CN110938015B - 一种叠氮基取代的水杨酸衍生物的制备方法 - Google Patents
一种叠氮基取代的水杨酸衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110938015B CN110938015B CN201911243788.8A CN201911243788A CN110938015B CN 110938015 B CN110938015 B CN 110938015B CN 201911243788 A CN201911243788 A CN 201911243788A CN 110938015 B CN110938015 B CN 110938015B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- salicylic acid
- acid derivative
- azido
- substituted salicylic
- azide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 azido-substituted salicylic acid Chemical class 0.000 title claims abstract description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 19
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 14
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 12
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 claims description 11
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 claims description 5
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- WHSXTWFYRGOBGO-UHFFFAOYSA-N 3-methylsalicylic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O WHSXTWFYRGOBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 9
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 9
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 8
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- SUHLUMKZPUMAFP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C)=C1O SUHLUMKZPUMAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N phenyl salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ORVCATCRRUXRCE-UHFFFAOYSA-N 2-iodooxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OI ORVCATCRRUXRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKVAEUMUPPHZMU-UHFFFAOYSA-N 5-azido-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(N=[N+]=[N-])=CC=C1O SKVAEUMUPPHZMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003916 acid precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940051879 analgesics and antipyretics salicylic acid and derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- YEVMULNVFDCUTD-UHFFFAOYSA-L disodium 2-oxido-5-[(4-sulfophenyl)diazenyl]benzoate Chemical compound OC1=C(C(=O)[O-])C=C(C=C1)N=NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)[O-].[Na+].[Na+] YEVMULNVFDCUTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000969 phenyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002577 pseudohalo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000013040 rubber vulcanization Methods 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
- C07C247/16—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C247/18—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种叠氮基取代的水杨酸衍生物的制备方法，在低温环境下，将叠氮盐和水杨酸衍生物加入醇‑水的混合溶剂中，加入单质溴进行反应析出固体后，经过过滤、洗涤和干燥后得到叠氮基取代的水杨酸衍生物。本方法步骤简单、试剂成本低廉、反应速度快并且容易得到叠氮基取代的水杨酸衍生物，不仅在方法学研究上具有理论意义，还具有广泛的应用前景，能工业化实施产生较大经济效益。
Description
技术领域
本发明属于化学医疗领域，具体涉及一种叠氮基取代的水杨酸衍生物的制备方法。
背景技术
目前，在化学和医疗行业中，水杨酸主要用作医药工业的原料，目前发现的水杨酸衍生物在医药和染料方面用途广泛，如阿司匹林、水杨酸钠、水杨酰胺、止痛灵、水杨酸苯酯、血防-67等都是目前医疗领域中常见的药品；在染料工业上，制备媒染纯黄、直接棕3GN、酸性铬黄等染料时都要用到水杨酸；此外，水杨酸还可以用作橡胶硫化延缓剂和消毒防腐剂等。因此，如果用新的官能团修饰水杨酸或其衍生物后，可能会得到新的药品、农用化学品以及其他精细化学品。在现有技术中，因为叠氮基是一个较强的吸电子基团，被引入水杨酸或其衍生物后，会改变水杨酸或其衍生物的某些性质，叠氮基可以与碳-碳三键发生Click反应，从而向水杨酸中引入其他官能团，另外叠氮基可还原成氨基，氨基是一个活性基团，通过氨基可以将很多官能团引入水杨酸及其衍生物，所以，叠氮基是对制备水杨酸衍生物有很大的利用价值。
目前将叠氮基引入水杨酸及其衍生物的常用方法有两种：
方法1.催化法：先得到碘代的水杨酸或其衍生物，再在亚铜盐如碘化亚铜存在下与叠氮化钠在高温下反应得到含有叠氮基的水杨酸及其衍生物。此方法由于采用试剂较贵(如碘)、反应温度高、反应时间长、反应完毕后溶剂不易去除等缺陷，导致该方法只能作为方法学研究探讨，不能工业化生产，没有经济性。
方法2.重氮盐法：以5-氨基水杨酸为原料，先在硫酸雨亚硝酸钠存在下制成重氮盐，在与叠氮化钠反应得到5-叠氮基水杨酸。此方法虽然不需要用到贵重试剂，不需要高温长时间放映，但其至少需要进行硝化反应和还原反应，产物生产成本也比较高，如果实施工业化，也具有相当大的风险。
由此可见，发明一种步骤简单、试剂成本低廉、反应速度快并且容易得到产品的叠氮基取代的水杨酸及其衍生物方法才能在方法学研究上具有理论意义上，还具有广泛的应用前景，实现工业化实施产生较大经济效益。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术制备叠氮基取代的水杨酸或其衍生物成本较高不利于广泛应用和实施的缺点，提出了一种步骤简单、试剂成本低廉、反应速度快、容易广泛实施的叠氮基取代的水杨酸衍生物的制备方法。
本发明采用如下技术方案：
种叠氮基取代的水杨酸衍生物的制备方法，其关键在于：在低温环境下，将叠氮盐和水杨酸衍生物加入醇-水的混合溶剂中，加入单质溴进行反应析出固体后，经过过滤、洗涤和干燥后得到叠氮基取代的水杨酸衍生物。
作为优选方案，所述低温环境为0℃-5℃。
作为优选方案，上述制备方法的具体制备步骤如下：
S1.将叠氮盐和少量水混合后加入适量甲醇得到混合，并保证不会有叠氮化钠析出；
S2.向步骤S1得到的混合溶液中加入适量的水杨酸衍生物并充分溶解，并控制环境温度保持在0℃-5℃；
S3.保持温度不变，对步骤S2得到混合溶液进行搅拌，边进行搅拌边缓慢加入适量的单质溴，单质溴加入完毕后继续搅拌30min；
S4.将步骤S3得到的混合物倒入适量冰水中进行搅拌，待大量固体析出后进行过滤、洗涤和干燥操作制得叠氮基取代的水杨酸衍生物。
作为优选方案，所述叠氮盐采用叠氮化钠，所述叠氮化钠与水杨酸衍生物的摩尔比为4：1。
作为优选方案，所述单质溴与所述叠氮盐的摩尔比是1：2。
作为优选方案，所述步骤S1通过控制加入甲醇的量保证不会有所述叠氮化钠析出。
作为优选方案，所述水杨酸衍生物采用水杨酸甲酯或者3-甲基水杨酸甲酯。
作为优选方案，经过过滤、洗涤和干燥后得到所述叠氮基取代的水杨酸衍生物为粗产品，再将粗产品经过乙酸乙酯重结晶后得到纯度较高的成品。
有益效果：本发明的一种叠氮基取代的水杨酸衍生物的制备方法，步骤简单、试剂成本低廉、反应速度快并且容易得到叠氮基取代的水杨酸衍生物，不仅在方法学研究上具有理论意义，还具有广泛的应用前景，能工业化实施产生较大经济效益。
附图说明
图1为本发明的方法流程示意图；
图2为实施例1和实施例2制备的产物C9H10N3O3采用CDCl3作为溶剂，射频电磁波频率为400MHZ的核磁共振氢谱图；
图3为实施例1和实施例2制备的产物C9H10N3O3采用CDCl3作为溶剂，射频电磁波频率为100MHZ的核磁共振碳谱图；
图4为实施例3和实施例4制备的产物C8H7N6O3采用DMSO-d6作为溶剂，射频电磁波频率为400MHZ的核磁共振氢谱图；
图5为实施例3和实施例4制备的产物C8H7N6O3采用DMSO-d6作为溶剂，射频电磁波频率为100MHZ的核磁共振碳谱图；
图6为实施例1和实施例2制备的产物C9H10N3O3的分子结构式；
图7为实施例1和实施例2制备的产物C8H7N6O3的分子结构式。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步的详细说明：
本发明公开一种叠氮基取代的水杨酸衍生物的制备方法，该方法是在低温环境下，将叠氮盐和水杨酸衍生物加入醇-水的混合溶剂中，加入单质溴进行反应析出固体后，经过过滤、洗涤和干燥后得到叠氮基取代的水杨酸衍生物。
如附图1所示，在具体进行叠氮基取代的水杨酸衍生物制备时，主要采用如下步骤：
S1.将叠氮盐和少量水混合后加入适量甲醇得到混合，通过控制加入甲醇的量保证不会有所述叠氮化钠析出；
S2.向步骤S1得到的混合溶液中加入适量的水杨酸衍生物并充分溶解，并控制环境温度保持在0℃-5℃；
S3.保持温度不变，对步骤S2得到混合溶液进行搅拌，边进行搅拌边缓慢加入适量的单质溴，单质溴加入完毕后继续搅拌30min；
S4.将步骤S3得到的混合物倒入适量冰水中进行搅拌，待大量固体析出后进行过滤、洗涤和干燥操作制得叠氮基取代的水杨酸衍生物。
利用上述步骤进行叠氮基取代的水杨酸衍生物制备时，所述叠氮盐采用叠氮化钠，所述叠氮化钠与水杨酸衍生物的摩尔比为4：1；所述水杨酸衍生物可以采用水杨酸甲酯或者3-甲基水杨酸甲酯；所述单质溴与所述叠氮盐的摩尔比是1：2。
上述步骤S4中待大量固体产物析出之后，，先用过量亚硫酸钠中和未反应的单质溴，随后进行过滤操作，过滤得到的滤饼用冰水洗涤3次后再进行真空干燥得到叠氮基取代的水杨酸衍生物的粗产品，再将粗产品经乙酸乙酯重结晶后得到纯度大于99％的产物。
从现有技术分析，拟卤素类化合物可以通过合成叠氮基取代的水杨酸衍生物得到拟卤素类的芳香化合物，但是通过大量试验发现，如果采用该方法，用叠氮化钠与水杨酸衍生物反应，无论怎样改变条件，最后得到的都是溴取代产物，这是因为在甲酸、乙酸环境中叠氮化钠很容易生成叠氮化氢而挥发的缘故。为了解决这一难题，我们最终确定一定比例的甲醇-水溶剂，保证所得产物为叠氮基取代而不是溴代。在判定产物是否为叠氮基取代产物时，最好的办法是将产物用红外光谱、核磁共振氢谱以及质谱进行表征，其中红外光谱很重要，它能根据叠氮基团的特征吸收峰直接反映产物是叠氮基取代还是溴取代，下面结合实施例1-4进行具体证明，利用本发明的方法制备的产物为叠氮基取代的水杨酸衍生物。
实施例1：在一个装有机械搅拌器和恒压滴液漏斗的50mL三颈瓶中，将3-甲基水杨酸甲酯(3.32g,20mmol)和叠氮化钠(5.2g,80mmol)溶于甲甲醇-水混合溶剂(26mL)中，然后将反应烧瓶用冰水冷却，在0-5℃的低温条件下搅拌2-3h，边搅拌边缓慢滴加单质溴(2.1mL,40mmol)。在滴加单质溴的过程中，会有大量固体产生，滴加完毕后，在此温度下，持续搅拌30min，将反应混合物倒入50mL冰水中，搅拌5min后过滤，滤饼与50mL水混合，其中残余的酸用饱和碳酸氢钠溶液与亚硫酸钠溶液中和，过滤，滤饼用水洗涤到中性，真空干燥，得粗产品，粗产物经乙酸乙酯重结晶后得到纯度大于99％的产物3.5g，收率84.1％，将产物分别进行核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、红外光谱以及电喷雾电离质谱分析得到以下结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ10.93(s,1H,OH),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),3.93(s,3H,OCH3),2.23(s,3H,ArCH3)；
13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ169.9,159.1,138.8,129.5,129.2,110.1,52.5,15.5；
IR(KBr)υ:2116(N3的伸缩振动频率)；
ESI-MS Calcd for C9H10N3O3[M+H]+208.07,Found:208.06。
实施例2：在一个装有机械搅拌器和恒压滴液漏斗的500mL三颈瓶中，将3-甲基水杨酸甲酯(33.2g,0.2mol)和叠氮化钠(52.0g,0.8mol)溶于甲甲醇-水混合溶剂(260mL)中，然后将反应烧瓶用冰水冷却，在0-5℃的低温条件下搅拌2-3h，边搅拌边缓慢滴加单质溴(20.5mL,0.4mol)。在滴加单质溴的过程中，会有大量固体产生，滴加完毕后，在此温度下，持续搅拌30min，将反应混合物倒入500mL冰水中，搅拌5min后过滤，滤饼与200mL水混合，其中残余的酸用饱和碳酸氢钠溶液与亚硫酸钠溶液中和，过滤，滤饼用水洗涤到中性，真空干燥，得粗产品，粗产物经乙酸乙酯重结晶后得到纯度大于99％的产物34.8g，收率84％，将产物分别进行核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、红外光谱以及电喷雾电离质谱分析得到以下结果：
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ10.93(s,1H,OH),7.79(d,J＝2.0Hz,1H),3.93(s,3H,OCH3),2.23(s,3H,ArCH3)；
13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ169.9,159.1,138.8,129.5,129.2,110.1,52.5,15.5；
IR(KBr)υ:2116(N3的伸缩振动频率)；
ESI-MS Calcd for C9H10N3O3[M+H]+208.07,Found:208.06。
实施例3：在一个装有机械搅拌器和恒压滴液漏斗的50mL三颈瓶中，将水杨酸甲酯(3.0g,20mmol)和叠氮化钠(5.2g,80mmol)溶于甲甲醇-水混合溶剂(26mL)中，然后将反应烧瓶用冰水冷却，在0-5℃的低温条件下搅拌2-3h，边搅拌边缓慢滴加单质溴(2.1mL,40mmol)。在滴加单质溴的过程中，会有大量固体产生，滴加完毕后，在此温度下，持续搅拌30min，将反应混合物倒入50mL冰水中，搅拌5min后过滤，滤饼与50mL水混合，其中残余的酸用饱和碳酸氢钠溶液与亚硫酸钠溶液中和，过滤，滤饼用水洗涤到中性，真空干燥，得粗产品，粗产物经乙酸乙酯重结晶后得到纯度大于99％的产物3.8g，收率80.5％，将产物分别进行核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、红外光谱以及电喷雾电离质谱分析得到以下结果：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.06(s,1H,OH),8.06(s,1H),7.86(s,1H),3.90(s,3H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ168.1,156.2,140.5,131.9,116.3,112.8,110.8,53.7；
IR(KBr)υ:2116(N3的伸缩振动频率)；
ESI-MS Calcd for C8H7N6O3[M+H]+235.06,Found:235.05。
实施例4：在一个装有机械搅拌器和恒压滴液漏斗的500mL三颈瓶中，将水杨酸甲酯(30.4g,0.2mol)和叠氮化钠(52.0g,0.8mol)溶于甲甲醇-水混合溶剂(260mL)中，然后将反应烧瓶用冰水冷却，在0-5℃的低温条件下搅拌2-3h，边搅拌边缓慢滴加单质溴(20.5mL,0.4mol)。在滴加单质溴的过程中，会有大量固体产生，滴加完毕后，在此温度下，持续搅拌30min，将反应混合物倒入500mL冰水中，搅拌5min后过滤，滤饼与200mL水混合，其中残余的酸用饱和碳酸氢钠溶液与亚硫酸钠溶液中和，过滤，滤饼用水洗涤到中性，真空干燥，得粗产品，粗产物经乙酸乙酯重结晶后得到纯度大于99％的产物37.5g，收率80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.06(s,1H,OH),8.06(s,1H),7.86(s,1H),3.90(s,3H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6,ppm)δ168.1,156.2,140.5,131.9,116.3,112.8,110.8,53.7；
IR(KBr)υ:2116(N3的伸缩振动频率)；
ESI-MS Calcd for C8H7N6O3[M+H]+235.06,Found:235.05。
如附图2-5所示，通过实施例1-4所制备的产物经过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、红外光谱以及电喷雾电离质谱分析后发现，通过本方法的制备的产物为叠氮基取代的水杨酸衍生物，实施例1和实施例2的产物均为C9H10N3O3，实施例3和4的产物均为C8H7N6O3。
最后需要说明的是，上述描述仅仅为本发明的优选实施例，本领域的普通技术人员在本发明的启示下，在不违背本发明宗旨及权利要求的前提下，可以做出多种类似的表示，这样的变换均落入本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种叠氮基取代的水杨酸衍生物的制备方法，其特征在于：在0℃-5℃下，将叠氮盐和水杨酸衍生物加入醇-水的混合溶剂中，加入单质溴进行反应析出固体后，经过过滤、洗涤和干燥后得到叠氮基取代的水杨酸衍生物；
所述水杨酸衍生物采用水杨酸甲酯或者3-甲基水杨酸甲酯；
具体制备步骤如下：
S1.将叠氮盐和少量水混合后加入适量甲醇得到混合，并保证不会有叠氮化钠析出；
S2.向步骤S1得到的混合溶液中加入适量的水杨酸衍生物并充分溶解，并控制环境温度保持在0℃-5℃；
S3.保持温度不变，对步骤S2得到混合溶液进行搅拌2-3h，边进行搅拌边缓慢加入适量的单质溴，单质溴加入完毕后继续搅拌30min；
S4.将步骤S3得到的混合物倒入适量冰水中进行搅拌，待大量固体析出后进行过滤、洗涤和干燥操作制得5-位叠氮基取代的水杨酸衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种叠氮基取代的水杨酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述叠氮盐采用叠氮化钠，所述叠氮化钠与水杨酸衍生物的摩尔比为4：1。
3.根据权利要求1所述的一种叠氮基取代的水杨酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述单质溴与所述叠氮盐的摩尔比是1：2。
4.根据权利要求1所述的一种叠氮基取代的水杨酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤S1通过控制加入甲醇的量保证不会有所述叠氮化钠析出。
5.根据权利要求1-4任一所述的一种叠氮基取代的水杨酸衍生物的制备方法，其特征在于：经过过滤、洗涤和干燥后得到所述叠氮基取代的水杨酸衍生物为粗产品，再将粗产品经过乙酸乙酯重结晶后得到纯度较高的成品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911243788.8A CN110938015B (zh) | 2019-12-06 | 2019-12-06 | 一种叠氮基取代的水杨酸衍生物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911243788.8A CN110938015B (zh) | 2019-12-06 | 2019-12-06 | 一种叠氮基取代的水杨酸衍生物的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110938015A CN110938015A (zh) | 2020-03-31 |
| CN110938015B true CN110938015B (zh) | 2022-10-25 |
Family
ID=69909140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201911243788.8A Active CN110938015B (zh) | 2019-12-06 | 2019-12-06 | 一种叠氮基取代的水杨酸衍生物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110938015B (zh) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CL2008001632A1 (es) * | 2007-06-05 | 2009-10-16 | Sanofi Aventis | Compuestos derivados de acidos benzoilamino-indan-2-carboxilicos sustituidos, inhibidores del receptor cxcr5; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de efecciones fisiologicas inflamatorias, tales como artritis reumatoidea y asma. |
| MX2016016666A (es) * | 2014-07-01 | 2017-08-08 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Derivados de acido boronico y usos terapeuticos de los mismos. |
| WO2016149393A1 (en) * | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| TW201906616A (zh) * | 2017-07-06 | 2019-02-16 | 日商大日本住友製藥股份有限公司 | 醯胺衍生物 |
-
2019
- 2019-12-06 CN CN201911243788.8A patent/CN110938015B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110938015A (zh) | 2020-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111704555B (zh) | 一种采用连续流反应器合成4-甲氧基-2-硝基苯胺的方法 | |
| CN101863940A (zh) | 新橙皮苷的合成工艺 | |
| CA3002688A1 (en) | Preparation method for aryl substituted p-phenylenediamine substance | |
| CN101891606A (zh) | 一种辛酸铑(ii)的合成新方法 | |
| CN101735023B (zh) | 一种3-溴-5-氯苯酚的制备方法 | |
| CN110938015B (zh) | 一种叠氮基取代的水杨酸衍生物的制备方法 | |
| US12258318B2 (en) | Synthesis method for 1-methyl-1H-indazole-6-carboxylic acid | |
| CN113416150A (zh) | 一种洛铂中间体的新合成方法 | |
| CN110627754B (zh) | 一种利用连续流微通道反应器制备2-氧代-2-呋喃基乙酸的方法 | |
| CN114507240A (zh) | 一种环丁烷四甲酸二酐的制备方法 | |
| CN110590671B (zh) | 一种铜配合物催化剂及其制备方法和在合成4,4’-二氨基二苯砜中的应用 | |
| CN106986886A (zh) | 一种4‑氟‑3‑三氟甲氧基苯基硼酸频哪醇酯的制备方法 | |
| CN109867614B (zh) | 一种4,4-二烷硫-1-苯基-3-丁烯-1-酮衍生物及合成方法 | |
| CN113801104B (zh) | 一种依维莫司大环内酯水解杂质的制备方法 | |
| CN115557904A (zh) | 一种适合规模生产5,7-双（三氟甲基）喹唑啉-2,4-二酮的合成方法 | |
| CN113979888A (zh) | 一种制备n,n,n-三特戊酰化-1,3,5-三氨基苯的方法 | |
| CN108689821B (zh) | 一种过氧化氢氧化再生四氯苯醌的方法 | |
| CN113045583A (zh) | 唑啉草酯代谢物的制备方法 | |
| CN111170830A (zh) | 一种金刚烷醇类化合物的制备方法 | |
| CN115073364B (zh) | 一种6-硝基吡啶-3-醇的制备方法 | |
| CN111072745A (zh) | 一种6-亚甲基-7-酮基胆石酸的制备方法 | |
| CN104370807B (zh) | 一种6-羟基-5-硝基烟酸的合成方法及其分离提纯方法 | |
| CN108341770A (zh) | 一种索拉非尼化合物的制备方法 | |
| CN104341428A (zh) | 五甲基五羟基五元瓜环及其制备方法 | |
| CN112679361B (zh) | 一种3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |