JPH11501026A

JPH11501026A - イソソルビド−５−モノナイトレートの使用

Info

Publication number: JPH11501026A
Application number: JP8526186A
Authority: JP
Inventors: ニユーベルイ，グンナー
Original assignee: アストラ・アクチエボラーグ
Priority date: 1995-02-28
Filing date: 1995-02-28
Publication date: 1999-01-26
Also published as: WO1996026722A1; MX9706492A; KR19980702554A; AU2269495A

Abstract

(57)【要約】ヒトまたは動物における単独収縮期高血圧の処置用医薬の製造のためのイソソルビド−５−モノナイトレートの新規な使用、ならびに単独収縮期高血圧に罹患している患者における卒中のリスクを低下させる方法において、そのような患者にイソソルビド−５−モノナイトレートの有効量を投与することからなる方法。

Description

【発明の詳細な説明】イソソルビド−５−モノナイトレートの使用本発明は、医薬化合物における改良に関し、とくに新規な製剤および心臓薬のための使用に関する。 1980年代に開始され、なお継続されている調査研究により、単独収縮期高血圧（ISH）には卒中のリスクの上昇を伴うことが明らかにされてきた。５０〜７９歳の年齢群の男性および女性の両者で、ＩＳＨ患者のリスクは正常血圧者の場合の２〜４倍大きいことが見出されている。ＩＳＨは一般に、収縮期血圧（SBP）１６０mmHg以上、拡張期血圧（DBP）９５mmHg以下と定義される。 1991年における一つの研究では、ＳＢＰが 160〜219 の範囲でＤＢＰが９０未満の６０歳以上の患者について、抗高血圧処置は、非処置群に比べて処置群で非致死的卒中のリスクを３６％低下させたことを示している。この種の研究に関連して、様々な年齢の対象における動脈圧と血流の関係が検討され、各種サイズの動脈に対する血管拡張剤としてのニトログリセリンの効果についての臨床試験が行われている。ニトログリセリンによるこれらの臨床試験の目的の一つは、収縮期血圧の低下が卒中のリスクの低下に有益であると考えられていたことから、収縮期血圧を選択的に低下させることが可能かどうかであった。ＩＳＨに罹患している患者でも、患者が睡眠中の夜間には、収縮期血圧は低下することも知られている。したがって、原理的には、関連薬物のレベルを２４時間ベースで維持することはそれほど重要ではなく、これにより治療が単純化される可能性がある。しかしながら現在まで、ニトログリセリンの使用に基づくＩＳＨの満足できる治療法は出現していない。本発明者らは今回イソソルビド−５−モノナイトレートの使用により、ＩＳＨの処置のために満足できる治療法を提供できることを発見した。イソソルビド− ５−モノナイトレート（以下、５−ＩＳＭＮという）は狭心症の処置に臨床的に繁用されているが、本発明者らは今回、５−ＩＳＭＮの１日１回投与が、とくに日中、収縮期血圧を選択的に低下させ、したがって、卒中のリスクが高い患者においてそのリスクを軽減できることを発見した。本発明は、ヒトおよび動物の単独収縮期高血圧の処置用医薬の製造における、イソソルビド−５−モノナイトレートの使用を提供する。本発明はまた、単独収縮期高血圧に罹患している患者に、収縮期血圧の選択的低下をもたらすのに十分な量のイソソルビド−５−モノナイトレートを投与することによる、これらの患者の卒中のリスクを低下させる方法を提供する。本発明者らは、長時間放出型製剤の５−ＩＳＭＮによる処置がＩＳＨの処置のとくに満足できる治療形態であることを見出した。単位剤形あたり６０mgの５− ＩＳＭＮを含有し、Imdurの登録商標名で販売されている市販の長時間放出型製剤の一つが、ＩＳＨの１日１回処置にとくに適していることを見出したのである。Imdurは経口投与用に設計され、通常６０mgの５−ＩＳＭＮの実質的にすべてを約１２時間を要して放出する。本発明者の臨床試験により、Imdur製剤は５− ＩＳＭＮを１２〜１６時間にわたり血流中への吸収に利用することを可能にし、したがって、この治療方法は、通常朝覚醒直後における１日１回投与に理想的であることが指摘された。５−ＩＳＭＮの長時間放出型製剤としての使用による更なる利点は、５−ＩＳＭＮに対する耐性の発現が回避されることである。５−ＩＳＭＮによる狭心症の処置は投与量２０〜３０mgの１日２〜３回の長期にわたる投与で薬物耐性を招くこと、換言すれば、同一の治療効果を維持するためには投与量を絶えず増量しなければならないことが、臨床試験により既に確立されている。１日１回６０mgの長時間放出型製剤の投与では、この耐性の問題が回避され、もちろん、同時に患者のコンプライアンスも改善される。これらの利点は５−ＩＳＭＮをＩＳＨの処置に用いた場合にも観察される。長時間放出型製剤による１日１回用量の５−ＩＳＭＮの使用は、５−ＩＳＭＮの血漿濃度を投与直後の覚醒時に最高に、２４時間サイクルの最終部分である睡眠時間に最低になる傾向を示すというさらに他の利点を生じる。これはＩＳＨの処置における要求にとくによく合致する。ＳＢＰの選択的な低下が必要な覚醒時に高い血漿濃度を示し、ＳＢＰがともかく低下する傾向のある睡眠時間の間には日中のレベルに比較して血漿濃度が低下するからである。ＩＳＨの処置に使用する５−ＩＳＭＮのソースとしては、市販品を入手できることからImdur長時間放出型製剤がとくに便利であるが、技術的な観点からは他の製剤も許容される。Imdurでは、活性成分の５−ＩＳＭＮはパラフィンワックスとケイ酸アルミニウムアルカリ金属塩をベースとした不活性な不溶性多孔性マトリックス内に含有されている。しかしながら、長時間放出型製剤は医薬工業において極めてよく知られていて、異なった比率のパラフィンワックスとケイ酸アルミニウムナトリウム、異なった種類のパラフィンワックスとケイ酸アルミニウムナトリウムをベースとして、または他の不活性な不溶性多孔性マトリックス形成ポリマーを用いた他の種類の不活性な不溶性多孔性マトリックスを使用することもできる。長時間放出型製剤のベースとしての不活性多孔性マトリックス系の使用に代えて、ＩＳＨの処置用に、活性成分の５−ＩＳＭＮのコアを放出速度調節用のポリマー膜でコーティングした長時間放出型製剤中に５−ISMNを処方することもできる。このようなコーティングされたビーズは、胃内で溶解してコーティングされたビーズを放出するゼラチンカプセルに充填するか、またはコーティングされたビーズを放出する急速の崩壊性の錠剤に、他の慣用の賦形剤とともに圧縮することができる。コーティングされたビーズはそれぞれが、適当な時間にわたって５−ＩＳＭＮを放出する送達単位として働くことができる。放出速度はフィルム形成ポリマーの適用量および／またはフィルム中の可溶性および不溶性ポリマーならびに他の成分の間の比を変動させることによって変化させることができる。たとえば、ビーズ自体は乳糖またはマンニトールとセルロースおよびデンプンで処方された５−ＩＳＭＮから構成することができる。このような製剤はコーティングしないでそのまま正常な放出製剤として実際に使用できる。正常な放出製剤をついで水溶性および水不溶性セルロース誘導体の混合物を基剤とすることができる放出速度調節フィルムによりコーティングすることが可能である。本技術分野でよく知られた操作に従い、これらは“Eudragit”の商品名で販売されている様々な等級のポリマーの、インビボにおいて活性成分の所望の放出速度を与えるように選ばれた比率での混合物とすることができる。上述のように、１日１回用量の投与を可能にし、それによって耐性の発現および患者の劣悪なコンプライアンスの問題を回避するために、長時間放出型製剤が通常望ましいが、５−ＩＳＭＮの即時放出が有用な一面もあり、このような製剤は通常、たとえば慣用の錠剤用賦形剤を用いて錠剤の形態に調製される。たとえば５−ＩＳＭＮは充填材料として乳糖および／またはセルロース、崩壊剤としてデンプン、ならびに慣用の滑沢剤および結合剤によって製剤化することができる。このような即時放出錠は通常、処方された薬物含量の８０％以上を、インビトロ試験で３０分以内に放出し、そのインビボにおける挙動も同様である。５−ＩＳＭＮの量に関しては、インビボの放出率が最初の１時間以内に約４０％未満、最初の２時間以内に約５５％未満、最初の６時間以内に約８５％未満であり、実質的に全活性成分が１２〜１６時間以内に放出される長時間放出型製剤による１日１回の投与ベースの利用を可能にする１日用量６０mgの５−ＩＳＭＮがＩＳＨの処置に適当な薬物療法を提供することが見出された。より少量もしくはより多量のたとえば３０mg〜１２０mgの５−ＩＳＭＮを含む製剤も使用できるが、この場合５−ＩＳＭＮの適当な血漿レベルの達成を考慮することが必要である。以下の実施例は本発明を例示するものである。実施例１この実施例には即時放出型の錠剤を記載する。成分は以下の通りである。５−ＩＳＭＮ２０ mg 乳糖（充填剤）２７０ mg 微結晶セルロース（充填剤）６０ mg トウモロコシデンプン（崩壊剤）１０ mg ステアリン酸マグネシウム（滑沢剤）３.６mg ポリビニルピロリドン（結合剤）３ mg エタノール適量実施例２この実施例には、放出速度調節ポリマー膜でコーティングした即時放出ビーズを記載する。５−ＩＳＭＮ３０重量％乳糖またはマンニトール（充填剤）２５％w/w 微結晶セルロース（充填剤）３０％w/w トウモロコシデンプン（崩壊剤）１５％w/w 水適量錠剤用の成分を水の補助により一緒に製剤化し、ついで成分を錠剤化したのち水を蒸発させる。得られた錠剤をついで、慣用方法により、５０％w/wのエチルセルロースおよび５０％w/wのEudragit RLのメチレンクロリド／イソプロピルアルコール溶液からなるフィルムでコーティングする。フィルムコーティングはインビトロにおける５−ＩＳＭＮの放出速度が、最初の１時間以内で４０％未満、最初の２時間以内で５５％未満、最初の６時間以内で８５％未満であり、１２時間以内に実質的に１００％の活性成分が放出されるような厚さで適用される。実施例３この実施例は、長時間放出型Imdur製剤を用いた臨床実験を記載する。収縮期血圧（SBP）の有意な選択的低下が認められる。この特定の試験は、７０例の狭心症患者群から選択された11例の患者群について実施された。１１例の患者群は、ベースラインにおける座位または立位での日中収縮期血圧が１６０mmHg以上の基準で選択された。試験はImdur製剤中の６０m g長時間放出型５−ＩＳＭＮを用いて行った。試験はImdurまたはプラセボを患者に１日１回覚醒直後に経口的に服用させる二重盲検交差試験によって実施した。各処置期間は２週間継続し、２週間のプラセボ投与期間を先行させた。これらの患者はすべて狭心症患者であり、試験中を通じて慢性的なβ−アドレナリン受容体遮断療法による処置も継続された。血圧はImdurまたはプラセボそれぞれの投与３時間後に測定した。収縮期および拡張期血圧を、常法によりカフを用いて測定した。収縮期血圧は立位または座位で測定した。以下の結果が１１例の患者群について得られた。収縮期血圧を表１に、拡張期血圧を表２に示す。プラセボに比較して、表１の収縮期血圧ではImdur処置時の低下は座位の患者において２０mm、標準偏差１７mm、ｐ＜０．０１であり、立位の測定での低下は１９mm、標準偏差１６mm、ｐ＜０．０１である。これらの結果は、Imdur投与後３時間におけるこれらの高血圧患者の収縮期血圧の有意な低下を示している。一方、表２ではこれらは、座位における差６mm、標準偏差１０mm、ｐ＜０.０５であり、立位の測定では低下３mm、標準偏差１０mmを示している。比較の目的のみで包含させた拡張期血圧の結果は、長期放出型Imdur製剤の投与３時間後に測定した収縮期血圧の選択的な低下であることを示している。上述の比較結果はImdur処置をプラセボと比較したものである。プラセボ群内にも収縮期血圧のある程度の低下が見られるので、この患者群についてImdur処置とベースライン測定値の間で比較を行えば、Imdur投与３時間後の収縮期血圧の選択的な低下はさらに顕著である。これらの結果は、収縮期血圧の低下が拡張期血圧を維持する交感神経性反応を引き起こすという理論に合致する。ＩＳＨに罹患している高齢患者ならびに狭心症患者では、これは、心臓への循環は拡張期血圧に依存し、拡張期血圧が下がりすぎるとこの循環が障害されることから、有利である。これが多分、慣用の抗高血圧薬、とくに血管系に作用する薬物が、収縮期血圧と同時に拡張期血圧も低下させるために、ＩＳＨの処置にはあまり効果がない理由と思われる。実施例４この実施例には、別の狭心症患者群に対して行われた類似の試験を記載する。これらの患者の一部は試験期間を通じてβ−遮断剤の投与も受けていた。同時に β−遮断剤治療を受けていた患者とβ−遮断剤治療を受けていなかった患者の間で収縮期血圧の低下に有意な差は認められないことが見出された。この試験は４４例の狭心症患者群に対して行われ、これらの患者のほとんど大部分は少なくとも１６０mmの収縮期血圧基礎値を示した。この試験は無作為二重盲検、二重ダミー交差投与基準により、Imdur製剤中の５−ＩＳＭＮ６０mgおよびプラセボを用いて行った。薬剤は覚醒直後に１日１回投与した。２週間のプラセボ投与期間ののちに、２回の４週間の実薬投与期間を設けた。患者の年齢範囲は５０〜８３歳であった。収縮期血圧は臥位で薬剤投与５分後に測定し、立位での収縮期血圧は薬剤投与６分後に測定した。血圧は通常の腕部カフによって測定した。結果は以下の表３に水銀柱mmで示す。これらの結果は、臥位での収縮期血圧にはImdurは８mmの低下、１４mmの標準偏差、ｐ＝0.002をもたらし、一方、立位における測定ではImdur処置は７mmの低下、標準偏差２０mm、ｐ＜０.０３をもたらした。これらの結果は、上述の場合と同様に、Imdur処置による立位および臥位の両測定での収縮期血圧の統計的に有意な低下を示している。結果は上述の４４例の患者を含む106例の患者群で実施した類似の臨床試験からも分析した。血圧はこの場合も、臥位では薬剤投与５分後、立位では薬剤投与１分および６分後に測定した。得られた結果は以下の表４に水銀柱mmで示す。これらの結果は、臥位および立位の両測定においてImdurに帰せられる収縮期血圧の統計的に有意な低下を示し、また拡張期血圧に比較して収縮期血圧におけるはるかに著明な選択的性質の低下を指摘している。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９７年３月１３日【補正内容】請求の範囲１．単独収縮期高血圧の処置用の長時間放出型製剤としての医薬の製造のためのイソソルビド−５−モノナイトレート（５−ＩＳＭＮ）の使用。２．単独収縮期高血圧患者の卒中のリスクを低下させる長時間放出型製剤としての医薬の製造のためのイソソルビド−５−モノナイトレート（５−ＩＳＭＮ）の使用。３．ヒトまたは動物患者における単独収縮期高血圧の処置方法において、そのような処置を必要とする患者に長時間放出型製剤からイソソルビド−５−モノナイトレート（５−ＩＳＭＮ）の有効量を投与することからなる方法。４．単独収縮期高血圧に罹患しているヒトまたは動物患者における卒中のリスクを低下させる方法において、そのような処置を必要とする患者に長時間放出型製剤からイソソルビド−５−モノナイトレート（５−ＩＳＭＮ）の有効量を投与することからなる方法。５．５−ＩＳＭＮは２４時間の間に１回だけ長時間放出型製剤から投与される請求項１〜４のいずれかに記載の使用。６．５−ＩＳＭＮは経口的に投与される請求項１〜５のいずれかに記載の使用。７．長時間放出型製剤は単位用量あたり６０mgの５−ＩＳＭＮを含有する請求項６記載の使用。８．長時間放出型製剤は約１２時間にわたって少なくとも６０mgの５−ＩＳＭＮを放出する製剤である請求項６記載の使用。９．長時間放出型製剤は、１２〜１６時間にわたって５−ＩＳＭＮを血流中への吸収に利用可能にする製剤である請求項６〜８のいずれかに記載の使用。 10．５−ＩＳＭＮはパラフィンワックスとケイ酸アルミニウムアルカリ金属塩をベースとした不活性な不溶性多孔性マトリックスの長時間放出型製剤から経口的に投与される請求項１〜９のいずれかに記載の使用。 11．５−ＩＳＭＮは５−ＩＳＭＮのコアが放出速度調節用のポリマー膜によってコーティングされた長時間放出型製剤から経口的に投与される請求項１〜９のいずれかに記載の使用。 12．ポリマー膜は水溶性および水不溶性セルロース誘導体の混合物から構成される請求項１１記載の使用。 13．５−ＩＳＭＮは２４時間の間に１回だけ、５−ＩＳＭＮの最高血漿濃度が患者の覚醒時間に、５−ＩＳＭＮの最低血漿濃度が患者の睡眠時間に生じる時点で投与される請求項１〜１２のいずれかに記載の使用。 14．５−ＩＳＭＮは、５−ＩＳＭＮのインビボ放出率が最初の１時間以内で約４０％未満、最初の２時間以内で約５５％未満、最初の６時間以内で約８５％未満であり、１２〜１６時間以内に実質的にすべての５−ＩＳＭＮが放出される長時間放出型製剤から経口的に投与される請求項１〜１３のいずれかに記載の使用。

Claims

【特許請求の範囲】１．単独収縮期高血圧の処置用医薬の製造のためのイソソルビド−５−モノナイトレート（５−ＩＳＭＮ）の使用。２．単独収縮期高血圧患者における卒中のリスクを低下させる医薬の製造のためのイソソルビド−５−モノナイトレート（５−ＩＳＭＮ）の使用。３．ヒトまたは動物患者における単独収縮期高血圧の処置方法において、その処置を必要とする患者にイソソルビド−５−モノナイトレート（５−ＩＳＭＮ）の有効量を投与することからなる方法。４．単独収縮期高血圧に罹患しているヒトまたは動物患者における卒中のリスクを低下させる方法において、その処置を必要とする患者にイソソルビド−５−モノナイトレート（５−ＩＳＭＮ）の有効量を投与することからなる方法。５．５−ＩＳＭＮは２４時間の間に１回だけ投与する請求項１〜４のいずれかに記載の使用または方法。６．５−ＩＳＭＮは長時間放出型製剤として経口的に投与する請求項１〜５のいずれかに記載の使用または方法。７．長時間放出型製剤は単位用量あたり６０mgの５−ＩＳＭＮを含有する請求項６記載の使用または方法。８．長時間放出型製剤は約１２時間にわたって少なくとも６０mgの５−ＩＳＭＮを放出する製剤である請求項６または７に記載の使用または方法。９．長時間放出型製剤は、１２〜１６時間にわたって５−ＩＳＭＮを血流中への吸収に利用可能にする製剤である請求項６〜８のいずれかに記載の使用または方法。 10．５−ＩＳＭＮはパラフィンワックスとケイ酸アルミニウムアルカリ金属塩をベースとした不活性な不溶性多孔性マトリックスの長時間放出型製剤から経口的に投与される請求項１〜９のいずれかに記載の使用または方法。 11．５−ＩＳＭＮは５−ＩＳＭＮのコアが放出速度調節用のポリマー膜によってコーティングされた長時間放出型製剤から経口的に投与される請求項１〜９のいずれかに記載の使用または方法。 12．ポリマー膜は水溶性および水不溶性セルロース誘導体の混合物から構成される請求項１１記載の使用または方法。 13．５−ＩＳＭＮは２４時間の間に１回だけ、５−ＩＳＭＮの最高血漿濃度が患者の覚醒時間に、５−ＩＳＭＮの最低血漿濃度が患者の睡眠時間に生じる時点で投与される請求項１〜１２のいずれかに記載の使用または方法。 14．５−ＩＳＭＮは、５−ＩＳＭＮのインビボ放出率が最初の１時間以内で約４０％未満、最初の２時間以内で約５５％未満、最初の６時間以内で約８５％未満であり、１２〜１６時間以内に実質的にすべての５−ＩＳＭＮが放出される長時間放出型製剤で経口的に投与される請求項１〜１３のいずれかに記載の使用または方法。