CZ290563B6 - Způsob výroby kreatinu a monohydrátu kreatinu - Google Patents

Abstract

Zp sob v²roby kreatinu nebo monohydr tu kreatinu, p°i kter m se kyanamid nech zreagovat s natriumsarkosin tem nebo kaliumsarkosin tem ve vod nebo ve sm si vody s organick²m rozpou t dlem p°i teplot 20 a 150 .degree.C a hodnot pH 7,0 a 14,0. T mto zp sobem se d kreatin, pop° pad monohydr t kreatinu vyrobit v dobr²ch v²t c ch 60 a 90 % hmotn. a s velice vysokou istotou.\

Description

Způsob výroby kreatinu a monohydrátu kreatinu

Oblast techniky

Předložený vynález se týká způsobu výroby kreatinu popřípadě monohydrátu kreatinu reakcí kyanamidu s natriumsarkosinátem nebo kaliumsarkosinátem.

Dosavadní stav techniky

Kreatin se vyskytuje ve tkáni svalů a představuje jako kreatinfosfát energetickou rezervu svalu. Z tohoto důvodu se kreatin používá jako doplněk výživy, zejména v oblasti sportu, přičemž se kreatin obvykle aplikuje jako monohydrát kreatinu. Kreatin se může získávat také z biologického materiálu, například odpadů masa, což je ale velice nákladné a z hygienických důvodů na pováženou.

Výroba kreatinu se provádí v souhlasu se stavem techniky reakcí kyanamidu se sarkosinem (srov. Ullmannova Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. vydání, svazek A 12, 552 VCH-Verlagsgesellschaft, Weinheim, (1987); Strcker, Jahresbericht uber die Fortschritte der Chemie 1868, 686 Anm. 1; Volhard, Zeitshcrift fur Chemie, 1869, 318).

Rozhodujícím nedostatkem při výrobě kreatinu nebo monohydrátu kreatinu ze sarkosinu a kyanamidu je to, že sarkosin představuje velmi drahý výchozí materiál a při použití drahého sarkosinu není možné dosáhnout žádných uspokojivých výtěžků.

Podstata vynálezu

Předložený vynález si klade za základní úlohu vyvinout způsob výroby kreatinu popřípadě monohydrátu kreatinu, který nemá uvedené nedostatky, které má způsob podle stavu techniky, ale aby umožnil výrobu kreatinu popřípadě monohydrátu kreatinu s hospodářsky významným výtěžkem a dobrou čistotou.

Tato úloha byla podle vynálezu vyřešena tím, že se kyanamid nechá zareagovat s natriumsarkosinátem nebo kaliumsarkosinátem ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla při teplotě 20 až 150 °C a pH 7,0 až 14,0.

S překvapením se totiž ukázalo, že se tímto způsobem může získat požadovaný reakční produkt v dobrých výtěžcích a velmi vysoké čistotě. Toto je proto tak přesvědčující, protože kyanamid, jak je známo, dimeruje v alkalickém prostředí na dikyandiamid, přičemž maximum reakční rychlosti je asi při hodnotě pH 9,6. Mimo to je známé, že při hodnotě pH převyšující pH9 dochází vedle tvorby dikyandiamidu současně i k adici vody na kyanamidu za tvorby močoviny. Konečně je také známé, že kreatin se při zahřívání ve vodě při alkalických podmínkách rozkládá, přičemž se mimo jiné tvoří sarkosin, močovina a methylhydantoin. Z tohoto důvodu se nedalo počítat s tím, že se pomocí způsobu podle vynálezu dosáhne vysokých výtěžků a vysoké čistoty požadovaného produktu.

Zejména je překvapující, že se pro výrobu kreatinu popřípadě monohydrátu kreatinu svýše uvedenými přednostmi hodí dokonce technické roztoky natriumsarkosinátu a kaliumsarkosinátu, které mají jen čistotu 85 až 90% hmotn. a obsahují asi 10% hmotn. methyliminodioctové kyseliny ve formě jejích solí jako nečistotu.

Při způsobu podle předloženého vynálezu se tedy reakční složky kyanamid a natriumsarkosinát nebo kaliumsarkosinát nechají zreagovat při reakční teplotě 20 až 150 °C, s výhodou mezi 50 až 100 °C, popřípadě za tlaku.

Podstatné pro vynález je, aby se reakce prováděla v oblasti alkalické hodnoty pH 7,0 až 14,0, s výhodou 9,0 až 10,0. Odpovídající hodnota pH se nastaví s výhodou pomocí anorganické nebo organické kyseliny. Jako anorganická kyselina (minerální kyselina) se může používat například kyselina solná, jako organická kyselina se s výhodou používá sarkosin, kyselina octová nebo kyselina mravenčí. Místo toho se nastavení hodnoty pH může provádět ale i pomocí alifatických 10 monokarboxylových kyselin, dikarboxylových kyselin nebo polykarboxylových kyselin, zejména pak také aromatickými karboxylovými kyselinami, stejně tak, jako alifatickými nebo aromatickými sulfonovými kyselinami.

V rámci vynálezu je také možné provést nastavení hodnoty pH bázemi, zejména NaOH nebo 15 KOH, v případě, že se má pracovat v horní oblasti použitelných hodnot pH.

Molámí poměr kyanamidu k natriumsarkosinátu nebo kaliumsarkosinátu se může měnit v širokém rozmezí. S výhodou se tento poměr nastavuje na hodnoty mezi 1 : 4 až 4 : 1. Zejména výhodné je použití kyanamidu a natriumsarkosinátu nebo kaliumsarkosinátu přibližně v ekvi20 molámích množstvích, například 0,9 : 1 až 1,25 : 1.

Reakce se může provádět například tak, že se předloží vodný roztok natriumsarkosinátu nebo kaliumsarkosinátu, pomocí kyseliny nebo louhu se nastaví požadovaná hodnota pH a přidá se kyanamid ve formě vodného roztoku (například jako 50% vodný roztok) nebo v pevné krystalic25 ké formě. Je možné ale postupovat také tak, že se hodnota pH nastavuje teprve při přidávání kyanamidu.

Alternativně se také může kyanamid vnášet do reakční nádoby současně s natriumsarkosinátem nebo kaliumsarkosinátem, přičemž se požadovaná hodnota pH nastavuje simultánně pomocí 30 kyseliny nebo zásady.

Jako reakční nádoba se mohou mimo jiné používat nádrž s míchadlem nebo smyčkový reaktor. Použití smyčkového reaktoru se doporučuje zejména tehdy, když přídavek kyanamidu v natriumsarkosinátu nebo kaliumsarkosinátu a nastavení hodnoty pH se provádí simultánně.

Podle výhodné formy provedení se může natriumsarkosinát nebo kaliumsarkosinát používat rovněž ve formě odpovídajících technických vodných roztoků, které mají s výhodou koncentraci 35 až 40 % hmotn. a čistotu asi 85 až 90 % hmotn. V protikladu k sarkosinu jsou technické vodné roztoky natriumsarkosinátu velice levné, neboť se přitom jedná o velkotechnický produkt.

Reakce podle vynálezu se provádí velmi jednoduše ve vodě nebo vodné suspenzi. Může se ale také provádět ve vodněorganické fázi, například v přítomnosti alifatických alkoholů s 1 až 5 atomy uhlíku, s výhodou v methanolu nebo ethanolu. Použití organického rozpouštědla usnadňuje nastavení požadované reakční teploty tím, že se reakční směs zahřívá na teplotu zpětného 45 toku.

Po provedené reakci, která je zpravidla ukončena po 2 až 5 hodinách, se může pevný reakční produkt izolovat pomocí běžných aparatur, jako odstředivek, filtračních lisů nebo tlakových nučí. Pro čištění, popřípadě výrobu velmi čistého kreatinu nebo monohydrátu kreatinu se může reakční 50 produkt zpracovat dodatečně studenou nebo horkou vodou, například promýváním vodou nebo suspendováním ve vodě. Reakční produkt se také může z vody překrystalovat.

Následující sušení vlhkých produktů se může provádět například pomocí známých konvekčních nebo kontaktních sušáren. Jako sušárny jsou vhodné komorové sušárny, tunelové sušárny, lískové

-2CZ 290563 B6 sušárny, pásové sušárny, etážové sušárny, tryskové sušárny, proudové sušárny, sušárny s fluidním ložem nebo bubnové sušárny.

Pro výrobu bezvodého kreatinu se produkt usuší tak, aby obsah vody byl nižší než 1 % hmotn. Toho se může dosáhnout například sušením ve vakuu při 80 °C.

Pro výrobu monohydrátu kreatinu se pochod sušení přeruší při obsahu vody asi 12,1 % hmotn., nebo se parametr}' sušení zvolí tak, aby obsah vody nebyl nižší než asi 12,1 % hmotn. S překvapením bylo zjištěno, že sušení vlhkého kreatinu se může cíleně provádět tak, aby se získal monohydrát kreatinu. K tomu se hodí například sušení v lískové sušárně při 40 °C a tlaku 1,5 až 2 kPa (15 až 20 mbar) nebo v bubnové sušárně při 50 °C a tlaku 18 až 20 kPa (180 až 200 mbar).

Pomocí způsobu podle vynálezu se dá kreatin nebo monohydrát kreatinu vyrobit ve výtěžcích 60 až 90 % hmotn. a ve vysoké čistotě, přičemž čistota může dosáhnout až 100 %, a to i když se vychází od technických roztoků natriumsarkosinátu nebo kaliumsarkosinátu s čistotou jen 85 až 90 % hmotn. Vzhledem ktomu jsou i výtěžky za jednotku prostoru a času při tomto způsobu podle vynálezu velice dobré a hodí se výborně pro provádění v technickém měřítku.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady mají blíže vysvětlit vynález.

Příklad 1

Předloží se 4625 g (16,7 molů) hmotn. 40 % technického vodného roztoku natriumsarkosinátu. Za vnějšího ochlazení studenou vodou a mohutného míchání byla nastavena hodnota pH 9,6 (při 20 °C) po mocí koncentrované kyseliny solné. Zahřálo se na 80 °C. Během 90 minut se za mohutného míchání vneslo rovnoměrně při vnitřní teplotě 80 až 85 °C 1548 g (18,4 molů) hmotn. 50 %. vodného roztoku kyanamidu (SKW-Cyanamid L 500). Po ukončení přidávání kyanamidu se reakční směs míchala ještě dvě hodiny při vnitřní teplotě 80 °C. Směs se ochladila a míchala se dále ještě čtyři hodiny za chlazení vodou. Krystalický, dobře filtrovatelný reakční produkt se odsál a třikrát se promyl nyní 1250 ml vody prosté chloridů. Potom se promyl jednou 1250 ml vody (40 °C). Sušil se ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 2 kPa (20 mbar). Výtěžek byl 1822 g (73,3 %, vztaženo na natriumsarkosinát) monohydrátu kreatinu.

Obsah (HPLC): 88,1 % kreatinu (vypočítáno 87,9 %).

Příklad 2

Bylo předloženo 277,7 g (1 mol) technického 40% vodného roztoku natriumsarkosinátu. Pomocí koncentrované kyseliny solné se nastavila hodnota pH 9,6 (při 20 °C) a zahřálo se na 95 °C. Potom se přidalo 105,1 g (1,25 mol) technického 50% vodného roztoku kyanamidu za mohutného míchání tak, aby vnitřní teplota nepřestoupila přes 95 °C. Po ukončení přidávání kyanamidu se ještě 1 hodinu zahřívalo při 95 °C. Potom se ochladilo na 15 °C, krystalická sraženina se odsála a dvakrát se promyla po 120 ml vody prosté chloridů. Zbytek se nechal překrystalizovat z vody a usušil se při teplotě 80 °C a tlaku 2 kPa (20 mbar). Výtěžek byl 73,4 g (56 %) kreatinu. Obsah zjištěný podle HPLC odpovídal 100%. (Jako standard se použil čistý monohydrát kreatinu, získaný v obchodě s chemikáliemi.)

-3CZ 290563 B6

Příklad 3

Bylo předloženo 493,2 g (1,78 mol) technického 40% vodného roztoku natriumsarkosinátu 5 a214g vody ve čtyřhrdlé baňce, opatřené míchadlem, teploměrem a pH-metrem. Pomocí kyseliny octové byla za míchání při 20 °C nastavena hodnota pH 9,93. Za intenzivního míchání se přikapalo 138,2 g (1,65 mol) 50,2% vodného roztoku kyanamidu (SKW-Cyanamid L 500) při vnitřní teplotě 70 až 72 °C pomocí dávkovacího čerpadla rovnoměrně během 90 minut. Po ukončení přidávání kyanamidu se reakční směs míchala ještě 60 minut při vnitřní teplotě 70 °C. 10 Po ochlazení na 15 °C se krystalická, filtrovatelná sraženina odsála a bez promývání se suspendovala ve 330 g vody. Suspenze se míchala 1 hodinu při 20 °C. Sraženina se odsála a potom se bez promývání sušila při 30 °C ve vakuové sušárně po dobu 16 hodin. Výtěžek byl 177,7 g (72,2 %) monohydrátu kreatinu.

Obsah (HPLC): 88,0 % kreatinu (vypočítáno 87,9 %) kreatinin (HPLC): <200 ppm dikyandiamid: 220 ppm voda (infračervené sušicí váhy při 105 °C) 11,9 % (vypočítáno 12,8 %).

Příklad 4

Bylo předloženo 462,5 g (1,67 mol) technického hmotn. 40% vodného roztoku natrium20 sarkosinátu a 200 g vody. Pomocí koncentrované hmotn. 98% kyseliny mravenčí bylo nastaveno pH 9,81 při 20 °C. Zahřálo se na 50 °C. Za mohutného míchání při vnitřní teplotě 50 až 52 °C se během 3 hodin přidalo rovnoměrně 138,2 g (1,65 mol) SKW-kyanamidu L 500 (technický vodný roztok kyanamidu s obsahem hmotn. 50,2 %). Reakční směs se míchala ještě 1 hodinu při vnitřní teplotě 50 °C. Potom byl reakční produkt odsát a bez promývání suspendován ve 330 g vody. 25 Suspenze se míchala 2 hodiny při 20 °C. Byla odsáta a zbytek byl dvakrát promyt 100 ml vody.

Po usušení ve vakuu při teplotě 30 °C a tlaku 20 kPa (20 mbar) bylo získáno 165,2 g (67,1 %) monohydrátu kreatinu.

obsah: 88,2 % (HPLC, vypočteno 87,9 %) voda: 12,1 % (IR sušicí váhy, 105 °C, vypočteno 12,08 %).

Příklad 5

Bylo předloženo 674,8 g (2,43 mol) hmotn. 40% vodného roztoku natriumsarkosinátu. Pomocí 99% kyseliny octové byla při 70 °C nastavena hodnota pH 8,5. Po přídavku 900 ml methanolu se 35 během 2 hodin za mohutného míchání při teplotě zpětného toku přidalo 491,1 g (2,92 mol)

25% vodného roztoku kyanamidu. Po ukončeném přidávání roztoku kyanamidu se za míchání zahřívalo ještě 2 hodiny pod zpětným tokem. Po ochlazení na 15 °C byla odsáta krystalická sraženina, dvakrát promyta po 250 ml vody a potom se překrystalizovala z vody. Po usušení ve vakuové sušárně při teplotě 80 °C a tlaku 1,5 kPa (15 mbar) se získalo 176,7 g (48,8%) 40 bezvodého kreatinu.

Čistota (HPLC): 99,9 %.

Příklad 6

Analogicky jako v příkladu 1 se nechal zreagovat 40% vodný roztok kaliumsarkosinátu s kyanamidem. Výtěžek činil 1875 g (75,3 %) čistého monohydrátu kreatinu.

Claims (14)

1. Způsob výroby kreatinu nebo monohydrátu kreatinu, vyznačující se t í m , že se kyanamid nechá zreagovat s natriumsarkosinátem nebo kaliumsarkosinátem ve vodě nebo ve směsi vody s organickým rozpouštědlem při teplotě 20 až 150 °C a hodnotě pH 7.0 až 14,0.

2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 50 až 100 °C.

3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se tí m , že se hodnota pH nastaví na 9,0 až 10,0.

4. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 3, v y z n a č u j í c í se tím, že se nastavení hodnoty pH provede pomocí anorganické kyseliny, s výhodou kyseliny solné.

5. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 3, v y z n a č u j í c í se t í m , že se pro nastavení hodnoty pH použije organická kyselina, s výhodou sarkosin, kyselina octová nebo kyselina mravenčí.

6. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 5, v y z n a č u j í c í se t í m , že se molámí poměr kyanamidu k natriumsarkosinátu nebo kaliumsarkosinátu nastaví na 1 : 4 až 4 : 1.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že molámí poměr kyanamidu k natriumsarkosinátu nebo kaliumsarkosinátu je 0,9 : 1 až 1,25 : 1.

8. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 7, v y z n a č u j í c í se t í m , že se natriumsarkosinát nebo kaliumsarkosinát použije ve formě hmotnostní 35 až 45% vodného roztoku.

9. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 8, vy z n a č u j í c í se tím, že se kyanamid použije ve formě vodného roztoku, zejména jako hmotnostní 50% roztok.

10. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 9, v y z n a č u j í c í se t í m , že se jako organické rozpouštědlo použije alifatický alkohol s 1 až 5 atomy C.

11. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 10, v y z n a č u j í c í se t í m , že se reakční produkt čistí zpracováním studenou nebo horkou vodou.

12. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 11,vyznačující se tím, že se reakční produkt nechá překrystalovat z vody.

13. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 12, v y z n a č u j í c í se t í m , že se pro výrobu bezvodého kreatinu reakční produkt suší až do obsahu vody, který je menší než 1 % hmotn.

14. Způsob podle jednoho z nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že se pro výrobu monohydrátu kreatinu reakční produkt suší až na obsah vody asi 12,1 % hmotn.