CN115594605B - 一种强力霉素中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种强力霉素中间体的制备方法，包括（1）氯代剂的制备：取酰胺类化合物加水溶解，加入碳酸氢钠，搅拌混匀后将次氯酸钠溶液加入，加入二氯甲烷后继续搅拌、静置分层，收集的下层即为含有氯代剂的溶液；（2）强力霉素中间体的制备：取土霉素，加入甲醇搅拌混匀后降温，加入乙酸钠溶液和氯代剂保温反应，过滤、干燥得到土霉素氯代产物即为强力霉素中间体。利用该方法提高了目的产物的收率，降低了生产成本和对环境的污染，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种强力霉素中间体的制备方法。
背景技术
氯代土霉素是生产强力霉素的关键中间体，强力霉素是土霉素经6α-位上脱氧而得到的一种半合成四环素类抗生素，主要用于敏感的革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌所致的上呼吸道感染、扁桃体炎、胆道感染、淋巴结炎、蜂窝组织炎、老年慢性支气管炎等，也用于斑疹伤寒、恙虫病、支原体肺炎等。尚可用于治疗霍乱，也可用于预防恶性疟疾和勾端螺旋体感染。
目前氯代土霉素的生产工艺一般是以乙酰苯胺或者丁二酰亚胺作为原料，用氯气或者次氯酸钠以及三氯异氰脲酸去氯代得到氯代剂，后续再用氯代剂进行土霉素的氯代，得到强力霉素的中间体。但是乙酰苯胺和丁二酰亚胺等原料，熔点和沸点比较高，原料回收比较困难，后续固废处理麻烦，导致工艺成本增加，此外产物收率有待提高。也有采用叔丁醇、次氯酸钠和冰乙酸合成次氯酸叔丁酯作为氯化剂，但是次氯酸叔丁酯稳定性很差，易发生爆炸，不利于运输，在实际生产应用工业风险大，氧化性过强的氯化剂对土霉素有破坏作用。因此针对上述问题，有必要开发一种强力霉素中间体的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于：针对现有技术存在的不足，提供一种强力霉素中间体的制备方法，利用该方法可以提高产物收率，降低了生产成本和对环境的污染，适于工业化生产。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：
一种强力霉素中间体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）氯代剂的制备：取酰胺类化合物加水溶解，按照与酰胺类化合物摩尔比1.2-1.5:1的比例加入碳酸氢钠，搅拌混匀后按照与酰胺类化合物摩尔比1-1.1:1的比例控制在30-40min内将次氯酸钠溶液加入，控制反应温度在0-10℃，保温反应8-15min，加入二氯甲烷后继续搅拌、静置分层，收集的下层即为含有氯代剂的溶液；其中所述酰胺类化合物为N-甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-乙基甲酰胺或N-乙基乙酰胺；
（2）强力霉素中间体的制备：取土霉素，加入甲醇搅拌混匀，降温至-15～-8℃，按照乙酸钠与土霉素摩尔比0.2-0.5:1的比例加入乙酸钠溶液，按照氯代剂与土霉素摩尔比1-1.3:1的比例加入氯代剂，保温反应40-60min，过滤、干燥得到土霉素氯代产物即为强力霉素中间体。
作为一种改进的技术方案，步骤（1）中所述酰胺类化合物为N-乙基甲酰胺，按照与N-乙基甲酰胺摩尔比1.35:1的比例加入碳酸氢钠，搅拌混匀后按照与N-乙基甲酰胺摩尔比1.075:1的比例加入次氯酸钠溶液。
作为一种改进的技术方案，步骤（1）中控制反应温度为0℃，保温反应10min。
作为一种改进的技术方案，步骤（2）中按照氯代剂与土霉素摩尔比1.1:1的比例加入氯代剂溶液。
作为一种改进的技术方案，步骤（2）中按照乙酸钠与土霉素摩尔比0.4:1的比例加入乙酸钠溶液，所述乙酸钠溶液为乙酸钠的甲醇溶液。
作为一种改进的技术方案，步骤（2）中保温反应的温度为-10℃。
本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有以下优点：
本发明以N-甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-乙基甲酰胺或N-乙基乙酰胺中任一种作为反应原料，相比于传统的乙酰苯胺和丁二酰亚胺熔点低，沸点较低，在常温下是液体状态，能够实现液体投料；再加入次氯酸钠，以碳酸氢钠作为缚碱剂，在0-10℃的条件下反应，用二氯甲烷萃取得到氯代剂；以甲醇为溶剂，以乙酸钠为助剂，在-15～-8℃的条件下氯代剂和土霉素进行氯代反应，得到土霉素氯代产物（强力霉素中间体）。氯代剂的制备原料为液体物料，可以实现减压蒸馏回收，相比于现有的传统工艺，能够节省生产成本，减少固废以及残渣的产生；采用该制备方法，可以大大提高土霉素氯代产物的收率，适合工业化生产。
附图说明
图1为实施例13中氯代剂的质谱图；
图2为实施例13中土霉素氯代物高效液相检测图谱。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
（1）在2L四口瓶中，投加480.02g纯化水，投加51.26g（AR，99%）的碳酸氢钠，然后再投加30.06g N-甲基甲酰胺（AR，99%），搅拌使其充分混合，等温度降至10℃，开始向其中滴加290.31g次氯酸钠溶液，滴加时间30min，滴加完后保温反应10min，反应结束投加270.04g二氯甲烷搅拌8min，萃取分层，水层再次投加270.01g二氯甲烷进行二次萃取，两次萃取得到的氯代剂溶液混合，混合后质量552.18g，混合后检测含量为7.49%，氯代剂的质量为41.36g，计算产物收率87.79%。
（2）在500mL四口瓶中，投加140.07g甲醇，投加20.06g土霉素，降温至-15℃，取0.67g乙酸钠用40.06g甲醇溶解作为助剂，取氯代剂的二氯甲烷溶液50.43g，同时滴加助剂和氯代剂的二氯甲烷溶液，滴加时间30min，滴加完反应1h，反应结束后过滤，40℃真空烘干3h，得到土霉素氯代产物21.98g，纯度为87.23%，收率为95.92%。
实施例2
（1）在2L四口瓶中，投加480.06g纯化水，投加41.38g（AR，99%）的碳酸氢钠，然后再投加29.99g N-乙基甲酰胺（AR，99%），搅拌使其充分混合，等温度降至10℃，开始向其中滴加234.65g次氯酸钠溶液，滴加时间35min，滴加完后保温反应10min，反应结束投加270.06g二氯甲烷搅拌10min，萃取分层，水层再次投加270.14g二氯甲烷进行二次萃取，两次萃取得到的氯代剂溶液混合，混合后质量552.89g，混合后检测含量为6.73%，氯代剂的质量为37.21g，计算产物收率85.19%。
（2）在500mL四口瓶中，投加140.03g甲醇，投加20.03g土霉素，降温至-15℃，取0.65g乙酸钠用39.98甲醇溶解作为助剂，取氯代剂的二氯甲烷溶液64.44g，滴加助剂和氯代剂的二氯甲烷溶液，滴加时间30min，滴加完反应50min，反应结束后过滤，40℃真空烘干3h，得到土霉素氯代产物23.27 g，纯度为82.06%，收率为95.67%。
实施例3
（1）在2L四口瓶中，投加480.01g纯化水，投加41.34g（AR，99%）的碳酸氢钠，然后再投加29.96g N-甲基乙酰胺（AR，99%），搅拌使其充分混合，等温度降至10℃，开始向其中滴加234.68g次氯酸钠溶液，滴加时间40min，滴加完后保温反应15min，反应结束投加270.02g二氯甲烷搅拌10min，萃取分层，水层再次投加270.01g二氯甲烷进行二次萃取，两次萃取得到的氯代剂溶液混合，混合后质量545.58g，混合后检测含量为6.79%，氯代剂的质量为37.04g，计算产物收率84.89%。
（2）在500mL四口瓶中，投加139.97g甲醇，投加20.05g土霉素，降温至-15℃，取0.67g乙酸钠用39.97g甲醇溶解作为助剂，取氯代剂的二氯甲烷溶液63.93g，助剂和氯代剂的二氯甲烷溶液同时滴加，滴加时间30min，滴加完反应40min，反应结束后过滤，40℃真空烘干3h，得到土霉素氯代产物22.41g，纯度为84.87%，收率为95.20%。
实施例4
（1）在2L四口瓶中，投加479.96g纯化水，投加34.71g（AR，99%）的碳酸氢钠，然后再投加30.03g N-乙基乙酰胺（AR，99%），搅拌使其充分混合，等温度降至10℃，开始向其中滴加196.86g次氯酸钠溶液，滴加时间30min，滴加完后保温反应10min，反应结束投加269.97g二氯甲烷搅拌10min，萃取分层，水层再次投加270g二氯甲烷进行二次萃取，两次萃取得到的氯代剂溶液混合，混合后质量553.80g，混合后检测含量为6.21%，氯代剂的质量为34.39g，计算产物收率82.91%。
（2）在500mL四口瓶中，投加140g甲醇，投加19.99g土霉素，降温至-15℃，取0.66g乙酸钠用40.02g甲醇溶解作为助剂，取氯代剂的二氯甲烷溶液78.79g，助剂和氯代剂的二氯甲烷溶液同时滴加，滴加时间30min，滴加完反应1h，反应结束后过滤，40℃真空烘干3h，得到土霉素氯代产物22.79g，纯度为83.52%，收率为95.56%。
实施例5
（1）在2L四口瓶中，投加480.03g纯化水，投加64.02g（AR，99%）的碳酸氢钠，然后再投加30.06g N-甲基甲酰胺（AR，99%），搅拌使其充分混合，等温度降至10℃，开始向其中滴加290.34g次氯酸钠溶液，滴加时间30min，滴加完后保温反应10min，反应结束投加269.95g二氯甲烷搅拌10min，萃取分层，水层再次投加270.03g二氯甲烷进行二次萃取，两次萃取得到的氯代剂溶液混合，混合后质量549.54g，混合后检测含量为7.27%，氯代剂的质量为39.95g，计算产物收率84.80%。
（2）在500mL四口瓶中，投加139.99g甲醇，投加20.04g土霉素，降温至-15℃，取0.68g乙酸钠用40.01g甲醇溶解作为助剂，取氯代剂的二氯甲烷溶液57.09g，助剂和氯代剂的二氯甲烷溶液同时滴加，滴加时间30min，滴加完反应1h，反应结束后过滤，40℃真空烘干3h，得到土霉素氯代产物23.76g，纯度为81.36%，收率为96.81%。
实施例6
（1）在2L四口瓶中，投加480.16g纯化水，投加57.65g（AR，99%）的碳酸氢钠，然后再投加30.14g N-甲基甲酰胺（AR，99%），搅拌使其充分混合，等温度降至10℃，开始向其中滴加290.36g次氯酸钠溶液，滴加时间30min，滴加完后保温反应10min，反应结束投加270.15g二氯甲烷搅拌10min，萃取分层，水层再次投加270.08g二氯甲烷进行二次萃取，两次萃取得到的氯代剂溶液混合，混合后质量557.36g，混合后检测含量为7.58%，氯代剂的质量为42.25g，计算产物收率89.44%。
（2）在500mL四口瓶中，投加139.97g甲醇，投加20.01g土霉素，降温至-15℃，取0.67g乙酸钠用40.03g甲醇溶解作为助剂，取氯代剂的二氯甲烷溶液64.62g，助剂和氯代剂溶液同时滴加，滴加时间30min，滴加完反应1h，反应结束后过滤，40℃真空烘干3h，得到土霉素氯代产物23.44g，纯度为82.23%，收率为96.67%。
实施例7
（1）在2L四口瓶中，投加479.99g纯化水，投加57.69g（AR，99%）的碳酸氢钠，然后再投加30g N-甲基甲酰胺（AR，99%），搅拌使其充分混合，等温度降至10℃，开始向其中滴加263.94g次氯酸钠溶液，滴加时间30min，滴加完后保温反应10min，反应结束投加270.1g二氯甲烷搅拌10min，萃取分层，水层再次投加270.01g二氯甲烷进行二次萃取，两次萃取得到的氯代剂混合，混合后质量561.82g，混合后检测含量为7.02%，计算产物收率83.89%。
（2）在500mL四口瓶中，投加140.10g甲醇，投加20.03g土霉素，降温至-15℃，取1.67g乙酸钠用40.01g甲醇溶解作为助剂，取氯代剂的二氯甲烷溶液59.1g，助剂和氯代剂的二氯甲烷溶液同时滴加，滴加时间30min，滴加完反应1h，反应结束后过滤，40℃真空烘干3h，土霉素氯代产物22.81g，纯度为84.36%，收率为96.41%。
实施例8
（1）与实施例6的步骤（1）完全相同。
（2）在500mL四口瓶中，投加140.18g甲醇，投加20.12g土霉素，降温至-8℃，取1.32g乙酸钠用40.15g甲醇溶解作为助剂，取氯代剂的二氯甲烷溶液54.98g，助剂和氯代剂同时滴加，滴加时间30min，滴加完反应1h，反应结束后过滤，40℃真空烘干3h，得到土霉素氯代产物22.66g，纯度为85.78%，收率为96.95%。
实施例9
（1）在2L四口瓶中，投加479.93g纯化水，投加57.59g（AR，99%）的碳酸氢钠，然后再投加30.05g N-甲基甲酰胺（AR，99%），搅拌使其充分混合，等温度降至5℃，开始向其中滴加290.04g次氯酸钠溶液，滴加时间30min，滴加完后保温反应10min，反应结束投加270.37g二氯甲烷搅拌10min，萃取分层，水层再次投加270.16g二氯甲烷进行二次萃取，两次萃取得到的氯代剂溶液混合，混合后质量548.79g，混合后检测含量为8.2%，氯代剂的质量为45g，计算产物收率95.55%。
（2）在500mL四口瓶中，投加140.06g甲醇，投加19.98g土霉素，降温至-8℃，取1.33g乙酸钠用40.01g甲醇溶解作为助剂，取50.47g氯代剂的二氯甲烷溶液，助剂和氯代剂的二氯甲烷溶液同时滴加，滴加时间30min，滴加完反应1h，反应结束后过滤，40℃真空烘干3h，得到土霉素氯代产物22.62g，纯度为85.62%，收率为97.28%。
实施例10
（1）在2L四口瓶中，投加480.02g纯化水，投加57.42g（AR，99%）的碳酸氢钠，然后再投加30g N-甲基甲酰胺（AR，99%），搅拌使其充分混合，等温度降至0℃，开始向其中滴加290.18g次氯酸钠溶液，滴加时间30min，滴加完后保温反应10min，反应结束投加270.09g二氯甲烷搅拌10min，萃取分层，水层再次投加270.05g二氯甲烷进行二次萃取，两次萃取得到的氯代剂混合，混合后质量554.83g，混合后检测含量为8.24%，氯代剂的质量为45.72g，计算产物收率97.24%。
（2）在500mL四口瓶中，投加140.11g甲醇，投加20.05g土霉素，降温至-10℃，取1.34g乙酸钠用39.97g甲醇溶解作为助剂，取氯代剂的二氯甲烷溶液50.40g，助剂和氯代剂的二氯甲烷溶液同时滴加，滴加时间30min，滴加完反应1h，反应结束后过滤，40℃真空烘干3h，得到土霉素氯代产物22.97g，纯度为85.45%，收率为98.24%。
实施例11
（1）在2L四口瓶中，投加480.03g纯化水，投加57.61g（AR，99%）的碳酸氢钠，然后再投加29.96g N-甲基甲酰胺（AR，99%），搅拌使其充分混合，等温度降至0℃，开始向其中滴加277.14g次氯酸钠溶液，滴加时间30min，滴加完后保温反应10min，反应结束投加270.14g二氯甲烷搅拌10min，萃取分层，水层再次投加270.21g二氯甲烷进行二次萃取，两次萃取得到的氯代剂溶液混合，混合后质量559.74g，混合后检测含量为8.08%，氯代剂的质量为45.23g，计算产物收率96.33%。
（2）在500mL四口瓶中，投加140.03g甲醇，投加20.11g土霉素，降温至-10℃，取1.33g乙酸钠用40.05g甲醇溶解作为助剂，取氯代剂的二氯甲烷溶液51.55g，助剂和氯代剂的二氯甲烷溶液同时滴加，滴加时间30min，滴加完反应1h，反应结束后过滤，40℃真空烘干3h，得到土霉素氯代产物23.22g，纯度为84.14%，收率为97.50%。
实施例12
（1）在2L四口瓶中，投加480.05g纯化水，投加57.54g（AR，99%）的碳酸氢钠，然后再投加30.02g N-甲基甲酰胺（AR，99%），搅拌使其充分混合，等温度降至0℃，开始向其中滴加283.72g次氯酸钠溶液，滴加时间30min，滴加完后保温反应10min，反应结束投加270.11g二氯甲烷搅拌10min，萃取分层，水层再次投加270.14g二氯甲烷进行二次萃取，两次萃取得到的氯代剂溶液混合，混合后质量564.86g，混合后检测含量为8.15%，氯代剂的质量为46.04g，计算产物收率97.85%。
（2）在500mL四口瓶中，投加140.10g甲醇，投加20.06g土霉素，降温至-10℃，取1.32g乙酸钠用40.02g甲醇溶解作为助剂，取氯代剂的二氯甲烷溶液50.98g，助剂和氯代剂同时滴加，滴加时间30min，滴加完反应1h，反应结束后过滤，40℃真空烘干3h，得到土霉素氯代产物22.28g，纯度为88.58%，收率为98.73%。
实施例13
在2L四口瓶中，投加480.12g纯化水，投加46.55g（AR，99%）的碳酸氢钠，然后再投加30.04g N-乙基甲酰胺（AR，99%），搅拌使其充分混合，等温度降至0℃，开始向其中滴加229.65g次氯酸钠溶液，滴加时间30min，滴加完后保温反应10min，反应结束投加270.10g二氯甲烷搅拌10min，萃取分层，水层再次投加270.04g二氯甲烷进行二次萃取，两次萃取得到的氯代剂溶液混合，混合后质量544.55g，混合后检测含量为8.01%，氯代剂的质量为43.62g，计算产物收率99.69%。
在500mL四口瓶中，投加140.05g甲醇，投加20.09g土霉素，降温至-10℃，取1.34g乙酸钠用40.05g甲醇溶解作为助剂，取氯代剂的二氯甲烷溶液59.73g，助剂和氯代剂的二氯甲烷溶液同时滴加，滴加时间30min，滴加完反应1h，反应结束后过滤，40℃真空烘干3h，得到土霉素氯代产物22.85g，纯度为86.76%，收率为99.03%。
实施例14
在2L四口瓶中，投加480.15g纯化水，投加46.56g（AR，99%）的碳酸氢钠，然后再投加30.03g N-甲基乙酰胺（AR，99%），搅拌使其充分混合，等温度降至0℃，开始向其中滴加229.43g次氯酸钠溶液，滴加时间30min，滴加完后保温反应10min，反应结束投加270.14g二氯甲烷搅拌10min，萃取分层，水层再次投加270.01g二氯甲烷进行二次萃取，两次萃取得到的氯代剂溶液混合，混合后质量552.35g，混合后检测含量为7.73%，氯代剂的质量为42.7g，计算产物收率97.62%。
在500mL四口瓶中，投加139.98g甲醇，投加20.06g土霉素，降温至-10℃，取1.33g乙酸钠用40.03g甲醇溶解作为助剂，取氯代剂的二氯甲烷溶液61.81g，助剂和氯代剂的二氯甲烷溶液同时滴加，滴加时间30min，滴加完反应1h，反应结束后过滤，40℃真空烘干3h，得到土霉素氯代产物22.56g，纯度为85.21%，收率为96.17%。
实施例15
在2L四口瓶中，投加480.07g纯化水，投加39.05g（AR，99%）的碳酸氢钠，然后再投加29.98g N-乙基乙酰胺（AR，99%），搅拌使其充分混合，等温度降至0℃，开始向其中滴加192.39g次氯酸钠溶液，滴加时间30min，滴加完后保温反应10min，反应结束投加270.06g二氯甲烷搅拌10min，萃取分层，水层再次投加269.96g二氯甲烷进行二次萃取，两次萃取得到的氯代剂溶液混合，混合后质量549.32g，混合后检测含量为6.93%，氯代剂的质量为38.07g，计算产物收率91.92%。
在500mL四口瓶中，投加139.99g甲醇，投加20.00g土霉素，降温至-10℃，取1.33g乙酸钠用40.01g甲醇溶解作为助剂，取氯代剂的二氯甲烷溶液77.7g，助剂和氯代剂的二氯甲烷溶液同时滴加，滴加时间30min，滴加完反应1h，反应结束后过滤，40℃真空烘干3h，得到土霉素氯代产物22.38g，纯度为87.18%，收率为97.90%。
为了更好的证明本发明的制备方法，可以提高氯代产物的收率，以实施例13为参照，给出了3个对比例。
对比例1
与实施例13不同的是，步骤（1）中反应温度为10℃，其余操作相同。混合后质量542.32g，混合后检测含量为7.65%，氯代剂的质量为41.49g，计算产物收率94.82%。步骤（2）中的反应温度为-15℃，其余操作相同。得到土霉素氯代产物21.85g，纯度为85.76%，收率为93.60%。
对比例2
与实施例13不同的是，步骤（1）中反应温度为5℃，其余操作相同。混合后质量548.15g混合后检测含量为7.68%，氯代剂的质量为42.10g，计算产物收率96.22%。步骤（2）中的反应温度为-8℃，其余操作相同。得到土霉素氯代产物22.64g，纯度为84.33%，收率为95.37%。
对比例3
与实施例13不同的是，步骤（2）中乙酸钠按照与土霉素摩尔比0.5:1的比例加入，氯代剂按照与土霉素摩尔比1.5：1的比例加入。其余操作相同，得到土霉素氯代产物21.85g，纯度为83.76%，收率为91.42%。
本专利不局限于上述具体的实施方式，本领域的普通技术人员从上述构思出发，不经过创造性的劳动，所作出的种种变换，均落在本专利的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种强力霉素中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）氯代剂的制备：取酰胺类化合物加水溶解，按照与酰胺类化合物摩尔比1.35:1的比例加入碳酸氢钠，搅拌混匀后按照与酰胺类化合物摩尔比1.075:1的比例控制在30-40min内将次氯酸钠溶液加入，控制反应温度在0℃，保温反应10min，加入二氯甲烷后继续搅拌、静置分层，收集的下层即为含有氯代剂的溶液；其中所述酰胺类化合物为N-乙基甲酰胺；
（2）强力霉素中间体的制备：取土霉素，加入甲醇搅拌混匀，降温至-10℃，按照乙酸钠与土霉素摩尔比0.4:1的比例加入乙酸钠溶液，按照氯代剂与土霉素摩尔比1.1:1的比例加入氯代剂，保温反应40-60min，过滤、干燥得到土霉素氯代产物即为强力霉素中间体；所述乙酸钠溶液为乙酸钠的甲醇溶液。
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