CN110627754B - 一种利用连续流微通道反应器制备2-氧代-2-呋喃基乙酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用连续流微通道反应器制备2‑氧代‑2‑呋喃基乙酸的方法，具体是分别用计量泵将低温处理过的2‑乙酰呋喃的硝酸溶液和亚硝酸钠、甲基苯磺酸混合溶液泵入混合型连续流微通道反应器中进行反应，最后反应液经萃取、重结晶得到产品。与现有工艺相比，本发明公开的方法操作简单，反应步骤少，且利用甲基苯磺酸作为催化剂，最后产品的产率高，无三废污染的产生，可实现连续性大规模生产操作。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种利用连续流微通道反应器制备2-氧代-2-呋喃基乙酸的方法。
背景技术
2-氧代-2-呋喃基乙酸是一种重要的药物中间体，主要用作合成头孢呋辛，头孢呋辛是一种广谱抗菌型药物，属于二代头孢菌素，适用范围广。
目前，合成2-氧代-2-呋喃基乙酸主要有以下几种途径：
（1）以2-乙酰呋喃为原料，经缩合、氧化制得2-氧代-2-呋喃基乙酸；
（2）以2-呋喃乙酸为原料，经卤代、氰基化、水解等制得2-氧代-2-呋喃基乙酸；
（3）以2-乙酰呋喃为原料，经肟化，重排，水解制得2-氧代-2-呋喃基乙酸；
其中，路线（1）产品收率低，反应条件苛刻，不适用于大规模工业化生产；路线（2）需要使用氯化亚砜和剧毒的氰化物，成本高，风险大，也不适用于工业化生产；路线（3）反应条件易得，反应原料便宜，收率也较高，为现在工厂主要使用方法，但反应产生的“三废”污染严重，使用的亚硝酸钠要大大过量，不利于环境保护以及经济可持续发展，因此对现有的生产技术进行改进，提高产率，减少“三废”污染的产生排放具有重大的生态和经济价值。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术合成2-氧代-2-呋喃基乙酸中出现的收率低、“三废”污染排放量大等问题，提供了一种利用连续流微通道反应器制备2-氧代-2-呋喃基乙酸的方法。通过利用微通道反应器快速连续的进行反应，能够有效的避免副产物的生成，并且增加了反应体系中转化的二氧化氮与反应物的接触面积，能够使反应进行的更完全，与现有的传统合成方法相比，本发明公开的方法极大的提高了反应收率，反应收率达到了90%，且无“三废”污染的产生，2-乙酰呋喃的转化率达到了100%，解决了传统合成方法中的诸多问题。
为了实现上述发明目的，本发明采取的技术方案为：
利用2-乙酰呋喃和亚硝酸钠在酸性和催化剂的条件下，通过连续流微通道反应器合成2-氧代-2-呋喃基乙酸的方法，包括以下步骤：
步骤A，将2-乙酰呋喃溶于硝酸溶液中制成反应液1，将亚硝酸钠、催化剂溶于水中制成反应液2，将反应液1和反应液2分别预先冷却；
步骤B，将冷却处理后的反应液1、反应液2分别送入混合型连续流微通道反应器的进料口，反应液1和反应液2在微通道反应器中混合后进行加热反应并达到出料口，最后得到产物溶液，其中，反应液1的进料速度为5mL/min，反应液2的进料速度为5mL/min，反应液在微通道内停留时间为60s-100s、压力为1-2Mpa；
步骤C，将微通道反应器出料口得到的产物溶液进行萃取，萃取结束后，除水，然后将有机相旋干，得到的粗品用重结晶剂重结晶，得2-氧代-2-呋喃基乙酸。
进一步地，步骤A中，硝酸溶液的硝酸浓度为68%，反应液1中2-乙酰呋喃的浓度为1.7mol/L，反应液2中亚硝酸钠的浓度为1.7-10.2mol/L，2-乙酰呋喃与亚硝酸钠的进料摩尔比为1：1-1：6，在冷却塔中预先冷却的温度为5-10℃。
进一步地，步骤A中，反应液2中亚硝酸钠的浓度为5.1mol/L，2-乙酰呋喃与亚硝酸钠的进料摩尔比为1：3。
进一步地，步骤A中，所述催化剂为甲基苯磺酸，甲基苯磺酸的用量为2-乙酰呋喃摩尔量的1%。
进一步地，步骤B中，微通道反应器进行加热反应的温度为60℃。
进一步地，步骤B中，反应液在微通道反应器内停留的时间为80s-100s，压力为1.5-1.8Mpa。
进一步地，步骤C中，所用萃取剂为乙酸乙酯，所用重结晶剂为三氯甲烷。
进一步地，步骤C中，萃取剂乙酸乙酯的用量为产物溶液体积的2倍，重结晶剂的用量为粗品质量的1.5倍。
有益效果：
1、 本发明的方法利用微通道反应器来取代传统的釜式反应器，实现了生产方式的连续化，反应时间从传统使用釜式反应器的数小时缩短至几十秒，提高了反应效率，同时也适用于大规模工业化生产，反应条件易于达到，反应稳定。
2、本发明的方法利用连续流微通道反应器制备2-氧代-2-呋喃基乙酸，由于连续流微通道反应器的特点，使得物料在微通道反应器中混合效果大大提高，而且温度控制精确，进料量和速度也可以精确控制，明显提高了反应物2-乙酰呋喃的转化率，避免了副产物的产生，且与传统的合成方式相比，减少了亚硝酸钠的用量，其中2-乙酰呋喃的转化率达到了100%，反应收率达到了85%-90%，经后处理的产品纯度高，产品含量≥98%（液相色谱，外标法）。
3、本发明采用微通道反应器进行2-氧代-2-呋喃基乙酸的合成，与传统的合成方法相比，“三废”污染零排放，而且也避免了物料转移过程的泄露，以及反应中转化的二氧化氮的排放，提高了生产的安全性和环保性，降低了对于“三废”处理的成本。
附图说明
图1为本发明中利用微通道反应器制备2-氧代-2-呋喃基乙酸的方法流程图。
具体实施方式
如图1所示，本发明公开了一种利用2-乙酰呋喃和亚硝酸钠在酸性和催化剂的条件下，通过连续流微通道反应器合成2-氧代-2-呋喃基乙酸的方法，具体包括以下步骤：
A．将2-乙酰呋喃溶于硝酸溶液中制成反应液1，将亚硝酸钠、催化剂溶于水中制成反应液2，将反应液1和反应液2在冷却塔中预先冷却；
B．将冷却处理后的反应液1、反应液2用不同的计量泵以一定的进料流速泵入混合型连续流微通道反应器的进料口，反应液1、2在微通道反应器中依次经混合流动、加热反应达到出料口，最后得到产物溶液，其中，反应液1的进料速度为5mL/min，反应液2的进料速度为5mL/min，微通道内反应液停留时间为60s-100s，压力为1-2Mpa；
C．将微通道反应器出料口得到的产物溶液进行萃取，萃取结束后，除水，然后将有机相旋干，得到的固体用重结晶剂重结晶，得2-氧代-2-呋喃基乙酸。
上述反应过程的反应方程式如下所示：
2-氧代-2-呋喃基乙酸的化学结构式如下所示：
以下通过结合实施例进一步的说明本方法公开的一种利用连续流微通道反应器制备2-氧代-2-呋喃基乙酸的方法，以下实施例仅作为提供说明，而不是限定本发明。
实施例1
将27.5g的2-乙酰呋喃溶于150mL的68%硝酸中，配置成反应液1，再将17.3g的亚硝酸钠和0.43g甲基苯磺酸（1%mol）溶于150mL的水中，配置成反应液2，2-乙酰呋喃和亚硝酸钠的摩尔比为1：1；将反应液1倒入冷却塔A中，反应液2倒入冷却塔B中，设定冷却塔的温度为5℃；待预冷结束后，用不同的计量泵将反应液1、反应液2泵入连续流微通道反应器的进料口中，设定计量泵的流量均为5mL/min，微通道反应器的温度设为60℃，压力约为1.55Mpa，待反应液全部通过微通道反应器后，将出料口收集到的产物溶液泵入萃取塔中，萃取剂为600mL的乙酸乙酯，萃取后将有机相用无水硫酸钠进行除水操作，除水后过滤，将有机相旋蒸至固体，称重得33g 2-氧代-2-呋喃基乙酸粗品，将粗品倒入重结晶塔中，向其中加入50mL得三氯甲烷，进行重结晶，得到固体29.84g，产率为85.1%，经HPLC测试（外标法），其中产品纯度为98.8%。
实施例2
将27.5g的2-乙酰呋喃溶于150mL的68%硝酸中，配置成反应液1，再将34.6g的亚硝酸钠和0.43g甲基苯磺酸（1%mol）溶于150mL的水中，配置成反应液2，2-乙酰呋喃和亚硝酸钠的摩尔比为1：2；将反应液1倒入冷却塔A中，反应液2倒入冷却塔B中，设定冷却塔的温度为5℃；待预冷结束后，用不同的计量泵将反应液1、反应液2泵入连续流微通道反应器的进料口中，设定计量泵的流量均为5mL/min，微通道反应器的温度设为60℃，压力约为1.6Mpa，待反应液全部通过微通道反应器后，将出料口收集到的产物溶液泵入萃取塔中，萃取剂为600mL的乙酸乙酯，萃取后将有机相用无水硫酸钠进行除水操作，除水后过滤，将有机相旋蒸至固体，称重得32.5g 2-氧代-2-呋喃基乙酸粗品，将粗品倒入重结晶塔中，向其中加入50mL得三氯甲烷，进行重结晶，得到固体30.81g，产率为88%，经HPLC测试（外标法），其中产品纯度为99.1%。
实施例3
将27.5g的2-乙酰呋喃溶于150mL的68%硝酸中，配置成反应液1，再将51.9g的亚硝酸钠和0.43g甲基苯磺酸（1%mol）溶于150mL的水中，配置成反应液2，2-乙酰呋喃和亚硝酸钠的摩尔比为1：3将反应液1倒入冷却塔A中，反应液2倒入冷却塔B中，设定冷却塔的温度为5℃；待预冷结束后，用不同的计量泵将反应液1、反应液2泵入连续流微通道反应器的进料口中，设定计量泵的流量均为5mL/min，微通道反应器的温度设为60℃，压力约为1.7Mpa，待反应液全部通过微通道反应器后，将出料口收集到的产物溶液泵入萃取塔中，萃取剂为600mL的乙酸乙酯，萃取后将有机相用无水硫酸钠进行除水操作，除水后过滤，将有机相旋蒸至固体，称重得35.8g 2-氧代-2-呋喃基乙酸粗品，将粗品倒入重结晶塔中，向其中加入50mL得三氯甲烷，进行重结晶，得到固体31.72g，产率为90.5%，经HPLC测试（外标法），其中产品纯度为99.5%。
实施例4
将27.5g的2-乙酰呋喃溶于150mL的68%硝酸中，配置成反应液1，再将69.2g的亚硝酸钠和0.43g甲基苯磺酸（1%mol）溶于150mL的水中，配置成反应液2，2-乙酰呋喃和亚硝酸钠的摩尔比为1：4将反应液1倒入冷却塔A中，反应液2倒入冷却塔B中，设定冷却塔的温度为5℃；待预冷结束后，用不同的计量泵将反应液1、2泵入连续流微通道反应器的进料口中，设定计量泵的流量为5mL/min，微通道反应器的温度设为60℃，压力约为1.72Mpa，待反应液全部通过微通道反应器后，将出料口收集到的产物溶液泵入萃取塔中，萃取剂为600mL的乙酸乙酯，萃取后将有机相用无水硫酸钠进行除水操作，除水后过滤，将有机相旋蒸至固体，称重得37.8g 2-氧代-2-呋喃基乙酸粗品，将粗品倒入重结晶塔中，向其中加入50mL得三氯甲烷，进行重结晶，得到固体30.71g，产率为87.8%，经HPLC测试（外标法），其中产品纯度为98.9%。
实施例5
将27.5g的2-乙酰呋喃溶于150mL的68%硝酸中，配置成反应液1，再将86.5g的亚硝酸钠和0.43g甲基苯磺酸（1%mol）溶于150mL的水中，配置成反应液2，2-乙酰呋喃和亚硝酸钠的摩尔比为1：4将反应液1倒入冷却塔A中，反应液2倒入冷却塔B中，设定冷却塔的温度为5℃；待预冷结束后，用不同的计量泵将反应液1、反应液2泵入连续流微通道反应器的进料口中，设定计量泵的流量均为5mL/min，微通道反应器的温度设为60℃，压力约为1.65Mpa，待反应液全部通过微通道反应器后，将出料口收集到的产物溶液泵入萃取塔中，萃取剂为600mL的乙酸乙酯，萃取后将有机相用无水硫酸钠进行除水操作，除水后过滤，将有机相旋蒸至固体，称重得39.4g 2-氧代-2-呋喃基乙酸粗品，将粗品倒入重结晶塔中，向其中加入50mL得三氯甲烷，进行重结晶，得到固体30.87g，产率为88.2%，经HPLC测试（外标法），其中产品纯度为99%。
实施例6
将27.5g的2-乙酰呋喃溶于150mL的68%硝酸中，配置成反应液1，再将103.8g的亚硝酸钠和0.43g甲基苯磺酸（1%mol）溶于150mL的水中，配置成反应液2，2-乙酰呋喃和亚硝酸钠的摩尔比为1：4将反应液1倒入冷却塔A中，反应液2倒入冷却塔B中，设定冷却塔的温度为5℃；待预冷结束后，用不同的计量泵将反应液1、反应液2泵入连续流微通道反应器的进料口中，设定计量泵的流量为5mL/min，微通道反应器的温度设为60℃，压力约为1.8Mpa，待反应液全部通过微通道反应器后，将出料口收集到的产物溶液泵入萃取塔中，萃取剂为600mL的乙酸乙酯，萃取后将有机相用无水硫酸钠进行除水操作，除水后过滤，将有机相旋蒸至固体，称重得40.2g 2-氧代-2-呋喃基乙酸粗品，将粗品倒入重结晶塔中，向其中加入50mL得三氯甲烷，进行重结晶，得到固体30.31g，产率为86.6%，经HPLC测试（外标法），其中产品纯度为98.7%。
Claims (7)
1.一种利用连续流微通道反应器制备2-氧代-2-呋喃基乙酸的方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤A，将2-乙酰呋喃溶于硝酸溶液中制成反应液1，将亚硝酸钠、催化剂溶于水中制成反应液2，将反应液1和反应液2分别预先冷却；
步骤B，将冷却处理后的反应液1、反应液2分别送入混合型连续流微通道反应器的进料口，反应液1和反应液2在微通道反应器中混合后进行加热反应并达到出料口，最后得到产物溶液，其中，反应液1的进料速度为5mL/min，反应液2的进料速度为5mL/min，反应液在微通道内停留时间为60s-100s、压力为1-2Mpa；
步骤C，将微通道反应器出料口得到的产物溶液进行萃取，萃取结束后，除水，然后将有机相旋干，得到的粗品用重结晶剂重结晶，得2-氧代-2-呋喃基乙酸；
步骤A中，所述催化剂为甲基苯磺酸，甲基苯磺酸的用量为2-乙酰呋喃摩尔量的1%。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤A中，硝酸溶液的硝酸浓度为68%，反应液1中2-乙酰呋喃的浓度为1.7mol/L，反应液2中亚硝酸钠的浓度为1.7-10.2mol/L，2-乙酰呋喃与亚硝酸钠的进料摩尔比为1：1-1：6，在冷却塔中预先冷却的温度为5-10℃。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤A中，反应液2中亚硝酸钠的浓度为5.1mol/L，2-乙酰呋喃与亚硝酸钠的进料摩尔比为1：3。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤B中，微通道反应器进行加热反应的温度为60℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤B中，反应液在微通道反应器内停留的时间为80s-100s，压力为1.5-1.8Mpa。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤C中，所用萃取剂为乙酸乙酯，所用重结晶剂为三氯甲烷。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤C中，萃取剂乙酸乙酯的用量为产物溶液体积的2倍，重结晶剂的用量为粗品质量的1.5倍。
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