CZ301993B6 - Pevná galenická orální forma s prolongovaným uvolnováním molsidominu - Google Patents
Pevná galenická orální forma s prolongovaným uvolnováním molsidominu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301993B6 CZ301993B6 CZ20022876A CZ20022876A CZ301993B6 CZ 301993 B6 CZ301993 B6 CZ 301993B6 CZ 20022876 A CZ20022876 A CZ 20022876A CZ 20022876 A CZ20022876 A CZ 20022876A CZ 301993 B6 CZ301993 B6 CZ 301993B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- molsidomine
- hours
- release
- matrix
- galenic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Pevná galenická orální forma s prolongovaným uvolnováním molsidominu obsahující 14 až 25 mg v dávkovací jednotce terapeuticky úcinného množství molsidominu nebo nekterého z jeho úcinných metabolitu vybraných ze skupiny zahrnující SIN1 a SIN1-A, pricemž má následující míru rozpouštení in vitro merenou spektrofotometricky pri 286 nebo 311 nm metodou popsanou ve 3. vydání Evropského lékopisu nebo v U.S.P. XXIV pri 50 otáckách za minutu v 500 ml 0,1N HCl pri 37 .degree.C: 15 až 25% molsidominu se rozpustí po 1 hodine; 20 až 35% molsidominu se rozpustí po 2 hodinách; 50 až 65% molsidominu se rozpustí po 6 hodinách; 75 až 95% molsidominu se rozpustí po 12 hodinách; > 85% molsidominu se rozpustí po 18 hodinách a > 90% molsidominu se rozpustí po 24 hodinách. Plazmatický pík molsidominu získaný in vivo se dosahuje za 2,5 až 5 hodin, výhodne za 3 až 4 hodiny, v závislosti na podání uvedené formy a má hodnotu 25 až 40 ng/ml plazmy, a tato forma obsahuje systém uvolnování molsidominu tvorený matricí s prolongovaným uvolnováním nebo také tradicní formulací obsahující povlak umožnující prolongované uvolnování molsidominu.
Description
Pevná galenická orální forma s prolongovaným uvolňováním molsidominu
Oblast techniky
Vynález se týká pevné galenické orální formy s prolongovaným uvolňováním molsidominu, která je vhodná pro léčení srdeční angíny ve všech jejích formách (angína projevující se při namáhání nebo při odpočinku, nestabilní angína).
Dosavadní stav techniky
Z dosavadního stavu techniky je známo, že molsidomin (neboli N-(ethoxykarbonyl)-3-(4-morfolinyl)sydnonimin) je prvním představitelem nové skupiny antianginicky účinných látek, oznai s čovaných jako sydnoniminy.
Tato sloučenina je zejména použitelná při preventivním léčení všech forem angínových krizí, přičemž její účinek spočívá v tom, že vyvolává relaxaci vaskulámích vláken hladkých svalu a inhibuje rané fáze aktivace krevních destiček.
20
Účinnost této sloučeniny je přičítána její schopnosti přímo uvolňovat v průběhu její biotransformace radikál NO.
Přesněji specifikováno, molsidomin je léčivový prekurzor.
Po orálním podání je molsidomin zcela absorbován a podstoupí enzymatickou transformaci (hydrolýza a dekarboxylace) v hepatické úrovní. Takto se produkuje SIN-1, který se tychle transformuje v krevní úrovni a bez působení enzymů na SIN-1 A. SIN-1 a SIN-1 A jsou účinnými metabolity molsidominu.
30
SIN-1 A je potom mechanismus oxidace degradován na neúčinný SIN-1C při současném uvolňování NO.
SIN-1 C se potom sám metabolizuje v játrech způsobem, který je popsán v dokumentu Bern 35 Rosenkranz a kol., Clinical Pharmacokinetícs of Molsidomine, Clin. Pharmacokinet. 1996, květen, 30(5) 372-384.
Molsidomin je v současné době komerčně dostupný hlavně ve formě rozlomitelných tablet obsahujících dávky 2 mg a 4 mg účinné látky a obecně podávaných třikrát denně při léčení námahové angíny a čtyřikrát denně při léčení klidové angíny a vážné námahové angíny.
V poslední době byla navržena nová galenická orální forma s prolongovaným uvolňováním molsidominu (viz EP 0 714 661) obsahující 8 mg účinné látky a určená pro podávání dvakrát denně při profylaktickém léčení a dlouhodobém léčení srdeční angíny.
Bylo pozorováno, že při použití této formy se dosahuje maximální koncentrace molsidominu mezi 1 a 3 hodinami po podáni.
Molsidomin obecně působí po dobu 4 až 5 hodin v případě, že je podán v dávce 4 mg, a po dobu 50 10 až 12 hodin v případě, že je podán v dávce 8 mg.
Obecně je výhodné z hlediska pohodlí pacienta mít k dispozici galenické formy, které by vykazovaly delší terapeutický účinek, což by v důsledku toho umožnilo zmenšit počet denních podání léčiva a zajistilo lepší snesitelnost léčby pacientem.
- 1CZ 301993 B6
Nicméně je v oboru farmaceutické praxe známo, že prodloužení terapeutického účinku způsobuje významné snížení maximální koncentrace účinné látky v krevní plazmě a zpoždění nástupu terapeutického účinku.
Podle předmětného vynálezu bylo zjištěno, že toto zjištění tvoří podstatu vynálezu, že pokud jde o mol si domin a jeho účinné metabolity, potom může být dosaženo prodloužení terapeutického účinku a to bez významného snížení maximální koncentrace účinné látky v plazmě a při nástupu terapeutického účinku, který je srovnatelný s nástupem terapeutického účinku, kterého se dosahuje při použití forem obsahujících až 4 mg nebo 8 mg účinné látky.
Podstata vynálezu
Podstata pevné galenické orální formy s prolongovaným uvolňováním molsidominu podle před15 mětného vynálezu spočívá v tom, že obsahuje 14 až 25 miligramů v dávkovači jednotce terapeuticky účinného množství molsidominu nebo některého z jeho účinných metabolitů míru rozpouštění in vitro měřenou spektrofotometricky při 286 nebo 311 nm metodou popsanou v 3. vydání Evropského lékopisu (nebo v U.S.P. XXIV) při 50 otáčkách za minutu v 500 ml 0,lN HC1 při 37 °C;
15 až 25% molsidominu se rozpustí po 1 hodině, až 35% molsidominu se rozpustí po 2 hodinách, až 65% molsidominu se rozpustí po 6 hodinách, až 95% molsidominu se rozpustí po 12 hodinách, >85% molsidominu se rozpustí po 24 hodinách, > 90% molsidominu se rozpustí po 24 hodinách, přičemž plazmatický pík molsidominu získaný in vivo se dosahuje za 2,5 až 5 hodin, výhodně za 3 až 4 hodiny, v závislosti na podání uvedené formy a má hodnotu 25 až 40 ng/ml plazmy, a tato forma obsahuje systém uvolňování molsidominu tvořený matricí s prolongovaným uvolňováním nebo také tradiční formulací obsahující povlak umožňující prolongované uvolňování molsidomi30 nu.
Výhodná je podle předmětného vynálezu pevná galenická forma, která obsahuje 16 až 20 mg molsifominu v dávkovači jednotce.
Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu má tato pevná galenická forma formu tablet, vícepartikulámí formu nebo formu sferoidů.
Podle předmětného vynálezu je výhodná pevná galenická forma, ve které uvedený systém uvolňování je tvořen účinnou matricí obsahující ve směsi s molsidominem nebo některých z jeho účinných metabolitů vybraných ze skupiny zahrnující SINÍ a SIN1-A polymemí látku mající zvýšenou schopnost zbobtnání při styku s vodou nebo vodnou kapalinou a polymemí látku schopnou zgelovatění, přičemž uvedené polymemí látky mohou být tvořeny jedinou polymemí látkou mající jak schopnost zbobtnat, tak i schopnost zgelovatět, přičemž uvedená matrice případně navíc obsahuje různé obvyklé přísady určené zejména k poskytnutí dobrých lisovacích charakteristik.
Tyto uvedené přísady jsou ve výhodném provedení zvoleny ze skupiny, do které patří ředidla, jako například laktóza, maziva, nebo například stearát hořečnatý, granulační činidla, jako například polyvinylpyrrolidon, Činidla zlepšující tečení, jako například koloidní silika, a barvicí činid50 la, jako například oxid železa.
-2CZ 301993 B6
Dále je podle tohoto provedení výhodné, jestliže uvedená účinná matrice je tvořena hydroxypropy lmethylcelulózou s vysokou molekulovou hmotností mající schopnost jak zbobtnání, tak i zgelovatění.
Podle dalšího výhodného provedení této pevné galenické formy uvedená účinná matrice obsahuje lipofilní látku přispívající k regulaci rychlosti uvolňování molsidominu. Tato lipofilní látka je vybrána ze skupiny látek, do které patří hydrofobní lipidové sloučeniny, jakými jsou například hydrogenované ricínové oleje, stearylalkohol, ketostarylalkohol, mono-, di-, triglyceridy, jako například glycerylpalmitostearát, glycerylmonooleát a pevný parafín. Podle dalšího výhodného i o provedení je uvedenou lipofilní látkou glycerolbehenát.
Podle dalšího výhodného provedení podle předmětného vynálezu má tato pevná galenická forma formu vícevrstvých tablet obsahujících výhodně účinnou vrstvu obsahující molsidomin sdruženou s alespoň dvěma neúčinnými vrstvami tvořenými výhodně v podstatě ze stejných látek jako účinná vrstva, avšak neobsahujícími molsidomin.
Výhodně tato pevná galenická forma obsahuje účinnou vrstvu vloženou mezi dvěma neúčinné vrstvy.
Takto nová galenická forma podle vynálezu, i když vykazuje prolongované uvolňování účinné látky, uvolňuje dostatečné a kalibrované množství účinné látky v kyselém prostředí a tedy hlavně v žaludku, což zajišťuje rychlý nástup (asi 30 minut na lačno a 1 hodinu 30 minut v postprandiální situaci) terapeutické zóny (5 až 10 ng/ml) a plazmatický pík (33 až 40 ng/ml), který je ekvivalentní plazmatickému píku naměřenému u galenických forem s bezprostředním uvolňová25 ním účinné látky.
Význam průchodu žaludku a tedy jinými slovy význam kyselého prostředí mohl být prokázán díky měření korelací in vivo/in vitro. Právě v prostředí 0,lN HCI je korelace mezi procentickým uvolňováním in vitro a procentickou absorpcí in vivo nejvyšší, což platí pro všechny formy moí30 sidominu.
V rámci popisu předmětného vynálezu termín „maximální pík molsidominu získaný in vivo“ odpovídá střední maximální koncentraci molsidominu zjištěné v plazmě alespoň 10 dobrovolníků těšících se dobrému zdraví.
Výraz „terapeuticky účinné množství“ použitý v rámci vynálezu znamená množství molsidominu dostatečné pro poskytnutí plazmatické koncentrace alespoň 5 ng/ml plazmy, výhodně alespoň 10 ng/ml plazmy, po dobu asi 24 hodin.
Obecně může galenická forma podle vynálezu obsahovat 14 až 24 mg, výhodně 16 až 20 mg, molsidominu v dávkové jednotce, přičemž skutečně výhodná forma obsahuje 16 mg molsidominu.
Výrazem „účinné metabolity“ molsidominu se zde zejména rozumí sloučeniny SIN-l a SIN-1 A, které jsou výsledkem biotransformace molsidominu po jeho podání.
Nová galenická forma podle vynálezu má četné výhody oproti galenickým formám molsidominu, které jsou v současné době komerčně dostupné.
Především tato forma nabízí pacientovi značné pohodlí vzhledem k tomu, že k dosažení požadovaného terapeutického účinku postačuje pouze jediné denní podání. Snesitelnost léčby pacientem je takto zlepšena.
-3CZ 301993 B6
Dále udržování zvýšené maximální plazmatické koncentrace zaručuje optimální účinnost po dobu prvních hodin po podání při velmi rychlém nástupu (30 minut na lačno a 1 hodina a 30 minut po jídle) terapeutické zóny (5 až 10 ng/ml).
V důsledku toho tato nová galenická forma eliminuje:
- jednak případné časové periody, v průběhu kterých by pacient nebyl chráněn (nízké hladiny s koncentrací nižší než 5 až 10 ng/ml), a
- jednak sekundární účinky generované indukcí několika denních plazmatických píků odpovídajících dennímu podání v několika dávkách.
io
Jinak předběžná klinická studie zcela neočekávaně ukázala, že pacienti jejichž stav je stabilizován dvoudenním léčením molsidominem (tablety s prolongovaným uvolňováním obsahující 8 mg účinné látky) doprovázeným sublinguálním podáním organických dusíkatých derivátů v případě krizí, mají po následném léčení galenickou formou podle vynálezu (obsahují 16 mg účinné látky) významné snížení arginických krizí, což má za následek sníženou konzumaci uvedených organických dusíkatých derivátů.
Nová galenická forma podle vynálezu může být například ve formě tablet, ve víceparikulámí formě nebo ve formě sferoidů, přičemž výhodnou formou je forma tablet.
Výhodně je molsidomin zabudován do uvolňovacího systému umožňujícího získání předem definované specifické míry rozpouštění in vitro.
Tento uvolňovací systém může být tvořen například matricí s prolongovaným uvolňováním nebo také tradiční formulací obsahující povlak umožňující prolongované uvolňování molsidominu.
Podle specifické charakteristiky vynálezu je tento systém tvořen účinnou matricí obsahující ve směsi s molsidominem nebo s některým z jeho účinných metabolitů polymemí látku mající zvýšenou schopnost bobtnání při styku s vodou nebo s vodnými kapalinami a polymemí látku schopnou zgelovatění, přičemž uvedené polymemí látky mohou být tvořeny jedinou polymemí látkou mající schopnost jak bobtnat, tak i zgelovatět; uvedená matrice může případně navíc obsahovat různé obvyklé přísady určené zejména ktomu, aby poskytly dané směsi dobré lisovací charakteristiky.
Takovými přísadami jsou zejména ředidla, jako například laktóza, maziva, jako například stearát horečnatý, granulační činidla, jako například polyvinylpyrrolidon, činidla zlepšující tečení, jako například koloidní oxid křemičitý (silika), a barviva, jako například oxid železa.
Uvedené přísady mohou být zabudovány do výše uvedené matrice v množství 25 až 60 % hmot40 nosti, vztaženo na celkovou hmotnost matrice.
Polymemí látkou mající zvýšenou schopnost bobtnání, která může být takto použita v rámci vynálezu, je například zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy, zesítěná hydroxypropylcelulóza, hydroxymethylpropylcelulóza mající vysokou molekulovou hmotnost, polymerthylmeth45 akrylát, zesítěný polyvinylpyrrolidon nebo také polyvinylalkohol s vysokou molekulovou hmotností,
Polymemí látkou schopnou zgelovatění, která může být takto použita v rámci vynálezu, je například methylcelulóza, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza s nízkou molekulo50 vou hmotností, polyvinylalkohol s nízkou molekulovou hmotností, polyoxyethylenglykol nebo také nezesítěný polyvinylpyrrolidon.
V rámci vynálezu se výhodně použije jediná polymemí látka, která je schopna jak nabobtnání tak i zgelovatění. Takovou látkou je výhodně hydroxypropylmethylcelu!lóza s vysokou molekulovou
-4CZ 301993 B6 hmotností, jakou je produkt známý pod obchodním označením Methocel K.100M, přičemž tato sloučenina navíc poskytuje finální směsi znamenité viskozitní vlastnosti.
Obecně polymemí látka mající zvýšenou schopnost zbobtnání a polymemí látka schopná zgelovatění budou dohromady představovat asi 40 až 60 % hmotnosti a výhodně asi 49,0 % hmotnosti z celkové hmotnosti výše uvedené matrice.
Hmotnostní poměr polymemí látky mající zvýšenou schopnost zbobtnání k polymemí látce mající schopnost zgelovatět se může měnit v širokém rozmezí.
V některých případech může být nezbytné k získání požadované míry rozpouštění in vitro zabudovat do matrice lipofílní látku určenou k regulování rychlosti uvolňování molsidominu.
Takovou lipofílní látkou je výhodně hydrofobní lipidová sloučenina známá jako hydrogenované ricinové oleje (Cutina), stearylalkohol, ketostearylalkohol, cetylalkohol, mono-, di- a triglyceridy, jakými jsou například glycerylpalmitostearát, glycerylmonoleát a pevný parafín.
V případě vynálezu se výhodně použije glycerolbehenát, jakým je produkt známý pod obchodním označením Compritol 888 ATO, přičemž tato sloučenina umožňuje znamenitou regulaci permeability matrice.
Výše uvedená lipofílní látka může být v matrici přítomna v množství asi 12 až 25 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost matrice.
Uvolňovací systém molsidominu použitý v rámci vynálezu může být připraven o sobě známými tradičními způsoby, zahrnujícími stupně míšení, vytřídění, granulace, sušení a lisování.
K získání požadovaného uvolňovacího profilu může být výhodné dát matrici geometrickou formu zajišťující prodloužení uvolňování účinné látky na dobu 24 hodin.
Takto může být uvolňovací systém použitý v rámci vynálezu tvořen vícevrstvou matricí obsahující alespoň jednu „účinnou“ vrstvu obsahující molsidomin sdruženou s alespoň jednou „neúčinnou“ vrstvou tvořenou v podstatě stejnými látkami, jako jsou obsaženy v účinné vrstvě, avšak neobsahující molsidomin.
V rámci skutečně výhodné formy provedení vynálezu je galenická forma podle vynálezu vytvořena ve formě tablety obsahující jednu účinnou vrstvu uloženou mezi dvěma neúčinnými vrstvami.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava galenické formy podle vynálezu ve formě vícevrstvých tablet obsahujících po 16 mg účinné látky
V rámci tohoto příkladu se připraví galenická forma podle vynálezu ve formě tablety obsahující účinnou vrstvu uloženou mezi dvěma neúčinnými vrstvami a mající následující rozměry;
-5 CZ 301993 B6
- průměr tablety: 8,0 mm,
- tloušťka vložené účinné vrstvy: asi 2,1 mm,
- tloušťka každé neúčinné vrstvy: asi 1,55 a 1,95 mm.
Každá z uvedených vrstev byla připravena za použití v podstatě stejných látek v množství uvedených v následující tabulce 1 pro jednu tabletu.
Tabulka II
| Složky | Účinná vrstva (mg) | Neúčinné vrstvy | ||
| (mg) | (mg) | |||
| Molsidomin | 16,00 | - | - | |
| Methocel Prémium | Κ 100M | 60,00 | 39,88 | 31,90 |
| Compritol 888 ATO | 20,00 | 13,50 | 10,80 | |
| Mannitol | 60 | 5,00 | - | - |
| Plasdone | : K29-32 | 3,70 | 5,00 | 4,00 |
| Stearát | hořečnatý | 1,06 | 1,00 | 0,80 |
| Aerosil | 200 | 0,44 | 0,50 | 0,40 |
| Sicovit | Gelb 10 | - | 0,25 | 0,20 |
| Laktóza | Pulvis H2O | - | 39,87 | 31,90 |
| Celková | hmotnost | 106,20 | 100,00 | 80,00 |
Účinná vrstva byla připravena následujícím způsobem:
Ve vhodném směšovací se homogenně smísí molsidomin, polymemí látka (Methocel K.100 M), lipofilní látka (Compritol 888 ATO), hydrofilní plnivo (Mannitol 60) a granulační činidlo (Plasdone K29-32).
Rovněž se připraví 95% roztok ethanolu, který se použije pro zvlhčení výše uvedeným způsobem získané práškové směsi.
Takto získaná homogenní hmota se potom podrobí granulaci a vysuší ve fluidním loži, přičemž se po vytřídění získá granulát.
Takto získané homogenní granule se smísí s činidlem zlepšujícím tečení (Aerosil 200) a s mazivem (stearát horečnatý), načež se získaná směs lisuje do tvaru tablet.
-6CZ 301993 Bó
Neúčinné vrstvy se připraví stejným způsobem, jaký byl popsán pro přípravu účinné vrstvy, přičemž tlak použitý při lisování se volí tak, aby byla získána dokonale homogenní tableta (tlak asi 1000kg/cm2).
Příklad 2
Stanovení rozpouštěcího profilu in vitro galenické formy podle vynálezu
Za použití metody popsané v Evropském lékopisu, 3. vyd. (nebo U.S.P. XXIV) se měří míra rozpouštění in vitro galenické formy podle vynálezu, připravené v příkladu 1.
Testy byly provedeny za následujících experimentálních podmínek:
- zařízení Sotax AT7 opatření lopatkami,
- rychlost otáčení: 50 otáček za minutu,
- teplota rozpouštěcího prostředí: 37 °C,
- filtrace: filtr Wathman GF-D,
- stanovení: spektrofotometrie UV při asi 286 nebo 311 nm,
- spektrofotometr: Hitashi U-3000 s 1 cm křemennou komůrkou,
- rozpouštěcí prostředí: 500 ml 0,1 N HCl (kyselé pH.).
Takto byly získány následující výsledky:
% molsidominu se uvolní po 1 hodině, % molsidominu se uvolní po 2 hodinách,
57 % molsidominu se uvolní po 6 hodinách, % molsidominu se uvolní po 12 hodinách, % molsidominu se uvolní po 18 hodinách,
100 % molsidominu se uvolní po 24 hodinách.
Příklad 3
Srovnávací studie základních farmakokinetických charakteristik formulací na bázi molsidominu
Za účelem prokázání výhod a významu galenické formy podle vynálezu ve srovnání s dříve známými galenickými formami molsidominu se měří základní farmakokinetické charakteristiky tří následujících formulací;
- formulace na bázi molsidominu s obsahem 4 mg účinné látky odpovídající produktu, který je v současné době komerčně dostupný v Belgii pod označením Corvaton 4 mg;
- formulace na bázi molsidominu s obsahem 8 mg účinné látky, která je v současné době komerčně dostupná v Belgii pod označením Corvatard, a
- formulace podle vynálezu s obsahem 16 mg účinné látky, připravené způsobem popsaným v příkladu 1.
Za požití o sobě známých experimentálních protokolů se pro každou z těchto formulací měří následující parametry:
- Cmax: maximální plazmatická koncentrace,
- Tmax: doba, po kterou je Cmax pozorována,
- AUC 0-t: oblast pod křivkou mezi časem 0 a časem t,
- Tl/2: poločas eliminace,
-7CZ 301993 B6
- MTR: střední doba přítomnosti látky v organismu.
V případě formulace podle vynálezu byly tyto farmakokinetické charakteristiky stanoveny u mladých zdravých dobrovolníků nejdříve na lačno a potom pojidle.
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce II
Tabulka II
| Molsidomin Molsidomin Molsidomin Molsidomin | ||||
| 4 mg (N=12) | 8 mg (N=12) | 16 mg/na lačno) (n=10) | 16 mg (po jídle) (n=10) | |
| Cmax | 40,13+/- | 33,80+/- | 34,19+/- | 34,76+/- |
| (ng/ml) | 19,03 | 15,44 | 25,37 | 15,03 |
| Tmax(h) | 0,75+/- | 1,67+/- | 3,00+/- | 4,60+/- |
| 0,34 | 0, 94 | 1,41 | 2,10 | |
| AUC 0-t | 103,6+/- | 195,5+/- | 372,5+/- | 327,7+/- |
| (ng.h/ml) | 79,40 | 124,5 | 278,1 | 166, 9 |
| AUC 0- | 114,8+/- | 229,8+/- | 527,2+/- | 409,3+/- |
| (ng.h/ml) | 89,4 | 154,4 | 466,6 | 194,1 |
| Tl/2 (h) | 1,55+/- | 3,35+/- | 11,87+/- | 11,541/- |
| 0,50 | 0,78 | 10,35 | 10,21 | |
| MRT (h) | 2,64+/- | 5,81+/- | 18,99+/- | 17,58+/- |
| 0,74 | 1,47 | 11,84 | 11,33 |
Jinak je závislost plazmatické koncentrace na čase pro každou ze studovaných formulací znázorněná na obr. 1.
Získané výsledky ukazují, že formulace obsahující dávku 4 mg účinné látky poskytuje plazmatickou koncentraci po dobu asi 4 až 5 hodin, formulace obsahující dávku 8 mg účinné látky poskytuje plazmatickou koncentraci po dobu asi 10 až 12 hodin a formulace podle vynálezu obsahující dávku 16 mg účinné látky poskytuje uvedenou plazmatickou koncentraci po dobu asi 24 hodin.
Lze konstatovat, že maximální plazmatická koncentrace je pro uvedené tři formulace relativně ekvivalentní a činí 33 až 40 ng/ml.
- 8 CZ 301993 B6
Výsledek dosažený pro formulací podle vynálezu je zcela neočekávaný, poněvadž prodloužení terapeutického účinku zde nemá za následek významné snížení Cmax. Neexistuje staticky významný rozdíl mezi galenickou formou podle vynálezu a tradičními galenickými formami (ANOVA následovaná Bonferonního testy post-hoc).
Tyto výsledky kromě toho ukazují, že formulace podle vynálezu zaručuje účinnost srovnatelnou s účinností známých formulací a to dokonce po dobu prvních hodin po podání při rychlém nástupu terapeutické zóny během asi 30 minut (na lačno) a 90 minut (pojidle).
Příklad 4
Srovnávací studie korelací mezi kinetickou uvolňování in vitro v různých prostředích a absorpční kinetikou in vivo
| Korelace in vivo-in vitro | Molsidomin Molsidomin Molsidomin Molsidomin | |||
| 4 mg | 8 mg | 16 mg/na lačno) | 16 mg (po jídle) | |
| při pH 6,8 | 0,958 | 0,835 | 0,712 | 0,761 |
| při kyselém pH {prostředí 0,ln HC1 | 0,877 | 0,855 | 0,748 | 0,812 |
| pH-závis- | ||||
| lost* | NA | 0,817 | 0,719 | 0,755 |
NA ~ neaplikováno
*) pH-závislost znamená, že tablety byly v průběhu rozpouštěcího testu in vitro vystaveny následujícím hodnotám pH po dále uvedené doby: pH 1,3 po dobu 1 hodiny, pH 5,0 po dobu 30 minut, pH 6,3 po dobu 3 hodin a pH 7,0 po zbývající dobu.
Všechny korelační koeficienty jsou statisticky významné (p<0,01; Personův test). Nej lepší korelace (0,958) se dosáhne s bezprostřední formou (molsidomin 4 mg) což se zdá být dosti logické. Ve skutečnosti je známo, že čím více se galenická forma komplexuje, tím je obtížnější nalézt korelaci mezi uvolňováním in vitro a absorpcí in vivo. Pro formulaci molsidominu s 8 mg účinné látky zůstává korelace velmi vysoká (0,855). Pro formulaci molsidominu s 16 mg účinné látky je korelace nej lepší (0,812) v případě, kdy se uvažuje kinetika pojidle a rozpouštění v kyselém prostředí. Obecně jsou korelace lepší pro formy s prolongovaným uvolňováním v případě, že se uvolňování provádí v kyselém prostředí. To se vysvětluje tím, že podstatná část kinetiky molsidominu je závislá na žaludeční absorpci.
-9CZ 301993 B6
Příklad 5
Studie plazmatické koncentrace rezultující z podávání formulace molsidominu podle vynálezu v závislosti na Čase starých angínických pacientům
Třiceti třem koronárním pacientů, trpícím stabilní srdeční angínou byla podána jediná dávka 16 mg molsidominu (formulace podle příkladu 1) v 8 hodin ráno při snídani, Z pacientů bylo 22 mužů a 11 žen, přičemž střední hodnota jejich věku činila 62,6 +/- 1,3 roku (krajní věkové hranice: 49 až 73 let). Pacientům rozděleným do 7 skupin byla odebírána krev za účelem stanovení io obsahu molsidominu 3, 6, 10,14, 18, 22 a 24 hodin po požití léku.
Střední plazmatická koncentrace molsidominu včetně standardní odchylky pro každou ze 7 skupin pacientů je znázorněna na obr. 2.
Jak je to patrné z uvedeného obrázku, průběh kinetiky pozorovaný u starých pacientů je ve velmi dobré korelaci s průběhem kinetiky pozorovaným u mladých zdravých dobrovolníků zobrazených na obr. 1. Kromě toho jsou srovnatelné i hodnoty Cmax a poločasy eliminace.
Kromě toho lze konstatovat, že:
- maximální střední koncentrace činí 36,0 +/- 10,8 ng/ml,
- nejvyšší střední koncentrace lze pozorovat ve skupině 2, t.j. 6 hodin po požití molsidominu,
- koncentrace pozvolna klesá o 50 % v průběhu 8 hodin,
- plazmatická koncentrace molsidominu se udržuje konstantní po dobu 8 hodin mezi +14 a +22 hodinami po podání přičemž střední koncentrace kolísá od 16,5 do 18,1 ng/ml,
- reziduální koncentrace 8,5 +/- 4,3 ng/ml lze ještě pozorovat 24 hodin po podání jediné dávky mg molsidominu.
Příklad 6
Studie korelace mezi klinickou účinností a plazmatickou koncentrací formulace molsidominu podle vynálezu
Deseti koronárním pacientům trpícím stabilní srdeční angínou bylo přerušeno veškeré antiangí35 nické léčení (nitroderiváty s prolongovaným účinkem, molsidomin, vápníkové antagonizující činidla nebo/a betablokátory) po dobu minimálně 3 dnů a po dobu delší v případě podávání betablokátorů; v průběhu této abstinenční doby bylo možné podávat pouze sublingvální tablety isosorbid-dinitrátu s obsahem 5 mg účinné látky nebo nitroglycerinový sprej.
Těmto pacientům byla potom podána jediná dávka molsidominu s obsahem 16 mg účinné látky (formulace podle příkladu 1) nebo placebo zkříženou technikou nahodilého podání typu „doubleaveugle“ zahrnující abstinenční periodu alespoň dvou celých dnů.
Pacienty tvořilo 8 mužů a 2 ženy, přičemž jejich střední věk činil 61,3 +/- 3,1 roku (krajní věko45 vé hranice: 49 až 73 let).
Pacientům rozděleným do 7 skupin byla po vynaložení námahy na cyklo-ergometru odebírána krev 3, 6, 10, 14, 18, 22 a 24 hodin po požití léčiva nebo placeba za účelem stanovení obsahu molsidominu.
Vynaložená námaha zahrnovala výchozí zatížení 30 W při zvyšování o dalších 30 W každé 3 minuty, přičemž námahová zkouška byla přerušena v okamžiku objevení se anginických symptomů, při dosažení teoretické maximální srdeční frekvence, při svalové únavově nebo z bezprostředních důvodů (poruchy srdečního rytmu, intrakardiální kondukce, pokles tlaku vyšší
- 10CZ 301993 B6 než 20 mm Hg, deprese segmentu ST vyšší nebo rovná 3 mm); EKG a arteriální tlak byly zaznamenány v klidu a v průběhu celé námahové zkoušky.
Klinická účinnost formulace byla kvantifikována:
a) rozdílem v celkové době provádění námahové zkoušky vyjádřené v sekundách při podání placeba nebo molsidominu;
b) rozdílem v celkové vykonané prácí v průběhu námahové zkoušky vyjádřené součtem součinů W x min vypočítaných pro každé námahové plato při podání placeba nebo molsidominu.
io Obr. 3 znázorňuje plazmatické koncentrace molsidominu pozorované u každého z 10 pacientů a odpovídající rozdíly v celkové době námahové zkoušky.
Rovnice regresní přímky mezi proměnnou X (rozdíl v celkové době námahové zkoušky při podání placeba nebo molsidominu) a proměnnou Y (plazmatická koncentrace molsidominu) je:
Y = 0,18 X + 5,35.
Korelační Pearsonův koeficient r je roven 0,88 (P<0,001), což odpovídá determinačnímu koeficientu r2 0,77; 77 % variance klinické účinnosti může být takto vysvětleno Plazmatickou koncentrací molsidominu.
Kvadratický nebo kubický model nezlepšuje korelační koeficient.
Jestliže se považuje za klinicky významný rozdíl 30 sekund mezi celkovou dobou námahové zkoušky prováděné při podání placeba a celkovou dobou námahové zkoušky prováděné pří podá25 ní molsidominu, je zřejmé, že plazmatická koncentrace molsidominu nezbytná pro dosažení této hladiny účinnosti činí 10,75 ng/ml, cožje koncentrace, která je prakticky dosažena i 24 hodin po podání jediné dávky 16 mg molsidominu podle vynálezu (viz obr.2).
Obr. 4 znázorňuje plazmatické koncentrace molsidominu pozorované u každého z 10 pacientů a odpovídající rozdíly v celkově vykonané práci při námahové zkoušce.
Rovnice regresní přímky mezi proměnnou X (rozdíl mezi celkově vykonanou prací v průběhu námahové zkoušky při podání placeba a stejnou prací při podání molsidominu) a proměnnou Y (plazmatická koncentrace molsidominu) je: Y = 0,1 IX + 5,90.
35
Pearsonův koprelační koeficient r činí 0,86 (p = 0,002), což odpovídá determinačnímu koeficientu r2 0,74; 74 % variance klinické účinnosti může být takto vysvětleno plazmatickou koncentrací molsidomu.
Kvadratický nebo kubický model nezlepšuje korelační koeficient.
Jestliže se považuje za klinicky významný rozdíl 50 W x min mezi námahovou zkouškou prováděnou při podání placeba a námahovou zkouškou prováděnou při podání molsidominu, potom je zřejmé, že plazmatická koncentrace molsidominu nezbytná pro dosažení této hladiny účinnosti je
11,40 ng/ml, což je koncentrace, která je prakticky dosažena ještě 24 hodin po jediném podání dávky 16 mg molsidominu podle vynálezu (viz obr.2).
Příklad 7
Studie klinické účinnosti formulace molsidominu podle vynálezu
- 11 CZ 301993 B6
Dvěstěčtyricetdva pacientů trpících stabilní námahou srdeční angínou se zúčastnilo vícenárodní multicentrické studie na bázi nahodilého podání typu „double aveugle“ za použití referenčního placeba.
Po podání jediné dávky 16 mg molsidominu (formulace podle příkladu 1) pacienti podstoupili namáhavou zkoušku na cykloergometru v odstupu měnícím se od 2 hodin do 24 hodin po podání léčiva. Námahová kapacita (celkově vykonaná práce vyjádřená v W x min) je výrazně vyšší při podání molsidominu ve srovnání s námahovou kapacitou dosaženou pri podání placeba a to jak statisticky (p<0,001), tak i klinicky (zlepšení střední hodnoty o 53 W x min).
Podání jediné denní dávky 16 mg molsidominu (formulace podle příkladu 1) po dobu 2 týdnů způsobí zlepšení fyzického výkonu, které je srovnatelné se zlepšením pozorovaným po akutním podání a je významné jak statisticky (p<0,001) tak i klinicky (zlepšení střední hodnoty o 58 W x min).
Tyto výsledky prokazují absenci návyku na dávku 16 mg molsidominu po prolongovaném léčení (obr. 5). Uvedené výsledky rovněž dokládají terapeutickou účinnost po dobu 24 hodin.
Je třeba uvést, že klinická zlepšení pozorovaná při této studii jsou v dokonalém souladu s klinicky účinnými plazmatickými koncentracemi molsidominu odvozenými z korelace celková práce/plazmatický molsidomin a znázorněnými na obr. 4.
Výsledky získané v předcházejících příkladech 5, 6 a 7 dokládají výlučnost nové galenické formy molsifominu podle vynálezu.
Hlavní výhody této formy ve srovnání s již existujícími formami mohou být shrnuty následujícím způsobem:
- zachování zvýšené hladiny plazmatické koncentrace molsidominu (16,5 až 18,1 ng/ml) po dobu 8 hodin (mezi +14 a +22 hodinami) po podání léčiva;
- stabilní hladina plazmatické koncentrace zajišťující významnou klinickou účinnost u koronárních pacientů trpících stabilní srdeční angínou, jak to dokazuje úzká korelace mezi zvýšením námahové kapacity a koncentrací molsidominu v krvi, což je zlepšení, které trvá 24 hodin po podání léčiva;
- absence návyku na molsidomin a významná klinická účinnost trvající i po 2 týdnech léčení koronárních pacientů trpících stabilní srdeční angínou.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pevná galenická orální forma sprolongovaným uvolňováním molsidominu, vyznačující se tím, že obsahuje 14 až 25 miligramů v dávkovači jednotce terapeuticky účinného množství molsidominu nebo některého z jeho účinných metabolitů vybraných ze skupiny zahr45 nující SÍNI a SINÍ-A a že má následující míru rozpouštění in vitro měřenou spektrofotometricky při 286 nebo 311 nm metodou popsanou ve 3. vydání Evropského lékopisu, nebo v U.S.P. XXIV pri 50 otáčkách za minutu v 500 ml 0,lN HCI při 37 °C:- 15 až 25% molsidominu se rozpustí po 1 hodině,- 20 až 35% molsidominu se rozpustí po 2 hodinách,50 - 50 až 65% molsidominu se rozpustí po 6 hodinách,- 75 až 95% molsidominu se rozpustí po 12 hodinách,- > 85% molsidominu se rozpustí po 18 hodinách a- > 90% molsidominu se rozpustí po 24 hodinách,- 12CZ 301993 B6 přičemž plazmatický pík molsidominu získaný in vivo se dosahuje za 2,5 až 5 hodin, výhodně za 3 až 4 hodiny, v závislosti na podání uvedené formy a má hodnotu 25 až 40 ng/ml plazmy, a tato forma obsahuje systém uvolňování molsidominu tvořený matricí s prolongovaným uvolňováním nebo také tradiční formulací obsahující povlak umožňující prolongované uvolňování molsidominu.
- 2. Galenická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 16 až 20 mg molsidominu v dávkovači jednotce.
- 3. Galenická forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že má formu tablet, vícepartikulámí formu nebo formu sferoidů.
- 4. Galenická forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený systém uvolňování je tvořen účinnou matricí obsahující ve směsi s molsidominem nebo některým z jeho účinných metabolitů vybraných ze skupiny zahrnující SINÍ a SIN 1-A polymemí látku mající zvýšenou schopnost zbobtnání při styku s vodou nebo vodnou kapalinou a polymemí látku schopnou zgelovatění, přičemž uvedené polymemí látky mohou být tvořeny jedinou polymemí látkou mající jak schopnost zbobtnat, tak i schopnost zgelovatět, přičemž uvedená matrice případně navíc obsahuje různé obvyklé přísady určené zejména k poskytnutí dobrých lisovacích charakteristik.
- 5. Galenická forma podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedené přísady jsou zvoleny z množiny zahrnující ředidla, jako například laktózu, maziva, jako například stearát horečnatý, granulační činidla, jako například polyvinylpyrrolidon, činidla zlepšující tečení, jako například koloidní siliku, a barvicí činidla, jako například oxid železa.
- 6. Galenická forma podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že uvedená účinná matrice je tvořena hydroxypropylmethylcelulózou s vysokou molekulovou hmotností mající schopnost jak zbobtnání, tak i zgelovatění.
- 7. Galenická forma podle některého z nároků 4 až 6, vyznačující se tím, že uvedená účinná matrice obsahuje lipofílní látku přispívající k regulaci rychlosti uvolňování molsidominu.
- 8. Galenická forma podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedená lipofílní látka je zvolena z množiny zahrnující hydrofobní lipidové sloučeniny, jakými jsou například hydrogenované ricinové oleje, steaiylalkohol, ketostarylalkohol, mono-, di-, triglyceridy, jako například glycerylpalmitostearát, glycerylmonooleát a pevný parafín.
- 9. Galenická forma podle nároku 8, vyznačující se tím, že uvedenou lipofílní látkou je glycerolbehenát.
- 10. Galenická forma podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že má formu vícevrstvých tablet obsahujících výhodně účinnou vrstvu obsahující molsidomin sdruženou s alespoň dvěma neúčinnými vrstvami tvořenými výhodně v podstatě ze stejných látek jako účinná vrstva, avšak neobsahujícími molsidomin.
- 11. Galenická forma podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou vrstvu vloženou mezi dvě neúčinné vrstvy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0002307A FR2805462B1 (fr) | 2000-02-24 | 2000-02-24 | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ301993B6 true CZ301993B6 (cs) | 2010-09-01 |
Family
ID=8847342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022876A CZ301993B6 (cs) | 2000-02-24 | 2001-02-22 | Pevná galenická orální forma s prolongovaným uvolnováním molsidominu |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7767227B2 (cs) |
| EP (1) | EP1265614B1 (cs) |
| JP (1) | JP4945043B2 (cs) |
| KR (1) | KR100814191B1 (cs) |
| CN (1) | CN100396284C (cs) |
| AT (1) | ATE296632T1 (cs) |
| AU (2) | AU4065301A (cs) |
| BE (1) | BE1013487A3 (cs) |
| BG (1) | BG66111B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI0108041B8 (cs) |
| CA (1) | CA2400886C (cs) |
| CZ (1) | CZ301993B6 (cs) |
| DE (1) | DE60111196T2 (cs) |
| DZ (1) | DZ3273A1 (cs) |
| EE (1) | EE05098B1 (cs) |
| ES (1) | ES2241803T3 (cs) |
| FR (1) | FR2805462B1 (cs) |
| HK (1) | HK1050138B (cs) |
| HR (1) | HRP20020692B1 (cs) |
| HU (1) | HU229799B1 (cs) |
| IL (2) | IL151205A0 (cs) |
| IS (1) | IS2446B (cs) |
| MA (1) | MA25576A1 (cs) |
| MD (1) | MD3119C2 (cs) |
| MX (1) | MXPA02008262A (cs) |
| NO (1) | NO329495B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ520691A (cs) |
| OA (1) | OA12183A (cs) |
| PL (1) | PL201631B1 (cs) |
| PT (1) | PT1265614E (cs) |
| RS (1) | RS50291B (cs) |
| RU (1) | RU2263506C2 (cs) |
| SK (1) | SK286313B6 (cs) |
| UA (1) | UA73972C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001062256A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200206042B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| US7803402B2 (en) * | 2002-07-06 | 2010-09-28 | Sanjeev Khandelwal | Pharmaceutical preparations |
| FR2868314B1 (fr) * | 2004-04-05 | 2008-10-24 | Therabel Pharmaceuticals Ltd | Nouvelle utilisation therapeutique de la molsidomine et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| EP2468269A1 (en) | 2010-11-26 | 2012-06-27 | Universitätsklinikum Münster | Nitric oxide donors in therapy of nitric oxide deficiency-induced disturbances of cerebral microcirculation |
| BE1028879B1 (fr) | 2020-12-11 | 2022-07-12 | Europharmaceuticals | Comprimé à libération prolongée de la molsidomine |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991014680A1 (en) * | 1990-03-28 | 1991-10-03 | Chinoin Gyógyszer És Vegyészeti Termékek Gyára Rt | Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine or salts formed with cyclodextrin derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP0714661A1 (de) * | 1994-12-03 | 1996-06-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung Molsidomin-haltiger Tabletten |
| EP1265614B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2005-06-01 | Therabel Pharmaceuticals Limited | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3522191A1 (de) * | 1985-06-21 | 1987-01-15 | Cassella Ag | Photostabilisierung von sydnoniminen |
| CN1006522B (zh) * | 1986-04-30 | 1990-01-24 | 田道制药有限公司 | 缓放性制剂的制备方法 |
| HU211648A9 (en) * | 1990-03-28 | 1995-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
| DE4140192C2 (de) * | 1991-12-05 | 1996-02-29 | Alfatec Pharma Gmbh | Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retardformen |
| ES2139032T3 (es) * | 1993-05-11 | 2000-02-01 | Hoechst Ag | Composiciones galenicas a base de molsidomina. |
| CA2166780A1 (en) * | 1993-07-08 | 1995-01-19 | Ooi Wong | Monolithic matrix transdermal delivery system |
| IT1266565B1 (it) * | 1993-07-22 | 1997-01-09 | Ct Lab Farm Srl | Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato a base di uno o piu' sali farmaceuticamente accettabili dell'acido gamma-idrossi-butirrico. |
| HU218280B (en) * | 1994-04-26 | 2000-07-28 | Cyclodextrin inclusion complexes containing sin-1a which are stable intheir solid state, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the comlexes | |
| JPH09114680A (ja) * | 1995-10-19 | 1997-05-02 | Fuji Xerox Co Ltd | シーケンス制御装置 |
| IT1282576B1 (it) * | 1996-02-06 | 1998-03-31 | Jagotec Ag | Compressa farmaceutica atta a cedere la sostanza attiva in tempi successivi e predeterminabili |
| PE57198A1 (es) * | 1996-03-25 | 1998-10-10 | American Home Prod | Formula de liberacion prolongada |
| WO1999013864A2 (en) * | 1997-09-19 | 1999-03-25 | Shire Laboratories, Inc. | Solid solution beadlet |
| FR2775188B1 (fr) * | 1998-02-23 | 2001-03-09 | Lipha | Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption |
-
2000
- 2000-02-24 FR FR0002307A patent/FR2805462B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-22 AU AU4065301A patent/AU4065301A/xx active Pending
- 2001-02-22 EP EP01911692A patent/EP1265614B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 BE BE2001/0121A patent/BE1013487A3/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 ES ES01911692T patent/ES2241803T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 HU HU0300607A patent/HU229799B1/hu unknown
- 2001-02-22 SK SK1220-2002A patent/SK286313B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 WO PCT/EP2001/002055 patent/WO2001062256A1/fr active IP Right Grant
- 2001-02-22 KR KR1020027010441A patent/KR100814191B1/ko active IP Right Grant
- 2001-02-22 CZ CZ20022876A patent/CZ301993B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 OA OA1200200258A patent/OA12183A/fr unknown
- 2001-02-22 UA UA2002086983A patent/UA73972C2/uk unknown
- 2001-02-22 RU RU2002121503/15A patent/RU2263506C2/ru active
- 2001-02-22 PL PL357550A patent/PL201631B1/pl unknown
- 2001-02-22 CN CNB018052592A patent/CN100396284C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 AT AT01911692T patent/ATE296632T1/de active
- 2001-02-22 US US10/182,718 patent/US7767227B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-22 DE DE60111196T patent/DE60111196T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 NZ NZ520691A patent/NZ520691A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 BR BRPI0108041A patent/BRPI0108041B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 JP JP2001561321A patent/JP4945043B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 EE EEP200200472A patent/EE05098B1/xx unknown
- 2001-02-22 RS YUP-622/02A patent/RS50291B/sr unknown
- 2001-02-22 AU AU2001240653A patent/AU2001240653B9/en not_active Expired
- 2001-02-22 IL IL15120501A patent/IL151205A0/xx active IP Right Grant
- 2001-02-22 DZ DZ013273A patent/DZ3273A1/fr active
- 2001-02-22 MX MXPA02008262A patent/MXPA02008262A/es active IP Right Grant
- 2001-02-22 MD MDA20020212A patent/MD3119C2/ro active IP Right Grant
- 2001-02-22 PT PT01911692T patent/PT1265614E/pt unknown
- 2001-02-22 CA CA2400886A patent/CA2400886C/fr not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-29 ZA ZA200206042A patent/ZA200206042B/xx unknown
- 2002-08-06 MA MA26765A patent/MA25576A1/fr unknown
- 2002-08-12 IL IL151205A patent/IL151205A/en unknown
- 2002-08-14 IS IS6504A patent/IS2446B/is unknown
- 2002-08-22 BG BG107027A patent/BG66111B1/bg unknown
- 2002-08-22 HR HR20020692A patent/HRP20020692B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-23 NO NO20024043A patent/NO329495B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-27 HK HK03102218.9A patent/HK1050138B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991014680A1 (en) * | 1990-03-28 | 1991-10-03 | Chinoin Gyógyszer És Vegyészeti Termékek Gyára Rt | Inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine or salts formed with cyclodextrin derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP0714661A1 (de) * | 1994-12-03 | 1996-06-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung Molsidomin-haltiger Tabletten |
| EP1265614B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2005-06-01 | Therabel Pharmaceuticals Limited | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5788547B2 (ja) | コア層と１又は複数のバリヤー層を含む徐放性経口投与用配合剤 | |
| JP2776856B2 (ja) | 薬剤持続放出マトリツクス及び方法 | |
| ES2330873T3 (es) | Composicion para dosificacion oral de liberacion prolongada. | |
| KR100845660B1 (ko) | 서방성 파라세타몰 조성물 | |
| JPH061716A (ja) | 活性成分の長期放出性を有する投薬形 | |
| AU780011B2 (en) | Matrix tablet enabling the prolonged release of trimetazidine after administration by the oral route | |
| JP2931409B2 (ja) | パラセタモール及びドンペリドンのフィルムコーティング錠 | |
| WO2013020416A1 (zh) | 伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂 | |
| US20030176472A1 (en) | Method of tizanidine therapy | |
| CA2451519C (en) | Tablet comprising cetirizine and pseudoephedrine | |
| MXPA04010225A (es) | Liberacion sostenida de la combinacion de guaifenesina con farmacos. | |
| CZ301993B6 (cs) | Pevná galenická orální forma s prolongovaným uvolnováním molsidominu | |
| Frishman | A new extended‐release formulation of diltiazem HCl for the treatment of mild‐to‐moderate hypertension | |
| EP1465607B1 (fr) | Compositions pharmaceutiques a liberation modifiee | |
| JPH0448776B2 (cs) | ||
| AU2003288041A1 (en) | Tablet comprising efletirizine and pseudoephedrine | |
| JPH11501026A (ja) | イソソルビド−５−モノナイトレートの使用 | |
| MXPA97006492A (en) | Use of isosorb 5-mononitrate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210222 |