PL201631B1 - Doustny preparat galenowy molsydominy w postaci stałej o przedłużonym uwalnianiu - Google Patents
Doustny preparat galenowy molsydominy w postaci stałej o przedłużonym uwalnianiuInfo
- Publication number
- PL201631B1 PL201631B1 PL357550A PL35755001A PL201631B1 PL 201631 B1 PL201631 B1 PL 201631B1 PL 357550 A PL357550 A PL 357550A PL 35755001 A PL35755001 A PL 35755001A PL 201631 B1 PL201631 B1 PL 201631B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- molsidomine
- hours
- matrix
- form according
- galenic
- Prior art date
Links
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 136
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 title claims abstract description 134
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 26
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims abstract description 25
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 12
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- -1 lipid compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 claims description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 4
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 claims description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- 241001440269 Cutina Species 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 10
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(docosanoyloxy)propan-2-yl docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC DMBUODUULYCPAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920003096 Methocel™ K100M Polymers 0.000 description 1
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008206 lipophilic material Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- GSKDBLIBBOYOFU-UHFFFAOYSA-N oxadiazol-5-amine Chemical compound NC1=CN=NO1 GSKDBLIBBOYOFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest nowy doustny preparat galenowy molsydominy o przed lu zonym uwalnianiu, do leczenia wszystkich postaci napadów dusznicy bolesnej (dusznica wysi lkowa, dusznica spastyczna, dusznica mieszana), obejmuj acy macierz o przed lu zonym uwalnianiu zawieraj ac a 14-24 mg molsydominy lub jednego z jej czynnych metabolitów SN1a lub SN1a, przy czym wymieniona macierz zawiera substancj e polimerow a o du zej zdolno sci p ecznienia, substancj e lipofilow a, i ewentualnie jeden lub wi ecej adiuwantów, a pr edko sc rozpuszczania preparatu in vitro [mierzona spektrofotome- trycznie przy d lugo sci fali 286 lub 311 nm sposobem opisanym w Farmakopei Europejskiej, wydanie III (lub USP XXIV), przy 50 obr./min., w 500 ml srodowisku 0,1 N HCl, :w temperaturze 37°C] wynosi: 15-25% molsydominy po 1 godzinie, 20-35% molsydominy po 2 godzinach, 50-65% molsydominy po 6 godzinach, 75-95% molsydominy po 12 godzinach, 85% molsydominy po 18 godzinach, 90% molsydominy po 24 godzinach, przy czym szczytowy poziom w osoczu in vivo molsydomina osi aga po 2,5-5 godzinach, korzystnie, po 3-4 godzinach, po podaniu tej postaci leku, i poziom ten wynosi od 25 do 40 ng/ml osocza. PL PL PL PL PL
Description
| RZECZPOSPOLITA POLSKA | (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (21) Numer zgłoszenia: 357550 | (11) 201631 (13) B1 |
| 0 | (22) Data zgłoszenia: 22.02.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 22.02.2001, PCT/EP01/02055 | (51) Int.Cl. A61K 31/5377 (2006.01) |
| Urząd Patentowy | (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: | |
| Rzeczypospolitej Polskiej | 30.08.2001, WO01/62256 PCT Gazette nr 35/01 |
(54) Doustny preparat galenowy molsydominy w postaci stałej o przedłużonym uwalnianiu
| (30) Pierwszeństwo: 24.02.2000,FR,00/02307 | (73) Uprawniony z patentu: THERABEL PHARMACEUTICALS LIMITED, Loughrea, IE |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 26.07.2004 BUP 15/04 | (72) Twórca(y) wynalazku: Jozsef-Michel Geczy, Bruxelles, BE |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2009 WUP 04/09 | (74) Pełnomocnik: Gromek Ewa, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o. |
(57) Przedmiotem wynalazku jest nowy doustny preparat galenowy molsydominy o przedłużonym uwalnianiu, do leczenia wszystkich postaci napadów dusznicy bolesnej (dusznica wysiłkowa, dusznica spastyczna, dusznica mieszana), obejmujący macierz o przedłużonym uwalnianiu zawierającą 14-24 mg molsydominy lub jednego z jej czynnych metabolitów SN1a lub SN1a, przy czym wymieniona macierz zawiera substancję polimerową o dużej zdolności pęcznienia, substancję lipofilową, i ewentualnie jeden lub więcej adiuwantów, a prędkość rozpuszczania preparatu in vitro [mierzona spektrofotometrycznie przy długości fali 286 lub 311 nm sposobem opisanym w Farmakopei Europejskiej, wydanie III (lub USP XXIV), przy 50 obr./min., w 500 ml środowisku 0,1 N HCl, :w temperaturze 37°C] wynosi: 15-25% molsydominy po 1 godzinie, 20-35% molsydominy po 2 godzinach, 50-65% molsydominy po 6 godzinach, 75-95% molsydominy po 12 godzinach, > 85% molsydominy po 18 godzinach, > 90% molsydominy po 24 godzinach, przy czym szczytowy poziom w osoczu in vivo molsydomina osiąga po 2,5-5 godzinach, korzystnie, po 3-4 godzinach, po podaniu tej postaci leku, i poziom ten wynosi od 25 do 40 ng/ml osocza.
PL 201 631 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowa postać galenowa molsydominy, a mianowicie doustny preparat galenowy molsydominy w postaci stałej do podawania doustnego, o przedłużonym uwalnianiu, do leczenia wszystkich postaci dusznicy bolesnej (dusznica wysiłkowa i spoczynkowa, dusznica niestabilna).
Wiadomo, że molsydomina (czyli imina N-(etoksykarbonylo)-3-(4-morfolinylo)sydnonu) jest pierwszym przedstawicielem nowej rodziny leków przeciwduszniczych - imin sydnonu, i opisano ją w publikacji francuskiej Brevet Special de Medicament nr 6734 (Specjalny Patent Lekowy nr 6734).
Związek ten jest szczególnie użyteczny do zapobiegawczego leczenia wszystkich postaci napadów dusznicy, jako że jego działanie powoduje rozluźnienie włókien mięśniówki gładkiej naczyń i hamowanie wczesnych faz aktywacji płytek krwi. Aktywność tego związku przypisuje się jego zdolności do bezpośredniego uwalniania rodnika NO w czasie biotransformacji.
Dokładniej rzecz biorąc, molsydomina jest prolekiem. Po podaniu doustnym molsydomina ulega całkowicie wchłonięciu i transformacji enzymatycznej (hydrolizie i dekarboksylacji) w wątrobie. Wytworzony SIN-1 ulega szvbkiej transformacji we krwi, bez udziału enzymów, do SIN-1A. SIN-1 i SIN-1A są aktywnymi metabolitami molsydominy.
SIN-1A ulega następnie rozpadowi przez utlenienie do nieczynnego SIN-1C, z uwolnieniem NO. SIN-1C jest następnie metabolizowany w wątrobie, co opisano w publikacji Bernda Rosenkranza i wsp. - Clinical Pharmacokinetics of Molsidomine, Glin. Pharmacokinet. 1996, maj; 30(5)372-384.
Molsydomina obecna jest na rynku przede wszystkim w postaci podzielnych tabletek, zawierających dawkę 2 mg lub 4 mg, którą podaje się zwykle trzy razy dziennie w leczeniu dusznicy wysiłkowej i cztery razy dziennie w leczeniu dusznicy spoczynkowej i ciężkiej dusznicy wysiłkowej.
Ostatnio do długotrwałego profilaktycznego leczenia dusznicy bolesnej proponuje się nową, doustną postać galenową molsydominy o przedłużonym uwalnianiu, zawierającą dawkę 8 mg, do podawania dwa razy dziennie. Przy stosowaniu tej postaci leku maksymalne stężenie molsydominy w osoczu obserwuje się między 1 a 3 godziną po jej podaniu.
Molsydomina działa zwykle przez czas 4-5 godzin (w przypadku dawki 4 mg) i 10-12 godzin (w przypadku dawki 8 mg).
Publikacje patentowe EP 714661 i W091 14680 przedstawiają środki farmaceutyczne zawierające molsydominę, ale środki te nie posiadają wystarczająco długiego czasu uwalniania molsydominy.
Z punktu widzenia wygody pacjenta korzystne są postacie galenowe o dłuższym efekcie terapeutycznym, ponieważ ich zastosowanie umożliwia zmniejszenie liczby przyjmowanych dziennie dawek, co zapewnia lepsze stosowanie się pacjentów do wskazań lekarza.
Ze stanu wiedzy farmaceutycznej wiadomo jednak, że wydłużenie działania terapeutycznego pociąga za sobą znamienne zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu, jak również późniejsze osiąganie zakresu terapeutycznego.
Odkryto, że w przypadku molsydominy i jej aktywnych metabolitów można wydłużyć okres ochrony terapeutycznej bez znamiennego zmniejszenia maksymalnego stężenia w osoczu i uzyskać zakres terapeutyczny porównywalny z zakresem osiąganym przy zastosowaniu postaci zawierających dawkę 4 mg lub 8 mg; to właśnie odkrycie stanowi podstawę niniejszego wynalazku.
Żaden z dotychczas znanych preparatów molsydominy nie ma tak dobrego profilu czasowego uwalniania molsydominy, jak preparat według niniejszego wynalazku.
I tak nowa galenowa postać molsydominy wedł ug niniejszego wynalazku, mimo wł aś ciwości opóźnionego uwalniania leku, uwalnia wystarczającą i stałą część swego składnika czynnego w środowisku kwaśnym, to znaczy głównie w żołądku, co zapewnia szybkie osiąganie (w ciągu około 30 minut przy przyjęciu na pusty żołądek, do półtorej godziny przy przyjęciu po posiłku) zakresu terapeutycznego (5-10 ng/ml) i szczytu w osoczu (33-40 ng/ml) równoważnemu poziomowi uzyskiwanemu przez zastosowanie postaci galenowych o natychmiastowym uwalnianiu.
Istotne znaczenie przejścia przez żołądek, czyli przez środowisko kwaśne, udowodniono poprzez pomiary korelacji in vivo/in vitro. Korelacja między odsetkiem molsydominy uwalnianej in vitro i odsetek wchłaniany in vivo jest dla wszystkich postaci molsydominy najwyższa w ś rodowisku 0,1N HCl.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest doustny preparat galenowy molsydominy w postaci stałej o przedłużonym uwalnianiu, znamienny tym, że zawiera macierz o przedłużonym uwalnianiu
PL 201 631 B1 zawierającą 14-24 mg molsydominy lub jednego z jej czynnych metabolitów SN1 lub SN1a, przy czym wymieniona macierz zawiera;
- substancję polimerową o dużej zdolności pęcznienia w zetknięciu z wodą lub cieczami wodnistymi, i zdolną do przechodzenia w żel substancję polimerową, przy czym możliwe jest, że ta substancja polimerowa jest jedną substancją polimerową, wykazującą właściwości zarówno pęcznienia, jak i przechodzenia w ż el;
- substancję lipofilową w celu ułatwienia regulacji prędkoś ci uwalniania molsydominy;
- ewentualnie jeden lub wię cej adiuwantów;
przy czym jego prędkość rozpuszczania in vitro [mierzona spektrofotometrycznie przy długości fali 286 lub 311 nm sposobem opisanym w Farmakopei Europejskiej, wydanie III (lub USP XXIV), przy 50 obr./min., w 500 ml środowisku 0,1 N HC1, w temperaturze 37°C] wynosi: - 15-25% molsydominy po 1 godzinie; - 20-35% molsydominy po 2 godzinach; - 50-65% molsydominy po 6 godzinach; - 75-95% molsydominy po 12 godzinach; - >85% molsydominy po 18 godzinach; - >90% molsydominy po 24 godzinach;
a szczytowy poziom w osoczu in vivo molsydomina osią ga po 2,5-5 godzinach, korzystnie, po 3-4 godzinach, po podaniu tej postaci leku, i poziom ten wynosi od 25 do 40 ng/ml osocza.
W niniejszym opisie „szczytowy poziom molsydominy uzyskiwany in vivo” oznacza średnie maksymalne stężenie molsydominy w osoczu co najmniej 10 zdrowych ochotników.
Wyrażenie „ilość terapeutycznie skuteczna” stosowane w niniejszym opisie oznacza ilość molsydominy dostateczną do zapewnienia stężenia w osoczu, wynoszącego co najmniej 5 ng/ml osocza, korzystnie, co najmniej 10 ng/ml: osocza, przez czas około 24 godzin.
Ogólnie, postać galenowa według niniejszego wynalazku może zawierać od 14 do 24 mg, korzystnie, od 16 do 20 mg, molsydominy na jednostkę dawkową, przy czym ilość obecnie korzystna zawiera 16 mg molsydominy.
Wyrażenie „czynne metabolity” molsydominy obejmuje związki SIN-1 i SIN-1A, powstałe w wyniku biotrans-formacji molsydominy po jej podaniu.
Nowa postać galenowa według niniejszego wynalazku wykazuje liczne przewagi nad galenowymi postaciami molsydominy, które obecnie znajdują się na rynku.
Po pierwsze, zapewnia ona wysoki poziom komfortu pacjenta, ponieważ do uzyskania pożądanego działania terapeutycznego wystarczy podawanie jej jeden raz dziennie. Zwiększa to stosowanie się pacjentów do zaleceń lekarza.
Po drugie, utrzymanie wysokiego maksymalnego stężenia w osoczu zapewnia optymalną skuteczność przez kilka pierwszych godzin po podaniu leku, z bardzo szybkim osiągnięciem (30 minut przy przyjęciu leku na pusty żołądek i półtorej godziny przy przyjęciu leku po posiłku) zakresu terapeutycznego (5-10 ng/ml).
Ta nowa postać galenowa pozwala zatem uniknąć:
- z jednej strony, wystąpienia okresów, w czasie których pacjent nie byłby chroniony (próg ze stężeniem poniżej 5-10 ng/ml, i
- z drugiej strony objawów ubocznych zwią zanych z powstawaniem kilku pików w osoczu w cią gu dnia, jak to się dzieje przy podawaniu wielu dawek dziennie.
Ponadto, wstępne badania kliniczne wykazały, całkowicie nieoczekiwanie, że chorzy, u których udaje się uzyskać stabilizację stanu klinicznego przez podawanie molsydominy dwa razy dziennie (tabletki o przedłużonym uwalnianiu, zawierające dawkę 8 mg), w połączeniu z podjęzykowym podawaniem organicznych pochodnych azotowych w czasie napadu, wykazują znaczne zmniejszenie napadów dusznicy, i w wyniku tego zmniejszenie zużycia organicznych pochodnych azotowych, po leczeniu postacią galenową molsydominy według niniejszego wynalazku (zawierającą na przykład dawkę 16 mg).
Nową postać galenową według niniejszego wynalazku można wytwarzać na przykład w postaci tabletek, w postaci wielocząstkowej lub w postaci sferoidów, przy czym korzystna jest postać tabletek.
Korzystnie, molsydominę włącza się w system uwalniania, co umożliwia wytwarzanie z góry założonej swoistej prędkości rozpuszczania.
Ten system uwalniania może składać się na przykład z macierzy o przedłużonym uwalnianiu lub tradycyjnego preparatu, zawierającego powłokę, umożliwiającą przedłużone uwalnianie molsydominy.
Zgodnie z jedną szczególną postacią niniejszego wynalazku, ten system uwalniania składa się z czynnej macierzy, zawierają cej zmieszaną z molsydominą lub z jednym z jej czynnych metabolitów substancję polimerową o dużej zdolności pęcznienia w zetknięciu z wodą lub cieczami wodnistymi,
PL 201 631 B1 i mogącą przechodzić w żel substancję polimerową, przy czym dopuszcza się, aby ta substancja polimerowa stanowiła pojedynczą substancję polimerową, o właściwości zarówno pęcznienia, jak i przechodzenia w żel, i macierz ta ewentualnie zawiera również rozmaite rutynowo stosowane adiuwanty, zwłaszcza takie, które nadają jej odpowiednie właściwości przy procesie prasowania.
Do takich adiuwantów należą zwłaszcza rozcieńczalniki, takie jak laktoza, środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy, środki granulujące, takie jak poliwinylopirolidon, środki poprawiające sypkość, takie jak krzemionka koloidalna, i barwniki, takie jak tlenek żelaza.
Adiuwanty te można włączać do takiej macierzy w ilości od 25% do 60% wagowo, w stosunku do całkowitej masy macierzy.
Przykładami substancji polimerowych o dużych zdolnościach pęcznienia, które można stosować według niniejszego wynalazku, są usieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, usieciowana hydroksypropyloceluloza, hydroksymetylopropyloceluloza o dużej masie cząsteczkowej, polimetylometakrylan, usieciowany poliwinylopirolidon i alkohol poliwinylowy o dużej masie cząsteczkowej.
Przykładami substancji polimerowych, które mogą przechodzić w żel, które można stosować według niniejszego wynalazku są metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza o małej masie cząsteczkowej, alkohol poliwinylowy o małej masie cząsteczkowej, glikol polietylenowy i nieusieciowany poliwinylopirolidon.
Według niniejszego wynalazku korzystne będzie stosowanie jednej substancji polimerowej, wykazującej zarówno właściwości pęcznienia, jak i przechodzenia w żel. Substancją taką jest, korzystnie, hydroksypropylometyloceluloza o dużej masie cząsteczkowej, taka jak produkt znany pod nazwą handlową Methocel® K100M; związek ten nadaje także doskonałe właściwości lepkości ostatecznej mieszaninie.
Ogólnie, substancja polimerowa o dużej zdolności do pęcznienia i substancja polimerowa o wł a ś ciwoś ci przechodzenia w ż el bę d ą razem stanowił y okoł o 40-60% wagowo, korzystnie, 49,0% wagowo, w stosunku do masy całkowitej wyżej opisanej macierzy.
Stosunek wagowy substancji polimerowej o dużej zdolności pęcznienia do substancji polimerowej o właściwości przechodzenia w żel może zmieniać się w szerokim zakresie.
W niektórych przypadkach dla osiągnięcia pożądanej prędkości rozpuszczania in vitro konieczne może być włączenie do macierzy substancji lipofilnej w celu regulacji prędkości uwalniania molsydominy.
Taką substancją lipofilną jest, korzystnie, hydrofobowy związek lipidowy, taki jak uwodorniony olej rycynowy (Cutina®), alkohol stearylowy, cetostearylowy lub cetylowy, mono-, di- lub trigliceryd, taki jak palmitynostearynian glicerylowy lub jednooleinian glicerylowy lub parafina w postaci stałej.
Według niniejszego wynalazku korzystne będzie zastosowanie behenianu glicerolu, na przykład produktu znanego pod nazwą handlową Compritol® 888 ATO; związek ten jednocześnie zapewnia doskonałą regulację przepuszczalności macierzy.
Wyżej wymieniona substancja lipofilowa może być obecna w macierzy w ilości od 12 do 25% wagowo w stosunku do całkowitej masy macierzy.
System uwalniania molsydominy według niniejszego wynalazku można wytwarzać tradycyjnymi sposobami, znanymi specjalistom, obejmującymi etapy mieszania, przesiewania, granulacji i prasowania.
W celu uzyskania pożądanego profilu uwalniania korzystne może być nadanie macierzy kształtu geometrycznego, wydłużającego uwalnianie do okresu 24 godzin.
Tak więc system uwalniania według niniejszego wynalazku może składać się z wielowarstwowej macierzy, zawierającej co najmniej jedną „aktywną” warstwę z molsydominą w połączeniu z co najmniej jedną „nieaktywną” warstwą, składającą się, korzystnie, przede wszystkim z tych samych substancji, co warstwa aktywna, lecz nie zawierającą molsydominy.
W jednym, obecnie korzystnym wykonaniu, postacią galenową według niniejszego wynalazku jest postać tabletki, zawierającej jedną warstwę aktywną pomiędzy dwiema warstwami nieaktywnymi.
Wynalazek będzie zilustrowany bardziej szczegółowo poniższymi przykładami, które mają na celu jedynie jego zilustrowanie.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie postaci galenowej według niniejszego wynalazku jako wielowarstwowych tabletek, zawierających dawkę 16 mg
Wytworzono postać galenową według niniejszego wynalazku w postaci tabletki, zawierającej jedną warstwę aktywną pomiędzy dwiema warstwami nieaktywnymi, o następujących wymiarach:
PL 201 631 B1
- ś rednica tabletki: 8,0 mm
- grubość środkowej warstwy aktywnej: około 2,1 mm - grubość każ dej z warstw nieaktywnych: okoł o 1,55 i 1,95 mm.
Każdą z tych warstw wytworzono z zastosowaniem w zasadzie identycznych substancji w ilości wyszczególnionej (dla jednej tabletki) w tabeli 1.
T a b e l a 1
| Składnik | Warstwa czynna mg | Warstwy nieaktywne | |
| mg | mg | ||
| Molsydomina | 16,00 | - | - |
| Methocel K100M Premium | 60,00 | 39,88 | 31,90 |
| Compritol 888 ATO | 20,00 | 13,50 | 10,80 |
| Mannitol 60 | 5,00 | - | - |
| Plasdone K29-32 | 3,70 | 5,00 | 4,00 |
| Stearynian magnezowy | 1,06 | 1,00 | 0,80 |
| Aerosil 200 | 0,44 | 0,50 | 0,40 |
| Sicovit Gelb 10 | - | 0,25 | 0,20 |
| Laktoza proszek H2O | - | 39,87 | 31,90 |
| Masa całkowita | 106,20 | 100,00 | 80,00 |
Warstwę aktywną wytworzono w następujący sposób:
Molsydominę, substancję polimerową (Methocel® K100M), substancję lipofilową (Compritol® 888 ATO), wypełniacz hydrofilowy (Mannitol 60) i środek granulujący (Plasdone® K29-32) dokładnie zmieszano w odpowiednim mieszaczu.
Oddzielnie wytworzono 95% roztwór etanolu i zastosowano go do zwilżenia mieszaniny w postaci proszku, wytworzonej w wyżej opisany sposób.
Wytworzoną jednorodną masę poddano granulacji, wysuszono w suszarce fluidyzacyjnej i posortowano dla uzyskania granulek.
Wytworzone jednorodne granulki zmieszano ze środkiem poprawiającym sypkość (Aerosil® 200) i środkiem poślizgowym (stearynian magnezowy), po czym poddano prasowaniu.
Warstwy nieaktywne wytworzono w sposób identyczny, jak to opisano powyżej dla warstwy aktywnej, i dobrano ciśnienie w czasie prasowania tak, aby uzyskać doskonale jednolitą tabletkę (ciśnienie około 1000 kg/cm2).
P r z y k ł a d 2
Oznaczanie profilu rozpuszczania in vivo postaci galenowej według niniejszego wynalazku
Dokonano pomiaru prędkości rozpuszczania in vitro postaci galenowej według niniejszego wynalazku, takiej jak wytworzona w przykładzie l, z zastosowaniem sposobu opisanego w Farmakopei Europejskiej, wydanie III (lub USP XXIV).
Badania przeprowadzono w następujących warunkach doświadczalnych:
- aparat Sotax AT7, zaopatrzony w ł opatki
- prę dkość obrotów: 50 obr./min.
- temperatura ś rodowiska rozpuszczania: 37°C
- filtracja: filtr Whatman GF-D
- test: spektrofotometria UV przy długości fali około 286 lub 311 nm
- spektrometria: urządzenie Hitachi U-3000 z 1 cm komórką kwarcową
- ś rodowisko rozpuszczania: 500 ml 0,1 N HCl (pH kwaśne).
Uzyskano w ten sposób następujące wyniki:
18% molsydominy uwolnionej po 1 godzinie
27% molsydominy uwolnionej po 2 godzinach
57% molsydominy uwolnionej po 6 godzinach
88% molsydominy uwolnionej po 12 godzinach
PL 201 631 B1
96% molsydominy uwolnionej po 18 godzinach
100% molsydominy uwolnionej po 24 godzinach.
P r z y k ł a d 3
Badanie porównawcze głównych właściwości farmakokinetycznych preparatów opartych na molsydominie
W celu wykazania przewagi korzyści i wartości postaci galenowych według niniejszego wynalazku nad postaciami galenowymi molsydominy znanymi ze stanu techniki, dokonano pomiaru głównych właściwości farmakokinetycznych następujących trzech preparatów:
- opartego na molsydominie preparatu, zawierającego dawkę 4 mg, odpowiadającego produktowi, znajdującemu się obecnie na rynku belgijskim pod nazwą Corvaton® 4 mg
- opartego na molsydominie preparatu, zawierającego dawkę 8 mg, znajdującemu się obecnie na rynku belgijskim pod nazwą Corvatard®
- preparatu wedł ug niniejszego wynalazku, zawieraj ą cego dawkę 16 mg (wytworzonego wedł ug przykładu 1).
Dla każdego z tych preparatów mierzono poszczególne niżej wymienione parametry z zastosowaniem procedur doświadczalnych znanych specjalistom.
- cmax: maksymalne stężenie w osoczu
- tmax: czas, w którym obserwuje się cmax
- AUC 0-t: pole pod krzywą mię dzy czasem 0 a czasem t
- t1/2: czas połowiczej eliminacji
- MRT: ś redni czas pozostawania substancji w ustroju
W przypadku preparatu według niniejszego wynalazku te właściwości farmakokinetyczne oznaczono u młodych, zdrowych ochotników, po przyjęciu przez nich preparatu na pusty żołądek, a następnie po posiłku,
Otrzymane wyniki zebrano w Tabeli II.
T a b e l a II
| Molsydomina 4 mg (n=12) | Molsydomina 8 mg (n=12) | Molsydomina 16 mg (na pusty żołądek) (n=10) | Molsydomina 16 mg (po posiłku) (n=10) | |
| Cmax (ng/ml) | 40,13 ± 19,03 | 33,8 ± 15,44 | 34,19 ± 25,37 | 34,76 ± 15,03 |
| Tmax (h) | 0,75 ± 0,34 | 1,67 ± 0,94 | 3,00 ± 1,41 | 4,60 ± 2,10 |
| AUC 0-1 (ng.h/ml) | 103,6 ± 79,40 | 195,5 ± 124,5 | 372,5 ± 278,1 | 327,7 ± 166,9 |
| AUC 0-» (ng.h/ml) | 114, 8 ± 89,40 | 229,8 ± 154,4 | 527,2 ± 466,6 | 409,3 ± 194,1 |
| T1/2 (h) | 1,55 ± 0,50 | 3,35 ± 0,78 | 11,87 ± 10,35 | 11,54 ± 10,21 |
| MRT (h) | 2,64 ± 0,74 | 5,81 ± 1,47 | 18,99 ± 11,84 | 17,58 ± 11,33 |
Na Fig. 1 ukazano natomiast zmianę stężenia w osoczu w funkcji czasu dla każdego z badanych preparatów.
Uzyskane wyniki wykazują, że preparat zawierający dawkę 4 mg zapewnia stężenie w osoczu przez około 4-5 godzin, preparat zawierający dawkę 8 mg zapewnia stężenie w osoczu przez około 10-12 godzin, a preparat według niniejszego wynalazku zawierający dawkę 16 mg zapewnia stężenie w osoczu przez okoł o 24 godziny.
Można zauważyć, że maksymalne stężenie w osoczu jest mniej więcej równe dla wszystkich trzech preparatów i wynosi od 33 do 40 ng/ml.
Wynik uzyskany przy zastosowaniu preparatu według niniejszego wynalazku jest zupełnie nieoczekiwany, ponieważ wydłużenie działania terapeutycznego nie pociąga za sobą znamiennego zmniejszenia cmax. Nie ma statystycznie znamiennej różnicy między postacią galenową według niniejszego wynalazku a postaciami tradycyjnymi (testy: ANOVA i następnie testy post-hoc Bonferonni).
PL 201 631 B1
Wyniki te wykazują również, że preparat według niniejszego wynalazku zapewnia skuteczność porównywalną ze znanymi preparatami, nawet w czasie pierwszych kilku godzin po przyjęciu, z szybkim osiągnięciem zakresu terapeutycznego w ciągu około 30 minut (na pusty żołądek) lub 90 minut (po posiłku).
P r z y k ł a d 4
Badanie porównawcze korelacji między kinetyką uwalniania in vitro w różnych środowiskach a kinetyką wchł aniania in vivo
| Korelacja in vivo-in vitro | Molsydomina 4 mg | Molsydomina 8 mg | Molsydomina 16 mg (na pusty żołądek) | Molsydomina 16 mg (po posiłku) |
| W pH 6,8 | 0,958 | 0,835 | 0,712 | 0,761 |
| W pH kwaśnym (0,1 N HCl) | 0,877 | 0,855 | 0,748 | 0,812 |
| Zależność od pH* | Nie dotyczy | 0,817 | 0,719 | 0,755 |
*Uwaga: pojęcie „zależności od pH” oznacza, że w czasie badania rozpuszczania in vitro badane tabletki utrzymywano:
w pH 1,3 przez 1 godzinę w pH-5,0 przez 30 minut w pH 6,3 przez 3 godziny w pH 7,0 przez pozostał y czas.
Wszystkie współczynniki korelacji są znamienne (p<0,01; test Pearsona). Najlepszą korelację (0,958) uzyskano przy zastosowaniu postaci o natychmiastowym uwalnianiu (molsydomina 4 mg), co wydaje się zupełnie logiczne. Istotnie wiadomo, że im bardziej złożony jest preparat galenowy, tym trudniej jest znaleźć korelację między uwalnianiem in vitro, a wchłanianiem in vivo. Dla molsydominy 8 mg korelacja jest nadal bardzo duż a (0,855). Dla molsydominy 16 mg korelacja jest najlepsza (0,812) przy uwzględnieniu kinetyki poposiłkowej i rozpuszczania w środowisku kwaśnym. Ogólnie, dla postaci o przedłużonym uwalnianiu, korelacja jest zawsze lepsza, gdy do uwalniania dochodzi w środowisku kwaśnym. Tłumaczy się to tym, ż e kinetyka molsydominy w znacznym stopniu zależy od wchłaniania w żołądku.
P r z y k ł a d 5
Badanie stężenia w osoczu po podaniu preparatu molsydominy według niniejszego wynalazku, w funkcji czasu, u chorych w starszym wieku z dusznicą bolesną
Trzydziestu trzem chorym z chorobą wieńcową, z objawami stabilnej dusznicy bolesnej, podano pojedynczą dawkę molsydominy 16 mg (preparat według przykładu 1) przy śniadaniu o godzinie ósmej rano. Grupa chorych składała się z 22 mężczyzn i 11 kobiet w wieku średnio 62,6 ± 1,3 lat (wartości skrajne: 49 i 73 lata). Chorych podzielono na 7 grup i pobierano od nich próbki krwi po, odpowiednio: 3, 6, 10, 14, 18, 22 i 24 godzinach po podaniu leku celem oznaczenia poziomu molsydominy.
Fig. 2 przedstawia średnie stężenie molsydominy w osoczu i błąd standardowy dla każdej z 7 badanych grup chorych.
Jak to ukazano na tej Fig., profil kinetyki, obserwowany u chorych w starszym wieku, wykazuje bardzo dużą korelację z profilem obserwowanym u młodych, zdrowych ochotników (pokazanym na Fig. 1). Ponadto, wartości cmax, Tmax i półtrwania są porównywalne.
Stwierdzono również, że:
- maksymalne stężenie ś rednie wynosi 36,0 ± 10,8 ng/ml;
- największe stężenie średnie obserwuje się w grupie 2., to znaczy w 6 godzin po przyjęciu molsydominy;
- stężenie zmniejsza się powoli, a mianowicie o 50% w ciągu 8 godzin;
- stężenie molsydominy w osoczu pozostaje na stał ym poziomie (plateau) przez 8 godzin, mianowicie od +14 do +22 godzin po podaniu, a wartość średnia fluktuuje pomiędzy 16,5 a 18,1 ng/ml;
- resztkowe stężenie 8,5 ± 4,3 ng/ml obserwuje się nadal w 24 godziny po podaniu pojedynczej dawki 16 mg molsydominy.
P r z y k ł a d 6
Badanie korelacji między skutecznością kliniczną a stężeniem w osoczu preparatu molsydominy według niniejszego wynalazku
PL 201 631 B1
U dziesięciu chorych z chorobą wieńcową, z objawami stabilnej dusznicy bolesnej, odstawiono wszystkie leki przeciwdusznicowe (pochodne azotowe o przedłużonym uwalnianiu, molsydominę, antagonistów wapnia i/lub beta-blokery) na czas co najmniej 3 dni, lub dłużej w przypadku przyjmowania beta-blokerów; w tym czasie chorym pozwalano jedynie na przyjmowanie podjęzykowych tabletek 5 mg dwuazotanu izosorbidu lub nitrogliceryny w aerozolu.
Następnie chorym tym podano pojedynczą dawkę 16 mg molsydominy (preparatu według przykładu 1) lub placebo, metodą próby krzyżowej, podwójnie ślepej, z okresem bez leków, trwającym co najmniej 2 pełne dni.
Grupa chorych liczyła 8 mężczyzn i 2 kobiety w średnim wieku 61,3 ± 3,1 lat (wartości skrajne: 49 i 73 lata).
Chorych podzielono na 7 grup i pobierano od nich próbki krwi po, odpowiednio: 3, 6, 10, 14, 18, 22 i 24 godzinach po podaniu leku celem oznaczenia poziomu molsydominy po teście wysiłkowym na cykloergometrze.
Test wysiłkowy obejmował początkowe obciążenie 30 watów ze zwiększaniem o 30 watów co 3 minuty aż do zakończenia testu z powodu pojawienia się objawów dusznicy, osiągnięcia teoretycznej maksymalnej częstości akcji serca lub pojawienia się zmęczenia mięśni, lub z uwagi na bezpieczeństwo (zaburzenia przewodnictwa lub rytmu, zmniejszenie się ciśnienia krwi o ponad 20 mmHg, obniżenie odcinka ST o co najmniej 3 mm); rejestrowano EKG i ciśnienie tętnicze krwi w spoczynku i przez cały czas badania.
Kliniczną skuteczność preparatu według niniejszego wynalazku oceniano ilościowo poprzez: a) różnicę całkowitego czasu wysiłku, wyrażoną w sekundach, przy przyjmowaniu placebo i molsydominy
b) różnicę w całkowitej wykonanej pracy, wyrażonej jako sumę watów x liczbę minut obliczoną dla każdego poziomu wysiłku, przy przyjmowaniu placebo i molsydominy.
Fig. 3 przedstawia stężenie molsydominy w osoczu, obserwowane u każdego z 10 chorych, i odpowiadają c ą mu róż nicę cał kowitego czasu wysił ku.
Równanie linii regresji między zmienną X (różnica między całkowitym czasem wysiłku przy przyjmowaniu placebo i molsydominy) a zmienną Y (stężenie molsydominy w osoczu) jest następujące: Y = 0,18X + 5,35.
Współczynnik korelacji Pearsona r wynosi 0,88 (P<0,001), co odpowiada współczynnikowi oznaczania r2 0,77, co wyjaśnia 77% wariancję skuteczności klinicznej stężeniem molsydominy w osoczu.
Model kwadratowy lub sześcienny nie poprawia współczynnika korelacji.
Jeżeli za klinicznie znamienną uważa się różnicę 30 sekund między testami wysiłkowymi wykonanymi przy przyjmowaniu placebo a tymi samymi testami wykonanymi przy przyjmowaniu molsydominy, wydaje się, że stężenie molsydominy w osoczu, konieczne dla uzyskania tego poziomu skuteczności, wynosi 10,75 ng/ml - wartość, którą nadal osiąga się w praktyce 24 godziny po podaniu pojedynczej dawki molsydominy według niniejszego wynalazku (por. Fig. 2).
Fig. 4 ukazuje stężenie molsydominy w osoczu, obserwowane u każdego z 10 chorych, i odpowiadające jej różnice w całkowitej wykonanej pracy.
Równanie linii regresji między zmienną X (różnica między całkowitą pracą wykonaną przy przyjmowaniu placebo, a całkowitą pracą wykonaną przy przyjmowaniu molsydominy) jest następujące: Y = 0,11X + 5,90.
Współczynnik korelacji Pearsona r wynosi 0,86 (p=0,002), co odpowiada współczynnikowi oznaczenia r2, wynoszącemu 0,74, co wyjaśnia 74% wariancję skuteczności klinicznej stężeniem molsydominy w osoczu.
Model kwadratowy lub sześcienny nie poprawia współczynnika korelacji.
Jeżeli za klinicznie znamienną uważa się różnicę 50 watów x min. między testami wysiłkowymi wykonanymi przy przyjmowaniu placebo a tymi samymi testami wykonanymi przy przyjmowaniu molsydominy, wydaje się, że stężenie molsydominy w osoczu, konieczne dla uzyskania tego poziomu skuteczności, wynosi 11,40 ng/ml - wartość, którą nadal osiąga się w praktyce 24 godziny po podaniu pojedynczej dawki molsydominy według niniejszego wynalazku (por. Fig. 2).
P r z y k ł a d 7
Badanie skuteczności klinicznej preparatu molsydominy według niniejszego wynalazku
W tym kontrolowanym placebo, podwójnie ś lepym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu międzynarodowym uczestniczyło 222 chorych ze stabilną dusznicą wysiłkową.
PL 201 631 B1
Po podaniu pojedynczej dawki 16 mg molsydominy (preparat według przykładu 1) lub placebo, chorych poddawano testowi wysiłkowemu na cykloergometrze w czasie od 2 do 24 godzin od przyjęcia leku. Zdolność do wysiłku (całkowita wykonana praca, wyrażona w watach x min.) jest znamiennie wyższa przy stosowaniu molsydominy, niż przy stosowaniu placebo, zarówno statystycznie (p < 0,001), jak i klinicznie (ś rednia poprawa 53 waty x min.).
Podawanie takiej samej pojedynczej dawki 16 mg molsydominy (preparatu według przykładu 1) przez 2 tygodnie powoduje poprawę wydolności fizycznej, porównywalną z poprawą obserwowaną po doraźnym podaniu, znamienną zarówno statystycznie (p < 0,001), jak i klinicznie (średnia poprawa 58 watów x min.).
Wyniki te dowodzą braku przyzwyczajenia do 16 mg molsydominy przy długotrwałym leczeniu (Fig. 5). Wskazują one również na to, że skuteczność terapeutyczna trwa 24 godziny.
Należy zauważyć, że poprawa kliniczna, obserwowana w niniejszym badaniu, pozostaje w doskonałej zgodności z klinicznie skutecznym stężeniem molsydominy w osoczu, obliczonym z korelacji pracy całkowitej/stężenia molsydominy w osoczu, ukazanej na Fig. 4.
Wyniki uzyskane w powyższych przykładach 5, 6 i 7 dowodzą oryginalności nowej galenowej postaci molsydominy według niniejszego wynalazku.
Główne cechy przewagi tej postaci nad istniejącymi postaciami można w skrócie przedstawić następująco:
- utrzymywanie wysokiego plateau stężenia molsydominy w osoczu (16,5-18,1 ng/ml) przez 8 godzin (od +14 godzin do +22 godzin po przyjęciu leku)
- plateau stężenia w osoczu, zapewniają ce znamienną klinicznie skuteczność u chorych z chorobą wieńcową, z objawami stabilnej dusznicy bolesnej, co wykazuje ścisła korelacja między zwiększeniem wydolności wysiłkowej a stężeniem molsydominy we krwi, poprawa utrzymująca się przez 24 godziny po przyjęciu leku;
- brak przyzwyczajenia do molsydominy, znamienna skuteczność kliniczna utrzymująca się po 2 tygodniach leczenia u chorych z chorobą wień cową z objawami stabilnej dusznicy bolesnej.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Doustny preparat galenowy molsydominy w postaci stałej o przedłużonym uwalnianiu, znamienny tym, że zawiera macierz o przedłużonym uwalnianiu zawierającą 14-24 mg molsydominy lub jednego z jej czynnych metabolitów SN1 lub SN1a, przy czym wymieniona macierz zawiera;- substancję polimerową o dużej zdolności pęcznienia w zetknięciu z wodą lub cieczami wodnistymi, i zdolną do przechodzenia w żel substancję polimerową, przy czym możliwe jest, że ta substancja polimerowa jest jedną substancją polimerową, wykazującą właściwości zarówno pęcznienia, jak i przechodzenia w ż el;- substancję lipofilową w celu ułatwienia regulacji prędkości uwalniania molsydominy;- ewentualnie jeden lub wię cej adiuwantów;przy czym jego prędkość rozpuszczania in vitro [mierzona spektrofotometrycznie przy długości fali 286 lub 311 nm sposobem opisanym w Farmakopei Europejskiej, wydanie III (lub USP XXIV), przy 50 obr./min., w 500 ml środowisku 0,1 N HCl, w temperaturze 37°C] wynosi:- 15-25% molsydominy po 1 godzinie- 20-35% molsydominy po 2 godzinach- 50-65% molsydominy po 6 godzinach- 75-95% molsydominy po 12 godzinach- >85% molsydominy po 18 godzinach- >90% molsydominy po 24 godzinach a szczytowy poziom w osoczu in vivo molsydomina osią ga po 2,5-5 godzinach, korzystnie, po 3-4 godzinach, po podaniu tej postaci leku, i poziom ten wynosi od 25 do 40 ng/ml osocza.
- 2. Postać galenowa według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 16 do 20 mg, molsydominy na jednostkę dawkową.
- 3. Postać galenowa według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że wytwarza się ją w postaci tabletek, w postaci wielocząstkowej lub w postaci sferoidów.
- 4. Postać galenowa według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że wyżej wymienione adiuwanty dobiera się z grupy obejmującej rozcieńczalniki, takie jak laktoza, środki poślizgowe, takie jak steary10PL 201 631 B1 nian magnezowy, środki granulujące, takie jak poliwinylopirolidon, środki poprawiające sypkość, takie jak krzemionka koloidalna, i barwniki, takie jak tlenek żelaza.
- 5. Postać galenowa według zastrz. 1 albo 2, albo 4, znamienna tym, ż e macierz aktywna składa się z hydroksypropylometylocelulozy i dużej masie cząsteczkowej, wykazującej właściwości zarówno pęcznienia, jak i przechodzenia w żel, takiej zwłaszcza, jak produkt sprzedawany pod nazwą handlową Methocel® K100M.
- 6. Postać galenowa według zastrz. 1 albo 2, albo 5, znamienna tym, że tę substancję lipofilową dobiera się z grupy obejmującej hydrofobowe związki lipidowe, takie jak uwodorniony olej rycynowy (Cutina®), alkohol stearylowy, cetostearylowy lub cetylowy, mono-, di- lub trigliceryd, taki jak palmitynostearynian glicerylowy lub jednooleinian glicerylowy lub parafina w postaci stałej.
- 7. Postać galenowa według zastrz. 6, znamienna tym, że substancją lipofilową jest behenian glicerolu, na przykład produkt sprzedawany pod nazwą handlową Compritol® 888 ATO.
- 8. Postać galenowa według zastrz. 1, znamienna tym, ż e wymieniona macierz składa się z:- co najmniej 40% wagowych w stosunku do cał kowitego ciężaru macierzy, substancji wybranej z grupy skł adają cej się z:- substancji polimerowej o dużej zdolności pęcznienia w zetknięciu z wodą lub cieczami wodnistymi, i o własnościach żelujących, którą jest hyrdoksypropylometyloceluloza o wysokim ciężarze cząsteczkowym;- mieszaniny;- substancji polimerowej o dużej zdolności pęcznienia w zetknięciu z wodą lub cieczami wodnistymi, wybranej z grupy obejmującej usieciowaną karboksymetylocelulozę sodową, usieciowaną hydroksypropylocelulozę, hydroksymetylopropylocelulozę o wysokim ciężarze cząsteczkowym, polimetyloakrylan, usieciowany poliwinylopirolidon i, poliwinyloalkohol o wysokim ciężarze cząsteczkowym;- substancji polimerowej zdolnej do żelowania wybranej z grupy obejmują cej metylocelulozę, karboksymetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę o niskim ciężarze cząsteczkowym, poliwinyloalkohol o niskim ciężarze cząsteczkowym, polietylenoglikol, i nieusieciowany poliwinylopirolidon;- od 12% do 25% wagowych, w stosunku do cał kowitego ciężaru macierzy, substancji lipofilowej wybranej z grupy obejmującej behenian glicerolu, uwodorniony olej rycynowy, palmitostearynian glicerylu, i monooleinian glicerylu;- co najmniej 25% wagowych, w stosunku do całkowitego ciężaru macierzy, jednego lub więcej adjuwantów wybranych z grupy obejmującej rozpuszczalniki, środki poślizgowe, środki granulujące, środki poprawiające sypkość, i barwniki.
- 9. Postać galenowa wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, ż e obejmuje 16 mg molsydominy i dostarcza stężenie w osoczu na poziomie co najmniej 5 ng/ml osocza, przez okres 24 godzin.
- 10. Postać galenowa według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać wielowarstwowej tabletki, korzystnie zawierającej aktywną warstwę z molsydominą, połączoną z co najmniej jedną nieaktywną warstwą składającą się, korzystnie, z tych samych substancji co warstwa aktywna, lecz nie zawierającą molsydominy.
- 11. Postać galenowa według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera jedną warstwę aktywną pomiędzy dwiema warstwami nieaktywnymi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0002307A FR2805462B1 (fr) | 2000-02-24 | 2000-02-24 | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| PCT/EP2001/002055 WO2001062256A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-02-22 | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL357550A1 PL357550A1 (pl) | 2004-07-26 |
| PL201631B1 true PL201631B1 (pl) | 2009-04-30 |
Family
ID=8847342
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL357550A PL201631B1 (pl) | 2000-02-24 | 2001-02-22 | Doustny preparat galenowy molsydominy w postaci stałej o przedłużonym uwalnianiu |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7767227B2 (pl) |
| EP (1) | EP1265614B1 (pl) |
| JP (1) | JP4945043B2 (pl) |
| KR (1) | KR100814191B1 (pl) |
| CN (1) | CN100396284C (pl) |
| AT (1) | ATE296632T1 (pl) |
| AU (2) | AU4065301A (pl) |
| BE (1) | BE1013487A3 (pl) |
| BG (1) | BG66111B1 (pl) |
| BR (1) | BRPI0108041B8 (pl) |
| CA (1) | CA2400886C (pl) |
| CZ (1) | CZ301993B6 (pl) |
| DE (1) | DE60111196T2 (pl) |
| DZ (1) | DZ3273A1 (pl) |
| EE (1) | EE05098B1 (pl) |
| ES (1) | ES2241803T3 (pl) |
| FR (1) | FR2805462B1 (pl) |
| HK (1) | HK1050138B (pl) |
| HR (1) | HRP20020692B1 (pl) |
| HU (1) | HU229799B1 (pl) |
| IL (2) | IL151205A0 (pl) |
| IS (1) | IS2446B (pl) |
| MA (1) | MA25576A1 (pl) |
| MD (1) | MD3119C2 (pl) |
| MX (1) | MXPA02008262A (pl) |
| NO (1) | NO329495B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ520691A (pl) |
| OA (1) | OA12183A (pl) |
| PL (1) | PL201631B1 (pl) |
| PT (1) | PT1265614E (pl) |
| RS (1) | RS50291B (pl) |
| RU (1) | RU2263506C2 (pl) |
| SK (1) | SK286313B6 (pl) |
| UA (1) | UA73972C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001062256A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200206042B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
| US7803402B2 (en) * | 2002-07-06 | 2010-09-28 | Sanjeev Khandelwal | Pharmaceutical preparations |
| FR2868314B1 (fr) * | 2004-04-05 | 2008-10-24 | Therabel Pharmaceuticals Ltd | Nouvelle utilisation therapeutique de la molsidomine et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| EP2468269A1 (en) | 2010-11-26 | 2012-06-27 | Universitätsklinikum Münster | Nitric oxide donors in therapy of nitric oxide deficiency-induced disturbances of cerebral microcirculation |
| BE1028879B1 (fr) | 2020-12-11 | 2022-07-12 | Europharmaceuticals | Comprimé à libération prolongée de la molsidomine |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3522191A1 (de) * | 1985-06-21 | 1987-01-15 | Cassella Ag | Photostabilisierung von sydnoniminen |
| CN1006522B (zh) * | 1986-04-30 | 1990-01-24 | 田道制药有限公司 | 缓放性制剂的制备方法 |
| HU211648A9 (en) * | 1990-03-28 | 1995-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Inclusion complexes of 3-morpholino-sydnonimine or its salts or its tautomer isomer, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same |
| HU210921B (en) * | 1990-03-28 | 1995-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing inclusion complexes of n-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine formed with cyclodextrines and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4140192C2 (de) * | 1991-12-05 | 1996-02-29 | Alfatec Pharma Gmbh | Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retardformen |
| ES2139032T3 (es) * | 1993-05-11 | 2000-02-01 | Hoechst Ag | Composiciones galenicas a base de molsidomina. |
| CA2166780A1 (en) * | 1993-07-08 | 1995-01-19 | Ooi Wong | Monolithic matrix transdermal delivery system |
| IT1266565B1 (it) * | 1993-07-22 | 1997-01-09 | Ct Lab Farm Srl | Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato a base di uno o piu' sali farmaceuticamente accettabili dell'acido gamma-idrossi-butirrico. |
| HU218280B (en) * | 1994-04-26 | 2000-07-28 | Cyclodextrin inclusion complexes containing sin-1a which are stable intheir solid state, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the comlexes | |
| DE4443105C2 (de) * | 1994-12-03 | 1997-03-13 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung Molsidomin-haltiger Tabletten |
| JPH09114680A (ja) * | 1995-10-19 | 1997-05-02 | Fuji Xerox Co Ltd | シーケンス制御装置 |
| IT1282576B1 (it) * | 1996-02-06 | 1998-03-31 | Jagotec Ag | Compressa farmaceutica atta a cedere la sostanza attiva in tempi successivi e predeterminabili |
| PE57198A1 (es) * | 1996-03-25 | 1998-10-10 | American Home Prod | Formula de liberacion prolongada |
| WO1999013864A2 (en) * | 1997-09-19 | 1999-03-25 | Shire Laboratories, Inc. | Solid solution beadlet |
| FR2775188B1 (fr) * | 1998-02-23 | 2001-03-09 | Lipha | Forme galenique a liberation immediate ou liberation prolongee administrable par voie orale comprenant un agent promoteur d'absorption et utilisation de cet agent promoteur d'absorption |
| FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
-
2000
- 2000-02-24 FR FR0002307A patent/FR2805462B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-22 AU AU4065301A patent/AU4065301A/xx active Pending
- 2001-02-22 EP EP01911692A patent/EP1265614B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 BE BE2001/0121A patent/BE1013487A3/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 ES ES01911692T patent/ES2241803T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 HU HU0300607A patent/HU229799B1/hu unknown
- 2001-02-22 SK SK1220-2002A patent/SK286313B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 WO PCT/EP2001/002055 patent/WO2001062256A1/fr active IP Right Grant
- 2001-02-22 KR KR1020027010441A patent/KR100814191B1/ko active IP Right Grant
- 2001-02-22 CZ CZ20022876A patent/CZ301993B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 OA OA1200200258A patent/OA12183A/fr unknown
- 2001-02-22 UA UA2002086983A patent/UA73972C2/uk unknown
- 2001-02-22 RU RU2002121503/15A patent/RU2263506C2/ru active
- 2001-02-22 PL PL357550A patent/PL201631B1/pl unknown
- 2001-02-22 CN CNB018052592A patent/CN100396284C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 AT AT01911692T patent/ATE296632T1/de active
- 2001-02-22 US US10/182,718 patent/US7767227B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-22 DE DE60111196T patent/DE60111196T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 NZ NZ520691A patent/NZ520691A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 BR BRPI0108041A patent/BRPI0108041B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-22 JP JP2001561321A patent/JP4945043B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-22 EE EEP200200472A patent/EE05098B1/xx unknown
- 2001-02-22 RS YUP-622/02A patent/RS50291B/sr unknown
- 2001-02-22 AU AU2001240653A patent/AU2001240653B9/en not_active Expired
- 2001-02-22 IL IL15120501A patent/IL151205A0/xx active IP Right Grant
- 2001-02-22 DZ DZ013273A patent/DZ3273A1/fr active
- 2001-02-22 MX MXPA02008262A patent/MXPA02008262A/es active IP Right Grant
- 2001-02-22 MD MDA20020212A patent/MD3119C2/ro active IP Right Grant
- 2001-02-22 PT PT01911692T patent/PT1265614E/pt unknown
- 2001-02-22 CA CA2400886A patent/CA2400886C/fr not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-29 ZA ZA200206042A patent/ZA200206042B/xx unknown
- 2002-08-06 MA MA26765A patent/MA25576A1/fr unknown
- 2002-08-12 IL IL151205A patent/IL151205A/en unknown
- 2002-08-14 IS IS6504A patent/IS2446B/is unknown
- 2002-08-22 BG BG107027A patent/BG66111B1/bg unknown
- 2002-08-22 HR HR20020692A patent/HRP20020692B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-23 NO NO20024043A patent/NO329495B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-27 HK HK03102218.9A patent/HK1050138B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101234940B1 (ko) | 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물 | |
| RU2328275C2 (ru) | Композиции трамадола пролонгированного высвобождения с 24-часовым действием | |
| US7741374B1 (en) | Methods of use of fenofibric acid | |
| ES2405404T3 (es) | Composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que comprenden aplindore y sus derivados | |
| EP2298416A2 (en) | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy | |
| EP2591773A2 (en) | Time-delayed sustained release pharmaceutical composition comprising dapoxetine for oral administration | |
| CA2536111A1 (en) | Oral compositions for treatment of diseases | |
| JP2008526733A (ja) | 糖尿病治療剤の経口投与用徐放性複合製剤及びその製造方法 | |
| SK5192001A3 (en) | Controlled-release pharmaceutical formulations containing a cgmp pde-5 inhibitor | |
| US20020147232A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising desglymidodrine as an active drug substance | |
| JP5561885B2 (ja) | ミルタザピンの新しい配合物 | |
| AU2001294979B2 (en) | Delivery system for multi-pharmaceutical active materials at various release rates | |
| PL201631B1 (pl) | Doustny preparat galenowy molsydominy w postaci stałej o przedłużonym uwalnianiu | |
| AU2003224419A1 (en) | Orally administrable pharmaceutical formulation | |
| US8148393B2 (en) | Zolpidem tablets | |
| CA2409950A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising desglymidodrine as an active drug substance | |
| WO2003057198A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques a liberation modifiee | |
| KR101199654B1 (ko) | 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물 | |
| JP3850473B2 (ja) | 持続性錠剤 | |
| MXPA97006492A (en) | Use of isosorb 5-mononitrate |