CZ282048B6 - Způsob přípravy čistého oxytetracyklinu a meziprodukt pro tuto přípravu - Google Patents
Způsob přípravy čistého oxytetracyklinu a meziprodukt pro tuto přípravu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282048B6 CZ282048B6 CZ942420A CZ242094A CZ282048B6 CZ 282048 B6 CZ282048 B6 CZ 282048B6 CZ 942420 A CZ942420 A CZ 942420A CZ 242094 A CZ242094 A CZ 242094A CZ 282048 B6 CZ282048 B6 CZ 282048B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxytetracycline
- hydrochloride
- acetyldecarboxamidooxytetracycline
- acetic acid
- acetate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Cleaning By Liquid Or Steam (AREA)
Abstract
Je popsán způsob získávání úplně čistého oxytetracyklinu, který jako složku neobsahuje žádný acetyldekarbo-
xamidooxytetracyklin. Hydrochlorid oxytetracyklinu, nebo alternativně dihydrát oxytetracyklinu s přidáním ekvimolárního množství chlorovodíku ve formě koncentrované kyseliny chlorovodíkové, se za míchání suspenduje v ledové kyselině octové. V míchání se pokračuje 5 hodin, vytvořená sraženina acetátu hydrochloridu oxytetracyklinu se odfiltruje, promyje ledovou kyselinou octovou a acetonem a vysuší se do konstantní hmotnosti za sníženého tlaku při teplotě až 40 .sup.o.n. C. Dále je popsán acetát hydrochloridu oxytetracyklinu vzorce III, který se může používat jako meziprodukt ve shora uvedeném způsobu.
ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu čištění oxytetracyklinu od acetyldekarboxamidooxytetracyklinu, přičemž se získává zcela čistý oxytetracyklin. Vynález se týká také· meziproduktu pro tento způsob čištění oxytetracyklinu.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že fermentace oxytetracyklinu následujícího vzorce I poskytuje jako vedlejší produkt také 3 až 12,5 hmotnostních % 2-acetyl-2-dekarboxamidooxytetracyklinu (v následujícím textu acetyldekarboxamidooxytetracýklin) následujícího vzorce II
II, R = CH3 (Antibiotiki Η., 598 (1966).).
Při použití standardních způsobů izolace oxytetracyklinu z fermentační živné půdy a jeho dalším čištěním se obsah acetyldekarboxamidooxytetracyklinu pouze nepatrně sníží a zůstává jako nečistota v konečném produktu oxytetracyklinu. Přítomnost acetyldekarboxamidooxytetracyklinu jako vedlejšího produktu v oxytetracyklinu byla poprvé demonstrována chromatografickým oddělením těchto dvou sloučenin na tenké vrstvě (Archiv der Pharmazie 300, 840 (1967).). Bylo testováno 15 vzorků oxytetracyklinu různých výrobců tohoto antibiotika. Přítomnost acetyldekarboxamidooxytetracyklinu v tomto antibiotiku byla kvalitativně potvrzena. Kvantitativně byl obsah acetyldekarboxamidooxytetracyklinu v oxytetracyklinových vzorcích stanoven vysokotlakou kapalinovou chromatografií (v následujícím textu HPLC) (Joumal of Chromatography 405, 229 (1987).).
Acetyldekarboxamidooxytetracyklin byl fermentací získán dokonce dříve. Tato látka byla izolována a vyčištěna protiproudým roztřepáváním, byla chemicky identifikována (J. Amer. Chem. Soc. 82, 5934 (1960).) a patentována jako antibiotikum (USA patent 3 022 347 (1962).). Výzkum biologické aktivity acetyldekarboxamidooxytetracyklinu na 33 mikroorganismech potvrdil podobné antibakteriální spektrum, jako má oxytetracyklin, ale jeho účinnost nedosahovala dokonce ani 10 % účinnosti oxytetracyklinu.
Díky mimořádné podobnosti oxytetracy klínové a acetyldekarboxamidooxytetracyklinové molekuly nebyl dosud popsán žádný postup izolace oxytetracyklinu, který by byl úplně zbaven acetyldekarboxamidooxytetracyklinu.
- 1 CZ 282048 B6
Rovněž je známo, že oxytetracyklin tvoří molekulární komplex soli s různými organickými kyselinami a bázemi (japonský patent 17 044/63 (Chem. Abstr. 60, 2875a.).). Krystalová struktura některých těchto solí byla stanovena difrakcí rentgenového záření (Bull. Chem. Soc. Japan 36, 1163 (1963).). Byly popsány molekulární komplexy solí hydrochloridu oxytetracyklinu s kyselinou šťavelovou, pyrazinem a kyselinou monochloroctovou.
Uvedené nedostatky jsou· z převážné části odstraněny u čištění tetraoxycyklinu od acetyldekarboxamidooxytetracyklinu způsobem podle tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob čištění oxytetracyklinu od acetyldekarboxamidooxytetracyklinu.
Podstata způsobu čištění je vtom, že se acetyldekarboxamidooxytetracyklin, obsahující hydrochlorid nebo dihydrát oxytetracyklinu, přemění v hydrochlorid oxytetracyklinu rozpuštěním hydrochloridu acetyldekarboxamidooxytetracyklinu, obsahujícího hydrochlorid oxytetracyklinu, v ledové kyselině octové za míchání, nebo rozpuštěním dihydrátu acetyldekarboxamidooxytetracyklinu ve směsi, obsahující ledovou kyselinu octovou a chlorovodík ve formě koncentrované kyseliny chlorovodíkové v množství, jež je ekvimolámí oxytetracyklinu, načež se v míchání pokračuje pět hodin, výsledný acetát hydrochloridu oxytetracyklinu se odfiltruje, promyje ledovou kyselinou octovou a acetonem, vysuší při sníženém tlaku 2,5 až 3,0 kPa a převede rozpuštěním ve vodě na hydrochlorid oxytetracyklinu, přidáním směsi methanolu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové se vysráží hydrochlorid oxytetracyklinu, který se odfiltruje, promyje chladným methanolem a vysuší za sníženého tlaku 2,5 až 3,0 kPa při teplotě do 40 °C až do konstantní hmotnosti, nebo se vyčištěný acetát hydrochloridu oxytetracyklinu převede rozpuštěním ve vodě na dihydrát oxytetracyklinu, který se vysráží přidáním koncentrovaného amoniaku až do dosažení pH 5,0 za současného míchání, načež se vysrážený dihydrát oxytetracyklinu odfiltruje, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku 2,5 až 3,0 kPa při teplotě do 40 °C až do dosažení konstantní hmotnosti.
Předmětem vynálezu je rovněž acetát hydrochloridu oxytetracyklinu vzorce III
(III), používaný jako meziprodukt při způsobu čištění oxytetracyklinu podle vynálezu.
Vynález se zakládá na překvapivém zjištění, že hydrochlorid oxytetracyklinu při rozpuštění v ledové kyselině octové tvoří molekulární komplex soli, konkrétně acetát hydrochloridu oxytetracyklinu. Pozoruhodný rozdíl v rozpustnosti komplexů těchto molekulárních solí oxytetracyklinu a acetyldekarboxamidooxytetracyklinu v ledové kyselině octové umožňuje účinné oddělení obou těchto sloučenin. Konkrétně, jestliže se hydrochlorid oxytetracyklinu, obsahující jako nečistotu hydrochlorid acetyldekarboxamidooxytetracyklinu (asi 3 hmotnostní o
%) rozpustí či suspenduje v ledové kyselině octové, tato sůl se nejdříve úplně rozpustí, načež se sráží oxytetracyklin jako molekulární komplex soli. Molekulární komplex soli acetyldekarboxamidooxytetracy klinu je za těchto podmínek vysoce rozpustný a v podstatě zůstává v roztoku. Odfiltrováním vysráženého acetátu hydrochloridu oxytetracyklinu se ve vynikajícím výtěžku izoluje oxytetracyklin s obsahem acetyldekarboxamidooxytetracyklinu, sníženým až na 0,3 až 0,5 hmotnostních %, což bylo potvrzeno HPLC. Filtrát obsahuje prakticky všechen acetyldekarboxamidooxytetracyklin a asi 1 až 2 % hmotnostní z původního množství oxytetracyklinu, který lze regenerovat odpařením filtrátu. Oxytetracyklin se může čistit podle tohoto způsobu také ve formě báze (dihydrát, v následujícím textu dihydrát oxytetracyklinu). V tomto případě se k roztoku dihydrátu oxytetracyklinu v ledové kyselině octové přidává také ekvimolámí množství chlorovodíku jako koncentrovaná kyselina chlorovodíková, což umožňuje tvorbu molekulárního komplexu soli acetátu hydrochloridu oxytetracyklinu. Po tom, co začne srážení komplexu, může se přidat toluen až v množství 80 objemových % vzhledem k přítomné ledové kyselině octové, čímž se sníží rozpustnost produktu. Jestliže se jako výchozí materiál zvolí surový dihydrát oxytetracyklinu, měl by se s výhodou převést - s použitím dobře známých standardních postupů na hydrochlorid oxytetracyklinu, který se pak může bez sušení dále převést na acetát hydrochloridu tetracyklinu. Poměr ledové kyseliny octové vzhledem k oxytetracyklinu může být
1.5 až 5 ml na mmol oxytetracyklinu, přičemž nejlepší výsledky se dosahují při poměru
2.5 ml/mmol oxytetracyklinu.
Postup podle tohoto vynálezu se provádí tak, že se v ledové kyselině octové suspenduje za míchání hydrochlorid oxytetracyklinu, nebo se suspenduje za míchání dihydrát oxytetracyklinu za přidání ekvimolámího množství chlorovodíku ve formě koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá dalších 5 hodin. Během první hodiny míchání se oxytetracyklin úplně rozpustí, načež se sráží molekulární komplex soli. Po 5 hodinách míchání se sraženina odfiltruje, promyje se ledovou kyselinou octovou a acetonem a suší se za sníženého tlaku při teplotě až 40 °C do konstantní hmotnosti. Výtěžky izolovaného acetátu hydrochloridu oxytetracyklinu jsou různé podle čistoty výchozího materiálu. Výtěžky jsou vyšší, jestliže je výchozí materiál čistší. Acetát hydrochloridu oxytetracyklinu je dobře krystalizující, stabilní, žlutě zabarvená sůl, která se může bez dalších větších ztrát převést na hydrochlorid oxytetracyklinu nebo dihydrát oxytetracyklinu. Převedení na hydrochlorid oxytetracyklinu se provádí tak, že se acetát hydrochloridu oxytetracyklinu rozpustí v minimálním množství vody a přidá se směs methanolu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Opakováním úplného postupu, přičemž se vychází z takto vyčištěného hydrochloridu oxytetracyklinu, se získá úplně vyčištěný acetát hydrochloridu oxytetracyklinu, který neobsahuje žádný acetyldekarboxamidooxytetracyklin. Převedení acetátu hydrochloridu oxytetracyklinu na dihydrát oxytetracyklinu se provede tak, že se acetát hydrochloridu oxytetracyklinu rozpustí v takovém množství vody, aby koncentrace oxytetracyklinu v roztoku byla asi 50 000 m.j./ml a pH tohoto roztoku se upraví na hodnotu 5, takže se vysráží dihydrát oxytetracyklinu, který se nakonec izoluje odfiltrováním.
Acetát hydrochloridu oxytetracyklinu, který se izoluje z roztoku oxytetracyklinu v ledové kyselině octové, je molekulární komplex soli, který nebyl dosud popsán. Jeho molekulární složení bylo zjištěno titrací hydroxidem sodným a dusičnanem stříbrným a stanovením obsahu kyseliny octové plynovou chromatografií. Bylo zjištěno, že komplex soli sestává z oxytetracyklinu, chlorovodíku a kyseliny octové v ekvimolámím množství, tedy odpovídající vzorci III
- j CZ 282048 B6
Molekula s tímto složením obsahuje teoreticky 6,55 hmot. % chlorovodíku a 10,78 hmot. % kyseliny octové, biologická aktivita, vypočtená na suchý materiál, je 826,7 m.j./mg. Hodnoty, které byly získány analýzou vyrobených vzorků acetátu hydrochloridu oxytetracyklinu, se od teoretických hodnot liší o několik procent. V různých vzorcích byl obsah chlorovodíku stanoven v množství 6,2 až 6,7 hmot. %, obsah kyseliny octové 10,2 až 11,5 hmot. % a biologická účinnost 800 až 836 m.j. na mg. Jako všechny tetracyklinové sloučeniny, acetát hydrochloridu oxytetracyklinu nemá ostrou teplotu tání. Při zahřívání mění· látka svoji barvu při teplotě, přesahující 170 °C, úplně se rozkládá při teplotě, přesahující 200 °C.
Přítomnost kyseliny octové v molekule je prokázána spektrálními vlastnostmi nové sloučeniny. Tak UF spektrum je podle maximální distribuce identické se spektrem hydrochloridu oxytetracyklinu až na to, že absorbance jsou nižší vzhledem ke zvýšení molekulové hmotnosti. Ze stejného důvodu je také nižší hodnota specifické optické rotace. V 'H- a l3C-NMR spektrech acetát hydrochloridu oxytetracyklinu vykazuje všechny signály oxytetracyklinu na jejich obvyklých místech, vedle signálů kyseliny octové. Při hmotové spektrografii acetátu hydrochloridu oxytetracyklinu byly vedle · fragmentů, charakteristických pro oxytetracyklin, získány také fragmenty o hmotnostech 43 a 60, které jsou odvozeny od kyseliny octové.
Vzhledem k extrémně nízké biologické aktivitě acetyldekarboxamidooxytetracyklinu znamená jeho přítomnost v oxytetracyklinu jenom neaktivní balast. Odstraněním tohoto balastu se vyhneme jeho neužitečnému usazování v kostech lidského organismu, přičemž se získá zlepšená mikrobiální účinnost oxytetracyklinu. To znamená, že při lékařském podávání se dosáhne stejného účinku nižší dávkou léčiva.
Tento vynález je ilustrován, ale v žádném případě omezen, následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava acetátu hydrochloridu oxytetracyklinu z hydrochloridu oxytetracyklinu
Hydrochlorid oxytetracyklinu (100 g, 890 m.j./mg; obsah stanovený HPLC: 91,9 hmot. % oxytetracyklinu a 2,6 % acetyldekarboxamidooxytetracyklinu, vyjádřeno jako hydrochloridy) se suspenduje v 500 ml ledové kyseliny octové. Tato suspenze se míchá 5 hodin za teploty místnosti. Asi po jedné hodině se získá jasný roztok, načež se začne tvořit žlutá sraženina. Po 5 hodinách míchání se sraženina odfiltruje, promyje se 50 ml ochlazené ledové kyseliny octové a 50 ml acetonu a suší se do konstantní hmotnosti za sníženého tlaku. Výtěžek: 110 g (98 %).
Podle HPLC produkt obsahuje oxytetracyklin a acetyidekarboxamidooxytetracyklin v poměru 99,6 : 0.4. Biotest: 829 m.j./mg. Obsah kyseliny octové: 10,23 hmot. %. Voda (způsobem podle K. Fishera): 1,0 hmot. %. HC1 (titrace dusičnanem stříbrným): 6,6 hmot. %. Teplota tání: 203 až 208 °C (za rozkladu). [a]20 D = -172,1 °. UF (λ™*): 218 nm (At% 248,41), 268 nm (A1% 336,63) a 360 nm (A1% 251,87) (0,0IN HCl/EtOH).
Příklad 2
Příprava acetátu hydrochloridu oxytetracyklinu ze surového dihydrátu oxytetracyklinu přes hydrochlorid oxytetracyklinu
-4 CZ 282048 B6
Surový dihydrát oxytetracyklinu (obsahující podle HPLC 95,6 hmot. % dihydrátu tetracyklinu a 3,0 hmot. % dihydrátu acetyldekarboxamidooxytetracyklinu) se převede standardním postupem na hydrochlorid oxytetracyklinu: surový dihydrát (100 g) za míchání a zahřívání na vodní lázni na 30 °C se rozpustí ve směsi 750 ml methanolu a 12 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po zpracování s 0,5 g dvojsodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny a 1,5 g aktivního uhlí se suspenze zfiltruje po přidání 1,5 g filtrační zeminy a filtrační koláč se promyje 100 ml methanolu. Hydrochlorid oxytetracyklinu se ve filtrátu vysráží pomalým přidáváním, za míchání a chlazení, 55 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po odfiltrování a vysušení v sušárně s cirkulujícím vzduchem při teplotě 50 °C se získá 97,06 g hydrochloridu oxytetracyklinu. Všechen produkt se za míchání rozpustí v 500 ml ledové kyseliny octové. Po 10 minutách se získaný čirý roztok naočkuje 0,1 g acetátu hydrochloridu oxytetracyklinu a míchá se 5 hodin za teploty místnosti. Stejným postupem jako v příkladu 1 se získá 98,5 g acetátu hydrochloridu oxytetracyklinu. Obsah produktu (podle HPLC) byl 99,07 hmot. % acetátu hydrochloridu oxytetracyklinu a 0,56 hmot. % acetátu hydrochloridu acetyldekarboxamidooxytetracyklinu. Výtěžek regenerovaného oxytetracyklinu: 90,98 hmot. %.
Příklad 3
Příprava acetátu hydrochloridu oxytetracyklinu přímo ze surového dihydrátu oxytetracyklinu
Surový dihydrát oxytetracyklinu (200 g, 913 m.j./mg, voda: 6,9 hmot. %, obsah podle HPLC:
98,5 hmot. % dihydrátu oxytetracyklinu a 2,1 hmot. % dihydrátu acetyldekarboxamidooxytetracyklinu) se suspenduje v 600 ml ledové kyseliny octové. K suspenzi se za míchání přikape 32 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Mícháním se získá roztok, který se naočkuje 0,1 g acetátu hydrochloridu oxytetracyklinu. Po 1,5 h míchání se přidá 400 ml toluenu a v míchání se pokračuje. Po celkově 5 hodinách míchání se získaná sraženina odfiltruje a filtrační koláč se promyje dalšími 400 ml acetonu. Produkt se pak vysuší za teploty místnosti a za sníženého tlaku. Získá se tak 188,06 g acetátu hydrochloridu oxytetracyklinu, který obsahuje (podle HPLC) 98,5 hmot. % acetátu hydrochloridu oxytetracyklinu a 0,45 hmot. % acetátu hydrochloridu acetyldekarboxamidooxytetracyklinu. Výtěžek regenerovaného oxytetracyklinu: 83,8 hmot. %.
Příklad 4
Příprava dihydrátu oxytetracyklinu z acetátu hydrochloridu oxytetracyklinu
Acetát hydrochloridu oxytetracyklinu (9,85 g), který byl získán v příkladu 2, se rozpustí ve 155 ml destilované vody. Ke kyselému roztoku (pH = 2,3) se za míchání přikape koncentrovaný amoniak. Vysráží se dihydrát oxytetracyklinu. Potom, když pH směsi dosáhne hodnoty 5, se v míchání pokračuje jednu hodinu, sraženina se odfiltruje, promyje se 50 ml vody a vysuší se za sníženého tlaku při 40 až 50 °C. Získá se tak 8,6 g dihydrátu oxytetracyklinu, jehož biologická aktivita je 921 m.j. na mg (voda: 7,1 hmot. %; aktivita přepočtena na suchou látku je 991 m.j./mg). Tento produkt (podle HPLC) obsahoval 98,9 hmot. % dihydrátu oxytetracyklinu a 0,4 hmot. % dihydrátu acetyldekarboxamidooxytetracyklinu. Výtěžek regenerovaného oxytetracyklinu byl 87,16 hmot. %.
Příklad 5
Příprava hydrochloridu oxytetracyklinu z acetátu hydrochloridu oxytetracyklinu
Acetát hydrochloridu oxytetracyklinu (95,7 g), který byl získán v příkladu 2. se rozpustí za míchání ve 100 ml destilované vody. K tomuto roztoku se přikape za míchání směs 660 ml methanolu a 110 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Přidávání se provádí za teploty místnosti, dokud nezačne krystalovat hydrochlorid oxytetracyklinu (asi 1/3 směsi), potom se zbylá směs přikapává za chlazení na asi + 2 °C. Po přidání směsi se vysrážené krystaly nechají stát za chlazení další hodinu, odfiltrují se apromyjí se 100 mí ochlazeného methanolu. Vysušením za sníženého tlaku při 40 °C se získá 80,64 g hydrochloridu oxytetracyklinu, jehož biologická aktivita je 918 m.j./rrrg (voda: 0,6 hmot. %; 924 m.j./mg přepočteno na· suchý materiál). Tento produkt obsahoval (podle HPLC) 93,9 hmot. % hydrochloridu oxytetracyklinu a 0,5 hmot. % hydrochloridu acetyldekarboxamidooxytetracyklinu. Výtěžek regenerovaného oxytetracyklinu byl 89,6 hmot. %.
Stejným způsobem byl zpracován acetát hydrochloridu oxytetracyklinu, který byl získán v příkladu 3. Tento produkt z příkladu 3 (188,06 g) se rozpustí ve 185 ml destilované vody. Menší množství nerozpuštěných nečistot se odfiltruje vrstvou filtrační zeminy a filtrační koláč se promyje směsí 10 ml methanolu a 1 ml vody. Při přikapání směsi 1050 ml methanolu a 192 ml koncentrované· kyseliny chlorovodíkové se za podmínek, popsaných pro -zpracování produktu z příkladu 2, sráží z filtrátu hydrochlorid oxytetracyklinu. Po odfiltrování a vysušení se získá 134,3 g hydrochloridu oxytetracyklinu s biologickou účinností 933 m.j./mg, který podle HPLC obsahoval 97,2 hmot. % hydrochloridu oxytetracyklinu a 0,4 hmot. % hydrochloridu acetyldekarboxamidooxytetracyklinu. Výtěžek regenerovaného oxytetracyklinu byl 79,07 hmot. %.
Příklad 6
Příprava čistého hydrochloridu oxytetracyklinu
Hydrochlorid oxytetracyklinu (50 g), který se připraví podle příkladu 5, se převede podle postupu, který je popsán v příkladu 1, na acetát hydrochloridu oxytetracyklinu. Získaný acetát hydrochloridu oxytetracyklinu (49 g) se pak převede postupem, popsaným v příkladu 5, na hydrochlorid oxytetracyklinu. Získá se tak 39,36 g hydrochloridu oxytetracyklinu s biologickou účinností 924 m.j./mg (voda: 0,6 hmot. %), který (podle HPLC) obsahuje 97,7 hmotnostních % hydrochloridu oxytetracyklinu a 0 % hydrochloridu acetyldekarboxamidooxytetracyklinu.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob čištění oxytetracyklinu od acetyldekarboxamidooxytetracyklinu, vyznačený tím, že se acetyldekarboxamidooxytetracyklin, obsahující hydrochlorid nebo dihydrát oxytetracyklinu, přemění v hydrochlorid oxytetracyklinu rozpuštěním hydrochloridu acetyldekarboxamidooxytetracyklinu, obsahujícího hydrochlorid oxytetracyklinu, v ledové kyselině octové za míchání, nebo rozpuštěním dihydrátu acetyldekarboxamidooxytetracyklinu ve směsi, obsahující ledovou kyselinu octovou a množství chlorovodíku ve formě koncentrované kyseliny chlorovodíkové, jež je ekvimolámí oxytetracyklinu, načež se v míchání pokračuje pět hodin, výsledný acetát hydrochloridu oxytetracyklinu se odfiltruje, promyje ledovou kyselinou octovou a acetonem, vysuší při sníženém tlaku 2,5 až 3,0 kPa a převede rozpuštěním ve vodě na hydrochlorid oxytetracyklinu, přidáním směsi methanolu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové se vysráží hydrochlorid oxytetracyklinu, který se odfiltruje, promyje chladným methanolem a vysuší za sníženého tlaku 2,5 až 3,0 kPa při teplotě do 40 °C až do konstantní hmotnosti, nebo se vyčištěný acetát hydrochloridu oxytetracyklinu převede rozpuštěním ve vodě-6CZ 282048 B6 na dihydrát oxytetracyklinu, který se vysráží přidáním koncentrovaného amoniaku až do dosažení pH 5,0 za současného míchání, načež .se vysrážený dihydrát oxytetracyklinu odfiltruje, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku 2,5 až 3,0 kPa při teplotě do 40 °C až do dosažení konstantní hmotnosti.
- 2. Acetát hydrochloridu oxytetracyklinu vzorce III (ΠΙ) jako meziprodukt pro způsob čištění oxytetracyklinu podle nároku 1.Konec dokumentu
Priority Applications (18)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK92908194.1T DK0634995T3 (da) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Fremgangsmåde og mellemprodukt ved oprensning af oxytetracyclin |
| CZ942420A CZ282048B6 (cs) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Způsob přípravy čistého oxytetracyklinu a meziprodukt pro tuto přípravu |
| RU94045967A RU2132841C1 (ru) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Способ очистки окситетрациклина и промежуточный продукт |
| AT92908194T ATE139992T1 (de) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Verfahren und zwischenprodukte für die reinigung von oxytetracycline |
| JP4507636A JPH07508495A (ja) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | オキシテトラサイクリンの精製方法および中間体 |
| DE69212002T DE69212002T2 (de) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Verfahren und zwischenprodukte für die reinigung von oxytetracycline |
| PL92305301A PL167897B1 (pl) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Sposób wytwarzania czystej oksytetracykliny PL PL PL |
| RO94-01604A RO111677B1 (ro) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Procedeu si intermediar pentru prepararea oxitetraciclinei pure |
| CA002133198A CA2133198A1 (en) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Process and intermediate for the purification of oxytetracycline |
| ES92908194T ES2092679T3 (es) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Procedimiento y producto intermedio para la purificacion de oxitetraciclina. |
| PCT/EP1992/000778 WO1993020042A1 (en) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Process and intermediate for the purification of oxytetracycline |
| SK1212-94A SK279571B6 (sk) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Spôsob čistenia oxytetracyklínu a medziprodukt toh |
| EP92908194A EP0634995B1 (en) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Process and intermediate for the purification of oxytetracycline |
| HRPCT/EP92/00778A HRP930618B1 (en) | 1992-04-06 | 1993-03-31 | Process for the preparation of pure oxytetracycline |
| US08/138,221 US5387703A (en) | 1992-04-06 | 1993-10-20 | Process and intermediate for the purification of oxytetracycline |
| KR1019940703482A KR100206414B1 (en) | 1992-04-06 | 1994-10-04 | Process and intermediate for the purification of oxytetracycline |
| BG99161A BG62287B1 (bg) | 1992-04-06 | 1994-11-04 | Метод и междинен продукт за пречистване на окситетрациклин |
| GR960402620T GR3021268T3 (en) | 1992-04-06 | 1996-10-04 | Process and intermediate for the purification of oxytetracycline. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA002133198A CA2133198A1 (en) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Process and intermediate for the purification of oxytetracycline |
| CZ942420A CZ282048B6 (cs) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Způsob přípravy čistého oxytetracyklinu a meziprodukt pro tuto přípravu |
| PCT/EP1992/000778 WO1993020042A1 (en) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Process and intermediate for the purification of oxytetracycline |
| US08/138,221 US5387703A (en) | 1992-04-06 | 1993-10-20 | Process and intermediate for the purification of oxytetracycline |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ242094A3 CZ242094A3 (en) | 1995-01-18 |
| CZ282048B6 true CZ282048B6 (cs) | 1997-04-16 |
Family
ID=27427177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942420A CZ282048B6 (cs) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Způsob přípravy čistého oxytetracyklinu a meziprodukt pro tuto přípravu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5387703A (cs) |
| EP (1) | EP0634995B1 (cs) |
| JP (1) | JPH07508495A (cs) |
| KR (1) | KR100206414B1 (cs) |
| AT (1) | ATE139992T1 (cs) |
| BG (1) | BG62287B1 (cs) |
| CA (1) | CA2133198A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ282048B6 (cs) |
| DE (1) | DE69212002T2 (cs) |
| DK (1) | DK0634995T3 (cs) |
| ES (1) | ES2092679T3 (cs) |
| GR (1) | GR3021268T3 (cs) |
| HR (1) | HRP930618B1 (cs) |
| PL (1) | PL167897B1 (cs) |
| RO (1) | RO111677B1 (cs) |
| RU (1) | RU2132841C1 (cs) |
| SK (1) | SK279571B6 (cs) |
| WO (1) | WO1993020042A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020077276A1 (en) * | 1999-04-27 | 2002-06-20 | Fredeking Terry M. | Compositions and methods for treating hemorrhagic virus infections and other disorders |
| CN1094484C (zh) * | 1999-09-09 | 2002-11-20 | 石家庄市华曙联合制药厂 | 土霉素纯化方法 |
| CN101823980B (zh) * | 2010-04-29 | 2013-09-18 | 赤峰制药股份有限公司 | 大颗粒盐酸土霉素的制备方法 |
| CN112851540A (zh) * | 2021-02-22 | 2021-05-28 | 扬州联博药业有限公司 | 高品质土霉素的制备方法 |
| CN115594605B (zh) * | 2022-11-29 | 2023-03-10 | 山东国邦药业有限公司 | 一种强力霉素中间体的制备方法 |
| CN118878436B (zh) * | 2024-09-27 | 2024-12-24 | 内蒙古圣雪大成制药有限公司 | 一种降低土霉素杂质c含量的制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2649480A (en) * | 1950-04-03 | 1953-08-18 | Chas Pflzer & Co Inc | Recovery of oxytetracycline |
| US2658078A (en) * | 1950-09-19 | 1953-11-03 | Pfizer & Co C | Solvent extraction of oxytetracycline |
| US2763682A (en) * | 1954-03-03 | 1956-09-18 | American Cyanamid Co | Purification of chlortetracycline |
| GB834579A (en) * | 1955-09-19 | 1960-05-11 | Pfizer & Co C | Hydrohalide salts of oxytetracycline |
| US2897234A (en) * | 1956-04-18 | 1959-07-28 | Bristol Lab Inc | Antibiotic purification |
| US2873276A (en) * | 1956-05-18 | 1959-02-10 | Pfizer & Co C | Antibiotic purification and complex compounds |
| US2929837A (en) * | 1957-01-30 | 1960-03-22 | American Cyanamid Co | Method of purifying tetracycline |
| US2915555A (en) * | 1958-07-17 | 1959-12-01 | Pfizer & Co C | Preparation of crystalline oxytetracycline salts |
| US2886595A (en) * | 1958-09-30 | 1959-05-12 | Bristol Lab Inc | Tetracycline recovery |
| US2992274A (en) * | 1959-05-04 | 1961-07-11 | American Cyanamid Co | Process of preparing purified chlortetracycline hydrochloride |
| US3037973A (en) * | 1960-06-16 | 1962-06-05 | Pfizer & Co C | Tetracycline recovery process |
| CH472495A (de) * | 1963-04-16 | 1969-05-15 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Verfahren zur Gewinnung von pharmazeutisch reinem Tetracyklin |
| US3454639A (en) * | 1966-03-04 | 1969-07-08 | Pfizer & Co C | Tetracycline recovery |
| US3397231A (en) * | 1967-04-12 | 1968-08-13 | Pfizer & Co C | Refining of alpha-6-deoxy-5-oxytetracycline |
| HU192799B (en) * | 1983-05-02 | 1987-07-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing rolling cristalline cristalline oxytetracycline-hydrochloride |
| DE3318194C2 (de) * | 1983-05-19 | 1987-01-22 | Fried. Krupp Gmbh, 4300 Essen | Verfahren zur Isolierung und Reinigung von Antibiotika |
-
1992
- 1992-04-06 SK SK1212-94A patent/SK279571B6/sk unknown
- 1992-04-06 RU RU94045967A patent/RU2132841C1/ru active
- 1992-04-06 CZ CZ942420A patent/CZ282048B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-06 PL PL92305301A patent/PL167897B1/pl unknown
- 1992-04-06 DE DE69212002T patent/DE69212002T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-06 WO PCT/EP1992/000778 patent/WO1993020042A1/en active IP Right Grant
- 1992-04-06 EP EP92908194A patent/EP0634995B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-06 ES ES92908194T patent/ES2092679T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-06 AT AT92908194T patent/ATE139992T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-06 RO RO94-01604A patent/RO111677B1/ro unknown
- 1992-04-06 DK DK92908194.1T patent/DK0634995T3/da active
- 1992-04-06 CA CA002133198A patent/CA2133198A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-06 JP JP4507636A patent/JPH07508495A/ja active Pending
-
1993
- 1993-03-31 HR HRPCT/EP92/00778A patent/HRP930618B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 US US08/138,221 patent/US5387703A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-04 KR KR1019940703482A patent/KR100206414B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-11-04 BG BG99161A patent/BG62287B1/bg unknown
-
1996
- 1996-10-04 GR GR960402620T patent/GR3021268T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ242094A3 (en) | 1995-01-18 |
| RO111677B1 (ro) | 1996-12-30 |
| DK0634995T3 (da) | 1996-11-11 |
| EP0634995B1 (en) | 1996-07-03 |
| RU2132841C1 (ru) | 1999-07-10 |
| HRP930618B1 (en) | 1999-12-31 |
| WO1993020042A1 (en) | 1993-10-14 |
| BG62287B1 (bg) | 1999-07-30 |
| JPH07508495A (ja) | 1995-09-21 |
| DE69212002D1 (de) | 1996-08-08 |
| CA2133198A1 (en) | 1993-10-14 |
| ES2092679T3 (es) | 1996-12-01 |
| PL167897B1 (pl) | 1995-12-30 |
| BG99161A (bg) | 1996-02-28 |
| EP0634995A1 (en) | 1995-01-25 |
| SK121294A3 (en) | 1995-05-10 |
| RU94045967A (ru) | 1996-08-10 |
| GR3021268T3 (en) | 1997-01-31 |
| HRP930618A2 (en) | 1994-10-31 |
| ATE139992T1 (de) | 1996-07-15 |
| SK279571B6 (sk) | 1999-01-11 |
| KR100206414B1 (en) | 1999-07-01 |
| DE69212002T2 (de) | 1997-01-23 |
| US5387703A (en) | 1995-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5545654A (en) | Pleuromutilin derivatives | |
| CZ282048B6 (cs) | Způsob přípravy čistého oxytetracyklinu a meziprodukt pro tuto přípravu | |
| FR2659330A1 (fr) | Composes diastereoisomeres derivant de l'acide tetrahydrofolique, procede de preparation et utilisation dans la synthese de diastereomeres 6s et 6r de folates reduits. | |
| LU82898A1 (fr) | Nouvelles pyridothienotriazines et leur procede de preparation | |
| PL188634B1 (pl) | Sposób wytwarzania potasowej soli kwasu klawulanowego | |
| US4076745A (en) | Process for calcium salts α-ketocarboxylic acids | |
| JP2663105B2 (ja) | １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン水和物結晶及びその製造法 | |
| JPS606958B2 (ja) | 抗生物質の精製法 | |
| FR2952M (cs) | ||
| HU213390B (en) | Process for the purification of oxytetracycline from acetyl-decarboxamido-oxytetracycline | |
| SI9300002A (sl) | Postopek in intermediat za čiščenje oksitetraciklina | |
| JPS62242692A (ja) | モラノリン誘導体の製造法 | |
| DE2416355A1 (de) | Direkte synthese von dopaminaminosaeureamiden | |
| US2632759A (en) | N-10 formyl folic acid and process of preparing the same | |
| CN117105855A (zh) | 一种米力农-糖精晶型 | |
| CN117105856A (zh) | 一种米力农-氨基磺酸晶体以及制备方法 | |
| JPH0144169B2 (cs) | ||
| CN117105857A (zh) | 一种米力农-肉桂酸晶体以及制备方法 | |
| JPH0158190B2 (cs) | ||
| CN1726031A (zh) | 8－三烷基硅氧基－2－甲基－9－苯基－7－氧代－7,8,9,10－四氢咪唑并[1,2－h][1,7]二氮杂萘 | |
| JPH069523A (ja) | ４−デジメチルアミノテトラサイクリンの精製法 | |
| JPS62278999A (ja) | 新規リゾチ−ム活性測定基質 | |
| JPH036153B2 (cs) | ||
| JPH0570460A (ja) | 新規なピロロキノリン化合物 | |
| JPH0348200B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000406 |