆蔻亚麻酸、棕榈亚麻酸、棕榈艾杜糖酸、α-亚麻酸、硬脂艾杜糖酸、二高-α-亚麻酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、鰶鱼酸、二十二碳六烯酸、9,12,15,18,21-二十四碳五烯酸、6,9,12,15,18,21-二十四碳六烯酸、豆蔻油酸、棕榈异油酸、α-桐油酸、β-桐油酸、石榴酸、7,10,13-十八碳三烯酸、9,12,15-二十碳三烯酸、β-二十碳四烯酸、8-十四烯酸、12-十八烯酸、亚油酸、反亚油酸、γ-亚麻酸、金盏花酸、皮诺敛酸、二高-亚油酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、肾上腺酸、二十二碳五烯酸、棕榈油酸、异油酸、瘤胃酸、帕林酸、7,10,13-二十碳三烯酸、油酸、反油酸、巨头鲸鱼酸、芥子酸、神经酸、8,11-二十碳二烯酸、米德酸、智人酸、鳕油酸、4-十六烯酸、岩芹酸和8-二十烯酸或者其中两种或更多种的组合。
实施方案77.根据实施方案56至76中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统还包含：
(a)一种或多种多酸，
(b)一种或多种水不溶性寡聚物，
(c)一种或多种水不溶性聚合物，或者
(d)其任何组合。
实施方案78.根据实施方案77所述的组合物，其中所述一种或多种多酸包括生物相容性脂肪多元酸。
实施方案79.根据实施方案77所述的组合物，其中所述一种或多种多酸包括戊二酸(GA)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)或者其中两种或更多种的组合。
实施方案80.根据实施方案77至79中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种多酸以约1wt.％至约10wt.％的量存在于所述组合物中。
实施方案81.根据实施方案77至80中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种水不溶性寡聚物包括低分子量聚(己基取代的丙交酯)(PHLA)、低分子量聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纤维素、或丙烯酸酯聚合物及其共聚物或者其中两种或更多种的组合。
实施方案82.根据实施方案77至81中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种水不溶性寡聚物以约1wt.％至约5wt.％的量存在于所述组合物中。
实施方案83.根据实施方案77至82中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种水不溶性聚合物包括丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙交酯-共乙交酯、纤维素或乙基纤维素或者其中两种或更多种的组合。
实施方案84.根据实施方案77至83中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种水不溶性聚合物以约1wt.％至约5wt.％的量存在于所述组合物中。
实施方案85.根据实施方案56至84中任一项所述的组合物，其中：
(a)所述非水性pH依赖性释放系统以10wt.％与95wt.％之间的量存在；并且
(b)所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与90wt.％之间的量存在。
实施方案86.根据实施方案56至84中任一项所述的组合物，其中：
(a)所述非水性pH依赖性释放系统以20wt.％与95wt.％之间的量存在；并且
(b)所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与80wt.％之间的量存在。
实施方案87.根据实施方案56至84中任一项所述的组合物，其中：
(a)所述非水性pH依赖性释放系统以30wt.％与95wt.％之间的量存在；并且
(b)所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与70wt.％之间的量存在。
实施方案88.根据实施方案56至84中任一项所述的组合物，其中：
(a)所述非水性pH依赖性释放系统以40wt.％与95wt.％之间的量存在；并且
(b)所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与60wt.％之间的量存在。
实施方案89.根据实施方案56至88中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性释放系统包含：
(a)至少15wt.％的具有至少8个碳原子的一种或多种单羧酸，
(b)至少20wt.％的具有至少8个碳原子的一种或多种单羧酸，或者
(c)至少30wt.％的具有至少8个碳原子的一种或多种单羧酸。
实施方案90.根据实施方案56至89中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性释放系统包含：
(a)至少15wt.％的(i)一种或多种低熔点单羧酸、(ii)一种或多种中熔点单羧酸、(iii)一种或多种高熔点单羧酸或(iv)其任何组合的混合物，并且
(b)其中：
(i)所述低熔点单羧酸的熔点温度低于或等于室温，
(ii)所述中熔点单羧酸的熔点温度高于室温且低于或等于哺乳动物或人的体温，并且
(iii)所述高熔点单羧酸的熔点温度高于哺乳动物或人的所述体温。
实施方案91.根据实施方案56至90中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性释放系统还包含一种或多种中性脂质。
实施方案92.根据实施方案91所述的组合物，其中所述一种或多种中性脂质包括一种或多种生物相容性油。
实施方案93.根据实施方案92所述的组合物，其中所述一种或多种生物相容性油包括花生油、油菜籽油、鳄梨油、红花籽油、橄榄油、玉米油、大豆油、芝麻油、维生素A、维生素D、维生素E、动物油、鱼油或磷虾油或者其中两种或更多种的组合。
实施方案94.根据实施方案91所述的组合物，其中所述一种或多种中性脂质包括脂肪酸酯。
实施方案95.根据实施方案94所述的组合物，其中所述脂肪酸酯是脂肪酸甲基酯。
实施方案96.根据实施方案95所述的组合物，其中所述脂肪酸甲基酯是亚麻酸甲酯、油酸甲酯或棕榈酸甲酯或其组合。
实施方案97.根据实施方案91至96中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种中性脂质以约30wt.％至约75wt.％的量存在于所述组合物中。
实施方案98.根据实施方案56至90中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性释放系统还包含一种或多种低熔点中性脂质。
实施方案99.根据实施方案56至90中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性释放系统还包含一种或多种中熔点中性脂质。
实施方案100.根据实施方案56至90中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性释放系统还包含一种或多种高熔点中性脂质。
实施方案101.根据实施方案56至100中任一项所述的组合物，其还包含小于10wt.％的选自以下的一种或多种：(1)脂肪酸盐、(2)次级络合剂、(3)保护剂、(4)赋形剂、(5)佐剂、(6)干燥剂、(7)抗氧化剂、(8)防腐剂、(9)螯合剂、(10)黏度调节剂、(11)张力调节剂、(12)调味剂和掩味剂、(13)着色剂、(14)添味剂、(15)遮光剂、(16)助悬剂以及(17)黏合剂。
实施方案102.一种药物组合物，其包含以下，基本上由以下组成或者由以下组成：
(a)根据实施方案56至101中任一项所述的载体组合物；以及
(b)一种或多种生物活性剂，
其中所述载体组合物与所述一种或多种生物活性剂的重量比在约10:1与约1:2之间。
实施方案103.根据实施方案102所述的药物组合物，其中所述一种或多种生物活性剂悬浮于所述载体组合物中。
实施方案104.根据实施方案102或103所述的药物组合物，其中所述一种或多种生物活性剂是结晶固体颗粒。
实施方案105.根据实施方案102至104中任一项所述的药物组合物，其中所述生物活性剂包括选自以下的至少一种药剂：酸不稳定的药学药剂、抗抑郁药、抗糖尿病剂、抗癫痫药、抗真菌剂、抗疟疾剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗原虫剂、镇咳药、精神安定药、β阻断剂、心肌肌力药、皮质类固醇、抗帕金森病药、胃肠病药、组胺、组胺受体拮抗剂、角质软化剂、调血脂药、肌肉松弛药、硝酸盐、抗心绞痛药、非类固醇抗炎药、营养剂、阿片类镇痛药、性激素、兴奋剂、营养制品、肽、蛋白质、治疗性蛋白质、核苷、核苷酸、DNA、RNA、糖胺聚糖、酸不稳定的药物、(+)-N{3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲、淀粉酶、金霉素、杆菌肽、β胡萝卜素、头孢菌素、氯霉素、西咪替丁、西沙必利、克拉屈滨、氯拉卓酸、德伦环烷、去羟肌苷、洋地黄糖苷、双氢链霉素、红霉素、依托泊苷、法莫替丁、激素、雌激素、胰岛素、肾上腺素、肝素、脂肪酶、米拉美林、新生霉素、胰酶、青霉素盐、多黏菌素、普法他汀、普罗加比、蛋白酶、喹那普利、喹喔啉-2-甲酸、[4-(R)氨甲酰基-1-(S-3-氟苄基-2-(S),7-二羟基-7-甲基辛基]酰胺、喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-(4,4-二氟-l-羟基-环己基)-2-羟基-4-羟基氨甲酰基-丁基]-酰胺、雷尼替丁、链霉素、枯草菌素、磺胺、质子泵抑制剂、艾美拉唑、兰索拉唑、米诺拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。
实施方案106.根据实施方案102至105中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种生物活性剂是疏水的。
实施方案107.根据实施方案102至106中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种生物活性剂包括酸不稳定的药物。
实施方案108.根据实施方案107所述的药物组合物，其中所述酸不稳定的药物选自肝素、胰岛素、促红细胞生成素、胰酶、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、青霉素盐、苄星青霉素、多黏菌素、磺胺和红霉素。
实施方案109.根据实施方案102至105中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种生物活性剂包括非类固醇抗炎药(NSAID)。
实施方案110.根据实施方案109所述的药物组合物，其中所述NSAID选自布洛芬、吡罗昔康、水杨酸盐、阿司匹林、奈普生、吲哚美辛、双氯酚酸、甲芬那酸、COX2抑制剂及其任何混合物。
实施方案111.根据实施方案110所述的药物组合物，其中所述NSAID选自阿司匹林、奈普生、吲哚美辛和甲芬那酸。
实施方案112.根据实施方案110所述的药物组合物，其中所述NSAID是阿司匹林。
实施方案113.一种药物载体组合物，其基本上由以下组成或者由以下组成：
(a)非水性pH依赖性释放系统；
(b)非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统；以及
(c)任选地小于10wt.％的选自以下的一种或多种：(1)脂肪酸盐、(2)次级络合剂、(3)保护剂、(4)赋形剂、(5)佐剂、(6)干燥剂、(7)抗氧化剂、(8)防腐剂、(9)螯合剂、(10)黏度调节剂、(11)张力调节剂、(12)调味剂和掩味剂、(13)着色剂、(14)添味剂、(15)遮光剂、(16)助悬剂以及(17)黏合剂；
其中：
(i)所述载体组合物具有低pH形式和高pH形式；
(ii)所述载体组合物被配制为由于所述非水性pH依赖性释放系统而从低pH形式最小地且从高pH形式最大地释放一种或多种生物活性剂；
(iii)所述载体组合物被配制为由于所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统而重装配为所述低pH形式或者装配为新的低pH形式；并且
(iv)所述载体组合物被配制为将所述一种或多种生物活性剂重吸收于其重装配的形式中或者将所述一种或多种生物活性剂吸收于所述新装配的形式中。
实施方案114.根据实施方案113所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统包含一种或多种非离子型表面活性剂。
实施方案115.根据实施方案114所述的组合物，其中所述一种或多种非离子型表面活性剂以约0.05wt.％至约20wt.％的量存在于所述组合物中。
实施方案116.根据实施方案114或115所述的组合物，其中所述一种或多种非离子型表面活性剂包括乙二醇单脂肪酸酯、丙二醇单脂肪酸酯或者其中两种或更多种的组合。
实施方案117.根据实施方案114或115所述的组合物，其中所述一种或多种非离子型表面活性剂包括选自山梨糖醇酐单、二和三脂肪酸酯中的一种或多种。
实施方案118.根据实施方案114或115所述的组合物，其中所述一种或多种非离子型表面活性剂包括丙二醇单月桂酸酯。
实施方案119.根据实施方案114或115所述的组合物，其中所述一种或多种非离子型表面活性剂包括山梨糖醇酐三油酸酯(STO)、山梨糖醇酐单油酸酯或山梨糖醇酐三硬脂酸酯或其组合。
实施方案120.根据实施方案113至119中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统包含一种或多种两性离子型表面活性剂。
实施方案121.根据实施方案120所述的组合物，其中所述一种或多种两性离子型表面活性剂包括一种或多种两性离子型磷脂。
实施方案122.根据实施方案120或121所述的组合物，其中所述一种或多种两性离子型表面活性剂包括磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇磷酸、磷脂酰肌醇双磷酸、磷脂酰肌醇三磷酸、神经酰胺磷酸胆碱、神经酰胺磷酸乙醇胺、神经酰胺磷酸甘油、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二亚油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱或者其中两种或更多种的组合。
实施方案123.根据实施方案120至122中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种两性离子型表面活性剂包括卵磷脂。
实施方案124.根据实施方案120至123中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种两性离子型表面活性剂以至少约10wt.％的量存在于所述组合物中。
实施方案125.根据实施方案120至123中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种两性离子型表面活性剂以约5wt.％至约25wt.％的量存在于所述组合物中。
实施方案126.根据实施方案113至125中任一项所述的组合物，其中所述pH依赖性释放系统包含具有至少8个碳原子的羧酸。
实施方案127.根据实施方案126所述的组合物，其中所述具有至少8个碳原子的羧酸以至少约5wt.％的量存在于所述组合物中。
实施方案128.根据实施方案126所述的组合物，其中所述具有至少8个碳原子的羧酸以约5wt.％至约50wt.％的量存在于所述组合物中。
实施方案129.根据实施方案126至128中任一项所述的组合物，其中所述具有至少8个碳原子的羧酸是单羧酸。
实施方案130.根据实施方案126至129中任一项所述的组合物，其中所述具有至少8个碳原子的羧酸选自辛烯酸、癸烯酸、癸二烯酸、月桂烯酸、月桂亚油酸、豆蔻异油酸、豆蔻亚油酸、豆蔻亚麻酸、棕榈亚麻酸、棕榈艾杜糖酸、α-亚麻酸、硬脂艾杜糖酸、二高-α-亚麻酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、鰶鱼酸、二十二碳六烯酸、9,12,15,18,21-二十四碳五烯酸、6,9,12,15,18,21-二十四碳六烯酸、豆蔻油酸、棕榈异油酸、α-桐油酸、β-桐油酸、石榴酸、7,10,13-十八碳三烯酸、9,12,15-二十碳三烯酸、β-二十碳四烯酸、8-十四烯酸、12-十八烯酸、亚油酸、反亚油酸、γ-亚麻酸、金盏花酸、皮诺敛酸、二高-亚油酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、肾上腺酸、二十二碳五烯酸、棕榈油酸、异油酸、瘤胃酸、帕林酸、7,10,13-二十碳三烯酸、油酸、反油酸、巨头鲸鱼酸、芥子酸、神经酸、8,11-二十碳二烯酸、米德酸、智人酸、鳕油酸、4-十六烯酸、岩芹酸和8-二十烯酸或者其中两种或更多种的组合。
实施方案131.根据实施方案113至130中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统还包含：
(a)一种或多种多酸，
(b)一种或多种水不溶性寡聚物，
(c)一种或多种水不溶性聚合物，或者
(d)其任何组合。
实施方案132.根据实施方案131所述的组合物，其中所述一种或多种多酸包括生物相容性脂肪多元酸。
实施方案133.根据实施方案131所述的组合物，其中所述一种或多种多酸包括戊二酸(GA)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)或者其中两种或更多种的组合。
实施方案134.根据实施方案131至133中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种多酸以约1wt.％至约10wt.％的量存在于所述组合物中。
实施方案135.根据实施方案131至134中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种水不溶性寡聚物包括低分子量聚(己基取代的丙交酯)(PHLA)、低分子量聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纤维素、或丙烯酸酯聚合物及其共聚物或者其中两种或更多种的组合。
实施方案136.根据实施方案131至135中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种水不溶性寡聚物以约1wt.％至约5wt.％的量存在于所述组合物中。
实施方案137.根据实施方案131至136中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种水不溶性聚合物包括丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙交酯-共乙交酯、纤维素或乙基纤维素或者其中两种或更多种的组合。
实施方案138.根据实施方案131至137中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种水不溶性聚合物以约1wt.％至约5wt.％的量存在于所述组合物中。
实施方案139.根据实施方案113至138中任一项所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性释放系统还包含一种或多种中性脂质。
实施方案140.根据实施方案139所述的组合物，其中所述一种或多种中性脂质包括一种或多种生物相容性油。
实施方案141.根据实施方案140所述的组合物，其中所述一种或多种生物相容性油包括花生油、油菜籽油、鳄梨油、红花籽油、橄榄油、玉米油、大豆油、芝麻油、维生素A、维生素D、维生素E、动物油、鱼油或磷虾油或者其中两种或更多种的组合。
实施方案142.根据实施方案139所述的组合物，其中所述一种或多种中性脂质包括脂肪酸酯。
实施方案143.根据实施方案142所述的组合物，其中所述脂肪酸酯是脂肪酸甲基酯。
实施方案144.根据实施方案143所述的组合物，其中所述脂肪酸甲基酯是亚麻酸甲酯、油酸甲酯或棕榈酸甲酯或其组合。
实施方案145.根据实施方案139至144中任一项所述的组合物，其中所述一种或多种中性脂质以约30wt.％至约75wt.％的量存在于所述组合物中。
实施方案146.一种药物组合物，其包含以下，基本上由以下组成或者由以下组成：
(a)根据实施方案113至145中任一项所述的载体组合物；以及
(b)一种或多种生物活性剂，
其中所述载体组合物与所述一种或多种生物活性剂的重量比在约10:1与约1:2之间。
实施方案147.根据实施方案146所述的药物组合物，其中所述一种或多种生物活性剂悬浮于所述载体组合物中。
实施方案148.根据实施方案146或147所述的药物组合物，其中所述一种或多种生物活性剂是结晶固体颗粒。
实施方案149.根据实施方案146至148中任一项所述的药物组合物，其中所述生物活性剂包括选自以下的至少一种药剂：酸不稳定的药学药剂、抗抑郁药、抗糖尿病剂、抗癫痫药、抗真菌剂、抗疟疾剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗原虫剂、镇咳药、精神安定药、β阻断剂、心肌肌力药、皮质类固醇、抗帕金森病药、胃肠病药、组胺、组胺受体拮抗剂、角质软化剂、调血脂药、肌肉松弛药、硝酸盐、抗心绞痛药、非类固醇抗炎药、营养剂、阿片类镇痛药、性激素、兴奋剂、营养制品、肽、蛋白质、治疗性蛋白质、核苷、核苷酸、DNA、RNA、糖胺聚糖、酸不稳定的药物、(+)-N{3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲、淀粉酶、金霉素、杆菌肽、β胡萝卜素、头孢菌素、氯霉素、西咪替丁、西沙必利、克拉屈滨、氯拉卓酸、德伦环烷、去羟肌苷、洋地黄糖苷、双氢链霉素、红霉素、依托泊苷、法莫替丁、激素、雌激素、胰岛素、肾上腺素、肝素、脂肪酶、米拉美林、新生霉素、胰酶、青霉素盐、多黏菌素、普法他汀、普罗加比、蛋白酶、喹那普利、喹喔啉-2-甲酸、[4-(R)氨甲酰基-1-(S-3-氟苄基-2-(S),7-二羟基-7-甲基辛基]酰胺、喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-(4,4-二氟-l-羟基-环己基)-2-羟基-4-羟基氨甲酰基-丁基]-酰胺、雷尼替丁、链霉素、枯草菌素、磺胺、质子泵抑制剂、艾美拉唑、兰索拉唑、米诺拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。
实施方案150.根据实施方案146至149中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种生物活性剂是疏水的。
实施方案151.根据实施方案146至150中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种生物活性剂包括酸不稳定的药物。
实施方案152.根据实施方案151所述的药物组合物，其中所述酸不稳定的药物选自肝素、胰岛素、促红细胞生成素、胰酶、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、青霉素盐、苄星青霉素、多黏菌素、磺胺和红霉素。
实施方案153.根据实施方案146至149中任一项所述的药物组合物，其中所述一种或多种生物活性剂包括非类固醇抗炎药(NSAID)。
实施方案154.根据实施方案153所述的药物组合物，其中所述NSAID选自布洛芬、吡罗昔康、水杨酸盐、阿司匹林、奈普生、吲哚美辛、双氯酚酸、甲芬那酸、COX2抑制剂及其任何混合物。
实施方案155.根据实施方案154所述的药物组合物，其中所述NSAID选自阿司匹林、奈普生、吲哚美辛和甲芬那酸。
实施方案156.根据实施方案154所述的药物组合物，其中所述NSAID是阿司匹林。
其他实施方案陈述于以下权利要求中。

Claims (57)

1.一种药物载体组合物，其包含：
(a)非水性pH依赖性释放系统；以及
(b)非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统，
其中：
(i)所述载体组合物具有低pH形式和高pH形式；
(ii)所述载体组合物被配制为由于所述非水性pH依赖性释放系统而从低pH形式最小地且从高pH形式最大地释放一种或多种生物活性剂；
(iii)所述载体组合物被配制为由于所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统而重装配为所述低pH形式或者装配为新的低pH形式；并且
(iv)所述载体组合物被配制为将所述一种或多种生物活性剂重吸收于其重装配的形式中或者将所述一种或多种生物活性剂吸收于所述新装配的形式中。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统包含一种或多种非离子型表面活性剂。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述一种或多种非离子型表面活性剂以约0.05wt.％至约20wt.％的量存在于所述组合物中。
4.根据权利要求2或3所述的组合物，其中所述一种或多种非离子型表面活性剂包括乙二醇单脂肪酸酯、丙二醇单脂肪酸酯或者其中两种或更多种的组合。
5.根据权利要求2或3所述的组合物，其中所述一种或多种非离子型表面活性剂包括选自山梨糖醇酐单、二和三脂肪酸酯中的一种或多种。
6.根据权利要求2或3所述的组合物，其中所述一种或多种非离子型表面活性剂包括丙二醇单月桂酸酯。
7.根据权利要求2或3所述的组合物，其中所述一种或多种非离子型表面活性剂包括山梨糖醇酐三油酸酯(STO)、山梨糖醇酐单油酸酯或山梨糖醇酐三硬脂酸酯或其组合。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统包含一种或多种两性离子型表面活性剂。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述一种或多种两性离子型表面活性剂包括一种或多种两性离子型磷脂。
10.根据权利要求8所述的组合物，其中所述一种或多种两性离子型表面活性剂包括磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇磷酸、磷脂酰肌醇双磷酸、磷脂酰肌醇三磷酸、神经酰胺磷酸胆碱、神经酰胺磷酸乙醇胺、神经酰胺磷酸甘油、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二亚油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱或者其中两种或更多种的组合。
11.根据权利要求8所述的组合物，其中所述一种或多种两性离子型表面活性剂包括卵磷脂。
12.根据权利要求8所述的组合物，其中所述一种或多种两性离子型表面活性剂以至少约10wt.％的量存在于所述组合物中。
13.根据权利要求8所述的组合物，其中所述一种或多种两性离子型表面活性剂以约5wt.％至约25wt.％的量存在于所述组合物中。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中所述pH依赖性释放系统包含具有至少8个碳原子的羧酸。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述具有至少8个碳原子的羧酸以至少约5wt.％的量存在于所述组合物中。
16.根据权利要求14所述的组合物，其中所述具有至少8个碳原子的羧酸以至少约10wt.％的量存在于所述组合物中。
17.根据权利要求14所述的组合物，其中所述具有至少8个碳原子的羧酸以至少约15wt.％的量存在于所述组合物中。
18.根据权利要求14所述的组合物，其中所述具有至少8个碳原子的羧酸以至少约20wt.％的量存在于所述组合物中。
19.根据权利要求14所述的组合物，其中所述具有至少8个碳原子的羧酸以约5wt.％至约50wt.％的量存在于所述组合物中。
20.根据权利要求14所述的组合物，其中所述具有至少8个碳原子的羧酸是单羧酸。
21.根据权利要求14所述的组合物，其中所述具有至少8个碳原子的羧酸选自辛烯酸、癸烯酸、癸二烯酸、月桂烯酸、月桂亚油酸、豆蔻异油酸、豆蔻亚油酸、豆蔻亚麻酸、棕榈亚麻酸、棕榈艾杜糖酸、α-亚麻酸、硬脂艾杜糖酸、二高-α-亚麻酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、鰶鱼酸、二十二碳六烯酸、9,12,15,18,21-二十四碳五烯酸、6,9,12,15,18,21-二十四碳六烯酸、豆蔻油酸、棕榈异油酸、α-桐油酸、β-桐油酸、石榴酸、7,10,13-十八碳三烯酸、9,12,15-二十碳三烯酸、β-二十碳四烯酸、8-十四烯酸、12-十八烯酸、亚油酸、反亚油酸、γ-亚麻酸、金盏花酸、皮诺敛酸、二高-亚油酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、肾上腺酸、二十二碳五烯酸、棕榈油酸、异油酸、瘤胃酸、帕林酸、7,10,13-二十碳三烯酸、油酸、反油酸、巨头鲸鱼酸、芥子酸、神经酸、8,11-二十碳二烯酸、米德酸、智人酸、鳕油酸、4-十六烯酸、岩芹酸和8-二十烯酸或者其中两种或更多种的组合。
22.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统还包含：
(a)一种或多种多酸，
(b)一种或多种水不溶性寡聚物，
(c)一种或多种水不溶性聚合物，或者
(d)其任何组合。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述一种或多种多酸包括生物相容性脂肪多元酸。
24.根据权利要求22所述的组合物，其中所述一种或多种多酸包括戊二酸(GA)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)或羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)或者其中两种或更多种的组合。
25.根据权利要求22所述的组合物，其中所述一种或多种多酸以约1wt.％至约10wt.％的量存在于所述组合物中。
26.根据权利要求22所述的组合物，其中所述一种或多种水不溶性寡聚物包括低分子量聚(己基取代的丙交酯)(PHLA)、低分子量聚乙烯、聚氯乙烯、乙基纤维素、或丙烯酸酯聚合物及其共聚物或者其中两种或更多种的组合。
27.根据权利要求22所述的组合物，其中所述一种或多种水不溶性寡聚物以约1wt.％至约5wt.％的量存在于所述组合物中。
28.根据权利要求22所述的组合物，其中所述一种或多种水不溶性聚合物包括丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙交酯-共乙交酯、纤维素或乙基纤维素或者其中两种或更多种的组合。
29.根据权利要求22所述的组合物，其中所述一种或多种水不溶性聚合物以约1wt.％至约5wt.％的量存在于所述组合物中。
30.根据权利要求1所述的组合物，其中：
(a)所述非水性pH依赖性释放系统以10wt.％与95wt.％之间的量存在；并且
(b)所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与90wt.％之间的量存在。
31.根据权利要求1所述的组合物，其中：
(a)所述非水性pH依赖性释放系统以20wt.％与95wt.％之间的量存在；并且
(b)所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与80wt.％之间的量存在。
32.根据权利要求1所述的组合物，其中：
(a)所述非水性pH依赖性释放系统以30wt.％与95wt.％之间的量存在；并且
(b)所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与70wt.％之间的量存在。
33.根据权利要求1所述的组合物，其中：
(a)所述非水性pH依赖性释放系统以40wt.％与95wt.％之间的量存在；并且
(b)所述非水性pH依赖性重装配/装配和重吸收/吸收系统以约5wt.％与60wt.％之间的量存在。
34.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性释放系统包含：
(a)至少15wt.％的具有至少8个碳原子的一种或多种单羧酸，
(b)至少20wt.％的具有至少8个碳原子的一种或多种单羧酸，或者
(c)至少30wt.％的具有至少8个碳原子的一种或多种单羧酸。
35.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性释放系统包含：
(a)至少15wt.％的(i)一种或多种低熔点单羧酸、(ii)一种或多种中熔点单羧酸、(iii)一种或多种高熔点单羧酸或(iv)其任何组合的混合物，并且
(b)其中：
(i)所述低熔点单羧酸的熔点温度低于或等于室温，
(ii)所述中熔点单羧酸的熔点温度高于室温且低于或等于哺乳动物或人的体温，并且
(iii)所述高熔点单羧酸的熔点温度高于哺乳动物或人的所述体温。
36.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性释放系统还包含一种或多种中性脂质。
37.根据权利要求36所述的组合物，其中所述一种或多种中性脂质包括一种或多种生物相容性油。
38.根据权利要求37所述的组合物，其中所述一种或多种生物相容性油包括花生油、油菜籽油、鳄梨油、红花籽油、橄榄油、玉米油、大豆油、芝麻油、维生素A、维生素D、维生素E、动物油、鱼油或磷虾油或者其中两种或更多种的组合。
39.根据权利要求36所述的组合物，其中所述一种或多种中性脂质包括脂肪酸酯。
40.根据权利要求39所述的组合物，其中所述脂肪酸酯是脂肪酸甲基酯。
41.根据权利要求40所述的组合物，其中所述脂肪酸甲基酯是亚麻酸甲酯、油酸甲酯或棕榈酸甲酯或其组合。
42.根据权利要求36所述的组合物，其中所述一种或多种中性脂质以约30wt.％至约75wt.％的量存在于所述组合物中。
43.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性释放系统还包含一种或多种低熔点中性脂质。
44.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性释放系统还包含一种或多种中熔点中性脂质。
45.根据权利要求1所述的组合物，其中所述非水性pH依赖性释放系统还包含一种或多种高熔点中性脂质。
46.根据权利要求1所述的组合物，其还包含小于10wt.％的选自以下的一种或多种：(1)脂肪酸盐、(2)次级络合剂、(3)保护剂、(4)赋形剂、(5)佐剂、(6)干燥剂、(7)抗氧化剂、(8)防腐剂、(9)螯合剂、(10)黏度调节剂、(11)张力调节剂、(12)调味剂和掩味剂、(13)着色剂、(14)添味剂、(15)遮光剂、(16)助悬剂以及(17)黏合剂。
47.一种药物组合物，其包含：
(a)根据权利要求1所述的载体组合物；以及
(b)一种或多种生物活性剂，
其中所述载体组合物与所述一种或多种生物活性剂的重量比在约10:1与约1:2之间。
48.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述一种或多种生物活性剂悬浮于所述载体组合物中。
49.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述一种或多种生物活性剂是结晶固体颗粒。
50.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述生物活性剂包括选自以下的至少一种药剂：酸不稳定的药学药剂、抗抑郁药、抗糖尿病剂、抗癫痫药、抗真菌剂、抗疟疾剂、抗毒蕈碱剂、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗原虫剂、镇咳药、精神安定药、β阻断剂、心肌肌力药、皮质类固醇、抗帕金森病药、胃肠病药、组胺、组胺受体拮抗剂、角质软化剂、调血脂药、肌肉松弛药、硝酸盐、抗心绞痛药、非类固醇抗炎药、营养剂、阿片类镇痛药、性激素、兴奋剂、营养制品、肽、蛋白质、治疗性蛋白质、核苷、核苷酸、DNA、RNA、糖胺聚糖、酸不稳定的药物、(+)-N{3-[3-(4-氟苯氧基)苯基]-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲、淀粉酶、金霉素、杆菌肽、β胡萝卜素、头孢菌素、氯霉素、西咪替丁、西沙必利、克拉屈滨、氯拉卓酸、德伦环烷、去羟肌苷、洋地黄糖苷、双氢链霉素、红霉素、依托泊苷、法莫替丁、激素、雌激素、胰岛素、肾上腺素、肝素、脂肪酶、米拉美林、新生霉素、胰酶、青霉素盐、多黏菌素、普法他汀、普罗加比、蛋白酶、喹那普利、喹喔啉-2-甲酸、[4-(R)氨甲酰基-1-(S-3-氟苄基-2-(S),7-二羟基-7-甲基辛基]酰胺、喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-(4,4-二氟-l-羟基-环己基)-2-羟基-4-羟基氨甲酰基-丁基]-酰胺、雷尼替丁、链霉素、枯草菌素、磺胺、质子泵抑制剂、艾美拉唑、兰索拉唑、米诺拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。
51.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述一种或多种生物活性剂是疏水的。
52.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述一种或多种生物活性剂包括酸不稳定的药物。
53.根据权利要求52所述的药物组合物，其中所述酸不稳定的药物选自肝素、胰岛素、促红细胞生成素、胰酶、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、青霉素盐、苄星青霉素、多黏菌素、磺胺和红霉素。
54.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述一种或多种生物活性剂包括非类固醇抗炎药(NSAID)。
55.根据权利要求54所述的药物组合物，其中所述NSAID选自布洛芬、吡罗昔康、水杨酸盐、阿司匹林、奈普生、吲哚美辛、双氯酚酸、甲芬那酸、COX2抑制剂及其任何混合物。
56.根据权利要求55所述的药物组合物，其中所述NSAID选自阿司匹林、奈普生、吲哚美辛和甲芬那酸。
57.根据权利要求55所述的药物组合物，其中所述NSAID是阿司匹林。
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