HUP0300607A2

HUP0300607A2 - Molsidomin tartalmú nyújtott hatóanyag leadású, új orális galenusi készítmény

Info

Publication number: HUP0300607A2
Application number: HU0300607A
Authority: HU
Inventors: Jozsef-Michel Geczy
Original assignee: Therabel Pharmaceuticals Limited
Priority date: 2000-02-24
Filing date: 2001-02-22
Publication date: 2003-08-28
Also published as: NZ520691A; DZ3273A1; BRPI0108041B8; NO20024043D0; MD3119C2; BG66111B1; JP2003523981A; AU4065301A; HK1050138B; PT1265614E; CZ301993B6; RS50291B; EE05098B1; CA2400886A1; SK12202002A3; ES2241803T3; UA73972C2; KR20020081323A; CN1419451A; US20030045522A1

Abstract

A találmány tárgyát elnyújtott hatóanyag-leadású, szilárd, orális,molsidomint tartalmazó galenusi készítmény képezi, amely a molsidominvagy egyik aktív metabolitjának terápiásan hatékony mennyiségéttartalmazza és az in vitro kioldódási sebessége, amelyetspektrofotometriásan mérnek 286 vagy 311 nm-en az EurópaiGyógyszerkönyv harmadik Kiadásában vagy az Amerikai GyógyszerkönyvXXIV kiadásában ismertetett eljárás segítségévet 50 fordulat/percfordulatszámon, 500 ml 0,1 N HCI közegben, 37 °C-on a következő: - 1óra után a molsidomin 15-25 %-a szabadul fel, - 2 óra után a molsidomin 20-35 %-a szabadul fel, - 6 óra után a molsidomin 50-65 %-a szabdul fel, - 12 óra után a molsidomin 75-95 %-a szabadul fel, - 18 óra után amolsidomin több mint 85 %-a szabadul fel, - 24 óra után a molsidomintöbb mint 90 %-a szabadul fel, és az in vivo kapott molsidominplazmakoncentráció-csúcs 2,5-5órával, előnyösen 3-4 órávaltapasztalható a készítmény beadását követően és a molsidominkoncentrációja a plazmában 25-40 ng/ml plazma. Az új galenusikészítménye a szívtájékon jelentkező szorító fájdalom összesformájának kezelésére szolgál. Ó

Description

ΡΟ3oo 607

Képviselő:

Danubia Szabadalmi és

Védjegy Iroda Kft.

Budapest £ pct I i-s'

MolsidomirÁnyújtott hatóanyagleadású, új^gaíenusi készítmény nráiic hpadás eóljéból

A találmány tárgyát képezi a molsidomin új, elnyújtott hatóanyagleadású, orális, galenusi készítménye a szívtájékon jelentkező szorító fájdalom (angina pectoris, szívtáji szorító fájdalom heveny koszorúér-elégtelenség) összes formájának (testi megerőltetéskor vagy pihenéskor jelentkező szorító fájdalom, nem állandó szorító fájdalom) kezelésére.

A molsidomin (vagy N-(etoxi-karbonil)-3-(4-morfolinil)szidnonimin) a szorító fájdalom ellenes szerek új családjának, a szidnonimineknek az első képviselőjeként ismert, és a 6734 számú különleges gyógyszerekre vonatkozó szabadalmi leírásban ismertetik.

Ez a vegyület különösen hasznos a szorító fájdalom összes formája által okozott görcs megelőző kezelésére, mivel hatása az ér simaizom-rostjának elernyedését idézi elő és gátolja a vérlemezke aktiválás korai fázisait.

A vegyület aktivitása közvetlenül azon képességének tulajdonítható, hogy biológiai átalakulása során NO-gyök szabadul fel.

Pontosabban a molsidomin egy gyógyszer elöalak.

Aktaszámunk: 97366-1 886-MOI

Az orális beadás után a molsidomin teljesen felszívódik, és enzimes átalakításon (hidrolízis és dekarboxileződés) megy keresztül a májban. A képződött SIN-1 önmaga gyorsan átalakul a vérben SIN-1A-vá enzim beavatkozása nélkül. A SIN-1 és SIN1A a molsidomin aktív metabolitjai.

A SIN-1A ezután oxidációval az NO-gyök felszabadulása mellett inaktív SIN-1C-vé bomlik le.

Ezt követően a SIN-1C magától bomlik le a májban a Bernd Rosenkranz és mtsai., „A molsidomin klinikai farmakokinetikája” (Clinical Pharmacokinetics of Molsidomine), Clin. Pharmacokinet. 1996, Május; 30 (5) 372-384 című dokumentumban ismertetettek szerint.

A molsidomin jelenleg lényegében 2 mg-os vagy 4 mg-os dózist tartalmazó osztható tabletták formájában kapható, amelyet napi háromszor adnak be a testi megerőltetéskor jelentkező szorító fájdalom kezelése során és napi négyszer a pihenéskor jelentkező szorító fájdalom és a testi megerőltetés okozta súlyos szorító fájdalom kezelése során.

Újabban a naponta kétszer beadandó, 8 mg-os molsidomin dózist tartalmazó, új, elnyújtott hatóanyagleadású, orális galenusi készítményt javasolják a szívtájékon jelentkező szorító fájdalom hosszú ideig tartó megelőző kezelésére.

Ebben a készítményben a molsidomin maximális plazmakoncentrációja a beadás után 1-3 órával figyelhető meg.

A molsidomin a 4 mg-os dózis esetében általában 4-5 órán keresztül és a 8 mg-os dózis esetében általában 10-12 órán keresztül hat.

97366-1 886-MOI

A betegek kényelmének szempontjából általában előnyös egy olyan galenusi készítmény, amely hosszabb terápiás hatással rendelkezik, mivel lehetővé teszi a napi gyógyszerbevétel számának csökkentését, és ezáltal biztosítja a beteg számára való jobb megfelelőséget.

Azonban a gyógyszerészeti szakterületen ismert, hogy a terápiás hatás meghosszabbítása magában foglalja a maximális plazmakoncentráció jelentős csökkenését és a terápiás zóna késleltetett elérését.

Felfedeztük, hogy ami a molsidomint és annak aktív metabolitjait illeti a terápiás hatás kiterjedése meghosszabbítható a maximális plazmakoncentráció jelentős csökkenése nélkül és a terápiás zóna elérése összehasonlítható a 4 mg-os vagy 8 mg-os dózisokat tartalmazó készítményekkel; ez az a felismerés, amely a találmány alapját képezi.

Ezáltal, habár a készítmény elnyújtott hatóanyag-leadású tulajdonságokkal rendelkezik, a találmány szerinti új galenusi készítmény a hatóanyag elegendő és adagolt mennyiségét szabadítja fel savas közegben, azaz legfőképp a gyomorban, amely biztosítja a terápiás zóna (5-10 ng/ml) és a plazmában mérhető koncentrációcsúcs (33-40 ng/ml) gyors elérését (az üres gyomor esetében 30 perc, étkezés után 1 óra 30 perc alatt), amely megfelel az azonnal felszabaduló galenusi készítmények esetében mért értékeknek.

A gyomor területén történő átjutás fontossága vagy más szavakkal a savas közeg fontossága in vivo/in vitro korrelációs mérésekkel mutatható be. Az in vitro felszabadult mennyiség és az in vivo felszívódott mennyiség aránya közötti korreláció a

97366-1 886-MOI molsidomin összes formájának esetében a legmagasabb a 0,1 N HCI közegben.

Ezáltal az első jellemzőnek megfelelően a találmány tárgyát a molsidomin elnyújtott hatóanyagleadású, szilárd, orális galenusi készítménye képezi, amely a molsidomin vagy aktív metabolitjai terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza és a készítményben a molsidomin in vitro kioldódási sebessége [amelyet spektrofotometriásán mérünk 286 vagy 311 nm-en az Európai Gyógyszerkönyv harmadik kiadásában (vagy az Amerikai Gyógyszerkönyv XXIV kiadásában) ismertetett eljárásnak megfelelően 50 ford./perc fordulatszámon, 500 ml 0,1 N HCI közegben, 37°C-on] a kövtkezö:

óra után a molsidomin 15-25 %-a szabadul fel

- 2 óra után a molsidomin 20-35 %-a szabadul fel

- 6 óra után a molsidomin 50-65 %-a szabadul fel

- 12 óra után a molsidomin 75-95 %-a szabadul fel

- 18 óra után a molsidomin több mint 85 %-a szabadul fel

- 24 óra után a molsidomin több mint 90 %-a szabadul fel és az említett készítmény beadását követően 2,5-5 órával, előnyösen 3-4 órával következik be az in vivo plazmában mért molsidomin koncentrációcsúcs és ennek értéke 25-40 ng/ml plazma.

A leírásban az „in vivo plazmában mért molsidomin koncentrációcsúcs” kifejezés jelentése a legalább 10 önkéntes plazmájában mért molsidomin maximális koncentrációjának átlaga.

A találmány keretében a lka Imazott „terápiásán hatékony mennyiség” kifejezés jelentése a molsidomin azon elegendő mennyisége, amely legalább 5 ng/ml plazmakoncentrációt, elő97366-1 886-MOI

nyösen 10 ng/ml plazmakoncentrációt biztosít 24 óra időtartam alatt.

Általánosságban a találmány szerinti galenusi készítmény 14-24 mg, előnyösen 16-20 mg molsidomint tartalmazhat egységdózisonként, a jelen előnyös készítmény 16 mg molsidomint tartalmaz.

A molsidomin „aktív metabolitjai” kifejezés jelentése különösen a SIN-1 és SIN-1A vegyületek, amelyek a beadás után a molsidomin biológiai átalakulása során keletkeznek.

A találmány szerinti új galenusi készítmény számos előnnyel bír a jelenleg kapható molsidomin galenusi készítményeivel szemben.

Először is a készítmény nagyfokú kényelmet kínál a betegnek, mivel elegendő a napi egyszeri beadás a kívánt terápiás hatás eléréséhez. Ez fokozza a betegnek való megfelelőséget.

Másodszor a magas maximális plazmakoncentráció fenntartása garantálja az optimális hatásosságot a beadás utáni első néhány órában a terápiás zóna (5-10 ng/ml) nagyon gyors elérésével (30 perc üres gyomor esetén és 1 óra 30 perc ebéd után).

Az új galenusi készítménnyel következésképpen:

- egyrészt nincs olyan időpont, ahol a beteg ne lenne védve (a koncentrációminimum nem megy 5-10 ng/ml érték alá); és - másrészt megelőzi a mellékhatásokat, amelyek a többszörös napi beadásokkal kapcsolatban a naponta több plazmacsúcs kiváltásán keresztül alakulnak ki.

Továbbá az előzetes klinikai vizsgálat egyáltalán nem várt módon azt mutatja, hogy a betegek - akiknek az állapotát na97366-1 886-MOI ponta kétszer molsidominnal (8 mg dózist tartalmazó elnyújtott hatóanyagleadású tabletták) történő kezeléssel stabilizálják, amelyet a rohamok során szerves nitro-származékok nyelv alá történő beadása kísér - a szorító fájdalommal járó rohamok számának jelentős csökkenéséről és következésképpen a találmány szerinti galenusi készítménnyel (például 16 mg dózist tartalmazó készítmény) történő kezelés után a szerves nitroszármazékok felhasználásának jelentős csökkenéséről számolnak be.

A találmány szerinti új galenusi készítmény például tabletta, többszemcsés készítmény vagy gömbszemcsés formában lehetnek jelen, amelyek közül a tabletta az előnyös.

Előnyösen a molsidomint egy olyan hatóanyag-leadó rendszerbe építjük be, amely lehetővé teszi az előre meghatározott specifikus in vitro kioldódási sebesség elérését.

A hatóanyag-leadó rendszer például elnyújtott hatóanyagleadású mátrixból vagy a molsidomin elnyújtott hatóanyagleadását lehetővé tevő bevonatot tartalmazó hagyományos készítményből állhat.

A találmány egy különleges jellemzőjének megfelelően a hatóanyag-leadó rendszer egy olyan aktív mátrixból áll, amely a molsidominnal vagy aktív metabolitjainak egyikével keverve egy vízzel vagy vizes folyadékokkal érintkezve nagy duzzadóképességet mutató polimer anyagot, és egy gélesíthető polimer anyagot tartalmaz, lehetőség szerint az említett polimer anyag egyféle polimer anyagból áll, amely mind kedvező duzzadási, mind kedvező gélesedési tulajdonságokkal rendelkezik és az említett mátrix adott esetben különféle szokásos segédanyagokat is

97366-1 886-MOI tartalmaz, különösen a jó tömöríthetöségi tulajdonságok biztosítása érdekében.

Ilyen segédanyagok különösen a töltőanyagok, például a laktóz, kenőanyagok, például a magnézium-sztearát, granulálószerek, például a po I i v i n i I - p irro I i d on, ömleszthetőséget javító anyagok, például a kolloid szilícium, és színezékek, például a vas-oxid.

A segédanyagok 25-60 tömeg % mennyiségben építhetők be az előzőleg említett mátrixba, amely mennyiség a mátrix teljes tömegére vonatkozik.

A találmány keretein belül alkalmazható nagy duzzadóképességü polimer anyagokra példák a térhálós nátrium-karboximetiI-ce11ulóz, térhálós hidroxi-propil-cellulóz, nagy molekulatömegű hidroxi-metil-propil-cellulóz, polimetil-metakrilát, térhálós po I ivi n i I-pirro I időn és nagy molekulatömegű polivinilalkohol.

A találmány keretein belül alkalmazható gélesíthető polimer anyagokra példák a metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, kis molekulatömegű hidroxi-propil-metil-cellulóz, kis molekulatömegű poliviniI-aIkohol, polietilén-glikol és nem térhálós polivinilpirrolidon.

A találmány keretein belül előnyös egy olyan polimer anyag alkalmazása, amely kedvező duzzadás! és gélesedési tulajdonságokkal is rendelkezik. Előnyösen ilyen anyag a nagy molekulatömegű hidroxipropil-metil-cellulóz, például a METHOCEL® K100M kereskedelmi néven ismert termék, amely vegyület kiváló viszkozitás! tulajdonságokat is ad a végső keveréknek.

97366-1 886-MOI

Általánosságban a nagy duzzadóképességű polimer anyag és a gélesíthetö polimer anyag együtt az előzőekben említett mátrix teljes tömegére vonatkoztatva 40-60 tömeg %-ot, előnyösen 49,0 tömeg %-ot képvisel.

A nagy duzzadóképességű polimer anyag gélesíthető anyaghoz viszonyított tömegaránya széles határok között változhat.

Bizonyos esetekben a kívánt in vitro kioldódási sebesség elérése érdekében szükség lehet lipofil anyag mátrixba történő beépítésére, hogy szabályozzuk a molsidomin felszabadulásának sebességét.

Ilyen lipofil anyag előnyösen egy hidrofób lipid vegyület, például keményített ricinusolaj (Cutina®), sztearil-, ketosztearilvagy cetil-alkohol, mono-, di- vagy triglicerid, például glicerilpalmitosztearát vagy gliceril-monooleát, vagy szilárd paraffin.

A találmány keretein belül előnyös glicerol-behenát, például a COMPRITOL® 888 ATO kereskedelmi néven ismert termék, amely vegyület lehetővé teszi a mátrix áteresztőképességének kiváló szabályozását.

Az előzőekben említett lipofil anyag a mátrix teljes tömegére vonatkoztatva 12-25 tömeg % mennyiségben lehet jelen a mátrixban.

A találmány keretein belül alkalmazott molsidomin hatóanyag-leadó rendszer szakember számára jól ismert hagyományos eljárásokkal, például keverési, szitálási, granulálási, szárítási és tömörítési lépésekkel állítható elő.

97366-1886-MOI

A kívánt hatóanyagleadási profil elérése érdekében előnyös lehet olyan geometriai alakot adni a mátrixnak, amely 24 órára hosszabbítja meg a hatóanyagleadást.

így a találmány keretein belül használt hatóanyag-leadó rendszer egy többrétegű mátrixból állhat, amely a molsidomint tartalmazó legalább egy „aktív” réteget tartalmaz legalább egy „inaktív” réteggel együtt, amely előnyösen lényegében ugyanabból az anyagból áll, mint az aktív réteg, de nem tartalmazza a molsidomint.

Egy előnyös kiviteli alakban a találmány szerinti galenusi készítmény egy olyan tabletta, amely két inaktív réteg közé beágyazva egy aktív réteget tartalmaz.

A találmányt bővebb részletességgel a következő példák segítségével mutatjuk be, amelyeket kizárólag szemléltetés céljából adunk meg.

1. Példa

A találmány szerinti galenusi készítmény előállítása 16 mq-os dózist tartalmazó többrétegű tablettaként

A találmány szerinti galenusi készítményt két inaktív réteg közé beékelve egy aktív réteget tartalmazó tablettaként állítjuk elő, amelynek méretei a következők:

- a tabletta átmérője: 8,0 mm

- a beágyazódott aktív réteg vastagsága: körülbelül 2,1 mm

- az inaktív réteg mindegyikének vastagsága: 1,55 és 1,95 mm.

A rétegek mindegyikét lényegében azonos anyagból készítjük el az 1. táblázatban jelzett mennyiségekben.

97366-1 886-MOI

1. táblázat

Alkotórészek	Aktív réteg mg	Inaktív réteg
mg	mg
-MOLSIDOMIN	16,00	-	-
-METHOCEL K100M Premium	60,00	39,88	31,90
-COMPRITOL 888 ΑΤΟ	20,00	13,50	10,80
-MANNIT 60	5,00	-	-
-PLASDONE K29-32	3,70	5,00	4,00
-MAG NÉZI UM-SZTEARÁT	1,06	1,00	0,80
-AEROSIL 200	0,44	0,50	0,40
-SICOVIT GELB 10	-	0,25	0,20
-LAKTÓZ PULVIS H₂O	-	39,87	31,90
ÖSSZTÖMEG	106,20	100,00	80,00

Az aktív réteget a következők szerint állítjuk elő:

A molsidomint, a polimer anyagot (METHOCEL® K100M), a lipofil anyagot (COMPRITOL® 888 ATO), a hidrofil töltőanyagot (MANNITOL® 60) és a granulálószert (PLASDONE® K29-32) egy megfelelő keverő-berendezésben alaposan összekeverjük.

Ezzel párhuzamosan 95 %-os etanol oldatot készítünk és az előzőekben kapott porkeverék nedvesítésére használjuk.

A kapott homogén masszát egy fluidizált levegőágyban granuláljuk, szárítjuk és osztályozzuk, hogy granulátumot kapjunk.

A kapott homogén granulátumot egy ömleszthetőséget javító anyaggal (AEROSIL® 200) és egy kenőanyaggal (magnézium-sztearát) keverjük össze, majd tömörítjük.

Az inaktív réteget az aktív réteg esetében az előzőekben ismertetettel azonos eljárást követve állítjuk elő, a nyomást úgy

97366-1 886-MOI választjuk meg, hogy teljesen homogén tablettákat kapjunk (1000 kg/cm² körüli nyomás).

2. Példa

A találmány szerinti galenusi készítmény in vitro kioldódási profiljának meghatározása

A találmány szerinti galenusi készítmény, például az 1. példában előállított készítmény in vitro kioldódási sebességét az Európai Gyógyszerkönyv harmadik kiadásában (vagy az USP XXIV-ben) ismertetett eljárás segítségével mérjük.

A vizsgálatot a következő kísérleti körülmények között hajtjuk végre:

- lapátokkal ellátott Sotax AT7 keverő berendezés

- fordulatszám: 50 fordulat/perc

- a kioldódási közeg hőmérséklete: 37°C

- szűrés: Whatman GF-D szűrő

- detektálás: UV spektrofotométerrel 286 vagy 311 nm-en

- spektrofotométer: Hitachi U-3000 1 cm-es kvarc küvetta

- kioldódási közeg: 500 ml 0,1 N HCI (savas pH)

A következő eredményeket kapjuk:

óra után a molsidomin 18 %-a szabadul fel óra után a molsidomin 27 %-a szabadul fel óra után a molsidomin 57 %-a szabadul fel

2 óra után a molsidomin 88 %-a szabadul fel

8 óra után a molsidomin 96 %-a szabadul fel óra után a molsidomin 100 %-a szabadul fel.

3. Példa

A molsidominon alapuló készítmények alapvető farmakokinetikai jellemzőinek összehasonlító vizsgálata

97366-1 886-MOI

A találmány szerinti galenusi készítmény a technika állása szerinti molsidomin galenusi készítményekkel szembeni előnyeinek és jelentőségének bemutatása céljából megmérjük a következő három készítmény alapvető farmakokinetikai jellemzőit:

- CORVATON® 4 mg terméknevü, jelenleg Belgiumban kapható terméknek megfelelő 4 mg dózist tartalmazó molsidomin alapú készítmény,

- CORVATARD® terméknevü, jelenleg Belgiumban kapható, 8 mg dózist tartalmazó molsidomin alapú készítmény,

- a 16 mg dózist tartalmazó találmány szerinti készítmény.

Az alábbi különböző paramétereket mérjük a készítmények mindegyikénél szakember számára jól ismert kísérleti protokolt alkalmazva:

- Cmax: maximális plazmakoncentráció

- Tmax: a Cmax megfigyelésének ideje

- AUC 0-t: 0 és t időpont között a görbe alatti terület

- T%. felezési idő

- MRT: az anyag átlagos tartózkodási ideje a szervezetben.

A találmány szerinti készítmény esetében a farmakokinetikai jellemzőket fiatal egészséges önkénteseken határozzuk meg éhgyomorra és étkezés után.

A kapott eredményeket a 2. táblázatban vetjük össze.

97366-1 886-MOI

2. táblázat

	Molsidomin 4 mg (n = 12)	Molsidomin 8 mg (n = 12)	Molsidomin 16 mg (üres gyomor) (n = 10)	Molsidomin 16 mg (étkezés után) (n = 10)
Cmax (ng/ml)	40,13119,03	33,80115,44	34,19125,37	34,76115,03
Tmax (óra)	0,7510,34	1,6710,94	3,0011,41	4,6012,10
AUC 0-t (ngóra/ml)	103,6179,40	195,51124,5	372,51278,1	327,71166,9
AUC 0-~ (ng óra/ml)	114,8189,40	229,81154,4	527,21466,6	409,31194,1
TZ (óra)	1,5510,50	3,3510,78	11,87110,35	1 1,54110,21
MRT (óra)	2,6410,74	5,8111,47	18,99111,84	1 7,58111,33

Az 1. ábrán bemutatjuk továbbá a vizsgált készítmények mindegyike esetében a plazmakoncentráció változását az idő függvényében.

A kapott eredmények azt mutatják, hogy a 4 mg dózist tartalmazó készítmény 4-5 órára biztosít megfelelő koncentrációt a plazmában, a 8 mg dózist tartalmazó készítmény 10-12 órára biztosít megfelelő koncentrációt a plazmában és a 16 mg dózist tartalmazó találmány szerinti készítmény 24 órára biztosít megfelelő koncentrációt a plazmában.

Jól látható, hogy a maximális plazmakoncentráció többékevésbé azonos a három készítmény esetében és 33-40 ng/ml között van.

A találmány szerinti készítménnyel kapott eredmény egyáltalán nem várt módon - mivel a terápiás hatás meghosszabbodik - nem jár együtt a Cmax jelentős csökkenésével. Statisztikailag nincs jelentős különbség a találmány szerinti galenusi készítmény és a hagyományos készítmények között (ANOVA, amelyet Bonferonni post-hoc vizsgálatok követnek).

Az eredmények azt is mutatják, hogy a találmány szerinti készítmény az ismert készítményekkel összehasonlítható hatásosságot biztosít még a beadás utáni első néhány óra alatt is, a

97366-1 886-MOI terápiás zóna gyors elérésével, 30 percen (üres gyomorra) vagy 90 percen (étkezés után) belül.

4. Példa

Az in vitro hatóanyaqleadási kinetika a különböző közegekben és az in vivo felszívódási kinetika közötti korrelációk összehasonlító vizsgálata

In vivo - in vitro összefüggés	Molsidomin 4 mg	Molsidomin 8 mg	Molsidomin 16 mg (üres gyomorra)	Molsidomin 1 6 mg (étkezés után)
pH 6,8	0,958	0,835	0,712	0,761
Savas pH-n (0,1 N HCI közeg	0,877	0,855	0,748	0,812
pH-függőség*	NA	0,817	0,719	0,755

NA = nem alkalmazható * Megjegyzés: A „pH-függöség” kifejezés azt jelenti, hogy az in vitro kioldódási vizsgálat során a vizsgált tablettákat:

órát pH = 1,3 értéken, percet pH = 5,0 értéken, órát pH=6,3 értéken, a fennmaradó időben pH = 7,0 értéken tartjuk.

Az összes korrelációs együttható szignifikáns (p<0,01; Pearson-féle teszt).

A legjobb korrelációt (0,958) az azonnal felszabaduló készítménnyel (molsidomin 4 mg) nyerjük, amely teljesen logikusnak tűnik. Valójában ismert, hogy minél bonyolultabb egy

97366-1 886-MOI galenusi készítmény, annál nehezebb korrelációt találni az in vitro felszabadulás és in vivo felszívódás között. A 8 mg molsidomint tartalmazó készítmény esetében a korreláció még mindig magas (0,855). A 16 mg molsidomint tartalmazó készítmény esetében a korreláció akkor a legjobb (0,812), amikor étkezés utáni kinetikával és savas közegben történő kioldódással számolunk. Általános értelemben az elnyújtott hatóanyagleadású készítmények esetében a korrelációk mindig jobbak, amikor a hatóanyagleadást savas közegben végezzük. Ezt azzal a ténnyel magyarázzák, hogy a molsidomin kinetikájának nagy része a gyomorban történő felszívódástól függ.

5. Példa

A találmány szerinti molsidomin készítmény beadásával kapott plazmakoncentráció vizsgálata az idő függvényében szorító fájdalomtól szenvedő idősebb betegek esetében

Harminchárom heveny koszorúér-elégtelenségnél jelentkező szívtáji szorító fájdalomban szenvedő beteg reggel 8 órai reggeli után 16 mg molsidomin (az 1. példának megfelelő készítmény) egyszeri dózisát kapja. A vizsgálandó csoport 22 férfiből és 11 nőből áll és átlagos életkoruk 62,6 + 1,3 év (a szélső értékek 49-73 év). A betegeket 7 csoportra osztjuk és vért veszünk 3, 6, 10, 14, 18, 22 és 24 órával a gyógyszer bevétele után a molsidomin meghatározása érdekében.

A 2. ábra mutatja a molsidomin átlagos plazmakoncentrációját és annak standard hibáját a vizsgált betegek 7 csoportjának mindegyikében.

Amint az ábra mutatja, az idősebb betegekben megfigyelt kinetikai profil nagyon jól összefügg azzal, amit a fiatal egés

97366-1 886-MOI zséges önkénteseknél megfigyeltünk (az 1. ábrán látható). Továbbá a Cmax, Tmax és felezési idő értékek is összevethetők.

Továbbá azt találtuk, hogy:

- a maximális koncentráció átlaga 36,0±10,8 ng/ml;

- a legmagasabb átlagos koncentrációt a 2-es csoportban figyeljük meg, 6 órával a molsidomin bevitele után;

- a koncentráció lassan csökken, mégpedig 50 %-kal a 8 óra alatt;

- A molsidomin plazmakoncentrációja 8 órán át állandó értéken marad, azaz a beadás után 14-22 órával és az átlag érték 16,5 és 18,1 ng/ml között ingadozik;

- 8,5±4,3 ng/ml maradék koncentráció még mindig megfigyelhető a 16 mg molsidomint tartalmazó egyszeri dózis beadása után 24 órával is.

6. Példa

A találmány szerinti molsidomin készítmény klinikai hatásossága és a plazmakoncentráció közötti korreláció vizsgálata

Tíz heveny koszorúér-elégtelenségnél jelentkező szívtáji szorító fájdalomban szenvedő betegnél legalább 3 napig vagy a béta-blokkolókat szedők esetében hosszabb ideig megvonjuk az összes szorító fájdalomra vonatkozó kezelési eljárást (elnyújtott-hatású nitro-származékok, molsidomin, kalcium antagonisták és/vagy béta-blokkolók); ezalatt az időszak alatt a betegeknek csak 5 mg izoszorbidin-dinitrátot tartalmazó nyelv alá helyezhető tabletta bevételét vagy nitroglicerin spray alkalmazását engedjük meg.

Ezek a betegek ezután a kevert, kettős duplavakos, véletlenszerű elrendezéssel végzett technika alapján vagy 16 mg

97366-1 886-MOI molsidomin egyszeri dózisát (az 1. példa szerinti készítmény) vagy placebot kapnak, beleértve a legalább 2 teljes napig tartó megvonási szakaszt.

A betegek között 8 férfi és 2 nő van, akiknek az átlagos kora 61,3±3,1 év (szélső értékek: 49 és 73).

A betegeket 7 csoportra osztjuk, és vérmintákat veszünk a gyógyszer vagy placebo bevitele után 3, 6, 10, 14, 18, 22 illetve 24 órával a molsidomin meghatározása érdekében egy cikloergométeren végzett terhelési teszt után.

A terhelési tesztet 30 Watt kezdeti terheléssel és a teszt végéig 3 percenként 30 Watt terheléssel növelve végezzük szorító fájdalom tüneteinek előidézésére, az elméleti maximális pulzusszám, vagy izomfáradtság, vagy biztonsági feltételek elérésére (szívbelseji vezetési vagy szívritmus rendellenességek, a vérnyomás esése 20 Hgmm-nél nagyobb mértékben, az ST szegmens csökkenése > 3 mm); rögzítjük az ECG-t és az artériás nyomást pihenéskor és a terhelési teszt során.

A találmány szerinti készítmény klinikai hatásosságát mennyiségileg a következők szerint határozzuk meg: a) a teljes vizsgálati időben jelentkező eltérés másodpercben kifejezve a placebo és molsidomin esetében;

b) a teljes elvégzett munkában jelentkező eltérés az egyes terhelési szintekhez számított Watt perc eredmények összességében kifejezve a placebo és molsidomin esetében.

A 3. ábra mutatja a 10 beteg mindegyikénél megfigyelt molsidomin plazmakoncentrációját és a megfelelő eltéréseket a teljes vizsgálati időben.

97366-1 886-MOI

Az X változó (a placebo és a molsidomin hatása alatt a teljes vizsgálati idők közötti eltérés) és az Y változó (a molsidomin plazmakoncentrációja) közötti regressziós egyenes egyenlete· Y=0,18 X + 5,35.

A Pearson-féle korrelációs együttható r értéke 0,88 (P<0,001), amely megfelel az r²=0,77 meghatározottsági együtthatónak, így a klinikai hatásosságban 77 %-os varianciával írható le a molsidomin plazmakoncentráció segítségével.

A másodfokú vagy négyzetes modell nem javítja a korrelációs együtthatót.

Ha a placebo és molsidomin hatása alatt végzett terhelési tesztek közötti 30 másodperces eltérést klinikailag szignifikánsnak tekintjük, úgy tűnik, hogy a hatásosság ezen szintjéhez szükséges molsidomin plazmakoncentráció 10,75 ng/ml, egy olyan érték, amely a gyakorlatban még 24 órával a találmány szerinti 16 mg molsidomin egyszeri beadása után is megvalósul (összevetve a 2. ábrával).

A 4. ábra mutatja a 10 beteg mindegyikénél megfigyelt molsidomin plazmakoncentrációját és a megfelelő eltéréseket a teljes elvégzett munka során.

Az X változó (a placebo és a molsidomin hatása alatt elvégzett teljes munka közötti eltérés) és az Y változó (a molsidomin plazmakoncentrációja) közötti regressziós egyenes egyenlete: Y=0,11 X + 5,90.

A Pearson-féle korrelációs együttható r értéke 0,86 (p=0,002), amely megfelel az r²=0,74 meghatározottsági együtthatónak, így a klinikai hatásosságban 74 %-os varianciával írható le a molsidomin plazmakoncentráció segítségével.

97366-1 886-MOI

Ha a placebo és molsidomin hatása alatt végzett terhelési tesztek közötti 50 Watt perc eltérést klinikailag szignifikánsnak tekintjük, úgy tűnik, hogy a hatásosság ezen szintjéhez szükséges molsidomin plazmakoncentráció 11,40 ng/ml, egy olyan érték, amely a gyakorlatban még 24 órával a találmány szerinti 16 mg molsidomin egyszeri beadása után is megvalósul (összevetve a 2. ábrával).

7. Példa

A találmány szerinti molsidomin készítmény klinikai hatásosságának vizsgálata

Kétszázhuszonkét testi megerőltetés okozta szorító fájdalomtól szenvedő beteg vesz részt egy placebo-kontrollált, dupla-vakos, véletlenszerű, több központban és több országban végzett vizsgálatban.

mg molsidomin (az 1. példa szerinti készítmény) egyszeri dózisának vagy placebónak a beadása után a betegek terhelési teszten esnek át egy cikloergométeren a gyógyszer bevétele után 2-24 órán belül. A terhelési kapacitás (a teljes elvégzett munka, Watt perc értékben kifejezve) jelentősen nagyobb a molsidomin hatása alatt, mint a placebo hatása alatt, mind statisztikailag (p<0,001), mind klinikailag (53 Watt perc átlagos javulás).

A 16 mg molsidomin (1. példa szerinti készítmény) azonos napi egyszeri dózisának beadása két hétig az akut beadás után megfigyelttel összehasonlítható javulást eredményez a fizikai

97366-1886-MOI teljesítményben, és ez a javulás, mind statisztikailag (p<0,001), mind klinikailag (58 Watt perc átlagos javulás) szignifikáns.

Ezek az eredmények mutatják a 16 mg-os molsidominhoz történő hozzászokás elmaradását a meghosszabbodott kezelés után (5. ábra). Ez továbbá azt is jelzi, hogy a terápiás hatásosság 24 órára hosszabbodik meg.

Megjegyezzük, hogy a vizsgálatban megfigyelt klinikai javulás teljes összhangban van a 4. ábrán bemutatott teljes munka/plazma molsidomin korrelációból levezetett klinikailag hatásos molsidomin plazmakoncentrációval.

Az 5, 6 és 7. példákban kapott eredmények a találmány szerinti molsidomin új galenusi készítményének eredetiségét mutatják be.

A készítmény legfontosabb előnyei a meglévő készítményekkel szemben a következőkben összegezhető:

- a plazma molsidomin koncentráció magas állandó szintjének (16,5-18,1 ng/ml) 8 órán keresztüli (a gyógyszer bevitele után 14-22 óra között) fenntartása;

- a heveny koszorúér-elégtelenségnél jelentkező szívtáji szorító fájdalomban szenvedő betegeknél jelentős klinikai hatásosságot biztosító állandó plazmakoncentráció, amelyet a terhelési kapacitás növekedése és a vér molsidomin koncentráció közötti szoros korreláció mutat, olyan javulást jelent, amely a gyógyszer beadása után 24 órával is fennmarad;

- a molsidominhoz történő hozzászokás elmaradása, a jelentős klinikai hatásosság a kezelés után 2 héttel is megmarad a heveny koszorúér-elégtelenségnél jelentkező szívtáji szorító fájdalomban szenvedő betegeknél.

97366-1 886-MOI

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Elnyújtott hatóanyagleadású, szilárd, orális, molsidomint tartalmazó galenusi készítmény, amely a molsidomin vagy egyik aktív metabolitjának terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza és az in vitro kioldódási sebessége, amelyet spektrofotometriásán mérünk 286 vagy 311 nm-en az Európai Gyógyszerkönyv harmadik kiadásában vagy az Amerikai Gyógyszerkönyv XXIV kiadásában ismertetett eljárás segítségével 50 fordulat/perc fordulatszámon, 500 ml 0,1 N HCI közegben, 37°C-on a következő:

- 1 óra után a molsidomin 15-25 %-a szabadul fel,

- 2 óra után a molsidomin 20-35 %-a szabadul fel,

- 6 óra után a molsidomin 50-65 %-a szabadul fel,

- 12 óra után a molsidomin 75-95 %-a szabadul fel,

- 18 óra után a molsidomin több mint 85 %-a szabadul fel,

- 24 óra után a molsidomin több mint 90 %-a szabadul fel, és az in vivo kapott molsidomin plazmakoncentrációcsúcs 2,5-5 órával, előnyösen 3-4 órával a készítmény beadását követően tapasztalható és a molsidomin koncentrációja a plazmában 25-40 ng/ml plazma.
2. Az 1. igénypont szerinti galenusi készítmény, amely egységdózisonként 14-24 mg, előnyösen 16-20 mg molsidomint tartalmaz.
3. Az 1-2. igénypontok bármelyike szerinti galenusi készítmény, amely galenusi készítmény tabletta, többszemcsés készítmény vagy gömbszemcsés készítmény.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti galenusi készítmény, amely egy olyan molsidomin hatóanyag-leadó rendszert

97366-1 886-MOI tartalmaz, amely egy elnyújtott hatóanyagleadású mátrixból vagy a molsidomin elnyújtott hatóanyagleadását lehetővé tevő bevonatot tartalmazó hagyományos készítményből áll.
5. A 4. igénypont szerinti galenusi készítmény, amely hatóanyag-leadó rendszer egy olyan aktív mátrixból áll, amely a molsidominnal vagy annak egy aktív metabolitjával összekeverve egy vízzel vagy vizes folyadékkal érintkezve nagy duzzadóképességű polimer anyagot és egy gélesíthetö polimer anyagot tartalmaz, lehetőség szerint a polimer anyag egyféle polimer anyagból áll, amely mind kedvező duzzadást, mind kedvező gélesedési tulajdonságokkal rendelkezik és a mátrix adott esetben különféle szokásos segédanyagokat is tartalmaz, különösen a jó tömöríthetőségi tulajdonságok biztosítása érdekében.
6. Az 5. igénypont szerinti galenusi készítmény, amely segédanyagokat a töltőanyagok, például laktóz, kenőanyagok, például magnézium-sztearát, granulálószerek, például polivinilpirrolidon, ömleszthetöséget javító szerek, például kolloid szilícium-dioxid és színezékek, például vas-oxid közül választjuk.
7. Az 5-6. igénypontok bármelyike szerinti galenusi készítmény, amely aktív mátrix olyan nagy molekulatömegű hidroxipropil-metil-cellulózból, például különösen a METHOCEL® K100M terméknéven ismert termékből áll, amely mind duzzadási, mind gélesedési tulajdonságokkal rendelkezik.
8. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti galenusi készítmény, amely aktív mátrix egy lipofil anyagot is tartalmaz, így elősegíti a molsidomin felszabadulási sebességének szabályozását.
9. A 8. igénypont szerinti galenusi készítmény, amely lipofil anyagot a hidrofób lipid vegyületek, például a keményített rici-

97366-1 886-MOI nusolaj, azaz Cutina, sztearil-, ketosztearil- és cetil-alkoholok, mono-, di- és trig I iceridek, például glicerin-palmitosztearát és glicerin-monooleát és szilárd paraffin közül választjuk.
10. A 9. igénypont szerinti galenusi készítmény, amely lipofil anyag a glicerin-behenát, például a COMPRITOL® 888 ATO terméknéven ismert termék.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti galenusi készítmény, amely többrétegű tabletta, amely előnyösen a molsidomint magában foglaló aktív réteget tartalmaz legalább egy inaktív réteggel együtt, amely előnyösen az aktív réteggel lényegesen azonos anyagból áll, de nem tartalmaz molsidomint.
12. A 11. igénypont szerinti galenusi készítmény, amely egy aktív réteget tartalmaz két inaktív réteg közé beágyazva.

A meghatalmazott:

Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft. dr. Molnár István szabadalmi ügyvivőjelölt

97366-1 886-MOI