CZ297439B6 - Deriváty chinolinu - Google Patents
Deriváty chinolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297439B6 CZ297439B6 CZ20003849A CZ20003849A CZ297439B6 CZ 297439 B6 CZ297439 B6 CZ 297439B6 CZ 20003849 A CZ20003849 A CZ 20003849A CZ 20003849 A CZ20003849 A CZ 20003849A CZ 297439 B6 CZ297439 B6 CZ 297439B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethyl
- methyl
- dihydro
- hydroxy
- oxoquinoline
- Prior art date
Links
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title claims description 12
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 7
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N laquinimod Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 GKWPCEFFIHSJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 4
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- NHDURIXSKYSQOE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Br)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 NHDURIXSKYSQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- DVCXLZGKWGUOIH-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-hydroxy-5-methoxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(OC)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 DVCXLZGKWGUOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UODJYZJOKPIRKX-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-9-hydroxy-6-methyl-7-oxo-n-phenyl-[1,3]dioxolo[4,5-f]quinoline-8-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C3OCOC3=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 UODJYZJOKPIRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 claims description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- DIKSYHCCYVYKRO-UHFFFAOYSA-N n,5-diethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(CC)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 DIKSYHCCYVYKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NNDZSFODGTZLGR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-hydroxy-1,5-dimethyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(C)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 NNDZSFODGTZLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 48
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 abstract description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002101 electrospray ionisation tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 4
- OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N N-Ethylaniline Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1 OJGMBLNIHDZDGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CN=C21 BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKFAWBMSCAGKKE-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1h-indole-2,3-dione Chemical group CCC1=CC=CC2=C1C(=O)C(=O)N2 CKFAWBMSCAGKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- JTNIHKXKXQMSJA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-5-methoxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1OC JTNIHKXKXQMSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 3
- UFNDNNCDEFJCHU-RMKNXTFCSA-N (2e)-2-hydroxyimino-n-phenylacetamide Chemical compound O\N=C\C(=O)NC1=CC=CC=C1 UFNDNNCDEFJCHU-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 2
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- GPKUGWDQUVWHIC-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.NNC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(NN)C=C1 GPKUGWDQUVWHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCOC2=C1 XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBRIFIJRKJGEI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C#N BNBRIFIJRKJGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQYJDHTHFAPRN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C#N OGQYJDHTHFAPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSUNTAGFYWVNHL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-(methylamino)benzonitrile Chemical compound CNC1=CC=CC(OC)=C1C#N WSUNTAGFYWVNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKPQMFZCBTTAT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(N)=C1 AMKPQMFZCBTTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSTCQCRFIBGXKV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-methoxy-1-methyl-2-oxo-n-phenyl-n-propylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(OC)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CCC)C1=CC=CC=C1 NSTCQCRFIBGXKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAHJLLJQGJMMRD-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-methoxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C(=O)C(C(O)=O)=C(O)C2=C1C=CC=C2OC NAHJLLJQGJMMRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTNXAOYQSMDKPG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1,3-benzodioxole-4-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=C2OCOC2=C1C(O)=O WTNXAOYQSMDKPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWDIVTIDNORLEL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(O)=C(C(O)=O)C(=O)N(C)C2=C1 AWDIVTIDNORLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPWASXAISRFCAR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC(Cl)=C2C=C(C(N)=O)C(=O)N(C)C2=C1 LPWASXAISRFCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXQWGNOYOMOACS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenyl-n-propan-2-ylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C(C)C)C1=CC=CC=C1 SXQWGNOYOMOACS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXJTIYXWABWRX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenyl-n-propylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(Cl)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CCC)C1=CC=CC=C1 WOXJTIYXWABWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZNMSDJHIGYFZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-6-phenylquinoline-3-carboxamide;sodium Chemical compound [Na].C=1C=C2N(C)C(=O)C(C(=O)NCC)=C(O)C2=C(Cl)C=1C1=CC=CC=C1 SCZNMSDJHIGYFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLRUCDIVVJMXEB-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CCC1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 HLRUCDIVVJMXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003797 carpal joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- LXQXGFPPYLKKSD-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-diethylpropanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LXQXGFPPYLKKSD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000001779 embryotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000238 embryotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- IYWKGSRCHFLRJY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-5-(trifluoromethyl)quinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1C(F)(F)F IYWKGSRCHFLRJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POQZLXDTXDVHMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1Cl POQZLXDTXDVHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJMGBHWJLZJEJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-fluoro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1F XLJMGBHWJLZJEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STCYOJXCIYBAAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 9-hydroxy-6-methyl-7-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-f]quinoline-8-carboxylate Chemical compound C1=C2N(C)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C2OCOC2=C1 STCYOJXCIYBAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 208000017561 flaccidity Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 210000000878 metatarsophalangeal joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- JZLIXBIHMYIWKW-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenyl-5-(trifluoromethoxy)quinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(OC(F)(F)F)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 JZLIXBIHMYIWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMBXHYWYLOGUKC-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 JMBXHYWYLOGUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNDBGOIFJVDFIY-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=C(F)C=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1 XNDBGOIFJVDFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003950 pathogenic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Vynález se týká derivátu chinolinu obecného vzorce (I), kde R se vybírá ze skupiny tvorené z ethylu, n-propylu, isopropylu, n-butylu, isobutylu, sek-butylu a allylu; R.sub.4.n. se vybírá ze skupiny tvorené z vodíku a farmaceuticky prijatelných anorganických a organických kationtu; R.sub.5.n. se vybírá ze skupiny tvorené z methylu, ethylu, n-propylu, isopropylu, skupin methoxy-, ethoxy-, chlor-, brom-, CF.sub.3.n. a OCH.sub.x.n.F.sub.y.n.; u kterého x = 0 az 2, y = 1 az 3 s podmínkou, ze x + y =3; R.sub.6.n. je vodík; nebo R.sub.5.n. a R.sub.6.n. jsou spolecne methylendioxy; a jakéhokoliv jejich tautomeru. Vynález se týká pouzití pro výrobu farmaceutických prípravku pro lécbu savcu trpícíchonemocneními odvíjejícími se od autoimunity a patologických zánetu, obsahujících slouceninu obecného vzorce (I), poprípade obsahujících soucasne farmaceuticky prijatelný nosic, eventuelne dalsí farmakologicky úcinnou látku. Téz jsou zahrnuty postupyprípravy sloucenin obecného vzorce (I).
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových derivátů chinolinu, způsobu jejich přípravy, přípravků, které se obsahují a způsobu jejich používání při klinickém léčení chorob pocházejících od autoimunity jako je například roztroušená skleróza, na inzulínu závislá diabetes melitus, systémová lupus erythematosus, revmatická artritida, zánětlivé onemocnění střev a psoriáza a dále takových onemocnění, u nichž hraje hlavní úlohu patologický zánět jako u astmatu, atherosklerózy, mrtvice a Alzheimerovy choroby. Předložený vynález se týká zvláště nových derivátů chinolinu vhodných při léčbě například roztroušené sklerózy a jejích projevů.
Dosavadní stav techniky
Autoimunní onemocnění, např. roztroušená skleróza (MS), diabetes melitus závislý na podávání inzulínu (IDDM), systémová lupus erythematosus (SLE), revmatická artritida (RA), zánětlivé onemocnění střev (1BD) a psoriáza představují napadení lidského imunitního systému, které může být systémového původu nebo jiného původu namířeného proti jednotlivým tělesným orgánům. Objevují se jako onemocnění, při kterých imunitní systém vytváří poruchy a namísto zprostředkování ochranných funkcí se chová jako agresor (1).
MS je nejobecnějším získaným neurologickým onemocněním mladých dospělých lidí v západní Evropě a Severní Americe. Ta představuje proti jiným neurologickým onemocněním této skupiny větší handicap a finanční ztráty a to jak na ztrátě výdělku, tak na lékařské péči. Ve Spojených Státech je přibližně 250 000 případů MS. Přesto, že příčina MS je neznámá, pokrok ve výzkumu při zobrazování mozku, v imunologii a v molekulární biologii zlepšil porozumění této chorobě. K léčbě se MS běžně používá několik terapií, avšak žádná z nich jednotlivě nepředstavila dramatickou účinnost léčby. Běžný způsob léčby MS spadá do tří kategorií: léčby akutního podráždění, tlumení postupující choroby a terapie specifických symptomů. MS ovlivňuje centrální nervový systém a aktivuje demyelinační pochod, tj. ztrácí se myelinový ochrana a chrání se axony. Myelin vytváří izolační látku umožňující rychlé vedení nervových impulzů. Při demyelinaci se tato vlastnost evidentně ztrácí. I když nerozumíme patogenním mechanizmům odpovědným za MS, některé cesty ukazují, že demyelinace má imunopatologický základ. Patogenní léze a plaky jsou charakterizovány infiltrací imunologicky aktivních buněk jako jsou makrofágy a aktivované T-buňky (2).
V US patentech 4 547 511 a 4 737 871 a v EP 59 698 jsou nárokovány některé deriváty N-aiyl1,2—dihydro-4—substituovaného 1—alkyl—2—oxochinolin—3—karboxamidu jako prostředek ke zlepšení buněčné imunity. Sloučenina
CH3
Rochinimex [Roquinimex] známá jako rochinimex [Roquinimex] (Měrek Index, 12. vyd., č. 8418; Linomide(R) LS2616, Nmethyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid) náleží do této řady sloučenin. Rochinimex byl uváděn jako látka s mnohačetnými imunomodulačními účinky bez doprovodné obecné imunosuprese (3-12).
Dále jsou v US patentu 5 580 882 nárokovány deriváty chinolin-3-karboxamidu jako látky vhodné k léčbě stavů spojených s MS. Sloučeninou, jíž se zvláště dává přednost je rochinimex [rocquinimex], V US patentu 5 594 005 jsou nárokovány deriváty chinolin-3-karboxamidu jako látky vhodné k léčbě diabetů typu I. Přednost se dává zvláště sloučenině rochinimex [roquinimex]. Ve WO 95/24195 jsou nárokovány deriváty chinolin-3-karboxamidu jako látky vhodné k léčbě IBD. Sloučeninám, jímž se dává zvláště přednost jsou rochinimex [roquinimex] a jeho sole. Ve WO 95/24196 jsou nárokovány deriváty chinolin-3-karboxamidu jako látky vhodné k léčbě psoriázy. Sloučeninám, jímž se dává zvláště přednost jsou rochinimex [roquinimex] a jeho sole.
Při klinických zkouškách porovnávajících rochinimex s placebo bylo uváděno, že rochinimex je slibný při léčbě stavů spojených sMS (13, 14). S rochinimexem jsou spojeny ovšem i některé vážné nevýhody. Bylo například zjištěno, že u krys teratogenní a u lidí působí vedlejší účinky podle velikosti dávky, např. syndrom podobný chřipce, což brání plnému využití klinického potenciálu této sloučeniny. Ve WO 92/18483 jsou dále nárokovány deriváty chinolinu substituované v poloze 6 skupinou RaS (O)n (RA = nižší alkyl nebo aryl; n = 0 - 2), které mají imunomodulační, protizánětlivý a protinádorový účinek.
Zástupci typu a vzorce výše specificky zmíněných sloučenin jsou vyjmuty z rozsahu předloženého vynálezu.
Popis vynálezu
Prvotním předmětem předloženého vynálezu je zavedení strukturně nových sloučenin chinolinu, které svým farmakologickým profilem s vysokým účinkem na pokusné modely a nízkou úrovní vedlejších účinků jsou vhodné pro léčbu onemocnění pocházejících zautoimunity a patologických zánětů. Příklady takových onemocnění jsou roztroušená skleróza, diabetes melitus závislá na inzulínu, systémová lupus erythematosus, revmatická arthritida, zánětlivé onemocnění střev a psoriáza a dále takových onemocnění, kde hraje hlavní úlohu zánět, jako je například astma, atheroskleróza, mrtvice a Alzheimerova choroba. Předložený vynález s týká zvláště nových derivátů chinolinu vhodných pro léčbu například roztroušené sklerózy a jejích projevů.
Překvapivě bylo zjištěno, že deriváty chinolinu obecného vzorce 1
kde
R se vybírá z ethylu, n-propylu, isopropylu, n-butylu, isobutylu, sek-butylu a allylu;
R4 se vybírá z vodíku a farmaceuticky přijatelných anorganických kationtů jako je například sodík, draslík a vápník a organických kationtů jako je například monoethanolamin, diethanolamin, dimethylaminoethanol, morfolin a podobných;
R5 se vybírá z methylu, ethylu, n-propylu, isopropylu, skupin methoxy-, ethoxy-chlorbrom-, CF3 a OCHxFy;
u něhož x = 0 - 2, y = 1 - 3 s podmínkou, že x + y = 3;
Ré je vodík; nebo
R5 a R(, jsou společně methylendioxy;
jsou neočekávaně účinná a specifické při léčbě jedinců trpících autoimunními nebo zánětlivými onemocněními.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou existovat v různých tautomemích formách a jsou do nich zahrnuty všechny tyto formy.
Při řešení jemuž se ve vynálezu dává přednost je R4 vodík nebo sodík a R5 je ethyl, methoxy skupina, chlor nebo brom a R5 a Rí jsou společně methylendioxy a R je ethyl nebo n-propyl a zvláště ethyl.
Mnohá lidská autoimunní onemocnění mají pokusné modely nastávající spontánně u určitých chovů laboratorních zvířat nebo mohou být vyvolána u laboratorních zvířat imunizací specifickým antigenem nebo antigeny z cílového orgánu.
Pokusná autoimunní ancefalomyelitis (EAE) jako model autoimunních zánětlivých onemocnění centrálního nervového systému (CNS) byla široce využívaným modelem pro lidské onemocnění roztroušenou sklerózou.
Autoimunitu na kolagen typu II lze pokusně vyvolat u jistých chovů myší nebo krys a ta může vést k vývoji polyarthritidy. Kolagenem vyvolaná arthritida má několik společných rysů s lidským onemocněním revmatickou artritidou.
Charakteristikou astmatu u lidí je zvýšená reaktivita dýchacích cest na široký obor chemických a fyzikálních stimulů. Nyní se již uznává, že produkty uvolňované ze zanícených buněk, např. aktivované eosinofily ohrožují integritu a budí silnou bronchiální odezvu. Model zápalu plic u myší způsobeného ovoalbiminem (OA) je převážen přechodně regulovaným přívodem lymfocytů a eosinofilů do bronchiálního lumenu (cév).
Bylo zjištěno, že rochinimex vyvolává syndrom bolestivosti beaglů (BPS) (15, 16) u různých plemen loveckých psů. Onemocnění vykazuje klinické a laboratorní projevy ospravedlňující použití PBS jako modelu syndromu podobného chřipce způsobeného rochinimexem u lidí.
Sloučeniny obecného vzorce (I) byly testovány na inhibici EAE u myší. Pro porovnání účinnosti léčby byl použit rochinimex a vykázal 70 % inhibici při 5 mg.kg'1.
Překvapivé a neočekávané výsledky byly získány při zavedení substituce do polohy 5, např. substituce 5-chlor do chinolinového kruhu. V porovnání s rochinimexem se zvýšila účinnost
100 krát. Substituce do polohy 6, 7 a 8 měla za důsledek vznik méně aktivních sloučenin. Aktivita EAE z pohledu inhibice EAE byla obecně v následujícím sestupném pořádku podle polohy substituentu: 5 > 6 » 7 = 8. Účinku substituce v poloze 5 lze lépe porozumět na fyziologickém
-3 CZ 297439 B6 základě. Náhrada methylové skupiny na karboxamidovém dusíku ethylovou skupinou nebo dalším prodloužením alkylové skupiny propylem nebo butylem navíc u krys potlačilo teratogenní účinek rochinimexu a značně omezilo BPS. Výměn R-skupiny v alkylu na vodík snížila na druhé straně rozpustnost ve vodě při fyziologickém pH více než 105 násobně. Náhrada alkylové skupiny také ovlivnila farmakokinetické vlastnosti. V porovnání s rochinimexem bylo například vylučování (Cl) sloučeniny A u psů 800 násobně vyšší.
Sloučenina A
Rozpustnost a farmakokinetické problémy značně omezují užitečnou účinnost této třídy (R = H) sloučenin. Bylo překvapivě zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou jak chemicky, tak farmakologicky odlišné od léčiv dosud navrhovaných pro léčbu MS a jejích projevů.
Sloučeniny obecného vzorce 1 se připravují těmito způsoby:
Způsob A
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravovat známými způsoby, například reakcí esterových derivátů karboxylových kyselin chinolinu II a anilinem III ve vhodném rozpouštědle jako je toluen, xylen a podobných. Vhodnými estery jsou methyl a ethylestery.
Způsob B
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také připravovány reakcí isotopového anhydridu [takto stručně bude dále označován, protože český triviální název neexistuje; jde o sloučeninu 1-4CZ 297439 B6 methyl-5,6-alkyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2,4-dion; [pozn. překl.] IV s alkylesterem kyseliny N-alkyl-N-fenylkarbamoyloctové V za použití silné báze, např, hydridu sodíku ve vhodném rozpouštědle jako je například Ν,Ν-dimethylacetamid. Vhodnými estery jsou methyl a ethyl estery.
Způsob C
CHj (I)
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také připravovány reakcí karboxylové kyseliny chinolinu obecného vzorce VI s anilinem vzorce III. Lze použít různá kopulační činidla známá v oboru, např. karbodiimidy známé z US patentu 4 547 511. Jeden z reakčních způsobů využívá thionylchlorid v přítomnosti triethylaminu a vhodného rozpouštědla jako je dichlormethan. Tohoto způsobu lze použít v příkladech, kdy přímá reakce mezi esterem a anilinem neprobíhá. Karboxylová kyselina chinolinu obecného vzorce VI může být získána zodpovídajících esterů obecného vzorce II kyselou hydrolýzou podle popisu uvedeného níže.
Výše uvedené estery karboxylových kyselin chinolinu II mohou být připraveny způsoby dále uvedenými v příkladech 5 až 8. Karboxylové kyseliny chinolinu VI mohou být připraveny způsobem uvedeným dále v příkladu 9.
Všechna řešení vynálezu jak jsou uvedena v nárocích tam jsou zároveň specifikována.
Dále uvedené příklady jsou uvedeny pro ilustraci vynálezu bez omezení jeho rozsahu.
Příklad 1
N-ethyl-N-fenyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid (Způsob A)
N-ethylanilin (3,0 g, 25 mmol) byl rozpuštěn v 80 ml toluenu a oddestilováno přibližně 30 ml rozpouštědla k získání suchého roztoku. K tomuto vřícímu roztoku byl přidán ethylester kyseliny l,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxylové (2,7 g, 10 mmol). Ethanol vytvořený během reakce byl oddestilováván společně s trochou toluenu po dobu 4 hodin. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a ponechána v klidu. Sraženina byla promyta studeným toluenem a hexanem a vysušena. Byla získána sloučenina označená v nadpise (2,8 g) s výtěžkem 80 %.
1HNMR (CDC13) δ 1,26 (3H, t), 3,50 (3H, s), 3,97 (2H, q), 4,03 (3H, s), 6,67 (1H, d), 6,87 (1H, d), 7,12-7,25 (3H, m), 7,36-7,44 (3H, m).
13C NMR (CDC13) δ 13,0 (CH3), 29,6 (CH3), 43,8 (CH2), 56,8 (CH3), 103,2 (CH), 104,2 (C), 108,3 (CH), 110,5 (C), 127,3 (2CH), 127,4 (CH), 128,5 (2CH), 131,2 (CH), 141,1 (C), 11,9 (C), 156,9 (C), 157,1 (C), 160,2 (C), 164,4 (C).
ESI MS/MS [M+H]+ 353, fragment 232 a 122.
Zcela stejným způsobem byly získány následující sloučeniny z odpovídajících výchozích látek.
-5CZ 297439 B6
N-ethyl-N-fenyl-l,2-dihydro-l,5-dimethyM-hydroxy-2-oxochinolin-3-karboxamid.
1H NMR (CDC1)3 δ 1,21 (3H, t), 2,83 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,98 (2H, q), 6,97 (1H, d), 7,02 (1H,
d), 7,10-7,25 (5H, m), 7,39 (1H, t), 13,08 (1H, s).
13C NMR (CDC13) δ 12,9 (CH3), 24,4 (CH3), 29,5 (CH3), 45,9 (CH2), 102,8 (C), 112,2 (CH),
114.3 (C), 125,5 (CH), 126,4 (2CH), 126,4 (CH), 128,4 (2CH), 131,7 (CH), 139,6 (C), 142,0 (C),
142.4 (C), 158,1 (C), 169,7 (C), 170,1 (C).
ESI MS/MS [M+H]+ 337, fragment 216 a 122.
N-ethyl-N-fenyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-chlor-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid.
1H NMR (CDC13) δ 1,20 (3H, t), 3,28 (3H, s), 3,97 (2H, q), 7,08-7,25 (7H, m), 7,39 (1H, t), 12,6 (1H, s).
13C NMR (CDC13) δ, 29,8 (CH3), 45,7 (CH2), 105,0 (C), 112,7 (C), 113,3 (CH), 125,4 (CH), 126,7 (2CH), 126,8 (CH), 128,5 (2CH), 131,6 (CH), 132,7 (C), 142,0 (C), 142,6 (C), 157,9 (C), 165,6 (C), 168,7 (C).
ESI MS/MS [M+H]+ 357, fragmenty 236 a 122.
N-ethyl-N-fenyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-fluor-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid.
1H NMR (CDC13 + TFA) δ 1,28 (3H, t), 3,66 (3H, s), 3,93^1,05 (2H, m), 7,11 (1H, q), 7,26-7,37 (6H, m), 7,68 (1H, q), 11,42 (lH,s).
13C NMR (CDC13 + TFA) δ 12,6 (CH3), 31,4 (CH3), 46,4 (CH2), 104,4 + 104,5 (C), 108,7 (C),
110.4 + 110,5 (CH), 112,7 + 112,8 (CH), 126,8 (2CH), 129,7 (CH), 129,8 (2CH), 134,1 + 134,2 (CH), 139,9 (C), 141,0 (C), 158,0 (C), 159,3 + 161,3 (C), 161,4 (C), 166,8 (C); n+které píkyjsou působením vazby s F dublety).
ESI MS/MS [M+H]+ 341, fragmenty 220 a 122.
N-ethyl-n-fenyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-trifluormethyl-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid.
1H NMR (CDC13 + TFA) δ 1,21 (3H, t), 330 (3H, s), 3,99 (2H, q), 7,10-7,25 (5H, m), 7,42 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,67 (1H, d), 13,05 (1H, s).
13C NMR (CDC13 + TFA) δ 12,5 (CH3), 31,1 (CH3), 46,2 (CH2), 106,4 (C), 113,0 (C) 119,5 (CH), 120 + 122,2 + 124,4 (CF3), 123,4 (CH), 126,6 (2CH), 128,1 (CH), 128,1 + 128,3 (C), 129,1 (2CH), 132,1 (CH), 140,5 (C), 141,4 (C), 159,3 (C), 163,7 (C), 167,8 (C).
ESI MS/MS [M+H]+ 391, fragment 270 a 122.
N-ethyl-N-fenyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-trifluormethoxy-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid.
N-allyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chlor-1 -methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid. 1HNMR (CDC13) δ 3,33 (3H, s),4,57 (2H, m), 5,22 (1H, d), 5,38 (1H, d), 6,0 (1H, m), 7,13-7,30 (7H, m), 7,44 (1H, t), 12,45 (1H, s).
N-allyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-methyl-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid. 1H NMR (CDC13) δ 3,52 (3H, s), 3,04 (3H, s), 4,52 (2H, m), 5,20 (1H, d), 5,37 (1H, d), 6,02 (1H, m), 6,67 (1H, d), 6,88 (1H, d), 7,10-7,23 (3H, m), 7,38-7,45 (3H, m), 9,82 (1H, s).
N-fenyl-N-n-propyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid.
1HNMR (CDC13) δ 1,0 (3H, t), 1,65 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,9 (2H, t), 4,01 (3H, s), 6,65 (1H, d),
6,83 (1H, d), 7,1-7,25 (3H, m), 7,3-7,45 (3H, m), 9,8 (1H, s).
-6CZ 297439 B6
Příklad 2
N-ethyl-N-fenyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-chlor-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid. (Způsob B)
5-chlorisatoový anhydrid (5 g, 25 mmol) byl rozpuštěn v 50 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu a ochlazeno na 0 °C. Postupně byl přidáván hydrid sodíku (75 %) (0,94 g, 1,1 ekv.), dále methyljodid (1,89 ml, 1,2 ekv.) takovou rychlostí, aby se teplota udržela pod 5 °C. Reakční směs byla při 20 °C míchána po dobu 5 hodin, kdy byl zbývající methyljodid za vakua odstraněn. Hydrid sodný (0,94 g, 1,1 ekv.) byl přidáván společně s ethylesterem kyseliny N-ethyl-N-fenylkarbamoyloctové (6,3 g, 1,1 ekv.). Směs byla zahřívána na 85 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na laboratorní teplotu bylo přidáno 50 ml methanolu a 50 ml 1 M kyseliny chlorovodíkové a dále 250 ml vody. Vytvořila se emulze, která stáním v chladničce po dobu 72 hodin vykrystalizovala. Krystalická hmota byla oddělena filtrací, promyta vodou, směsí voda + methanol (1 + 1) a heptanem a vysušena za získání sloučeniny uvedené v nadpise (6,12 g). Tato sloučenina byla překrystalizována z methanolu a byla získána látka o čistotě > 95 %.
Příklad 3
N-ethyl-N-fenyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-brom-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid. (Způsob C)
K ledovému roztoku kyseliny l,2-dihydro-4-hydroxy-5-brom-l-methyl-2-oxochinolin-3karboxylové (9,6 g, 0,032 mol) triethylaminu (15,5 ml, 0,11 mol) a N-ethylanilinu (4,2 g, 0,035 mol) ve 150 ml dichlormethanu byl po kapkách v průběhu 0,5 hodiny přidáván roztok thionylchloridu (3,0 ml, 0,42 mol) v 10 ml dichlormethanu. Směs byla dále míchána při teplotě 4 °C po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v methylacetátu, zfiltrován přes celit a extrahován 2M hydroxidem sodným. Vodná fáze byla promyta ethylacetátem a potom okyselena kyselinou chlorovodíkovou na pH 5. Stáním se vytvořila krystalická sraženina, která se odfiltrovala, promyla vodou a usušila. Byla získána sloučenin uvedená v nadpisu (8,5 g) s výtěžkem 69 %.
IN NMR (CDC13) δ 1,15-1,22 (3H, pás), 3,25 (3H, s), 3,95 (2H,s pás), 7,08-7,31 (7H, m), 7,437,50 (1H, m).
Zcela stejným způsobem byly získány následující sloučeniny z odpovídajících výchozích látek: N-ethyl-N-fenyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-5,6-methylendioxy-l-methyl-2-oxachinolin-3karboxamid.
1H NMR (CDC13 + TFA) δ 1,27 (3H, t), 3,57 (3H, s), 3,98 (2H, q), 6,23 (2H, s), 6,86 (1H, d), 7,19 (IH, d), 7,25-7,35 (5H, m), 10,3 (1H, s), pás.
13C NMR (CDC13 + TFA) δ 12,4 (CH3), 30,9 (CH3), 46,0 (CH2), 101,6 (C), 103,7 (CH2), 107,4 (C), 108,4 (CH), 113,7 (CH), 126,7 (2CH), 128,8 (CH), 129,3 (2CH), 134,1 (C), 140,1 (C), 143,1 + 143,2 (2C), 157,3 (C), 160,9 (C), 166,3 (C).
ESI MS/MS [M+H]+ 367, fragmenty 246 a 122.
N-ethyl-N-fenyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-ethyl-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid. 1H NMR (CDC13) δ 1,26 (3H, t), 1,31 (3H, T), 3,20-3,35 (5H, m), 4,0 (2H, q), 7,02-7,07 (2H, m), 7,13-7,28 (5H, m), 7,4 (1H, t), 13,2 (1H, s pás.
13C NMR (CDC13) δ 13,2 (CH3), 16,8 (CH3), 29,8 + 30,2 (CH3 + CH2), 46,1 (CH2), 103,3 (C),
112.5 (CH), 113,9 (C), 124,6 (CH), 126,7 + 126,7 (3CH), 128,6 (2CH), 132,1 (CH), 142,3 (C),
142.6 (C), 146,2 (C), 158,3 (C), 169,3 (C), 170,4 (C).
ESI MS/MS [M+H]+ 351, fragmenty 230 a 122.
-7CZ 297439 B6
N-fenyl-N-isopropyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chlor-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid.
1H NMR (CDC1)3 δ 1,24 (6H, d), 3,38 (3H, s pás), 5,09 (1H, široký pás), 7,08 (1H, d), 7,15 (1H, d), 7,15-7,34 (5 H, m), 7,34 (1H, t), 11,1 (1H, spás).
13C NMR (CDClj) δ 21,0 (2CH3), 29,9 (CH3), 48,2 (CH), 109,4 (C), 112,4 (C), 113,5 (CH), 125,1 (CH), 127,9 (2CH), 127,9 (2CH), 129,6 (2CH), 131,1 (CH), 131,6 (C), 137,9 (C pás), 142,1 (C), 158,6 (C), 160,6 (C), 167,5 (C).
N-fenyl-N-(n-propyl)-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-chlor-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid.
1H NMR (CDC13) δ 0,95 (3H, t), 1,58-1,69 (2H, m), 3,29 (3H, s pás), 3,88 (2H, pás), 7,08-7,26 (7H, m), 7,41 (1H, t), 12,5 (1H, s pás).
Příklad 4
Sodná sůl N-ethylfenyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-5-chlor-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamidu
Roztok 5M hydroxidu sodného byl připraven zředěním 50 % hmotn. roztoku hydroxidu sodného (10,0 g) sterilní vodou na celkový objem 25 ml. N-ethyl-N-fenyl-l,2-dihydro-4-hydroxy-5chlor-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid (10,0 g) byl suspendován v ethanolu (150 ml) a k němu byl přidán dříve připravený roztok 5M hydroxidu sodného až k dosažení pH 8 až 12 (5,6 ml.). Reakční směs byla míchána po dobu dalších 30 minut při teplotě okolí. Výsledná sraženina byla odfiltrována a dvakrát rychle promyta ethanolem (2x150 ml). Sraženina byla potom na P2O5 vysušena ve vakuu a získána sloučenina uvedená v nadpise (9,5g) s výtěžkem 90 %.
1H NMR (D2O). Dva izomery v poměru 1:4. δ 0,90 (3H, t, minoritní forma), 1,10 (3H, t, majoritní forma). 3,21 (3H, s, majoritní forma), 3,50 (3H, s, minoritní forma), 3,50-3,70 (2H, m,minoritní forma, 3,70-3,85 (2H, m, majoritní forma), 6,92-7,51 (8H, m, obě formy).
Příklad 5
Ethylester kyseliny 1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chlor-l -methyl-2-oxochinolin-3-karboxylové
Fosgen (51,G, 0,52 mol) rozpuštěný v dioxanu (150 ml) byl po částech přidáván do mechanicky míchané kaše bikarbonátu sodného (44 g, 0,52 mol) a kyseliny 2-amino-6-chlor-benzoové (30 g, 0,175 mol) v dioxanu (300 ml). Nastala prudká reakce s vývinem plynu; tato reakční směs byla ochlazena a udržována na teplotě pod 50 °C. Po 30 minutách byla tato reakční směs ponechána ještě po dobu 1 hodiny na teplotě 50 °C. Po ochlazení na 15 °C byla výsledná sraženina oddělena, promíchána s 50 ml ledové kyseliny octové v 500 ml vody, opět oddělena a usušena za vzniku isattového anhydridu (30,3 g, 0,15 mol).
Anhydrid byl pomalu po částech přidáván ke směsi hydridu sodíku (5,5 g, 0,18 mol) ve 300 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po míchání za laboratorní teploty po dobu 1 hodiny byl po kapkách přidáván methyljodid (26 g, 0,18 mol) a v míchání se ještě pokračovalo po dobu další 2,5 hodiny. Směs byla potom přidána do 3 1 kaše vody s ledem a sraženina oddělena a vysušena s výtěžkem N-methylovaného isatoového anhydridu (24,9 g, 0,118 mol).
N-methylovaný anhydrid byl zahříván na 65 °C s methoxidem sodným (6,3 g, 0,117 mol) ve
130 ml methanolu po dobu 1 hodiny. Rozpouštědla byla odpařena. Byla přidána voda a dichlormethan a organická vrstva oddělena, vysušena a zkoncentrována za vzniku olejovitého zbytku (22,7 g, 0,114 mol).
-8CZ 297439 B6
Výše uvedený zbytek byl rozpuštěn ve 300 ml dichlormethanu společně s 4-aminopyridinem (0,2 g) a triethylaminem (7,1 ml). Roztok byl ochlazen a pomalu přidáván ethylmalonylchlorid (18,9 g, 0,125 mol). Směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 4 hodin a zpracována tak, aby se získal sirup. K tomuto sirupu bylo přidáno 450 mol ethanolu a methoxid sodný (18,5 g, 0,342 mol) a vzniklá směs míchá po dobu 3 hodin. Rozpouštědla byla odpařena a zbytek rozpuštěn v 750 ml vody, promyt ethylacetátem a toluenem a následně okyselen 5 M kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná sraženina byla oddělena a sušena a získána sloučenina uvedená v nadpisu jako bílý prášek (30 g, 0,106 mol) s celkovým výtěžkem 60 %.
1H NMR (CDClj) δ 1,46 (3H, t), 3,63 (3H, s), 4,49 (2H, q), 7,73 (1H, d), 7,27 (1H, d), 7,49 (1H, t), 15,0(1 H,s).
Zcela stejným způsobem byly získány následující sloučeniny z odpovídajících výchozích látek: ethylester kyseliny 1,2-dihydro-4-hydroxy-5-fluor-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxylové, ethylester kyseliny 1,2-dihydro-4-hydroxy-l ,5-dimethyl-2-oxochinolin-3-karboxylové.
Příklad 6
Ethylester kyseliny 1,2-dihydro-4-hydroxy~5-triouormethyl-l-methyl-2-oxochinolin-3karboxylové
2-fluor-6-(trifluormethyl)benzonitril (10 g, 53 mmol) byl v autoklávu zahříván po dobu 2 dní při 40 °C v bezvodém methylaminu (200 ml). Nadbytečnému methylaminu bylo umožněno odpařit se a výsledná tuhá šedá látka byla rozpuštěna v dichlormethanu (200 ml) společně s 4-aminopyridinem (0,1 g) a triethylaminem (3,3 ml, 26 mmol). K tomuto ochlazenému roztoku byl pomalu přidáván ethylmalonylchlorid (8,8 g, 60 mmol). Roztok byl míchán po dobu 4 hodin a potom zpracován k získání nažloutlého sirupu. Sirup byl rozpouštěn ve 100 ml bezvodého ethanolu a přidán methoxid sodný (5,4 g, 0,1 mol). Po 1 hodině se rozpouštědlo odstranilo a na zbytek se působilo dichlormethanem a vodou. Vytvořený chinolinový derivát byl pečlivě vysušen a potom suspendován ve vychlazeném bezvodém tetrahydrofuranu (250 ml) Potom byl pomalu přidáván hydrid sodíku (4 g, 0,125 mol) a potom methyljodid (10 ml, 0,15 mol). Směs byla pod refluxem zahřívána po dobu 6 hodin, ochlazena vodou a potom byl přidán diethylether. Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek (17,3 g) byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (50 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Roztok byl přes noc zahříván na 45 °C, ochlazen a sraženina oddělena za získání 8 g sloučeniny uvedené v nadpisu.
1H NMR (CDC13) δ 1,46 (3H, t), 3,68 (3H, s), 4,50 (2H, q), 7,58 (1H, m), 7,71 (2H, m), 15,0 (1H, s).
Příklad 7
Ethylester kyseliny 1,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxylové
K. roztoku 2,6-difluorbenzonitrilu (42 g, 0,3 mol) ve 150 ml bezvodého methanolu byl pomalu při 30 °C přidáván methoxid sodný (17,9 g, 0,33 mol).Po zahřívání pod refluxem po dobu 1 hodiny byl přidán 40% vodný roztok methylaminu (133 ml, 1,2 mol) a roztok refluxován po dobu 4 dní. Při ochlazení se vysrážela bílá pevná látka, která byla oddělena filtrací. Pevný 2methoxy-6-(methylamino)benzonitril byl rozpouštěn ve vodném roztoku ethylenglykolu (500 ml) a hydridu draselného (14 g). Roztok byl přes noc refluxován při teplotě 150 °C, ochlazen na laboratorní teplotu a pH oddělena filtrací, promyta vodou (50 ml) a ve vakuu vysušena. Bílá pevná látka kyselina 5-methoxyanthranilová (32 g, 0,18 mol) a bikarbonát sodný (38 g, 0,45 mol) byly suspendovány v 1,4-dioxanu (500 ml) a potom byl pomalu za chlazení v ledové lázni přidáván fosgen (25 ml, 0,45 mol). Směs byla zahřívána při 40 °C po dobu 1 hodiny, ochla-9CZ 297439 B6 zena na 15 °C, přidána voda (150 ml) a bílá pevná látka oddělena filtrací. Po pečlivém vysušení byla pevná látka (20,7 g, 0,1 mol) za laboratorní teploty přidá k roztoku diethylmalonátu sodného (0,17 mol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (250 ml). Roztok byl po dobu 3 hodin zahříván na 100 °C, ochlazen na laboratorní teplotu, dále se přidala voda (250 ml) a pH se upravilo koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 4. Sraženina byla oddělena filtrací, ve vakuu vysušena a byla získána sloučenina uvedená v nadpisu jako čistě bílé krystaly (22 g).
1H NMR (CDC13) δ 1,43 (t, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,45 (q, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 13,5 (s, 1H).
Příklad 8
Ethylester kyseliny 1,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl-2-oxo-5,6-methylendioxychinolin-3karboxylové
Di-terc-butyl dikarbonát (36 g, 0,17 mol) byl po částech přidáván k roztoku 3,4-(methylendioxy)-anilinu (20,6 g, 0,15 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu 1(50 ml). Roztok byl po dobu 2 hodin zahříván pod refluxem, potom ve vakuu zkoncentrován za získání černého pevného zbytu. Zbytek byl rozpouštěn v bezvodém tetrahydrofuranu (600 ml) a ochlazen na -40 °C. Po kapkách byl přidáván hexanový roztok 1,3 M sek-butyllithia (265 ml, 0,35 mol).
Po míchání roztoku po dobu 0,5 hodiny při -40 °C byl přidán suchý led v roubíkách (cca 40 g). Směs se nechala samovolně ohřát na 0 °C a přidala se k ní voda (cca 700 ml). Vodný roztok byl kyselinou chlorovodíkovou okyselen na pH 3 a extrahován etherem. Extrakty byly vysušeny a zkoncentrovány za získání kyseliny 5,6-(methylendioxy) anthranilové chráněné N-tBoc jako pevný zbytek (45 g). Tato kyselina byla přidávána do ledem chlazené suspenze hydridu sodíku (80% voleji, 9,0 g, 0,30 mol) v N,N-dimeethylformamidu (200 ml). Směs byla míchána po dobu 0,5 hodiny a poté byl přidán methyljodid (22 ml, 0,35 mol). Směs byla přes noc míchána za laboratorní teploty, potom ochlazena vodou (600 ml) a třikrát extrahována etherem. Organická vrstva byla promyta nasycenou solankou ve vakuu vysušena a zkoncentrována za získání temně hnědé olejovité látky. Olej byl rozpuštěn v methanolu (400 ml) a byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (80 ml). Roztok byl přes noc míchán za laboratorní teploty, zneutralizován 5 M hydroxidem sodným a třikrát extrahován etherem. Spojené extrakty byly filtrovány kolonou s SiO2 a eluát ve vakuu zkoncentrován za získání methylovaného anthranilového esteru (20 g). Ester byl rozpuštěn v dichlormethanu (400 ml) a ochlazen v ledové lázni. Byl přidán ethylmalonylchlorid (21 g, 0,14 mol) a potom po 30 minutách triethylamin (22 ml, 0,16 mol) po míchání po dobu 1 hodiny při laboratorní teplotě byla zakalená směs promyta 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou a potom bikarbonátem. Organická fáze byla ve vakuu pečlivě vysušena a zkoncentrována. Zbytek byl potom rozpuštěn v suchém ethanolu (200 ml) a přidán methoxid sodný (17 g, 0,32 mol). Směs byla míchána po dobu 1 hodiny a potom byla přidána voda (300 ml). Roztok byl potom promyt ethylacetátem a vodný roztok dále okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina byla oddělena filtrací a ve vakuu vysušena za získání sloučeniny uvedené v nadpise jako šedé krystaly (17 g, celkový výtěžek 41 %).
1H NMR (CDC13) δ 1,45 (3H, t), 3,58 (3H, s), 4,48 (2H, q), 6,17 (2H, q), 6,71 (1H, d), 7,14 (1H, d).
Příklad 9
Kyselina 1,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-l -methyl-2-oxo-chinolin-3-karboxylová
Za chlazení bylo přidáváno 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové ke 30 ml acetanhydridu. K tomuto roztoku byl přidán ethylester kyseliny l,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-lmethyl-2-oxo-chinolin-3-karboxylové (10,5 g, 38 mmol) a tato směs byla zahřívána po dobu 14 hodin při 80 °C. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a krystalický produkt odfiltrován,
-10CZ 297439 B6 promyt vychlazeným methanolem, usušen a byla získána sloučenina uvedená v nadpise (7,2 g) s výtěžkem 77 %.
1HNMR (CDC13) δ 3,73 (3H, s), 4,02 (3H, s), 6,82 (1H, d), 7,02 (1H, d), 7,62 (1H, t).
Příklad 10
5-ethylisatoový anhydrid
Směs chloralhydrátu (59,3 g, 0,36 mol), vody (700 ml) a síranu sodného (85,8 g, 0,60 mol) byla zahřívána na 50 °C. Při dosažení teploty 50 °C byla postupně přidávána směs 3-ethylanilinu (40,8 g, 0,33 mol), vody (700 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (33,6 ml) a směs hydroxylaminhydrochloridu (74,8 g, 1,04 mol) a vody (330 ml). Výsledná směs byla během 30 minut zahřáta na 80 °C a při této teplotě udržována dalších 10 minut před tím, než byla v ledové lázni ochlazena. Výsledná sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a ve vakuu vysušena nad P2O5 za vzniku isonitrosoacetanilidu (36,6 g) s výtěžkem 58 %.
Isonitrosoacetanilid (10,0 g, 0,05 mol) byl po částech přidáván ke směsi vody (9 ml) a koncentrované kyseliny sírové (60 ml) předem ohřáté na 50 °C a teplota byla udržována mezi 50 až 55 °C. Po ukončeném přidávání byla směs zahřáta na 80 °C a při této teplotě chována po dobu 10 minut. Potom byla reakční směs ochlazena v ledové lázni a nalita na 10 až 12 násobný objem reakční směs na drcený led. Potom byla směs ponechána v klidu po dobu přibližně jedné hodiny. Vodní suspenze byla extrahována dichlormethanem, extrakt byl vysušen a odpařen za vzniku směsi dvou analogů 4-ethyl a 6-ethylisatinu v poměru přibližně 0,68 : 1 (7,6 g) s výtěžkem 84 %. Směs dvou isomerů byla rozpuštěna ve vodném hydroxidu sodném a roztok byl zfíltrován přes celit a potom okyselen na pH 4. Analog substituovaný v poloze 4 byl za tohoto pH extrahován do dichlormethanu, který byl vysušen a odpařen za vzniku čistého 4-ethylisatinu (3,1 g) s výtěžkem 34 %.
4-ethylisatin (3,1 g, 0,018 mol) byl přidán ke směsi koncentrované kyseliny sírové (45 ml) v kyselině octové (14 ml). Suspenze byla ohřátá na 30 °C, byl přidán 35% peroxid vodíku (2,2 ml) a po tomto přídavku se teplota zvýšila na 65 °C. Po zahřívání po dobu 3 hodin byla směs ochlazena a sraženina odfiltrována, promyta, vysušena a získána sloučenina uvedená v nadpisu (1,7 g) s výtěžkem 48 %.
1H NMR (DMSO-d6) δ 1,12 (3H, t), 3,02 (2H, q), 6,98 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,58 (1H, t), 11,6 (1H, pás).
Farmakologické metody
Akutní pokusná autoimunní encefalomyelitis (aEAE)
V pokusech byly použity samice myší SJL/N ve stáří 8 týdnů. Homogenát míchy myší (MSCH) byl získán za samic myší C57B1/6 ve stáří od 8 do 12 týdnů. Tkáň byla homogenizována na ledu a zředěna studeným PBS. Nekompletní Freund obsahují 1 mg.ml1. M. tuberculosis hominis H37Ra byl zemulgován se stejným objemem MSCH a byla získána konečná koncentrace 10 mg-ml'1 MSCH. Objem inokula 0,1 ml byl vstříknut intradermálně do kořene ocasu. Pertusový toxin byl injikován i.p. v 0. a 3. dní po imunizaci. Dávkování bylo prováděno per os denně od 3. do 12. dne po imunizaci dne ve 3. až 7. dni a 10. až 12. dni. Kontrolní zvířata obdržela fyziologický roztok. Zvířata - osm ve skupině pro příslušnou dávku byla klasifikována poměrem na klinické příznaky paralytického onemocnění škálou od 0 do 5 takto: 0 - normální; 1 - ochablý ocas; 2 - paréza zadní části; 3 - paralýza zadní části a ochabnutí předních nohou; 4 - bilaterální ochablost a paralýza přední části; 5 - smrt. Klinická klasifikace byla sledována v 7. dni a od 9. dne až dokonce pokusu ve 14. dní denně. Účinek podávání byl počítán jako procento inhibice klinického klasifikačního poměru v porovnání s kontrolními pokusy s fyziologickým roztokem.
-11 CZ 297439 B6
Kolagenem způsobená arthritida
Pro pokusy byly použity samci myší DBA/1 ve stáří od 8 do 10 týdnů. Ve dni 0 byly myši imunizovány intradermálně do kořene ocasu kolagenem bovinního typu II (100 pg na myš) ve Freundově kompletním adjuvantu. Podávání bylo prováděno per os denně ve dnech 3 až 7, 10 až 14, 17 až 21, 24 až 28 a 31 až 35. Patnáct dní po imunizaci byly myši prohlédnuty na známku arthritidy. Zvířata byla sledována třikrát za týden. Každý druhý nebo třetí den byly jednotlivé nožky arthritických zvířat klasifikovány podle škály 0 - 4 (0 = bez arthritidy, 1 = arthritida v jednom z interfalangeálním, metatarsofalangeálním nebo interkarpálním kloubu, 2 = dva arthritické klouby, 3 = tři arthritické klouby, 4 = jako u 3 s vážnějším zarudnutím a opuchnutím nožek). Klasifikace pro každý otok byla přidána až do získání maximálně dosažitelného klasifikačního poměru 16 u každé myši.
Zápal plic vyprovokovaný ovoalbuminem
V pokusech byly použity samice myší C57B1P6 ve stáří mezi 10 až 14 týdny, 10 myší v každé skupině. Myši byly senzibilovány ovoalbuminem (OA) v hydroxidu hlinitém o objem 0,2 ml na jedno i.p. injikování. Zkouška byla prováděna ve dni 0 až 16. Kontrolní myši obdržely fyziologický roztok. Čtrnáct dní po senzibilaci OA byly myši vystaveny po dobu 20 minut aerosolu o koncentraci 1,5 % hmotn./obj. OA v solance vytvořeným rozprašovačem. Na kontrolní myši s vehikulem bylo působeno solnou mlhou. Sedmdesátdvě hodiny po aplikaci OA/vehikulum dostaly myši anestezi a byl proveden bronchoalveolámí výplach nakapáním dvakrát 0,5 ml ledové solanky pufrované fosfátem (PBS) do plic. Byl stanoven celkový počet buněk a diferenciál byl založen na identifikaci eosinofílů, mytocytů/alveolárních makrofágů, lymfocytů a neutrofilů. Infiltrace eosinofílů do plic tkáně byla hodnocena histochemickými metodami na zmrazených řezech plic za použití diaminobenzidintetrahydrochloridu (DAB).
Teratogenní účinky na krysy
Sloučeniny byly podávány samicím krys subkutánně během 8. až 14. dne březosti. Krysy byla 20. den po oplodnění otevřeny císařským řezem a pitvány. Plod byl zkoumán na vnější a vnitřní abnormality.
Syndrom bolestivosti beaglů (BPS)
Sloučeniny byly podávány psům plemene beagl intravenosně. Dávky byly podávány po pět po sobě jdoucích dní. Psi byly hodnoceni na klinické a laboratorní příznaky syndromu bolestivosti, např. na horečku, zvýšený poměr sedimentace erythrocytů (ESR), alkalický fosfát (AP), indukci akutní proteinové fáze a vasculitis.
Sloučeniny, kterým se dávala přednost jsou: N-ethly—N—fenyl—1,2—dihydro-4—hydroxy—5—chlor— 1 -methyl-2-oxachinolin-3-karboxamid, N-ethyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-methoxy-1 -methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid, N-ethyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5brom-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid aN-ethyl-N-fenyl-l,2-dihydro-4-hydroxy5,6-methylendioxy-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid zde označené jako sloučeniny B, C, D a E. Rochinimex a N-ethyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-l-methyl-2-oxochinolin-3karboxamid a N-ethly-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-5-chlor-l-methyl-2-oxochinolin-3karboxamid zde nazývané sloučeniny F a G jsou uvedeny jako referenční sloučeniny:
- 12CZ 297439 B6
Inhibice aEAE
| | Dávka mg.kg'1, p.o. | % inhibice aEAE | |||
| Sloučenina B (vynález) | Sloučenina C (vynález) | Sloučenina F | Rochinimex C | |
| 0,04 | 60 | 48 | nezkoušeno | nezkoušeno |
| 0,2 | 74 | 71 | nezkoušeno | 35 |
| 1 | 98 | 73 | nezkoušeno | 40 |
| 5 | 96 | 90 | 63 | 69 |
Arthritický klasifikační poměr, kolagenem vyvolaná arthritida typu II
| Sloučenina (dávka 5 mg.kg'1, p.o. | Výskyt (%) 35. den | Střední poměr 35. den |
| D (vynález) | 30 | 0,4 |
| E (vynález) | 10 | 0,1 |
| | Rochinimex | 50 | 1,7 |
Embryotoxita - vnější malformace
| Dávka, mg.kg’1 (způsob) | % malformovaných plodů | ||
| Sloučenina B (vynález) | Sloučenina G | Rochinimex | |
| 6 | 0a) b) | 37a, | |
| 10 | Ϊ |
nezkoušeno
30^ a) způsob s.c.
b) způsob p.o.
Účinná množství sloučenin obecného vzorce I jsou přednostně podávána potřebným pacientům obvyklými způsoby a tyto látky jsou upraveny jako obvyklé farmaceutické přípravy obsahující účinné množství aktivní složky a vhodný farmaceutický přijatelný nosič. Takové přípravky mohou být v různých formách, např. roztocích, suspenzích, emulzích, tabletách, tobolkách a prášcích připravených pro orální podávání,sterilních roztocích pro parenterální podávání, čípcích pro rektální zavádění nebo vhodných přípravcích působením zevně. Konvenční postupy pro výběr a způsob přípravy vhodného farmaceutického přípravku je popsán například v „Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Design“, M.B. Aulton, Churchill Livingstone, 198.
- 13CZ 297439 B6
Pro použití při léčbě MS se předpokládají vhodné denní dávky od 0,0005 mg.kg'1 do přibližně mg.kg'1 tělesní hmotnosti, zvláště mezi 0,005 mg.kg'1 až přibližně 10 mg.kg'1 tělesné hmotnosti, v závislosti na specifických podmínkách léčby, věku a hmotnosti určitého pacienta a specifické reakci pacienta na medikaci. Přesné jednotlivé dávky, rovněž tak jako denní dávky se musejí stanovit podle standardních principů a pokynů lékaře.
Ke zlepšení stability nebo snadnosti podávání léčiva se předpokládají různá aditiva. Farmaceutický přípravek může také obsahovat další jiné přídavné terapeuticky vhodné látky než je sloučenina obecného vzorce I.
Literatura
1. Talal, N.: Autoimmune diseases. In: Roitt, I.M. a Delves, P.J. (eds.) Encyclopedia of Immunology, s. 195-198. Academie Press, 1992.
2. Prineas, J.W.: The neuropathology of multiple sclerosis. In: Koetsie, J.C. (ed.) Handbook of Clinical Neurology, s. 213-257. Elsevier Science Publ., Amsterdam, 1985.
3. Tarkowski, A., Gunnarsson, K. Nilsson, L.-A. Lindholm, L. a Stalhandske, T.: Successful treatment of autoimmunity in MLR/1 mice with LS616, a new immunomodulator. Arthritis Rheum., 29, (11), 1405-1409, 1986.
4. Larsson, E.-L., Joki, A.-L a Stalhandske, T.: Mechanism of action of the new Immunomodulator LS2616 on T-cell responses. Int. J. Immunopharmacol., 9, (4), 425-31, 1987.
5. Wanders, A., Larsson, E., Gerdin, B. a Tufveson, G.: Abolition of the effect of cyclosporine on rat cardiac allograft rejection by the new Immunomodulator LS-2616 (Linomide). Transplantation, 47, (2), 216-217, 1989.
6. Kalland, T.: Regulation of natural Killer progenitors: studies with a novel immunomodulator with distinct effects at the precurson level. J. Immunol., 144, (1), 4472-4476, 1990.
7. Gonzalo, J.A., González-García, A., Kalland, T., Hedlund, G., Martinez, C. a Kroemer, G.: Linomide a novel immunomodulator that prevents death in four models of septic shock. Eur. J. Immunol., 23, 2372-2374, 1993.
8. Karussis, D.M., Lehmann, D., Slavin, S., et al.,: Treatment of chronic-relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis with the synthetic immunomodular Linomide (quinoline3-carboxamide). Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 90, 6400-6404, 1993.
9. Gonzalo, J.A., González-Garcia, A., Kalland, T., et al.: Limonide inhibits programmed cell death of peripheral T cells in vivo. Eur. J. Immunol., 24, 48-52, 1994.
10. Gross, D.J. Sidi, H., Weiss, L. Kalland, T., Rosenmann, E., a Slavin, S., Prevention of diabetes mellitus in non-obese diabetic mice by Limonide, a novel immunomodulating drug. Diabetologie, 37, 1195-1201, 1994.
11. Karussis, D.M., Lehmann, D., Brenner, T., et al.: Immunomodulation of experimental autoimmune myasthenia gravis with Linomide. J. Neuroimmunol., 55, (2), 187-193, 1994.
12. Bai, X.F., Shi, F.D., Zhu, J. Xiao, B.G., Hedlund, G. a Link H.: Linomide-induced suppression of experimental autommune neuritis is associated with down-regulated macrophage gunctions. J. Neuroimmunol., 76, 177-184, 1997.
13. Karussis, D.M. Meiner, Z., Lehmann, D., et al.: Treatment of secondary progressive multiple sclerosis with the immunomodulator Linomide. Neorology, 47, 341-346, 1996.
14. Andersen, O., Lycke, J., Tollesson, P.O., et al.: Linomide reduces the rate of active lessions in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology, 47, 895-900, 1996.
15. Kelly, D.F., Grimsell, C.S.G. a Kenyon, C.J.: Polyarteritis in the dog: A čase report. Vet Record, 92, 363-366, 1973.
16. Harcourt, R.A.: Polyarterities in a colony of beagles. Vet Report, 102, 519-522, 1978.
-14CZ 297439 B6
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty chinolinu obecného vzorce I (I), kdeR se vybírá ze skupiny tvořené z ethylu, n-propylu, isopropylu, n-butylu, isobutylu, sekbutylu a allylu;R4 se vybírá ze skupiny tvořené z vodíku a farmaceuticky přijatelných anorganických a organických kationtů;R5 se vybírá ze skupiny tvořené z methylu, ethylu, n-propylu, isopropylu, skupin methoxy-, ethoxy- chlor- brom-, CF3 a OCHxFy;kde x = 0 až 2, y = 1 až 3 s podmínkou, že x + y = 3;R() je vodík; neboR5 a R6 jsou společně methylendioxy;a jakýkoliv jejich tautomer.
- 2. Deriváty chinolinu podle nároku 1, kde farmaceuticky vhodné anorganické kationty se odvozují od sodíku, draslíku a vápníku a organické kationty jsou odvozeny od monoethanolaminu, diethanolaminu, dimethylaminoethanolu, morfolinu a podobných.
- 3. Deriváty chinolinu podle nároků 1 a 2, kde R5 je methyl, ethyl, methoxy, chlor, brom.
- 4. Deriváty chinolinu podle nároku 3, kde R je ethyl nebo n-propyi.
- 5. Deriváty chinolinu podle nároku 4, kde R4 je vodík nebo sodík.
- 6. Derivát chinolinu podle nároků 1 a 2, kterým je N-ethyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy5-methyl-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid.
- 7. Derivát chinolinu podle nároků 1 a 2, kterým je N-ethyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy5-ethyl-1 -methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid.
- 8. Derivát chinolinu podle nároků 1 a 2, kterým je N-ethyl-N-fenyl-1,2-dihydro-4-hydroxy5-methoxy-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid.-15CZ 297439 B6
- 9. Derivát chinolinu podle nároků 1 a 2, kterým je N-ethyl-N-fenyl-l,2-dihydro-4-hydroxy5-chlor-l-methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid nebo jeho sodná sůl.
- 10. Derivát chinolinu podle nároků 1 a 2, kterým je N-ethyl-N-fenyl-l,2-dihydro-4-hydroxy5-brom-1 -methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid.
- 11. Derivát chinolinu podle nároků 1 a 2, kterým je N-ethyl-N-fenyl-l,2-dihydro-4-hydroxy5,6-methylendioxy-1 -methyl-2-oxochinolin-3-karboxamid.
- 12. Použití derivátu chinolinu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků k přípravě farmaceutických přípravků.
- 13. Použití podle nároku 12, kde farmaceutické přípravy obsahují jako účinnou složku derivát chinolinu mající obecný vzorec I, definovaný v nároku 1, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 14. Použití podle nároku 13, kde farmaceutické přípravy obsahují další farmakologicky účinné látky.
- 15. Použití podle nároků 13 a 14, kde denní dávka farmaceutického přípravku obsahuje účinnou složku v množství od 0,0005 mg.kg'1 do 10 mg.kg'1 tělesné hmotnosti, zvláště od 0,005 mg.kg'1 do přibližně 1 mg.kg'1 tělesné hmotnosti.
- 16. Postup výroby derivátů chinolinu obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že (A) esterový derivát kyseliny chinolinkarboxylové obecného vzorce II, kde R5 a Rň mají vpředu uvedený význam, přednostně methyl nebo ethylester, ch3 (II) působí na anilin obecného vzorce lil, kde R má vpředu uvedený význam, (III) ve vhodném rozpouštědle jako je toluen, xylen a podobně; nebo (B) isatoový anhydrid obecného vzorce IV, kde R5 a R6 mají vpředu uvedený význam,-16CZ 297439 B6 (IV) působí na alkylester kyseliny N-alkyl-N-fenylkarbamoyloctové obecného vzorce V, kde R má vpředu uvedený význam, přednostně methyl nebo ethylester (V) za použití silné báze, například hydridu sodíku ve vhodném rozpouštědle jako je N,N-dimethylacetamid; nebo (C) kyselina chinolinkarboxylová obecného vzorce VI, kde R5 a R6 mají vpředu uvedený význam, (VI) působí na anilin obecného vzorce III, kde R má vpředu uvedený význam, za použití vhodného kopulačního činidla, přednostně karbodiidu nebo thionylchloridu v přítomnosti triethylaminu a vhodného rozpouštědla jako je dichlormethan.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9801474A SE9801474D0 (sv) | 1998-04-27 | 1998-04-27 | Quinoline Derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003849A3 CZ20003849A3 (cs) | 2001-03-14 |
| CZ297439B6 true CZ297439B6 (cs) | 2006-12-13 |
Family
ID=20411103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003849A CZ297439B6 (cs) | 1998-04-27 | 1999-04-26 | Deriváty chinolinu |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1073639B1 (cs) |
| JP (1) | JP4045069B2 (cs) |
| KR (1) | KR100571534B1 (cs) |
| CN (1) | CN1113057C (cs) |
| AP (1) | AP1293A (cs) |
| AT (1) | ATE228505T1 (cs) |
| AU (1) | AU747550B2 (cs) |
| BR (1) | BR9909925B1 (cs) |
| CA (1) | CA2329788C (cs) |
| CZ (1) | CZ297439B6 (cs) |
| DE (1) | DE69904162T2 (cs) |
| DK (1) | DK1073639T3 (cs) |
| EE (1) | EE04275B1 (cs) |
| ES (1) | ES2188242T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20000726B1 (cs) |
| HU (1) | HU227709B1 (cs) |
| ID (1) | ID26277A (cs) |
| IL (2) | IL138160A0 (cs) |
| IS (1) | IS2082B (cs) |
| ME (1) | ME00870B (cs) |
| NO (1) | NO315606B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ506641A (cs) |
| OA (1) | OA11547A (cs) |
| PL (1) | PL190441B1 (cs) |
| PT (1) | PT1073639E (cs) |
| RS (1) | RS50029B (cs) |
| RU (1) | RU2197481C2 (cs) |
| SE (1) | SE9801474D0 (cs) |
| TR (1) | TR200003061T2 (cs) |
| UA (1) | UA60354C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999055678A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200004601B (cs) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0002320D0 (sv) * | 1999-10-25 | 2000-06-21 | Active Biotech Ab | Malignant tumors |
| SE0201778D0 (sv) * | 2002-06-12 | 2002-06-12 | Active Biotech Ab | Process for the manufacture of quinoline derivatives |
| KR100908655B1 (ko) | 2002-11-27 | 2009-07-21 | 엘지디스플레이 주식회사 | 데이터 공급시간의 변조방법과 이를 이용한액정표시장치의 구동방법 및 장치 |
| SE0400235D0 (sv) * | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New composition containing quinoline compounds |
| SE0401578D0 (sv) * | 2004-06-18 | 2004-06-18 | Active Biotech Ab | Novel compounds |
| US7838522B2 (en) | 2004-11-17 | 2010-11-23 | Ares Trading S.A. | Benzothiazole formulations and use thereof |
| DK1828160T3 (da) | 2004-12-21 | 2012-02-13 | Merck Serono Sa | Cykliske sulfonylaminoderivater og anvendelse deraf som MMP-hæmmere |
| ATE516279T1 (de) | 2005-01-31 | 2011-07-15 | Merck Serono Sa | N-hydroxyamidderivate und ihre verwendung |
| KR20080044836A (ko) | 2005-07-15 | 2008-05-21 | 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. | 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제 |
| BRPI0613042A2 (pt) | 2005-07-15 | 2010-12-14 | Serono Lab | inibidores de jnk para o tratamento de endometriose |
| BRPI0616118A2 (pt) | 2005-09-01 | 2011-06-07 | Ares Trading Sa | tratamento de neurite ótica |
| CN101291911B (zh) * | 2005-10-19 | 2014-08-13 | 泰华制药工业有限公司 | 拉奎尼莫钠晶体及其制备方法 |
| CA2654982C (en) * | 2006-06-12 | 2015-11-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable laquinimod preparations |
| EP2977049A1 (en) | 2007-12-20 | 2016-01-27 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable laquinimod preparations |
| KR20110048571A (ko) * | 2008-09-03 | 2011-05-11 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 면역 기능을 지닌 ２―옥소―１,２―다이하이드로―퀴놀린 조절제 |
| KR20160148050A (ko) * | 2009-07-30 | 2016-12-23 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 라퀴니모드를 이용한 크론병의 치료 |
| EP3064206B1 (en) | 2009-08-10 | 2019-03-20 | Active Biotech AB | Treatment of huntington's disease using laquinimod |
| NZ602510A (en) * | 2010-03-03 | 2014-11-28 | Teva Pharma | Treatment of lupus nephritis using laquinimod |
| PT2542080T (pt) * | 2010-03-03 | 2016-11-16 | Teva Pharma | Tratamento de artrite causada por lúpus usando laquinimod |
| AU2011223697B2 (en) * | 2010-03-03 | 2016-07-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Treatment of rheumatoid arthritis with a combination of laquinimod and methotrexate |
| WO2011116091A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Novartis Ag | Dispenser |
| MX2013000288A (es) | 2010-07-09 | 2013-05-22 | Active Biotech Ab | Metodo para fabricar quinolina-3-carboxamidas. |
| EA025377B1 (ru) | 2010-07-09 | 2016-12-30 | Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. | Дейтерированный n-этил-n-фенил-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид, его соли и их применение |
| NZ606589A (en) * | 2010-07-09 | 2015-03-27 | Teva Pharma | 5-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxo-n-phenyl-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamide, salts and uses thereof |
| EP2444086A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-25 | Almirall, S.A. | Combinations comprising DHODH inhibitors and COX inhibitors |
| EA201490748A1 (ru) | 2011-10-12 | 2014-12-30 | Тева Фармасьютикал Индастриз Лтд. | Лечение рассеянного склероза комбинацией лахинимода и финголимода |
| CN104093310A (zh) | 2012-02-03 | 2014-10-08 | 泰华制药工业有限公司 | 拉喹莫德用于治疗一线抗TNFα疗法失败的克罗恩氏病患者的用途 |
| EP2744498A4 (en) | 2012-02-16 | 2014-12-03 | Teva Pharma | N-ETHYL-N-PHENYL-1,2-DIHYDRO-4,5-DI-HYDROXY-1-METHYL-2-OXO-3-CHINOLINE CARBOXAMIDE AND THE PREPARATION AND USE THEREOF |
| TW201350467A (zh) | 2012-05-08 | 2013-12-16 | Teva Pharma | Ｎ－乙基－４－羥基－１－甲基－５－（甲基（２，３，４，５，６－五羥基己基）胺基）－２－側氧－ｎ－苯基－１，２－二氫喹啉－３－甲醯胺 |
| TW201400117A (zh) * | 2012-06-05 | 2014-01-01 | Teva Pharma | 使用拉喹莫德治療眼發炎疾病 |
| TW201410244A (zh) | 2012-08-13 | 2014-03-16 | Teva Pharma | 用於治療ｇａｂａ媒介之疾病之拉喹莫德（ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ） |
| WO2014074381A1 (en) | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Amine salts of laquinimod |
| RU2545056C2 (ru) * | 2012-12-10 | 2015-03-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здавоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития России) | Противовоспалительное и анальгетическое средство на основе изопропиламида 1,2-дигидро-1н-2-оксоцинхониновой кислоты |
| HK1218254A1 (zh) * | 2013-02-15 | 2017-02-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 用拉喹莫德治療多發性硬化症 |
| EP2970129A2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystals of laquinimod sodium and improved process for the manufacture thereof |
| JP2017514824A (ja) | 2014-04-29 | 2017-06-08 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 能力障害度が高い再発寛解型多発性硬化症（ｒｒｍｓ）患者の処置のためのラキニモド |
| CA2961978C (en) | 2014-09-23 | 2023-03-14 | Active Biotech Ab | Quinoline carboxamides for use in the treatment of multiple myeloma |
| EA031643B1 (ru) | 2014-11-19 | 2019-01-31 | Эктив Байотек Аб | Применение тасквинимода для лечения острого лимфобластного лейкоза и острого миелоидного лейкоза |
| EP4094765A1 (en) | 2019-12-19 | 2022-11-30 | Active Biotech AB | Compounds for treatment of eye diseases associated with excessive vascularisation |
| AU2021229611A1 (en) | 2020-03-03 | 2022-10-27 | Active Biotech Ab | Tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in combination therapy |
| EP4153576A4 (en) * | 2020-05-21 | 2024-06-19 | StemSynergy Therapeutics, Inc. | NOTCH INHIBITORS AND THEIR USES |
| US20230293512A1 (en) | 2020-07-23 | 2023-09-21 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | S100 proteins as novel therapeutic targets in myeloproliferative neoplasms |
| CA3204120A1 (en) | 2021-01-18 | 2022-07-21 | Active Biotech Ab | Tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of myelodysplastic syndrome |
| US20240285532A1 (en) | 2021-05-25 | 2024-08-29 | Active Biotech Ab | A plurality of tasquinimod particles and use thereof |
| MX2023014668A (es) | 2021-07-02 | 2024-01-12 | Active Biotech Ab | Un producto farmaceutico que contiene tasquinimod y un metodo para evaluar la pureza de dicho producto. |
| WO2025083549A1 (en) | 2023-10-16 | 2025-04-24 | Sun Pharma Advanced Research Company Limited | Methods and combinations of inhibitors of il-23 pathway and modulators of s1p signaling pathway for the treatment of autoimmune disorders |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52670B1 (en) * | 1981-03-03 | 1988-01-20 | Leo Ab | Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation |
| SU1735288A1 (ru) * | 1990-03-05 | 1992-05-23 | Харьковский государственный фармацевтический институт | Способ получени N-R-замещенных амидов 4-гидроксихинолон-2 карбоновой -3-кислоты |
| GB9108547D0 (en) * | 1991-04-22 | 1991-06-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinoline derivatives |
| DE4120646A1 (de) * | 1991-06-22 | 1992-12-24 | Bayer Ag | 7-isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| US5428040A (en) * | 1993-08-31 | 1995-06-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Carbocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents |
| SE9400810D0 (sv) * | 1994-03-10 | 1994-03-10 | Pharmacia Ab | New use of Quinoline-3-carboxamide compounds |
-
1998
- 1998-04-27 SE SE9801474A patent/SE9801474D0/xx unknown
-
1999
- 1999-04-26 DE DE69904162T patent/DE69904162T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 ME MEP-2000-612A patent/ME00870B/me unknown
- 1999-04-26 IL IL13816099A patent/IL138160A0/xx active IP Right Grant
- 1999-04-26 WO PCT/SE1999/000676 patent/WO1999055678A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-26 HR HR20000726A patent/HRP20000726B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 CA CA002329788A patent/CA2329788C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-26 CZ CZ20003849A patent/CZ297439B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 HU HU0102084A patent/HU227709B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 JP JP2000545838A patent/JP4045069B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 ID IDW20002183A patent/ID26277A/id unknown
- 1999-04-26 BR BRPI9909925-0A patent/BR9909925B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 TR TR2000/03061T patent/TR200003061T2/xx unknown
- 1999-04-26 DK DK99947036T patent/DK1073639T3/da active
- 1999-04-26 OA OA1200000301A patent/OA11547A/en unknown
- 1999-04-26 ES ES99947036T patent/ES2188242T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 RS YUP-612/00A patent/RS50029B/sr unknown
- 1999-04-26 EE EEP200000613A patent/EE04275B1/xx unknown
- 1999-04-26 RU RU2000129672/04A patent/RU2197481C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 CN CN99805581A patent/CN1113057C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-26 AT AT99947036T patent/ATE228505T1/de active
- 1999-04-26 UA UA2000085078A patent/UA60354C2/uk unknown
- 1999-04-26 NZ NZ506641A patent/NZ506641A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-04-26 AU AU43013/99A patent/AU747550B2/en not_active Ceased
- 1999-04-26 KR KR1020007011944A patent/KR100571534B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-26 PT PT99947036T patent/PT1073639E/pt unknown
- 1999-04-26 EP EP99947036A patent/EP1073639B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-26 PL PL99343420A patent/PL190441B1/pl unknown
- 1999-04-26 AP APAP/P/2000/001933A patent/AP1293A/en active
-
2000
- 2000-08-30 IL IL138160A patent/IL138160A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 IS IS5615A patent/IS2082B/is unknown
- 2000-09-01 ZA ZA200004601A patent/ZA200004601B/en unknown
- 2000-10-19 NO NO20005254A patent/NO315606B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297439B6 (cs) | Deriváty chinolinu | |
| US6077851A (en) | Quinoline derivatives | |
| CZ200194A3 (en) | Quinoline derivatives | |
| US6593343B2 (en) | Quinoline derivatives | |
| CZ200195A3 (cs) | Deriváty chinolinu | |
| MXPA00009954A (en) | Quinoline derivatives | |
| HK1036618B (en) | Quinoline derivatives | |
| KR20010043066A (ko) | 퀴놀린 유도체 | |
| HK1035715B (en) | Quinoline derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20180426 |