CZ291063B6 - Způsob přípravy felodipinu - Google Patents
Způsob přípravy felodipinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291063B6 CZ291063B6 CZ19982180A CZ218098A CZ291063B6 CZ 291063 B6 CZ291063 B6 CZ 291063B6 CZ 19982180 A CZ19982180 A CZ 19982180A CZ 218098 A CZ218098 A CZ 218098A CZ 291063 B6 CZ291063 B6 CZ 291063B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- felodipine
- ethyl
- aminocrotonate
- process according
- ethanol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- General Factory Administration (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Je pops n zp sob p° pravy felodipinu reakc methylesteru kyseliny 2,3-dichlorbenzylidenacetyloctov s ethyl-3-aminokroton tem v alkoholu jako rozpou t dle za varu pod zp tn²m chladi em v p° tomnosti pyridinu jako katalyz toru.\
Description
Tento vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy felodipinu [ethylmethyl-/4-(2,3-dichlorfenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindikarboxylátu/] reakcí methylesteru kyseliny 2,3dichlorbenzylidenacetyloctové (dále též krátce dichlorbenzyliden) s ethyl-3-aminokrotonátem.
Dosavadní stav techniky
V EP 7293 je uveřejněn způsob přípravy felodipinu za použití dichlorbenzylidenu a ethyl-3-aminokrotonátu jako výchozích materiálů. Přitom použitým rozpouštědlem je terciární butanol a není použit katalyzátor. Reakční čas je dlouhý, 90 minut nebo více.
US 5 310 917 uveřejňuje způsob přípravy felodipinu za použití dichlorbenzylidenu a ethyl-3-aminokrotonátu jako výchozích materiálů. Použitým rozpouštědlem je ethanol.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy felodipinu, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat methylester kyseliny 2,3-dichlorbenzylidenacetyloctové s ethyl-3-aminokrotonátem v alkoholu za varu pod zpětným chladičem v přítomnosti pyridinu jako katalyzátoru.
Výhodné provedení tohoto vynálezu spočívá v tom, že alkoholem je ethanol.
Podle jiného výhodného provedení tohoto vynálezu se získaný felodipin vyjme do roztoku, účelné do ethylacetátu nebo methylenchloridu.
Podle dalšího výhodného provedení tohoto vynálezu se získaný felodipin čistí krystalizací, účelné z acetonu nebo diizopropyletheru.
Obzvláště výhodná provedení tohoto vynálezu spočívají v tom, že množství ethyl-3-aminokrotonátu je 0,5 až 0,9 g na g methylesteru kyseliny 2,3-dichlorbenzylidenacetyloctové, množství ethanolu je 2,5 až 4,8 ml na g methylesteru kyseliny 2,3-dichlorbenzylidenacetyloctové, stejné jako v tom, že množství pyridinu je 0,03 až 0,2 ml na g methylesteru kyseliny 2,3-dichlorbenzylidenacetyloctové.
Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu.
Nyní bylo nalezeno, že felodipin, jenž je blokátorem vápníkových kanálků, může být připraven způsobem, který je rychlý, šetrný k životnímu prostředí a poskytuje dobrý výtěžek při použití výchozích materiálů, které jsou známé samy o sobě. Nový způsob používá pyridin jako katalyzátor v kombinaci s alkoholem jako rozpouštědlem. Způsob je popsán dále uvedeným reakčním schématem:
-1CZ 291063 B6
Dichlorbenzyliden
Ethyl-3-aminokrotonát
Felodipin
Dichlorbenzyliden se nechá reagovat za varu pod zpětným chladičem s ethyl-3-aminokrotonátem v přítomnosti pyridinu v alkoholu jako je methanol, ethanol nebo propanol, přednostně ethanol. Alkohol je poté s výhodou při sníženém tlaku odpařen a je přidán ethylacetát nebo methylenchlorid. Roztok může být čištěn vodnými extrakcemi v kyselé nebo neutrální oblasti. Rozpouštědlo může být odstraněno odpařením. Produkt může být rozpuštěn v acetonu nebo v dii5opropyletheru, krystalizován ochlazením, odfiltrován a nakonec promyt acetonem nebo diizopropyletherem.
Dichlorbenzyliden se nechá reagovat s ethyl-3-aminokrotonátem (0,5 až 0,9 g/g dichlorbenzylidenu, výhodněji 0,58 až 0,60 g/g dichlorbenzylidenu). Reaktanty jsou vneseny společné s rozpouštěcím alkoholem (s výhodou ethanol 2,5 až 4,8 ml/g, výhodněji 3,2 až 3,9 ml ethanolu na g dichlorbenzylidenu) a katalyzátorem, pyridinem (0,03 až 0,2 ml/g dichlorbenzylidenu, výhodněji 0,035 až 0,045 g/g dichlorbenzylidenu).
Příprava výchozí látky, dichlorbenzylidenu:
CHO
2,3-Dichlorbenzaldehyd
2,3-Dichlorbenzaldehyd se nechá reagovat s methyl-acetoacetátem ve vhodném rozpouštědle za přítomnosti katalytického množství kyseliny octové a piperidinu. Voda je azeotropicky oddělena během reakce. Reakční směs je extrahována pro odstranění katalyzátoru. Rozpouštědlo je odpařeno a je přidán methanol. Produkt je krystalizován ochlazením roztoku, izolován filtrací a nakonec promyt methanolem.
-2CZ 291063 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Cl
Cl
| 1 | .Cl | |
| nh2 | i | TI |
| + ch3c=chco2c2h5 | ---► H3CO2CxJ\ II li | .CO2C2HS |
| H3c^hr 3 I | th3 | |
| 1 H |
Felodipin
Dichlorbenzyliden Ethyl-3-aminokrotonát
35,5 g Dichlorbenzylidenu bylo ponecháno reagovat s 20,7 g ethyl-3-aminokrotonátu za přítomnosti 1,3 g pyridinu v ethanolu (91 ml) za varu pod zpětným chladičem. Ethanol byl odpařen za sníženého tlaku a byl přidán ethylacetát (195 ml) pro rozpuštění odparku. Roztok byl čištěn extrakcí v kyselém prostředí (7,3 g HC1, vodný roztok ve 30 ml vody). Rozpouštědlo bylo odpařeno a bylo přidáno 116 ml acetonu. Produkt byl krystalizován ochlazením roztoku na -10 °C, odfiltrován a promyt acetonem.
Výtěžek: přibližně 85 %.
Příklad 2
| ti | I | .Cl | |
| l | |||
| 'Cl | TI | ||
| H3CO2C^Js.h | + ch3c=chco2c2h5 | ---► H3C02C\A JÍ li | TO2C2H |
| h3c^o | 1 H | th3 |
Dichlorbenzyliden Ethyl-3-aminokrotonát
Felodipin
30,3 g dichlorbenzylidenu bylo ponecháno reagovat se 17,8 g ethyl-3-aminokrotonátu za přítomnosti 5,9 g pyridinu v ethanolu (94 ml) za varu pod zpětným chladičem. Ethanol byl odpařen za sníženého tlaku a bylo přidáno 118 ml methylenchloridu. Roztok byl čištěn extrakcí v kyselém prostředí (6,3 g HC1, vodný roztok ve 24 ml vody). Methylenchloridová fáze byla zpracována s 3 g síranu sodného (bezvodého) pro odstranění zbytků vody. Rozpouštědlo bylo odpařeno a bylo přidáno 85 ml diizopropyletheru. Produkt byl krystalizován ochlazením roztoku na 0 °C, odfiltrován a promyt diizopropyletherem.
Výtěžek: přibližně 85 %.
Claims (10)
- I. Způsob přípravy felodipinu, vyznačující se t í m , že se nechá reagovat methylester kyseliny
- 2,3-dichlorbenzylidenacetyloctové s ethyl-3-aminokrotonátem v alkoholu za varu pod zpětným chladičem v přítomnosti pyridinu jako katalyzátoru.ío 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že alkoholem je ethanol.
- 3. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že získaný felodipin se vyjme do roztoku.15
- 4. Způsob podle nároku 3,vyznačující se tím, že získaný felodipin se vyjme do ethylacetátu.
- 5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že získaný felodipin se vyjme do methylenchloridu.
- 6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že získaný felodipin se čistí krystalizací.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že krystalizace se provádí z acetonu.
- 8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že krystalizace se provádí zdiizopropyletheru.
- 9. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že 30 množství ethyl-3-aminokrotonátu je 0,5 až 0,9 g na g methylesteru kyseliny 2,3-dichlor- benzylidenacetyloctové.
- 10. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že množství ethanolu je 2,5 až 4,8 ml na g methylesteru kyseliny 2,3-dichlorbenzylidenacetyl-35 octové.II. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že množství pyridinu je 0,03 až 0,2 ml na g methylesteru kyseliny 2,3-dichlorbenzylidenacetyloctové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9600086A SE9600086D0 (sv) | 1996-01-10 | 1996-01-10 | New manufacturing process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ218098A3 CZ218098A3 (cs) | 1998-10-14 |
| CZ291063B6 true CZ291063B6 (cs) | 2002-12-11 |
Family
ID=20400982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19982180A CZ291063B6 (cs) | 1996-01-10 | 1996-12-13 | Způsob přípravy felodipinu |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5942624A (cs) |
| EP (1) | EP0874822B1 (cs) |
| JP (1) | JP4587497B2 (cs) |
| KR (1) | KR100488384B1 (cs) |
| CN (1) | CN1105104C (cs) |
| AR (1) | AR005342A1 (cs) |
| AT (1) | ATE249436T1 (cs) |
| AU (1) | AU706989B2 (cs) |
| BR (1) | BR9612457A (cs) |
| CA (1) | CA2240201C (cs) |
| CZ (1) | CZ291063B6 (cs) |
| DE (1) | DE69629942T2 (cs) |
| DK (1) | DK0874822T3 (cs) |
| EE (1) | EE03438B1 (cs) |
| EG (1) | EG24197A (cs) |
| ES (1) | ES2206617T3 (cs) |
| HK (1) | HK1014941A1 (cs) |
| HU (1) | HU227384B1 (cs) |
| IL (1) | IL125194A (cs) |
| IS (1) | IS1826B (cs) |
| MY (1) | MY116842A (cs) |
| NO (1) | NO310233B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ325967A (cs) |
| PL (1) | PL188308B1 (cs) |
| PT (1) | PT874822E (cs) |
| RU (1) | RU2171251C2 (cs) |
| SE (1) | SE9600086D0 (cs) |
| SI (1) | SI0874822T1 (cs) |
| SK (1) | SK281989B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801283T2 (cs) |
| TW (1) | TW343194B (cs) |
| UA (1) | UA44914C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997025313A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610937B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| KR101369207B1 (ko) | 2007-04-11 | 2014-03-04 | 한국과학기술원 | (ｓ)-(-)-펠로디핀의 제조방법 |
| WO2010027113A2 (en) * | 2008-09-04 | 2010-03-11 | Ahn-Gook Pharmaceutical Co., Ltd | Process for preparing (s)-(-)-felodipine |
| CN101613280B (zh) * | 2009-05-13 | 2012-10-17 | 合肥立方制药股份有限公司 | 非洛地平合成中间体2,3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法 |
| CN101735042B (zh) * | 2009-12-15 | 2013-10-09 | 浙江大学 | 2-烷基-4,4-二芳基反-2-丁烯酸乙酯的合成方法 |
| WO2012123966A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-20 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines |
| CN102304079B (zh) * | 2011-09-29 | 2013-09-25 | 合肥立方制药股份有限公司 | 一种非洛地平环合反应液直接水析纯化方法 |
| CN103373956B (zh) * | 2012-04-23 | 2015-07-01 | 黑龙江省格润药业有限责任公司 | 一种制备丁酸氯维地平的方法 |
| CN104557679A (zh) * | 2013-10-23 | 2015-04-29 | 丹阳恒安化学科技研究所有限公司 | 一种西尼地平的合成方法 |
| CN108840819B (zh) * | 2018-04-02 | 2021-07-30 | 常州瑞明药业有限公司 | 一种非洛地平的制备方法 |
| CN115201379B (zh) * | 2022-07-26 | 2023-10-20 | 常州瑞明药业有限公司 | 非洛地平中基因毒性杂质的检测方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2508181A1 (de) * | 1975-02-26 | 1976-09-09 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridincarbonsaeurearal- kylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| US5310917A (en) * | 1991-09-13 | 1994-05-10 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropydrines |
-
1996
- 1996-01-10 SE SE9600086A patent/SE9600086D0/xx unknown
- 1996-12-13 EE EE9800201A patent/EE03438B1/xx unknown
- 1996-12-13 US US08/750,933 patent/US5942624A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 TR TR1998/01283T patent/TR199801283T2/xx unknown
- 1996-12-13 NZ NZ325967A patent/NZ325967A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 JP JP52512297A patent/JP4587497B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 AU AU13230/97A patent/AU706989B2/en not_active Expired
- 1996-12-13 UA UA98063019A patent/UA44914C2/uk unknown
- 1996-12-13 HU HU9901392A patent/HU227384B1/hu unknown
- 1996-12-13 IL IL12519496A patent/IL125194A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 AT AT96944714T patent/ATE249436T1/de active
- 1996-12-13 PT PT96944714T patent/PT874822E/pt unknown
- 1996-12-13 KR KR1019980705100A patent/KR100488384B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 PL PL96327946A patent/PL188308B1/pl unknown
- 1996-12-13 DK DK96944714T patent/DK0874822T3/da active
- 1996-12-13 EP EP96944714A patent/EP0874822B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 RU RU98112386/04A patent/RU2171251C2/ru active
- 1996-12-13 SK SK878-98A patent/SK281989B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 CA CA002240201A patent/CA2240201C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 CN CN96199573A patent/CN1105104C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 CZ CZ19982180A patent/CZ291063B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 DE DE69629942T patent/DE69629942T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 BR BR9612457A patent/BR9612457A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-12-13 WO PCT/SE1996/001649 patent/WO1997025313A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-13 ES ES96944714T patent/ES2206617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 SI SI9630642T patent/SI0874822T1/xx unknown
- 1996-12-30 ZA ZA9610937A patent/ZA9610937B/xx unknown
- 1996-12-30 TW TW085116296A patent/TW343194B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-02 AR ARP970100008A patent/AR005342A1/es active IP Right Grant
- 1997-01-07 EG EG1797A patent/EG24197A/xx active
- 1997-01-09 MY MYPI97000093A patent/MY116842A/en unknown
-
1998
- 1998-06-19 IS IS4779A patent/IS1826B/is unknown
- 1998-07-09 NO NO19983166A patent/NO310233B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-04 HK HK99100002A patent/HK1014941A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2557017C (en) | Process for preparing n-protected 4-ketoproline derivatives | |
| RU2163597C2 (ru) | Способ получения соли 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата и бензолсульфокислоты (безилата амлодипина) | |
| CZ291063B6 (cs) | Způsob přípravy felodipinu | |
| JPH0751562B2 (ja) | ４−置換１，４−ジヒドロピリジン類の新規製法 | |
| NO314306B1 (no) | Fremgangsmåte for syntese av benzimidazolforbindelse | |
| EP0599220B1 (en) | A process for the preparation of amlodipine benzenesulphonate | |
| KR100651212B1 (ko) | 무정형 레르카니디핀의 제조방법 | |
| EP2114883A1 (en) | Process for preparing lercanidipine hydrochloride | |
| JP2010189293A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| JP2848165B2 (ja) | 非対称ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| US5508413A (en) | (+)-5-isopropyl 3-methyl 2-cyano-6 methyl-4-(3-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate | |
| JP4798728B2 (ja) | ニフェジピンの製造法 | |
| JPH0521105B2 (cs) | ||
| US6316657B1 (en) | Process for purification or recovery of sweetener | |
| US7060838B2 (en) | Industrial process for the synthesis of isobutyl methyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridine dicarboxylate (nisoldipine) | |
| Lawson | 17. Aconitine. Part I. Oxonitin and the oxidation of aconitine with nitric acid and chromic acid | |
| KR910001440B1 (ko) | 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸메틸 2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-1,4-디히드로피리딘-3,5-디카르복실레이트 및 그의 염산염의 제조방법 | |
| RU2221784C1 (ru) | Способ получения бензолсульфоната амлодипина | |
| JP2000515855A (ja) | ジヒドロピリジン類の製造方法 | |
| JPH07126251A (ja) | １、４−ジヒドロピリジンモノカルボン酸類の製造方法 | |
| JPS58164574A (ja) | １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド−ルアセトキシ酢酸類の製造法 | |
| JPH06172309A (ja) | ジヒドロキシピペリジンジカルボキシレートの脱水法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20161213 |