JPH11510506A

JPH11510506A - 結腸からの極性薬剤の摂取を増強するための組成物

Info

Publication number: JPH11510506A
Application number: JP9508247A
Authority: JP
Inventors: ジェームズワッツ，ピーター; イリュム，リズベス
Original assignee: ダンバイオシスト、ユーケー、リミテッド
Priority date: 1995-08-08
Filing date: 1996-08-08
Publication date: 1999-09-14
Also published as: CA2227764A1; PT843558E; ES2186798T3; NO980047L; US6200602B1; GB9516268D0; DE69624711D1; EP0843558A2; AU707587B2; DE69624711T2; NO980047D0; EP0843558B1; WO1997005903A3; WO1997005903A2; DK0843558T3; AU6705996A; ATE227136T1

Abstract

(57)【要約】本発明は、極性薬剤と、(a)６〜１６個の炭素原子を有する脂肪酸またはその塩および分散剤の混合物を含んでなる、または(b)中鎖脂肪酸のモノ／ジグリセリドおよび分散剤の混合物を含んでなる吸収促進剤と、経口投与の後に極性薬剤および吸収促進剤を結腸で放出するのに適合した手段とを含んでなる、結腸へ送達するための薬剤送達組成物を提供する。好ましい脂肪酸はカプリン酸またはその塩である。結腸に特異的な送達は、小腸で溶解するまたは結腸中の条件によって分解する材料でコーティングしたカプセル、錠剤またはペレットで組成物を提供することによって達成することができる。

Description

【発明の詳細な説明】結腸からの極性薬剤の摂取を増強するための組成物本発明は、極性薬剤の結腸へ送達するための薬剤送達組成物に関し、更に具体的には結腸からの極性薬剤の吸収を促進する組成物に関する。背景胃腸管への薬剤投与は、ヒトおよび獣医薬にとって好ましい方法である。ほとんどの通常の薬剤は腸から通常は受動拡散のプロセスによって良好に吸収されるが、ある種の化合物は促進または能動輸送のようなより特異的な機構によって吸収される。シメチジン、ラニチジン、ナトリウムクロモグリケート、ビスホスホネート（例えば、クロドロネート）、およびカプトプリルのような極性分子は、経口投与されると、吸収がよくなかったりまたは異常な吸収を示すことが多い。インシュリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモンまたはその画分または類似体、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）またはその類似体（例えば、ナファレリン、ブセレリン、ゴセレリン）、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、コロニー刺激因子、エリトロポエチン、ソマトスタチン、インターフェロン、およびヘパリンのようなポリペプチドおよび多糖類薬剤は経口投与することができないのであり、それらはその極性と大きさのために吸収が良くないだけでなく、胃腸管に存在する内在性酵素によって分解されることがあるからである。このような薬剤を経口投与すると、絶対的生物学的利用能（体循環に到達する量として定義される）は非経口投与と比較して一般に低い（１％未満）。ポリペプチドであるシクロスポリンは顕著な例外である。これは無極性であり、分配係数（オクタノール／水）が１０００を上回る。この薬剤は胃腸管から極めて良好に吸収される。極性薬剤を経口投与する試みには本来的な問題があったにも拘らず、経口吸収を向上させるための様々な試みがなされてきた。方法としては、化学修飾により薬剤を安定化しおよび／または脂溶性を高めることによって、脂質膜または胃腸管を通って拡散する可能性を向上させることを含んでいた。他の研究者らは、ペプチダーゼ阻害剤（例えば、アプロチニン）のような安定剤を加えて代謝上の損失を減少させ、また他の研究者らは非イオン性界面活性剤の形態の様々な吸収促進剤、胆汁酸塩およびその類似体、リン脂質、キレート化剤、またはアシルカルニチンを用いた。これらの以前の試みは、関連文献に詳細に総括されている。例えば、タンパク質、ペプチドおよび他の極性薬剤の腸透過性を増強する様々な手段がSwensonとCurotoloによって概説されている(Advan．Drug Del．Rev.，8 ，39，1992)。混合系が報告されているが、これらは胆汁酸塩／オレイン酸混合物とポリエトキシル化された水素化ヒマシ油／オレイン酸混合物とを含んでなる系に限定された。グリココール酸ナトリウム（３０ｍＭ）と脂肪酸（リノール酸）４０ｍＭとを含んでなる混合ミセル系を用いるイヌへのインシュリンの１０単位／ｋｇでの回結腸送達は、Scott-Moncrieff et al.，J．Pharm．Sci.，83，14 65（1994）に記載されている。報告された生物学的利用能は１．４％であった。中鎖グリセリド（ＭＣＧｓ）は、親水性薬剤の腸吸収を高めることが報告されている。例えば、Beskid et al．(Pharmacology，34，77，1988)は、グリセリルモノ−およびジ−カプリレートの混合物を配合している処方物がラットの腸管からの抗生物質の吸収を増進することを報告した。中鎖グリセリドと中鎖長脂肪酸（Ｃ₈〜Ｃ₁₂）との混合物も報告されている(例えば、Muranushi et al.，Chem．Ph ys．Lipids，28，269，1981)。カプリン酸ナトリウムは、恐らくは膜の動揺または細胞間の堅い結合の改質によって吸収促進剤として働くことができることが報告されたこともあった(Kajii et al.，J．Pharm．Sci.，77，390，1988）。脂肪酸の吸収促進作用は、カルシウムイオンのキレート形成能およびロイシンアミノペプチダーゼ活性に対する阻害作用とも関連していた(Mishima et al.，J．Pharmaco．Biodyn.，10，624，19 87)。脂肪酸およびその誘導体のラットでのインシュリンの腸吸収に対する効果は、Muranishi et al.によって報告されている(Drug Devel．Ind．Pharm.，19， 929，1993)。臨界的炭素鎖長（Ｃ₁₀）が脂肪酸で見られた。 Morishita et al.（Biol．Pharm．Bull.，16，68，1993）は、ラット腸からのインシュリンの吸収について異なる部位を説明した。彼らはカプリン酸ナトリウムとグリココール酸ナトリウムを吸収増進剤として用いた。彼らは、回腸がインシュリン吸収に最も好ましい部位であり、一方、結腸は選択された吸収増進剤の効果に対して一層大きな感受性を有すると結論した。インシュリンの吸収を増加させる目的でのポリグリコールグリセリド(polygly colysed glycerides)（Labrasol）の使用が、ＥＰ第０３５１６５１号明細書に記載されている。処方物は、インシュリン（水溶液として）とLabrasolの混合物を基剤として調製した。処方物をインシュリン投与量５〜２０ＩＵ／ラットおよびLabrasol投与量１２．５〜５０ｍｇ／ラットで、ラット（約２５０ｇ）に十二指腸内投与した。この処方物は、インシュリン約１２ＩＵ／ｋｇおよび高レベルのLabrasol（８０〜９０ｍｇ／ｋｇ）でイヌに十二指腸内輸液または腸溶性コーティングを施したカプセルのいずれかで投与した。イヌには、インシュリン１０ＩＵ／ｋｇおよびLabrasol１７ｍｇ／ｋｇで口腔経路によっても処方物を投与した。ＥＰ第０４１８６７４号明細書には、Labrasol＋カプリル酸またはLabrasol＋カプリル酸＋カプリル酸ナトリウムを基剤とする抗生物質処方物が開示されている。それらは動物に経口または直腸投与された。経口投与では、薬剤はコントロール処方物からは吸収されなかったが、増進剤であるLabrasol／カプリル酸またはLabrasol／カプリル酸／カプリル酸Ｎａを含む処方物では薬剤が吸収された。増進剤を含む処方物は、直腸投与したときにも有効であった。これらの処方物は結腸を標的としたものではなかった。実際に、抗生物質の結腸領域への投与は、局所的微生物叢に対して影響を与えおよび偽膜性大腸炎のような重篤な臨床的症状を誘発するため不適当であることは当業者によって十分に理解されている。ＷＯ９４／０８６２２号明細書には、薬剤吸収を促進するためのカルシトニンおよびポリ糖脂質グリセリドを含む医薬組成物であって、粘膜表面などの多種多様な経路によって送達することができるものが記載されている。組成物のｐＨは３〜５．７であることが記載されていた。動物モデルは、胃腸管からの吸収に関してヒトについての予測に十分耐え得るものではないかもしれず、また細胞培養物（例えば、ＣａＣｏ−２集密的細胞単層）および消化管ループは、粘液、酵素および胃腸管移動度および通過が大きな影響を与えることがあるイン・ビボでの状態を適切に反映するものではないことが理解されている。Davisはこれらの問題点を詳細に記載している(J．Pharm．Ph armacol.，44 Suppl．1，186，1992)。極性分子を経口投与して全身的効果が得られるようにするのに考慮すべき因子は、下記のようにまとめることができる。吸収増進の目的で選択された材料は経口投与について確かめるべきであり、選択された薬剤は明らかな副作用なしで薬剤吸収が十分増加すべきであり、最終的処方物は薬剤の安定性を保存しかつ錠剤やカプセルのような投与が容易な生成物の形態をしているべきである。本発明者らは、意外なことには、極性薬剤を６〜１６個の炭素原子を有する脂肪酸または関連のモノ／ジグリセリドと薬学上許容可能な分散剤との混合物と一緒に投与することによって、この薬剤が結腸に好都合に送達されかつ結腸からの極性薬剤の吸収が著しく増進されることを見出した。意外なことには、脂肪酸または関連のモノ／ジグリセリドと薬学上許容可能な分散剤との混合物は、それぞれの剤の単独から得られるよりも遥かに大きい相乗効果を生じることを見出だしたのである。従って、本発明は、極性薬剤と、(a)６〜１６個の炭素原子を有する脂肪酸またはその塩および分散剤の混合物を含んでなる、または(b)中鎖脂肪酸のモノ／ジグリセリドおよび分散剤の混合物を含んでなる吸収促進剤と、極性薬剤および吸収促進剤を結腸で放出するのに適合した手段とを含んでなる結腸へ送達するための薬剤送達組成物を提供する。脂肪酸またはその塩、例えばナトリウム塩は、好ましくはＣ₆〜Ｃ₁₄、最も好ましくはＣ₈〜Ｃ₁₀の炭素鎖を有する。好ましい脂肪酸はカプリン酸またはその塩、例えばカプリン酸ナトリウムである。「モノ／ジグリセリド」とは、モノグリセリドとジグリセリドとの混合物を意味する。好ましくは、この混合物は、１％〜９９％のモノグリセリドと９９％〜１％のジグリセリドを含み、更に好ましくは１０％〜９０％のモノグリセリドと９０％〜１０％のジグリセリド、更に好ましくは５０％〜８０％のモノグリセリドと５０％〜２０％のジグリセリドを含む。脂肪酸のモノ／ジグリセリドは、Ｃ₆ 〜Ｃ₁₆、好ましくはＣ₈〜Ｃ₁₀の炭素鎖を有する脂肪酸を有する。特に好ましい材料はAkoline MCM（Karlshamns、スウェーデン国から発売）である。 Akolineは中鎖脂肪酸のモノ−ジグリセリドの混合物である。本発明者らは、「分散剤」という用語を、それ自身結腸において処方相と水性相との間の中間層に位置することができ、これによって２つの相の間の界面張力を減少させて、結腸の管腔における処方物の分散を促進する薬剤を包含するのに用いる。分散剤は、薬学上許容可能な分散剤であるのが好適である。界面活性剤分子の親水性と親油性部分のバランスを分類の方法として用いる（親水性−親油性バランス、ＨＬＢ）。普通に用いられる界面活性剤のＨＬＢ値は、文献で容易に得られる（例えば、医薬賦形剤のハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，The P harmaceutical Press,ロンドン，１９９４年）。ＨＬＢ系は、Griffin によって最初に考案された(J．Soc．Cosmetic Chem.，1，311，1949)。Griffin は、界面活性剤のＨＬＢ値を親水性基のモル％を５で割ったものであり、完全に親水性の分子（無極性基を持たない）のＨＬＢ値は２０であると定義した。ＨＬＢ値を計算するためのこの簡単な方法は、ポリオキシエチレンエーテルにだけ適用可能である。従って、他の界面活性剤については、ＨＬＢ値は水溶解度、誘電率、界面張力および曇点のような様々な特性から誘導されている。このような分散剤は、好ましくは親水性−親油性−バランス（ＨＬＢ数、Griffin，WC，J．So c．Cos．Chem.，1，1949，311; J．Soc．Cos．Chem.，5，1954，249で定義）が１〜２０であり、更に好ましくは３〜１９であり、最も好ましくは８〜１８である。薬学上許容可能な分散剤は毒性がなく、かつ生成物と適合する味、臭気および化学的安定性を有するものであるべきである。適当な分散剤としては、ポリグリコールグリセリド（例えば、Labrasol）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノラウレート(Tween 20)、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート(Tween 21)、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノパルミテート (Tween 40)、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート(Tween 80)、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレン４ラウリルエーテル(Brij 30)、ポリオキシエチレン２３ラウリルエーテル(Brij 35)、ポリオキシエチレン１０オレイルエーテル(Brij(97)、およびポリオキシエチレングリコールエステル、例えばポリオキシエチレン８ステアレート(Myrj 45)、ポリオキシエチレン４０ステアレート(Myrj 52)、またはそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されない。ポリグリコールグリセリドは飽和でも不飽和でもよく、エトキシル化グリセリドおよびポリエチレングリコールエステルが含まれる。特に好ましい飽和のポリグリコールグリセリドは、グリセリルカプリレート／カプレートおよびＰＥＧ−８（ポリエチレングリコール）カプリレート／カプレート複合体である。好適な不飽和のポリグリコールグリセリドは、杏仁油ＰＥＧ−６複合体（Labr afil M-1944 CS）、アーモンド油ＰＥＧ−６複合体（Labrafil M-1966 CS）、ピーナッツ油ＰＥＧ−６複合体（Labrafil M-1969 CS）、オリーブ油ＰＥＧ−６複合体（Labrafil M-1980 CS）、およびトウモロコシ油ＰＥＧ−６複合体(Labrafi l 適なエトキシル化グリセリドはＣ₈〜Ｃ₁₀炭素鎖を有し、例えばグリセリルカプリレート／カプレートＰＥＧ−４複合体である。脂肪酸対分散剤の比は１：１０〜１０：１の範囲であり、好ましくは１：５〜５：１であり、最も好ましくは１：３〜３：１である。極性という用語は、ｐＨ７．４における水とオクタノールの間の分配係数が１０未満である化合物を包含するのに用いられる。極性薬剤の分子量は、好ましくは１００Ｄａ〜１０００００Ｄａである。極性薬剤は活性薬剤であるのが好ましいが、プロドラッグのようなマスクした形態の薬剤であってもよい。「活性薬剤」という用語は、治療上、薬理学上、薬学上、予防上または診断上活性である化合物を包含するのに用いられる。使用に適した極性薬剤の下記のリストは例示のために提供されるのであって、限定的であることを意味しない。シメチジン、ラニチジン、ナトリウムクロモグリケート、およびビスホスホネート、例えばクロドロネートおよびカプトプリル。ポリペプチド薬剤、例えばインシュリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモンまたはその画分またはその類似体、黄体形成ホルモン放出ホルモンまたはその類似体、例えばナファレリン、ブセレリン、ゴセレリン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、コロニー刺激因子、エリトロポエチン、ソマトスタチンおよび類似体、例えばオクトレオチドおよびバプレオチド、α−、β−またはγ−インターフェロン、プロインシュリン、グルカゴン、バソプレシン、デスモプレシン、甲状腺刺激ホルモン、心房性ペプチド（atrial peptides）、組織プラスミノーゲン活性化物質、VIII因子、コレシストキニン、オクトレオチド、多糖類薬剤、例えば低分子量ヘパリン、遺伝子、例えばＤＮＡまたはＤＮＡ構築物、およびアンチセンス剤。薬剤が抗菌剤ではないのが好ましい。組成物は、硬質または軟質ゼラチンカプセルまたは澱粉カプセルを用いてカプセル処方物として処方し、極性薬剤を分散剤−脂肪酸混合物または分散剤−ジ− トリグリセリド混合物、または分散剤−モノ／ジグリセリド混合物に懸濁することができる。組成物は、液体でもまたは半固形物でもよい。処方物の精確な物理的性状は、含まれる脂肪酸の炭素鎖長によって変化する。例えば、カプリン酸（Ｃ10）の融点は３２℃である。Labrasol、Brij97またはTween 80とカプリン酸の５０：５０混合物は、室温で半固形物となる。一方、カプリル酸（Ｃ８）の融点は１６℃であり、Labrasolとの５０：５０混合物は室温で液体となる。このような処方物は、ゼラチンまたは澱粉または他の適当な材料で作成した医薬カプセルに充填するのに適している。カプセルの液体充填の技術は、十分に確立されている。炭素鎖長が＞８の脂肪酸を含む組成物は、ホットメルトとしてカプセルに充填される。液体を充填したカプセルは、適当なポリマーでコーティングして、その溶解特性を変更することができる。しかしながら、硬質ゼラチンカプセルには、ゼラチンバンドをカプセルの蓋と本体との間の接合部につけて、コーティング中に液体内容物が漏れだすのを防止する必要がある。共混合したまたは共溶融したLabrasol ／脂肪酸混合物は、これらを充填したカプセルが崩壊すると容易に分散混合物を形成するので、特に有利である。LabrasolとＣ６、Ｃ８およびＣ10脂肪酸との混合物は体温で液体であり、水性媒質（例えば、腸液）と接触すると自然に乳化する。LabrasolとＣ12、Ｃ14およびＣ16脂肪酸との混合物は体温で半固体であり、水性媒質と接触すると容易に分散する。組成物は、最適の薬学特性を得るためにAvicel、ＨＰＭＣなどの既知の医薬賦形剤を含むように処方することもでき、または既知の錠剤成分および方法を用いて錠剤またはペレット（マイクロカプセル）として処方することもできる。結腸基部に確実に送達するため、処方物が結腸、好ましくは結腸基部へ到達するまで、極性薬剤および吸収促進剤の放出を防止するための手段を設ける。従って、組成物は、極性薬剤および吸収促進剤を結腸で放出するのに適合した手段を含んでなる。本発明者らは、「結腸基部」という用語を上行および横行部を包含するのに用いる。コーティングを、カプセル、錠剤またはペレット上に施して、錠剤、カプセルまたはペレットが結腸基部に達するまで放出を防止するのが好ましい。ペレットは、カプセルにカプセル封入することができる。カプセル、錠剤またはペレットが結腸に達するまでは、崩壊して薬剤を放出することがないようにする任意のコーティングを用いることができる。コーティングは、ｐＨ感受性、酸化還元感受性であるか、または特定の酵素または細菌に感受性であり、コーティングが結腸でだけ溶解しまたは溶解を完了するようなものであることができる。従って、カプセル（または錠剤またはペレット）は、結腸に達するまでは薬剤を放出しない。コーティングの厚みは、典型的には８０μｍ〜３００μｍの範囲であり、例えば１００μｍ〜２５０μｍ、または１５０μｍ〜２００μｍである。用いる特定のコーティングの厚みは、コーティングを溶解する機構に従って選択される。好ましいコーティング材料は、ｐＨが５以上で溶解するものである。従って、コーティングは、胃から出て小腸に入ったときに溶解し始める。コーティングの厚み層は、約３〜４時間で溶解し、これにより下のカプセルが回腸末端部または結腸に到達したときにだけ崩壊するように設定される。このようなコーティングは、Healy著の「腸溶性コーティングおよび遅延放出(Enteric Coatings and Del ayed Release)」、第７章、胃腸管への薬剤の送達(Drug Delivery to the Gastr ointestinal Tract）、Hardy et al.監修、Ellis Horwood、チチェスター、１９８９年に記載されているように、様々なポリマー、例えばセルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、およびシェラックから製造することができる。セルロースエステルのコーティングについては、２００〜２５０μｍの厚みが好適である。特に好ましい材料は、メチルメタクリレート、またはメタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマーである。このような材料は、Eudragitポリマー（商標）（Rohm Pharma、ダルムシュタット、ドイツ国）として発売されている。Eud ragitsは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのコポリマーである。好ましい組成物は、Eudragit L100とEudragit S100を基剤としている。Eudragit L100 はｐＨ６以上で溶解し、１ｇ乾燥物質当たり４８．３％のメタクリル酸単位を含み、Eudragit S100はｐＨ７以上で溶解し、１ｇ乾燥物質当たり２９．２％のメタクリル酸単位を含んでいる。好ましいコーティング組成物は、１００部のL100 ：０部のS100〜２０部のL100：８０部のS100の範囲のEudragit L100およびEudra git S100を基剤としている。最も好ましい範囲は７０部のL100：３０部のS100〜８０部のL100：２０部のS100である。コーティングが溶解し始めるｐＨが高くなると、結腸に特異的に送達するのに要する厚みは減少する。Eudragit L100 :S10 0の比が大きい処方物については、１５０〜２００μｍの程度の被膜の厚みが好ましい。これは、サイズ０のカプセルについてのコーティング７０〜１１０ｍｇに相当する。Eudragit L100：S100の比が小さいコーティングについては、８０〜１２０μｍ程度の被膜の厚みが好ましく、サイズ０のカプセルについての３０〜６０ｍｇのコーティングに相当する。結腸部には、還元性条件を提供する微生物性の嫌気性生物が高濃度で存在する。従って、コーティングは、酸化還元感受性の材料を含んでなるのが好ましいことがある。このようなコーティングは、例えばフリーラジカル重合によって合成されるジビニルアゾベンゼンで架橋したスチレンとヒドロキシエチルメタクリレートとのランダムコポリマーからなることができるアゾポリマーであって、直腸において酵素的にかつ特異的に分解されるアゾポリマーを含んでなることができ、またはポリマーはジスルフィドポリマーであることができる（ＰＣＴ／ＢＥ９１／００００６およびVan den Mooter，Int．J．Pharm.，87，37，1992を参照されたい）。結腸で放出を行なう他の材料はアミロースであり、例えばコーティング組成物はアミロース−ブタン−１−オール複合体（ガラス状アミロース）をEthocel水性分散液(Milojevic et al.，Proc．Int．Symp．Contr．Rel．Bioact．Mater.， 20，288，1993)と混合することによって調製することができ、またはガラス状アミロースの内部コーティングとセルロースまたはアクリル酸ポリマー材料の外部コーティングとを含んでなるコーティング処方物（Allwood et al.ＧＢ第９０２５３７３．３号明細書）、ペクチン酸カルシウム(Rubenstein et al.，Pharm．R es.，10，258，1993）、結腸の細菌性酵素によって完全に分解される多糖類であるペクチン(Ashford et al.，Br．Pharm．Conference，1992，抄録13)、硫酸コンドロイチン(Rubenstein et al.，Pharm.Res.，9，276，1992)、耐性澱粉（All wood et al.，ＰＣＴＷＯ８９／１１２６９，１９８９年）、デキストランヒドロゲル（Hovgaard and Brondsted，3rd Eur．Symp．Control．Drug Del.，要旨集，１９９４年，８７）、ホウ砂改質グアールガムのような改質グアールガム(Rubenstein and Gliko-Kabir，S.T.P．Pharma Sciences，5，41-46，1995)、 β−シクロデキストリン(Sie ke et al.，Eu．J．Pharm．Biopharm.，40(suppl) ,335，1994)、糖類含有ポリマーであって、本発明者らがセロビオース、ラクツロース、ラフィノースおよびスタキオースのようなオリゴ糖に共有結合したメタクリル酸ポリマーなどの合成オリゴ糖含有バイオポリマー、または架橋した硫酸コンドロイチンのような改質ムコ多糖類および金属ペクチン塩、例えばペクチン酸カルシウムなどの糖類含有天然ポリマーを含んでなるポリマー性構築物を包含したもの（Sintov and Rubenstein，ＰＣＴ／ＵＳ９１／０３０１４）、メタクリレート−ガラクトマンナン(Lehmann and Dreher，Proc．Int．Symp．Control ．Rel．Bioact．Mater.，18，331，1991)、およびｐＨ感受性ヒドロゲル(Kopece k et al.，J．Control．Rel.，19，121，1992)である。耐性澱粉、例えばガラス状アミロースは、上部胃腸管の酵素によって分解されないが、結腸での酵素によって分解される澱粉である。あるいは、組成物は他の既知の結腸を標的とする系を用いて結腸に送達することができる。すべてではないが、幾つかの例は下記の通りである。 The Time Clock Release System（商標）（Pozzi et al.，脈動性薬剤送達のＡＰＶ経路(APV Course on Pulsatile Drug Delivery)、Konigswinter、１９９２年５月２０日）は、活性薬剤を含む錠剤コアが医薬賦形剤の層でコーティングされている錠剤系である。賦形剤が水和して、表面層が設定時間に破裂するのである。Pulsincap（商標）系は、その薬剤内容物を所定時間に放出しまたは胃腸管内に位置するように形成することができる経口脈動性送達系である。この装置は、薬剤を含み、ネックオリフィスがヒドロゲル栓で密閉されている不透過性カプセル本体から本質的になっている。次に、通常のゼラチンキャップをこの装置の本体に置く。摂取の後、ゼラチンキャップが溶解して、栓が水和する。所定の調節された時間に、膨潤した栓が装置の本体から外れることによって、カプセル内容物が放出され、薬剤を放出することができる(Wilding et al.，Pharm．Res. ，9,654，1992、およびBinns et al.，3rd Eur．Symp．Control．Drug Del.,要旨集，１９９４年，１２４頁)。用いることができるもう一つの系は、米国特許第４，８７１，５４９号明細書に記載の時間調整破裂系である（前記特許明細書の内容は、引用によって本明細書に包含される）。極性薬剤の結腸への送達は、処方物の希釈が少なくなり、局部的に高濃度を生じることができるので、特に有利である。これにより投与する処方物の量を最小にすることができ、有害な副作用が減少し、患者のコンプライアンスを助成もする。脂肪酸およびポリグリコールグリセリドはいずれも、個々に結腸からの極性薬剤の吸収を増加させることが知られている。しかしながら、ブタやヒトのような大型哺乳動物で許容可能な効果を得るには、多量の材料を用いなければならない。必要とされる量は多すぎて、服用できない。しかしながら、脂肪酸または脂肪酸のモノ／ジグリセリドとポリグリコールグリセリドのような分散剤の混合物を用いると、薬剤吸収に相乗効果が見られることを、意外にも見出だした。これにより、極めて少容量の脂肪酸およびグリセリドを用い、錠剤またはカプセルのような従来の経口投与形態を結腸送達系の基礎に用いることができるようにすることができる。この組み合わせで得られた結果は、胆汁酸塩材料であるデオキシコール酸ナトリウムを用いて動物モデルで得ることができるものと極めて類似している。この材料は、十分な高濃度では、胃腸管中で吸収増進剤として作用することが知られているが、潜在的副作用（下痢）および毒性を伴う。本発明は、極性薬剤と、(a)６〜１６個の炭素原子を有する脂肪酸またはその塩および分散剤の混合物を含んでなる、または(b)中鎖脂肪酸のモノ／ジグリセリドおよび分散剤の混合物を含んでなる吸収促進剤とを含んでなる組成物の、前記極性薬剤を患者の結腸へ送達することが望ましい前記患者を治療するための医薬品の製造における使用も提供する。好ましくは、医薬品の製造に用いられる組成物は、経口投与の後に結腸で極性薬剤と吸収促進剤を放出するのに適した手段を更に含んでいる。本発明は、更に極性薬剤を患者の結腸に投与する方法であって、極性薬剤と、 (a)６〜１６個の炭素原子を有する脂肪酸またはその塩および分散剤の混合物を含んでなる、または(b)中鎖脂肪酸のモノ／ジグリセリドおよび分散剤の混合物を含んでなる吸収促進剤と、経口投与の後に極性薬剤および吸収促進剤を患者の結腸で放出するのに適合した手段とを含んでなる薬剤送達組成物を患者に投与することを特徴とする方法も提供する。本発明のこれらの後者の局面について、好ましい極性薬剤、脂肪酸、モノ／ジグリセリド、分散剤、および極性薬剤および吸収促進剤を放出するのに適合した手段は、本発明の薬剤送達組成物の局面の場合と同様である。本発明の好ましい態様を、添付の図面に関して下記の実施例で詳細に説明する。第１図は、インシュリン、およびインシュリン／Labrasol／カプリン酸カプセル処方物をブタの回腸末端部に投与した後の血漿グルコースの変化を示す（４頭のブタについての平均データー）。第２図は、インシュリン／Labrasolカプセル処方物をブタの回腸末端部に投与した後の血漿グルコースの変化を示す（３頭のブタについての平均データー）。第３図は、インシュリン／カプリン酸カプセル処方物をブタの回腸末端部に投与した後の血漿グルコースの変化を示す（３頭のブタについての平均データー）。第４図は、インシュリン／Labrasol／カプリル酸およびインシュリン／Labras ol／ラウリン酸カプセル処方物をブタの回腸末端部に投与した後の血漿グルコースの変化を示す（４頭のブタについての平均データー）。第５図は、インシュリン／Labrasol／ステアリン酸処方物をブタの回腸末端部に投与した後の血漿グルコースの変化を示す（３頭のブタについての平均データー）。第６図は、インシュリン／カプリン酸／Brij 97カプセル処方物をブタの回腸末端部に投与した後の血漿グルコースの変化を示す（４頭のブタについての平均データー）。第７図は、インシュリン／カプリン酸／Tween 80処方物をブタの回腸末端部に投与した後の血漿グルコースの変化を示す（４頭のブタについての平均データー）。第８図は、インシュリン／Labrasol／カプリン酸／Avicelカプセル処方物をブタの回腸末端部に投与した後の血漿グルコースの変化を示す（４頭のブタについての平均データー）。第９図は、カルシトニン、およびカルシトニン／Labrasol／カプリン酸カプセル処方物をブタの回腸末端部に投与した後の血漿カルシウムの変化を示す（４頭のブタについての平均データー）。第１０図は、ブタの回腸末端部に投与し、ＬＭＷＨのみまたはＬＭＷＨ／Labr asol／カプリン酸を含むカプセル処方物からのＬＭＷＨの吸収を示す（４頭のブタについての平均データー）。第１１図は、カルシトニン、およびカルシトニン／Labrasol／カプリン酸カプセル処方物をブタの回腸末端部に投与した後の血漿カルシウムの変化を示す（４頭のブタについての平均データー）。実施例１をガラスバイアル瓶に秤量して、４０℃に加温し、均一な混合物を形成した。混合物を３５℃に冷却し、インシュリンナトリウム（Eli Lilly、２４．７ＩＵ／ｍｇ）１６８ｍｇを加えた。インシュリンが均一に分散したならば、この懸濁液のそれぞれに秤量した。それぞれのカプセルは、インシュリン２８ｍｇ（６９２ＩＵ）、Labrasol１７５ｍｇ、およびカプリン酸１７５ｍｇを含んでいた。カプセルをブタに投与した。ブタを外科的に改変して回盲弁のすぐ上の回腸末端部にフィステルを挿入し、橈側皮静脈（cephalic vein）にカニューレを挿入して、繰り返し採血できるようにした。検討には、平均体重が３１ｋｇの４頭のブタを用いた。それぞれのブタに、回腸フィステルを介して１カプセルを投与した。頻繁に採血を行ない、血漿を分離して、グルコース含量を分析した。コントロールとして、別の検討において、それぞれのブタにインシュリン２８ｍｇおよびラクトース１７２ｍｇを含む１個の澱粉カプセルを回腸フィステル中に投与した。第１図は、インシュリン／Labrasol／カプリン酸処方物およびコントロール処方物を投与した４頭のブタについての平均血漿グルコース対時間のグラフを示す。コントロールでは、血漿グルコース濃度は検討の時間に亙って変化しなかった。対照的に、Labrasol／カプリン酸処方物についての血漿グルコースには、著しい長時間の低下が見られた。実施例２インシュリンナトリウム（２４．７ＩＵ／ｍｇ）３２０ｍｇをLabrasol４０００ｍｇと混合した。８個の澱粉カプセルのそれぞれに、インシュリン４０ｍｇ（９８９ＩＵ）およびLabrasol５００ｍｇに相当する混合物５４０ｍｇを秤量した。３頭のブタ（平均体重６３ｋｇ）のそれぞれにカプセル１個を回腸フィステル中に投与し、血液試料を実施例１に記載したのと同じ方法で採取して、グルコース分析を行なった。平均血漿グルコース対時間のグラフは第２図に示し、Labras olが単独では、吸収増加としての効果がLabrasol／カプリン酸混合物（第１図）よりも著しく低いことを示している。実施例３カプリン酸８７５ｍｇをガラスバイアル瓶に秤量し、４０℃に加温して溶融した。溶融したカプリン酸に、インシュリンナトリウム（２４．７ＩＵ／ｍｇ）２０２．２ｍｇを撹拌した。４個の澱粉カプセルのそれぞれに、インシュリン４０．４ｍｇ（１０００ＩＵ）およびカプリン酸１７５ｍｇに相当する懸濁液２１５．４ｍｇを秤量した。３頭のブタ（平均体重５２ｋｇ）のそれぞれに、カプセル１個を実施例１に記載した方法で回腸フィステルに投与した。平均血漿グルコース対時間グラフを第３図に示す。血漿グルコースには急激な降下が見られたが、降下の時間はLabrasol／カプリン酸混合物（第１図）と比較して極めて短かった。第１、２および３図を比較することによって、Labrasol／カプリン酸混合物の相乗効果が証明される。実施例４カプリル酸（鎖長Ｃ８）(Sigma)７５０ｍｇとLabrasol７５０ｍｇをガラスバイアルに秤量し、４０℃に加熱して均質混合物を形成した。混合物を３５℃に冷却し、インシュリンナトリウム１２５ｍｇ（３０００単位）加えた。１５０ｍｇカプリン酸、１５０ｍｇLabrasolおよびインシュリン６００単位に相当するこの懸濁液の３２５ｍｇを４個の澱粉カプセルのそれぞれに秤量した。別の組のカプセルを、ラウリン酸（鎖長Ｃ12）(Sigma)７５０ｍｇ、およびLabrasol７５０ｍｇをガラスバイアル瓶に秤量して、５０℃に加温して均質混合物を形成することによって調製した。インシュリンナトリウム１２５ｍｇ（３０００単位）を溶融混合物に加えた。４個の澱粉カプセルのそれぞれに、ラウリン酸１５０ｍｇ、La brasol１５０ｍｇおよびインシュリン６００単位に相当する懸濁液３２５ｍｇを秤量した。１カプセルを実施例１に記載した回腸フィステルで４頭のブタのそれぞれ（体重約３０ｋｇ）に投与した。血漿試料を集め、グルコース含量について分析した。第４図では、Labrasol／カプリル酸処方物がインシュリン吸収を有意に増進することが分かる。Labrasol／ラウリン酸も血漿グルコースを低下したが、これはカプリル酸を含む処方物より効果が少なかった。実施例５ステアリン酸（鎖長Ｃ18）(Sigma)８７５ｍｇおよびLabrasol８７５ｍｇをガラスバイアル瓶に秤量して、７０℃に加温して、均質混合物を形成した。混合物を５０℃まで冷却し、インシュリンナトリウム２０２．２ｍｇ（５０００単位）を加えた。４つのデンプンカプセルのそれぞれに、１７５ｍｇのステアリン酸、１７５ｍｇのLabrasolおよび１０００単位のインシュリンに相当する混合物３９０．４ｍｇを秤量した。１カプセルを実施例１に記載した回腸フィステルで４頭のブタのそれぞれ（体重約５０ｋｇ）に投与した。血漿試料を集め、グルコース含量について分析した。血漿グルコースデーターを第５図に示す。処方物は血漿グルコースの低下には無効であった。第１、４および５図のデータを比較することによって、脂肪酸の炭素鎖長が１０を超過して増加すると、処方物の吸収増進効果は減少することが分かる。この現象は、部分的には脂肪酸の融点に関係することがあり、カプリル酸およびカプリン酸は体温で液体（融点は、それぞれ１６℃および３２℃）であるが、ラウリン酸およびステアリン酸は半固体／固体（融点はそれぞれ４３℃および６９℃）となる。実施例６カプリン酸８７５ｍｇおよびポリオキシエチレン１０オレイルエーテル物を形成した。混合物を３５℃に冷却し、インシュリンナトリウム１４５．９ｍｇ（３５００単位）を加えた。４個の澱粉カプセルのそれぞれに１７５ｍｇカプリン酸、１７５ｍｇBrij 97および７００単位のインシュリンに相当する懸濁液３７９．２ｍｇを秤量した。１カプセルを実施例１に記載した回腸フィステルで４頭のブタのそれぞれ（体重約３５ｋｇ）に投与した。血漿試料を集め、グルコース含量について分析した。第６図は、処方物についての血漿グルコース／時間曲線を示す。血漿グルコースの顕著で長時間の低下が得られた。実施例７カプリン酸７５０ｍｇおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(T ween 80，ICI)をガラスバイアル瓶に秤量し、４０℃に加温して、均質混合物を形成した。混合物を３５℃に冷却し、インシュリンナトリウム１２５ｍｇ（３０００単位）を加えた。４個の澱粉カプセルのそれぞれに１５０ｍｇカプリン酸、１５０ｍｇBrij 97および６００単位のインシュリンに相当する懸濁液３２５ｍｇを秤量した。１カプセルを実施例１に記載した回腸フィステルで４頭のブタのそれぞれ（体重約３０ｋｇ）に投与した。血漿試料を集め、グルコース含量について分析した。第７図は、処方物についての血漿グルコース／時間曲線を示す。比較的短時間の血漿グルコースの急激な降下が得られた。実施例８ Labrasol６００ｍｇおよびカプリン酸３００ｍｇをガラスバイアル瓶に秤量し、４０℃に加温して均質混合物を形成した。Labrasol／カプリン酸に微晶質セルロース(Avicel PH102，FMC)９００ｍｇを加えた後、インシュリンナトリウム３２５ｍｇ（７２００単位）を加えた。４個の澱粉カプセルのそれぞれに１００ｍｇLabrasol、５０ｍｇカプリン酸、および１２００単位のインシュリンに相当するペースト３５４ｍｇを秤量した。従って、それぞれカプセルは、実施例１と比較してより少ない量の吸収促進剤、Labrasol／カプリン酸比２：１（前例は１：１）を含んでいた。１カプセルを実施例１に記載した回腸フィステルで４頭のブタのそれぞれ（体重約６０ｋｇ）に投与した。血漿試料を集め、グルコース含量について分析した。第８図は、処方物についての血漿グルコース／時間曲線を示す。処方物は、Labrasolおよびカプリン酸の量が少なくなっていても、血漿グルコースの低下に有効であった。実施例９サケカルシトニン、マンニトールおよび緩衝剤塩を含んでなる顆粒を調製した。ガラスバイアル瓶にLabrasol１２００ｍｇおよびカプリン酸４００ｍｇを秤量した。バイアルのないよう物を４０℃に加熱して、カプリン酸が分散してしまうまで混合した。Labrasol／カプリン酸混合物に、サケカルシトニン顆粒１２００ｍｇ（＝６００００ＩＵサケカルシトニン）を混合した。４個の澱粉カプセルのそれぞれに１５０ｍｇLabrasol、５０ｍｇカプリン酸、および１５０ｍｇカルシトニン顆粒（７５００ＩＵカルシトニン）、Labrasol／カプリン酸比３：１に相当する混合物３５０ｍｇを秤量した。１カプセルを実施例１に記載した回腸フィステルを通して４頭のブタのそれぞれ（体重約１００ｋｇ）に投与した。血漿試料を頻繁な間隔で集め、血漿画分を分離して、カルシウム含量について分析した。処方物についての平均血漿カルシウム対時間曲線を第９図に示す。別の実験では、体重が５０ｋｇの４頭のブタのそれぞれに、カルシトニン２２５００ＩＵおよびラクトース１９６ｍｇを含む１カプセルを投与した。この処方物についての平均血漿カルシウム対時間曲線も、第９図に示す。コントロール処方物では、投与量が増進剤処方物の３倍でありかつブタの体重が５０ｋｇ少なかったにも拘らず、血漿カルシウムの降下は無視し得る程度であった。このことによって更に、 Labrasol／カプリン酸処方物の有効性が強調された。実施例１０ガラスバイアル瓶に、Labrasol８７５ｍｇおよびカプリン酸８７５ｍｇを秤量した。バイアル瓶の内容物をカプリン酸が分散してしまうまで４０℃に加温した。低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ、１４５ＩＵ／ｍｇ）１７４１ｍｇを、溶融した Labrasol／カプリン酸混合物に加えた。８個の澱粉カプセルのそれぞれにＬＭＷＨ１７４ｍｇ、８７．５ｍｇLabrasol、および８７．５ｍｇカプリン酸に相当する混合物３４９ｍｇを秤量した。体重が約６５ｋｇの４頭のブタのそれぞれに、カプセル２個を実施例１に記載した回腸フィステル中に投与した。コントロールとして、それぞれのブタにＬＭＷＨ粉末１７４ｍｇを含む２個の澱粉カプセルを投与した。血漿試料を集め、抗Xa因子活性を特許商品の分析キットを用いて分析した。既知量のＬＭＷＨを含む標準物での抗Xa因子活性を測定することによって、ブタ血漿試料中のＬＭＷＨ含量を算出した。増進剤およびコントロール処方物についての血漿ＬＭＷＨ濃度対時間グラフを第１０図に示す。Labrasolおよびカプリン酸を含む処方物は、ＬＭＷＨの結腸吸収の増進に有効であった。実施例１１ガラスバイアル瓶に、Labrasol１０５０ｍｇおよびカプリン酸１０５０ｍｇを秤量した。バイアル瓶の内容物をカプリン酸が分散してしまうまで４０℃に加熱混合した。Labrasol／カプリン酸混合物にサケカルシトニン(Carlbiotech、コペンハーゲン、５５００ＩＵ／ｍｇ）２４．５５ｍｇを混合した。サケカルシトニンが均一に分散したならば、分散液の３５４ｍｇのアリクウォットを５個の澱粉カプセルのそれぞれに秤量した。サケカルシトニン４．０９ｍｇ、Labrasol１７５ｍｇおよびカプリン酸１７５ｍｇを含むカプセルを４頭のブタ（体重約４７ｋｇ）のそれぞれに、実施例１に記載した回腸フィステルを介して投与した。血漿試料を頻繁な間隔で集め、血漿画分を分離して、カルシウム含量について分析した。処方物についての平均血漿カルシウム対時間曲線を第１１図に示す。コントロールとして、４頭のブタのそれぞれに、カルシトニン４．１ｍｇおよびラクトース１９６ｍｇを含む１カプセルを投与した。処方物についての平均血漿カルシウム対時間曲線も、第１１図に示す。コントロール処方物では、血漿カルシウムの降下は無視し得る程度であり、一方、Labrasolおよびカプリン酸を含む処方物については、血漿カルシウムの長時間の大きな降下が見られた。実施例１２ガラスバイアル瓶に、Labrasol８７５ｍｇおよびカプリン酸８７５ｍｇを秤量した。バイアル瓶の内容物をカプリン酸が分散してしまうまで４０℃に加熱混合した。Labrasol／カプリン酸混合物にカプトプリル(Sigma)６００ｍｇを撹拌した。カプトプリルが均一に分散したならば、懸濁液の４７０ｍｇのアクリウォットを４個のサイズ０の澱粉カプセルのそれぞれに秤量した。それぞれのカプセルは、カプトプリル１２０ｍｇ、Labrasol１７５ｍｇおよびカプリン酸１７５ｍｇを含んでいた。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年８月１３日【補正内容】請求の範囲１．極性薬剤と、(a)６〜１６個の炭素原子を有する脂肪酸またはその塩および分散剤の混合物を含んでなる、または(b)中鎖脂肪酸のモノ／ジグリセリドおよび分散剤の混合物を含んでなる吸収促進剤と、経口投与の後に処方物が末端回腸または結腸へ到達するまで極性薬剤および吸収促進剤の放出を防止するのに設けた手段とを含んでなる、結腸へ送達するための薬剤送達組成物。２．脂肪酸対分散剤の比が１：１０〜１０：１の範囲にある、請求の範囲第１項に記載の薬剤送達組成物。３．脂肪酸がカプリン酸またはその塩である、請求の範囲第１項または第２項に記載の薬剤送達組成物。４．分散剤がポリグリコールグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、またはポリオキシエチレングリコールエステル、またはそれらの混合物である、請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の薬剤送達組成物。５．ポリグリコールグリセリドが、グリセリルカプリレート／カプレートおよびＰＥＧ−８カプリレート／カプレート複合体である、請求の範囲第４項に記載の薬剤送達組成物。６．極性薬剤がインシュリン、カルシトニン、デスモプレシン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモンまたはその類似体、インターフェロン（α、β、γ）、エリトロポエチン、ビスホスホネート、アンチセンス剤、またはＤＮのいずれかである、請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の薬剤送達組成物。

Claims

【特許請求の範囲】１．極性薬剤と、(a)６〜１６個の炭素原子を有する脂肪酸またはその塩および分散剤の混合物を含んでなる、または(b)中鎖脂肪酸のモノ／ジグリセリドおよび分散剤の混合物を含んでなる吸収促進剤と、経口投与の後に極性薬剤および吸収促進剤を結腸で放出するのに適合した手段とを含んでなる結腸へ送達するための薬剤送達組成物。２．脂肪酸対分散剤の比が１：１０〜１０：１の範囲にある、請求の範囲第１項に記載の薬剤送達組成物。３．脂肪酸がカプリン酸またはその塩である、請求の範囲第１項または第２項に記載の薬剤送達組成物。４．分散剤がポリグリコールグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、またはポリオキシエチレングリコールエステル、またはそれらの混合物である、請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の薬剤送達組成物。５．ポリグリコールグリセリドが、グリセリルカプリレート／カプレートおよびＰＥＧ−８カプリレート／カプレート複合体である、請求の範囲第４項に記載の薬剤送達組成物。６．極性薬剤がインシュリン、カルシトニン、デスモプレシン、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモンまたはその類似体、インターフェロン（α、β、γ）、エリトロポエチン、ビスホスホネート、アンチセンス薬剤、またはＤＮのいずれかである、請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の薬剤送達組成物。７．組成物が、経口投与の後に結腸基部で極性薬剤および吸収促進剤を放出するのに適合している、請求の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の薬剤送達組成物。８．組成物を、腸内で見られる条件によって溶解する材料でコーティングしているカプセル、錠剤またはペレットに処方する、請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の薬剤送達組成物。９．コーティングが酸化還元感受性である材料を含んでなる、請求の範囲第８項に記載の薬剤送達組成物。１０．コーティングがアゾポリマーまたはジスルフィドポリマーを含んでなる、請求の範囲第９項に記載の薬剤送達組成物。１１．コーティングが、結腸に存在する酵素または細菌によって分解される材料を含んでなる、請求の範囲第８項に記載の薬剤送達組成物。１２．コーティングが、ｐＨ５以上で溶解する材料を含んでなる、請求の範囲第８項に記載の薬剤送達組成物。１３．コーティングが、メチルメタクリレート、またはメタクリル酸とメチルメタクリレートのコポリマーを含んでなる、請求の範囲第１２項に記載の薬剤送達組成物。１４．コーティングがセルロースエステルを含んでなる、請求の範囲第１２項に記載の薬剤送達組成物。１５．コーティングの厚みが８０μｍ〜３００μｍの範囲である、請求の範囲第８〜１４項のいずれか１項に記載の薬剤送達組成物。１６．極性薬剤と、(a)６〜１６個の炭素原子を有する脂肪酸またはその塩および分散剤の混合物を含んでなる、または(b)中鎖脂肪酸のモノ／ジグリセリドおよび分散剤の混合物を含んでなる吸収促進剤とを含んでなる組成物の、前記極性薬剤を患者の結腸に送達することが望ましい前記患者を治療するための医薬品の製造における使用。１７．極性薬剤を患者の結腸へ投与する方法であって、極性薬剤と、(a)６〜１６個の炭素原子を有する脂肪酸またはその塩および分散剤の混合物を含んでなる、または(b)中鎖脂肪酸のモノ／ジグリセリドおよび分散剤の混合物を含んでなる吸収促進剤と、経口投与の後に極性薬剤および吸収促進剤を患者の結腸で放出するのに適合した手段とを含んでなる薬剤送達組成物を患者に投与することを特徴とする方法。