CN110922315A - 一种劳拉替尼中间体化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种劳拉替尼中间体化合物的制备方法，以4‑氟乙酰苯胺为原材料在可见光催化剂和可见光照下进行可见光Fries重排反应，制得中间产物2‑氨基‑5‑氟苯乙酮无需进行纯化直接进行下一步的重氮化‑碘代反应，得到劳拉替尼中间体化合物3‑氟‑6‑碘苯乙酮；本发明方法涉及的原料廉价易得，后处理步骤简单，重排反应所用的化学试剂仅需要催化剂量便可进行，反应所用的能量源为可见光就能满足要求，符合绿色环保的理念，可进一步完善形成连续流动式光催化反应系统，且后处理纯化方法简便，不会带来额外的生产以及环保成本；本发明3‑氟‑6‑碘苯乙酮的制备新方法的开发，具有很好的工业化潜力和经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及中间体有机合成技术领域，涉及一种劳拉替尼中间体化合物的制备方法，具体涉及的劳拉替尼中间体化合物为3-氟-6-碘苯乙酮。
背景技术
劳拉替尼(Lorlatinib)是美国FDA在2018年批准上市的一种抗癌新药，这种新型小分子药物是由辉瑞公司研发的一款新型抗耐药的新型ALK抑制剂，对于治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)有很好的效果，尤其是能够有效地用于间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)转移性(晚期)非小细胞肺癌(NSCLC)的研究性治疗。因此，将来对于劳拉替尼的需求量也会越来越大。
目前报道的劳拉替尼主要合成路线均需要以3-氟-6碘-苯乙酮(以下简称化合物1)为反应中间体来进行制备，结构式如下：
因此，建立一种原料来源丰富简单，合成路线短，纯化方法简便的化合物1的合成方法具有非常重要的经济价值和社会意义。
目前对于化合物1的制备方法主要由以下两种方法制得：
方法①：制备过程如图1所示，以2-氨基-5-氟苯甲酸为起始原料，首先重氮化，然后与碘化钾反应得到3-氟-6-碘苯甲酸(化合物2)，接着化合物2与草酰氯或氯化亚砜反应将羧基转化成酰氯，得到3-氟-6-碘苯甲酰氯(化合物3)，然后与丙二酸乙酯反应，反应体系经简单后处理后直接在硫酸/醋酸的条件下进行高温脱羧，最终得到目标化合物1(CN105732355；Angewandte Chemie,International Edition,2017,56(40),12288-12291.)；
方法②：利用2-氨基-4-氟苯乙酮为起始原料，在硫酸的作用下重氮化然后与碘化钾反应，得到目标化合物1(Molecular Diversity,2015,19(4),695-701)。
可以看出，上述两个合成方法均有一定的不足之处，方法①的合成步骤中要用到氯化亚砜或草酰氯等活化试剂，均有很强的酸性及腐蚀性，对反应设备要求较高，且对环境非常不友好，环保成本很高；此外，在最后脱羧时要用到大量的醋酸、硫酸，产生大量反应废酸，原子经济性差且产生大量反应废酸不好处理，即增加反应成本又不利于环保；方法②中的原料非常昂贵(1022元/g)，且该反应产率未知，同样要用到大量腐蚀性的硫酸和醋酸，产率也未明确。
发明内容
为了解决现有技术生产3-氟-6-碘苯乙酮(以下简称化合物1)的原子经济性差及产率不能预期的技术问题，而提供一种劳拉替尼中间体化合物的制备方法。本发明方法符合绿色环保的理念，具有化合物1产物收率高、原子经济性好、成本较低的优势。
为了达到上述目的，本发明通过以下技术方案实现：
一种劳拉替尼中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-氨基-5-氟苯乙酮的制备：
以结构式4所示的4-氟乙酰苯胺(以下简称化合物4，此为商品化试剂，也可由廉价易得的商品化试剂4-氟苯胺一步制备，见文献Organic&Biomolecular Chemistry,2018,16(21),3881-3884；Chemistry-A European Journal,2017,23(29),7031-7036)为起始原料，将其溶于醚类溶剂中，然后加入可见光催化剂，进行可见光光照，搅拌状态下进行可见光催化Fries重排反应，待反应结束后，反应液经过滤除去可见光催化剂，过滤后的母液经减压浓缩分离出溶剂，并得到结构式5所示的粗产品中间体2-氨基-5-氟苯乙酮，所述溶剂经重蒸后重复利用，所述结构式5所示的2-氨基-5-氟苯乙酮粗产品中间体无需纯化，直接用于下一步反应，产率以100％计算；
涉及的可见光催化fries重排的反应机理如图2所示：光催化剂g-C3N4经可见光照射后由基态变能激发过渡态，促进原料4-氟乙酰苯胺的酰胺键发生均裂，形成4-氟苯胺自由基中间体(I)以及乙酰基自由基，其中4-氟苯胺自由基中间体(I)通过共振形成更稳定的苯环自由基中间体(II)，该中间体II再与乙酰基自由基结合形成中间体(III)，该中间体最后发生重芳构化互变异构，得到目标产物2-氨基-5-氟苯乙酮。
(2)3-氟-6-碘苯乙酮的制备：
将步骤(1)得到的结构式5所示的2-氨基-5-氟苯乙酮粗产品中间体以盐酸溶液溶解，搅拌状态下，于温度0℃～10℃，滴加亚硝酸盐水溶液进行重氮化反应，待重氮化反应完全，加入碘化物的水溶液，然后升温至50℃～80℃进行碘代反应，继续搅拌至所述碘代反应结束，降温至室温，水相用酯类溶剂萃取，合并有机相，所述有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥后得到结构式1所示的3-氟-6-碘苯乙酮粗产物，所述结构式1所示的3-氟-6-碘苯乙酮粗产物经减压浓缩除去溶剂后，再用油泵减压蒸馏，制得纯度大于95wt％、产率80wt％-89wt％的无色液体，此为结构式1所示的3-氟-6-碘苯乙酮。
进一步地，步骤(1)中所述可见光光照采用LED灯，所述LED灯的功率为18瓦～72瓦；所述可见光催化剂为氮化碳g-C3N4。
进一步地，步骤(1)中所述醚类溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁醚中的一种或几种。
进一步地，步骤(1)中所述光催化Fries重排反应的温度为25℃～50℃，反应时间为12h～48h。
进一步地，步骤(1)中所述结构式4所示的4-氟乙酰苯胺在所述醚类溶剂中的浓度为0.1mol/L～2mol/L，优选为0.5mol/L～1mol/L；所述可见光催化剂的用量为结构式4所示的4-氟乙酰苯胺质量的0.5％～5％，优选为1％～3％。
进一步地，步骤(2)中所述盐酸溶液的浓度为1mol/L～4mol/L；所述亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾，所述亚硝酸盐水溶液的浓度为1mol/L～10mol/L；所述结构式5所示的2-氨基-5-氟苯乙酮粗产品中间体在所述盐酸溶液中的浓度为0.1mol/L～10mol/L，优选为0.5mol/L～1mol/L；所述结构式5所示的2-氨基-5-氟苯乙酮粗产品中间体与所述亚硝酸盐的摩尔比为1:(1-3)，优选为1:(1-1.5)。
进一步地，步骤(2)中所述重氮化反应的时间为0.5h～2h。
进一步地，步骤(2)中所述碘化物为碘化钾、碘化钠、碘化铵中的一种；所述碘化物的水溶液的浓度为1mol/L～10mol/L；所述结构式5所示的2-氨基-5-氟苯乙酮粗产品中间体与所述碘化物的摩尔比为1:(1-6)；所述碘代反应的时间是6h～24h。
进一步地，步骤(2)中所述酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种；所述酯类溶剂萃取的次数为3次，每次萃取所用酯类溶剂的用量是水相体积的1/3～1/10；所述饱和碳酸氢钠溶液的用量是所述有机相体积的1/10～1/50。
有益技术效果：本发明建立了一种高收率、高纯度制备3-氟-6-碘苯乙酮的简便方法，以4-氟乙酰苯胺为原材料在可见光照下进行可见光Fries重排反应，制得的中间2-氨基-5-氟苯乙酮无需进行纯化直接进行下一步的重氮化-碘代反应，得到劳拉替尼中间体化合物3-氟-6-碘苯乙酮。本发明方法涉及的原料廉价易得，后处理步骤简单，重排反应所用的化学试剂仅需要催化剂量便可进行，反应所用的能量源为可见光就能满足要求，符合绿色环保的理念，可见光反应系统可进一步制成连续流动式光催化反应系统，为3-氟-6-碘苯乙酮的合成提供非常好的工业化前景。本发明方法中目标产物的纯化方法简便，不会带来额外的生产以及环保成本，能够大大降低3-氟-6-碘苯乙酮的生产成本和单价，这非常有利于以3-氟-6-碘苯乙酮为原料的各类药物的合成制备和发展，也有利于劳拉替尼的工业化生产；本发明3-氟-6-碘苯乙酮的制备新方法的开发，具有很好的工业化潜力和经济效益。
附图说明
图1为背景技术中介绍的方法①制备化合物1的工艺流程图。
图2为本发明劳拉替尼中间体化合物制备方法中第一步涉及的可见光催化fries重排的反应机理。
图3为实施例1制得的化合物1的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
以下结合附图及具体实施例进一步描述本发明，但不限制本发明范围。
实施例1
一种劳拉替尼中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-氨基-5-氟苯乙酮的制备：
在氩气氛围保护下，在一个带有磁力搅拌子的500mL单颈瓶中加入15.3g(100mmol)4-氟乙酰苯胺(化合物4)和200mL二氧六环溶剂，然后加入306mg可见光催化剂氮化碳(g-C3N4)(w/w＝2.35％)，在搅拌状态下升温至40℃，同时将一个功率为36瓦的LED灯对反应体系光照进行光催化Fries重排反应，反应体系保持在光照下反应44h，跟踪原料反应完全后，降至室温，将反应液用硅藻土过滤除去可见光催化剂并抽滤，用50mL二氧六环洗涤滤渣，收集滤液，滤液经减压浓缩除去溶剂二氧六环，得15.3g棕黄色固体，此为粗产物为2-氨基-5-氟苯乙酮(化合物5)，该产物无需纯化，直接作为下一步反应的原料，产率以100％计算；
(2)3-氟-6-碘苯乙酮的制备：
在一个带有磁力搅拌的500mL的敞口三颈瓶中加入15.3g上一步的粗产物2-氨基-5-氟苯乙酮(化合物5)，然后加入200mL盐酸(3mol/L)，用冰浴将反应体系的温度降至5℃，在搅拌下滴加亚硝钾的水溶液10mL(10mol/L)进行重氮化反应，并保持反应温度不超过10℃下反应30min，跟踪反应至重氮化完全后，保持5℃下滴加碘化钾水溶液20mL(10mol/L)，然后将反应升温至60℃进行碘代反应，继续搅拌反应12h，待反应结束后，水相用乙酸乙酯萃取(60mL×3次)，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤1次，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去乙酸乙酯溶剂，得目标产物(化合物1)的粗产物，粗产物经油泵减压蒸馏，得到22.2g无色液体，此为3-氟-6-碘苯乙酮纯品，两步收率为84％，产品纯度大于95wt％。
对3-氟-6-碘苯乙酮(化合物1)进行核磁共振的测试，核磁共振氢谱图如图3所示，表征数据如下：
IR(KBr)ν:3455,1733,1648,1573,1459,1391,1356,1263,1191,1018,870,818,624,570.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.85(m,1H),7.20-7.16(m,1H),6.94-6.86(m,1H),2.61(s,3H).
ESI–MS m/z264([M+H]).HRMS(EI):m/z 264.9525.Calcd.for C8H7OFI+:264.9526.
实施例2
(1)2-氨基-5-氟苯乙酮的制备：
在氩气氛围保护下，在一个带有磁力搅拌子的500mL单颈瓶中加入23.0g(150mmol)4-氟乙酰苯胺(化合物4)和150mL甲基叔丁醚溶剂，然后加入338mg可见光催化剂氮化碳(g-C3N4)(w/w＝1.47％)，在搅拌状态下升温至35℃，同时将一个功率为72瓦的LED灯对反应体系光照进行光催化Fries重排反应，反应体系保持在光照下反应48h，跟踪原料反应完全后，降至室温，将反应液用硅藻土过滤除去可见光催化剂并抽滤，用50mL二氧六环洗涤滤渣，收集滤液，滤液经减压浓缩除去溶剂二氧六环(此溶剂经重蒸后可重复利用)，得23g棕黄色固体，此为粗产物2-氨基-5-氟苯乙酮(化合物5)，该产物无需纯化，直接作为下一步反应的原料，产率以100％计算；
(2)3-氟-6-碘苯乙酮的制备：
在一个带有磁力搅拌的1000mL的敞口三颈瓶中加入23g上一步的粗产物2-氨基-5-氟苯乙酮(化合物5)，然后加入250mL盐酸(4mol/L)，用冰浴将反应体系的温度降至5℃，在搅拌下滴加亚硝钠的水溶液360mL(5mol/L)进行重氮化反应，并保持反应温度不超过10℃下反应1.5h，跟踪反应至重氮化完全后，保持5℃下滴加碘化钠水溶液150mL(5mol/L)，然后将反应升温至80℃进行碘代反应，继续搅拌反应8h，待反应结束后，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×3次)，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤1次，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压浓缩除去乙酸乙酯溶剂，得目标产物(化合物1)的粗产物，粗产物经油泵减压蒸馏，得到34.8g无色液体，此为3-氟-6-碘苯乙酮纯品，两步收率为88％，产品纯度大于95wt％。
对本实施例的最终产物进行核磁共振的测试，核磁共振氢谱显示本实施例的产物为3-氟-6-碘苯乙酮(化合物1)。
Claims (9)
1.一种劳拉替尼中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)2-氨基-5-氟苯乙酮的制备：
以结构式4所示的4-氟乙酰苯胺为起始原料，将其溶于醚类溶剂中，然后加入可见光催化剂，进行可见光光照，搅拌状态下进行可见光催化Fries重排反应，待反应结束后，经过滤除去可见光催化剂，过滤后的母液经减压浓缩分离出溶剂，并得到结构式5所示的粗产品中间体2-氨基-5-氟苯乙酮，分离出的所述溶剂经重蒸后重复利用，所述结构式5所示的2-氨基-5-氟苯乙酮粗产品中间体直接用于下一步反应；
(2)3-氟-6-碘苯乙酮的制备：
将步骤(1)得到的结构式5所示的2-氨基-5-氟苯乙酮粗产品中间体以盐酸溶液溶解，搅拌状态下，于温度0℃～10℃，滴加亚硝酸盐水溶液进行重氮化反应，待重氮化反应完全，加入碘化物的水溶液，然后升温至50℃～80℃进行碘代反应，继续搅拌至所述碘代反应结束，降温至室温，水相用酯类溶剂萃取，合并有机相，所述有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥后得到结构式1所示的3-氟-6-碘苯乙酮粗产物，所述结构式1所示的3-氟-6-碘苯乙酮粗产物经减压浓缩除去溶剂后，再用油泵减压蒸馏，制得无色液体，此为结构式1所示的3-氟-6-碘苯乙酮。
2.根据权利要求1所述的一种劳拉替尼中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述可见光光照采用LED灯，所述LED灯的功率为18瓦～72瓦；所述可见光催化剂为g-C3N4。
3.根据权利要求1或2所述的一种劳拉替尼中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述醚类溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁醚中的一种或几种。
4.根据权利要求1或2所述的一种劳拉替尼中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述光催化Fries重排反应的温度为25℃～50℃，反应时间为12h～48h。
5.根据权利要求1或2所述的一种劳拉替尼中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述结构式4所示的4-氟乙酰苯胺在所述醚类溶剂中的浓度为0.1mol/L～2mol/L；所述可见光催化剂的用量为结构式4所示的4-氟乙酰苯胺质量的0.5％～5％。
6.根据权利要求1或2所述的一种劳拉替尼中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述盐酸溶液的浓度为1mol/L～4mol/L；所述亚硝酸盐为亚硝酸钠或亚硝酸钾，所述亚硝酸盐水溶液的浓度为1mol/L～10mol/L；所述结构式5所示的2-氨基-5-氟苯乙酮粗产品中间体在所述盐酸溶液中的浓度为0.1mol/L～10mol/L；所述结构式5所示的2-氨基-5-氟苯乙酮粗产品中间体与所述亚硝酸盐的摩尔比为1:(1-3)。
7.根据权利要求1或2所述的一种劳拉替尼中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述重氮化反应的时间为0.5h～2h。
8.根据权利要求1或2所述的一种劳拉替尼中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述碘化物为碘化钾、碘化钠、碘化铵中的一种；所述碘化物的水溶液的浓度为1mol/L～10mol/L；所述结构式5所示的2-氨基-5-氟苯乙酮粗产品中间体与所述碘化物的摩尔比为1:(1-6)；所述碘代反应的时间是6h～24h。
9.根据权利要求1或2所述的一种劳拉替尼中间体化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种；所述酯类溶剂萃取的次数为3次，每次萃取所用酯类溶剂的用量是水相体积的1/3～1/10；所述饱和碳酸氢钠溶液的用量是所述有机相体积的1/10～1/50。
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
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