PL167897B1 - Sposób wytwarzania czystej oksytetracykliny PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania czystej oksytetracykliny PL PL PLInfo
- Publication number
- PL167897B1 PL167897B1 PL92305301A PL30530192A PL167897B1 PL 167897 B1 PL167897 B1 PL 167897B1 PL 92305301 A PL92305301 A PL 92305301A PL 30530192 A PL30530192 A PL 30530192A PL 167897 B1 PL167897 B1 PL 167897B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- oxytetracycline
- hydrochloride
- acetic acid
- acetate
- dihydrate
- Prior art date
Links
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 title claims 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 claims description 59
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 claims description 59
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 claims description 58
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229960004368 oxytetracycline hydrochloride Drugs 0.000 claims description 44
- 229960003924 oxytetracycline dihydrate Drugs 0.000 claims description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 abstract description 7
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- IMLJLCJZQLGHJS-JEKSYDDFSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,6,10,11,12a-hexahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;dihydrate Chemical compound O.O.C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O IMLJLCJZQLGHJS-JEKSYDDFSA-N 0.000 description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- SVDOODSCHVSYEK-IFLJXUKPSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,6,10,11,12a-hexahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O SVDOODSCHVSYEK-IFLJXUKPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PPJYSSNKSXAVDB-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetraiodothyroacetic acid Chemical compound IC1=CC(CC(=O)O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 PPJYSSNKSXAVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 1
- 238000006424 Flood reaction Methods 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- FPOLWERNILTNDK-UHFFFAOYSA-N pyruvamide Chemical compound CC(=O)C(N)=O FPOLWERNILTNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- -1 tetracycline compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Cleaning By Liquid Or Steam (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania czystej oksytetracykliny, znamienny tym, ze, mieszajac, zawie- sza sie w lodowatym kwasie octowym chlorowodorek oksytetracykliny, lub alternatywnie, dwuwodzian oksytetracykliny i równomolowa ilosc chlorowodoru w postaci stezonego kwasu solnego, mieszanie kontynuuje sie w ciagu dalszych 5 godzin, odsacza sie powstaly osad octanu chlorowodorku oksytetracykliny, przemywa sie go lodowatym kwasem octowym i acetonem, i suszy sie go pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze do 40°C az do uzyskania stalego ciezaru. PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania całkowicie czystej oksytetracykliny nie zawierającej acetylodekarboksyamidooksytetracykliny.
Wiadomo, że fermentacja oksytetracykliny o następującym wzorze (I) daje również jako produkt uboczny 3 - 12,5% 2-acetylo-2-dekarboksyamidooksytetracyklinę (w dalszym tekście zwaną acetylodekarboksyamidooksytetracykliną) o następującym wzorze II
IR = NH2 IIR = CH3 (Antibiotiki 11,598/1966).
Stosując standardowe sposoby wyodrębniania oksytetracykliny z brzeczki fermentacyjnej i dalsze jej oczyszczanie, zawartość w niej acetylodekarboksyamidooksytetracykliny ulega tylko niewielkiemu zmniejszeniu i acetylodekarboksyamidooksytetracykllnapozostajejako zanieczyszczenia w końcowym produkcie - oksytetracyklinie. Obecność acetylodekarboksyamidooksytetracykliny jako produktu ubocznego w oksytetracyklinie wykazano po raz pierwszy poprzez chromatograficzny rozdział tych dwóch związków na cienkiej warstwie (Archiv der Pharmazie 300, 840/1967). Badano 15 próbek oksytetracykliny pochodzących od różnych producentów tego antybiotyku i obecność w nich acetylodekarboksyamidooksytetracykliny została potwierdzona jakościowo. Ilościową zawartość acetylodekarboksyamidooksytetracykliny w próbkach oksytetracykliny określono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (w dalszym tekście określanej jako HPLC) (Journal of Chromatography 405,229/1987).
Acetylodekarboksyamidooksytetracyklinę otrzymano przez fermentację nawet wcześniej. Substancję tę wyodrębniono i oczyszczono przez podział w przeciwprądzie, zidentyfikowano chemicznie (Journal of American Chemical Society 82, 5934 (1960)) i opatentowano jako antybiotyk opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3022347 (1962)). Badanie aktywności biologicznej acetylodekarboksyamidooksytetracykliny na 33 drobnoustroje potwierdziło podobne spektrum przeciwbakteryjne jak w przypadku oksytetracykliny, z tym jednak, że jej moc działania nie osiąga nawet 10% mocy działania oksytetracykliny.
167 897
Dzięki niezwykłemu podobieństwu cząsteczek oksytetracykliny i acetylodekarboksyamidooksytetracykliny, nie opisano dotychczas żadnego sposobu wyodrębniania oksytetracykliny, całkowicie pozbawionej acetylodekarboksyamidooksytetracykliny.
Wiadomo także, że oksytetracyklina tworzy kompleksy cząsteczkowe soli z różnymi kwasami i zasadami organicznymi (japoński opis patentowy nr 17044 (63); Chem. Abstr. 60, 2875 a). Strukturę krystaliczną niektórych tych soli oznaczono metodą dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego. (Bull. Chem. Soc. Japan 36,1163-8 (1963). Opisano kompleksy cząsteczkowe soli chlorowodorkowej oksytetracykliny z kwasem szczawiowym, pirazyną i kwasem jednochlorooctowym.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że chlorowodorek oksytetracykliczny, rozpuszczony w lodowatym kwasie octowym tworzy kompleks cząsteczkowy soli, a mianowicie octan chlorowodorku oksytetracykliny. Znaczna różnica w rozpuszczalności kompleksów cząsteczkowych soli oksytetracykliny i acetylodekarboksyamidooksytetracykliny w lodowatym kwasie octowym umożliwia skuteczne rozdzielanie jednej z tych postaci od drugiej. Jeśli mianowicie chlorowodorek oksytetracykliny zawierający jako zanieczyszczenie chlorowodorek acetylodekarboksyamidooksytetracykliny (około 3%) zawiesi się w lodowatym kwasie octowym, sól najpierw całkowicie się rozpuszcza, po czym wytrąca się oksytetracyklina w postaci kompleksu cząsteczkowego soli. Kompleks cząsteczkowy soli acetylodekarboksyamidooksytetracykliny jest w tych warunkach wysoce rozpuszczalny i powstaje zasadniczo w roztworze. Po odsączeniu wytrąconego octanu chlorowodorku oksytetracykliny wyodrębnia się z doskonałą wydajnością oksytetracyklinę o zawartości acetylodekarboksyamidooksytetracykliny zmniejszonej do 0,3 0,5%, co potwierdzono metodą HPLC. Przesącz zawiera praktycznie całą obecną acetylodekarboksyamidooksytetracyklinę i około 1 -2% początkowej ilości oksytetracykliny, którą można regenerować przez odparowanie przesączu. Oksytetracyklinę można poddawać takiemu oczyszczaniu także w postaci jej zasady (dwuwodzianu, w dalszym tekście określanego jako dwuwodzian oksytetracykliny). W tym przypadku również równomolową ilość chlorowodoru dodaje się w postaci stężonego kwasu solnego do roztworu dwuwodzianu oksytetracykliny w lodowatym kwasie octowym, co umożliwia tworzenie kompleksu cząsteczkowego soli octanu chlorowodorku oksytetracykliny. Po rozpoczęciu wytrącania się kompleksu można dodać toluen w ilości do 80% objętościowych obecnego lodowatego kwasu octowego, w celu zmniejszenia rozpuszczalności produktu. Jeśli jako materiał wyjściowy wybrać surowy chlorowodorek oksytetracykliny, powinien on być korzystnie przedtem przekształcony - przy użyciu znanego standardowego sposobu postępowania - w chlorowodorek oksytetracykliny, który można następnie bez suszenia dalej przekształcać w octan chlorowodorku oksytetracykliny. Ilość lodowatego kwasu octowego w stosunku do ilości oksytetracykliny może wynosić 1,5 - 5 ml/mmol oksytetracykliny, z tym, że najlepsze wyniki uzyskuje się przy stosunku 2,5 ml/mmol oksytetracykliny.
Sposób według wynalazku prowadzi się tak, że mieszając zawiesza się w lodowatym kwasie octowym chlorowodorek oksytetracykliny, lub alternatywnie, dwuwodzian oksytetracykliny w trakcie dodawania równomolowej ilości chlorowodoru w postaci stężonego kwasu solnego. Mieszanie utrzymuje się w ciągu dalszych 5 godzin. Podczas pierwszej godziny mieszania oksytetracyklina ulega całkowitemu rozpuszczeniu, po czym wytrąca się kompleks cząsteczkowy soli. Po 5 godzinach mieszania osad odsącza się, przemywa lodowatym kwasem octowym i acetonem, po czym suszy się go pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze do 40°C aż do uzyskania stałego ciężaru. Wydajność wyodrębnionego octanu chlorowodorku oksytetracykliny zmienia się w zależności od czystości materiału wyjściowego. Wydajność jest wyższa gdy materiał wyjściowy jest czystszy. Octan chlorowodorku oksytetracykliny stanowi dobrze krystalizującą i trwałą, zabarwioną na żółto sól, którą można bez większych strat przekształcać w chlorowodorek oksytetracykliny lub dwuwodzian oksytetracykliny. Przekształcanie w chlorowodorek oksytetracykliny prowadzi się, rozpuszczając octan chlorowodorku oksytetracykliny w minimalnej ilości wody i dodanie mieszaniny metanolu ze stężonym kwasem solnym. Powtarzając cały proces, wychodząc z tak oczyszczonego chlorowodorku oksytetracykliny otrzymuje się całkowicie czysty octan chlorowodorku oksytetracykliny nie zawierający acetylodkarboksyamidooksytetracykliny. Przekształcanie octanu chlorowodorku oksytetracyk4
167 897 liny w dwuwodzian oksytetracykliny prowadzi się, rozpuszczając octan chlorowodorku oksytetracykliny w wodzie, w takiej ilości, że stężenie oksytetracykliny w roztworze wynosi około 50000 jednostek/ml, i nastawiając pH roztworu na 5, powodując wytrącanie dwuwodzianu oksyetracykliny, który wreszcie wyodrębnia się przez odsączenie.
Octan chlorowodorku oksytetracykliny, wyodrębniony z roztworu oksytetracykliny w lodowatym kwasie octowym jest kompleksem cząsteczkowym soli, którego dotychczas nie opisano. Jego skład cząsteczkowy ustalono przez miareczkowanie wodorotlenkiem sodowym i azotanem srebra i przez oznaczenie zawartości kwasu octowego metodą chromatografii gazowej. Stwierdzono, że kompleks soli składa się z oksytetracykliny, chlorowodoru i kwasu octowego w stosunku równomolowym, i odpowiada wzorowi III:
III
Cząsteczka o takim składzie zawiera teoretycznie 6,55% chlorowodoru i 10,78% kwasu octowego, przy czym jej aktywność biologiczna w przeliczeniu na suchą masę wynosi 826,7 jednostek/mg. Wartości, uzyskane za pomocą analizy wytworzonych próbek octanu chlorowodorku oksytetracykliny, różnią się od wartości teoretycznych w granicach kilku procent. I tak, w różnych próbkach oznaczono zawartość chlorowodoru wynoszącą6,2 - 6,7%, zawartość kwasu octowego' 10,2 - 11,5%, i moc działania biologicznego wynoszącą 800 - 836 jednostek/mg. Podobnie jak wszystkie związki tetracykliny, octan chlorowodorku oksytetracykliny nie ma ostrej temperatury topnienia. Po ogrzaniu..substancja zmienia swoją barwę w temperaturze przekraczającej 170C, podczas gdy całkowicie ulega rozkładowi w temperaturze przekraczającej 200°C.
Obecność kwasu octowego w cząsteczce potwierdza charakterystyka widma nowego związku. I tak, widmo UV jest pod względem rozkładu maksimów identyczne z widmem chlorowodorku oksytetracykliny, z tą różnicą, że absorbancje są zmniejszone z powodu wzrostu masy cząsteczkowej. Z tego samego powodu wartość właściwej skręcalności optycznej jest także niższa. Widma ‘H i l3C NMR wykazują, oprócz sygnałów charakterystycznych dla kwasu octowego, obecność wszystkich sygnałów charakterystycznych dla oksytetracykliny na ich zwykłych miejscach. Podczas spektrografii masowej octanu chlorowodorku oksytetracykliny uzyskano, oprócz fragmentów charakterystycznych dla oksytetracykliny, także fragmenty masowe 43 i 60, pochodzące od kwasu octowego.
Ze względu na niezwykle, niską aktywność biologiczną acetylodekarboksyamidooksytetracykliny, jej obecność w oksytetracyklinie stanowi nieaktywny balast. Przez usuwanie tego balastu unika się jego bezużytecznego wytrącania w kościach w organizmie ludzkim, a jednocześnie otrzymuje się oksytetracyklinę o ulepszonej mocy działania wobec drobroustrojów. Oznacza to, że po podaniu leczniczo osiąga się ten sam skutek przy niższej dawce leku.
Wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami.
Przykład I.
Wytwarzanie octanu chlorowodorku oksytetracykliny z chlorowodorku oksytetracykliny.
Chlorowodorek oksytetracykliny (100 g; 890 jednostek/mg; zawartość oznaczona metodą HPLC: 91,9% oksytetracykliny i 2,6% acetylodekarboksyamidooksytetracykliny, w przelicze167 897 niu na chlorowodorki) zawieszono w 500 ml lodowatego kwasu octowego i zawiesinę mieszano w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Po około 1 godzinie otrzymano klarowny roztwór, po czym zaczął się tworzyć żółty osad. Po 5 godzinach mieszania osad odsączono, przemyto 50 ml ochłodzonego lodowatego kwasu octowego i 50 ml acetonu, i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem aż do uzyskania stałego ciężaru. Wydajność: 110 g (98%)
Oznaczany metodą HPLC, produkt zawierał oksytetracyklinę i acetylodekarboksyamidooksytetracyklinę w stosunku 99,6 : 0,4.
Próba aktywności biologicznej: 829 jednostek/mg.
Zawartość kwasu octowego: 10,23%o.
Woda (oznaczana metodą K. Fishera): 1,0%
HCl (miareczkowanie AgNO.3): 6,6%
Temperatura topnienia: 203 - 208°C (rozkład).
[ α ]d° : --ΊΊ, 1
UV Xmax- 218 nm (Al% 248,41), 268 nm (A1% 336,63) i 360 nm (A1% 251,87)
1^0,01n F^CL^tC^^)1
P r z y k-1 a0 Π.
Wytwarzanie octanu chlorowodorku oksytetracykliny z surowego dwuwodzianu oksytetracykliny popnzez chłorowodorek.oksytetracykliny.
Surow y dwzwodzian yksγiuirrdg0iiny łzawarlyść oznaczona metodą HPLC: 95,6% dwuwodzianu yksytytrycγkliny i 3,0% dwuwydziawc dCć-otodekorbonsydmi dooLsy-9trac%kiiyn) yrde0sz1nłcono za pomocn standar%owyny dporp0u postypowania w cłamrowokorek oksyten-aeurowy a wowo0ą-cn Q00g) w w-sposobu micszyoiy i og rwechl^oio wo dorek wrdaeS do tempora-cnu W0° C rowpuszcnono w/)nκ^iore 75m ml ρη^—οίο il2m 1 a -ężon ewo Os/ aso KWnegt^ Uo przerobioziu z 0,5 o o oli dwssoPoweS kwa-m etyleriodwu ami2 onz-erożdlowdgr> i ł ,u s węglo aktywnrob sowi z sinę psoe-uwzono o dodatkiem 1,5 o ziemi rilOoyocej i plowek o s adn g raemyto kOO mi metawoiu. W przesączu wytrdodco chlorowsdoseW oksruetkacykiinki k οΡ.^ powały o warunkach mienzakia i zhlodzenia, 55 ml stężonowo kwasu sr>laeguc Po pize-do^nm ΐ dvγsusyynic un suszarce z obieciem powietr5a iv ΐαϋοβηϋΗΠΡ nodc^, gtrzamyno 0ó,O6 u c hlorowodorku o ksytzłrksyO i iny. CaSmść pkwiurzc rozpe^^cnu w W5auokach mincnoni9 w 60g oh io0wwstego kw^u octowego. Po 1 o m inotanr u trdomank kindow wy runtwór zmieszc-ic w o 0,0 W oltanu chigiOwodoron oysytdt-adyki my - πύιτ zauo w c^^gk C oydzi n w twmperatytey pokojoc oj. Pos ^pojąc identyn ζη^ tek w prnyki adz^ C- o trzymano ^,5 - w cSaap oClloI^t^s-y^cko'l<u yknytaidccykliąy. ZawattoćS prodwktu, czcsziona metoną HPLC, wy^ocilu 91^0% octam drlorowodorkn oksytetcucykl ipu i 0,56% oolano c0iorawodo rku acotylodndarC oksyamikooksyIeird(u;ydnd. Wydajnsńć cregenarowanej oksytnttrcokiiwo: 00,n8%.
Pl ny klap III.
Wyzwalanie octanu chlorowodorku oksytetracykliny bezpośrednio z surowego dwuwodzianu kaswietełlas yklicnSdrowy Swcwkdziyn oksytetracykliny (200 g; 913 jednostek/mg; woda: 6,9%; zawartość oznacauusL w stwuw HPCC: Π,:.% ywuwodzianu oksytklracskliac ί o,i% k%uwodzidnć dcetcIoOoCkrneUddomidooOs \Tetrac\’kiiwy) zowieszo no w 6S0 co) kodowatego Cwswu omowego, i ós aawisrinb ροΡο/00Π0ε3Ζϋηϊο wkiΌoiono W2 nd sldawae00 W^sy^su swinsgo. Po wymidswemu osrzyπ^yeo roztwktt ktari zaszc—wpiono OJ 2 nc taęż oSlorowcdurku sCdyaei-wcyniinzi PU mi^zaciu w dtąyu i, 5 gódz izp Pozenooo— ηΌ toi uenc 1 koniynuywuno m iedroyie. Co mieszań01 Wierna w ciąyu C godaid οΠο)moup os c0 oWsączuso, p lm-k ou^c^w Ioiarzsoo o 400 ml metom, ponowaiw oąsąc5ono z pozemytn doddtkowymi 400 m 1 acctono. PruWukt wys^aono w tempem, turoo yokkjdwet ooo amziajrzo nym uidnieniemi Otrzymam 1 PS^ó g wetam oOk>rowndosku ©ksylenac/Minn powizraląsego OaW oznoczoen meto0a HPLC1: 90,6 % oktanu khlorowoUdrgn OgSatStrecygliny i 0,ϋ% oąteso cłjig-owo0odku aaetyldOekarbok S98miCookco-etthcykliny. OrinoSn etaσcnero 0,)5% okna1nttacd0iίwo: ^^%.
P rugkia W IV.
Wyzwalanie dvuwodzianu oksytetracykliny z octanu chlorowodorku oksytetracykliny.
W tWC mi wodw yesszlcwadrl rszpkrgczono octan chlorowodorku ο^^εΡ·.^(9,85 W ο^ζ-η.^ u puzy^lowie IS. W .akcie m-dSdktco do 1<'ο^^!^^,^ο ro ζϋ-Όη. tpH = 2,3)
167 897 wkroplono stężony amoniak, i wytrącił się dwuwodzian oksytetracykliny. Po osiągnięciu przez mieszaninę pH 5, mieszanie kontynuowano w ciągu 1 godziny, osad odsączono, przemyto 50 ml wody i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40 - 50°C. Otrzymano 8,6 g dwuwodzianu oksytetracykliny o aktywności biologicznej: 921 jednostek/mg (woda: 7,1 %; 991 jednostek/mg w przeliczeniu na suchą substancję). Produkt zawierał (jak oznaczono metodą HPLC) 98,9% dwuwodzianu oksytetracykliny i 0,4% dwuwodzianu acetylodekarboksyamidooksytetracykliny. Wydajność zregenerowanej oksytetracykliny wynosiła 87,16%.
Przykład V.
Wytwarzanie chlorowodorku oksytetracykliny z octanu chlorowodorku oksytetracykliny.
W 100 ml wody destylowanej rozpuszczono, w trakcie mieszania, octan chlorowodorku oksytetracykliny (95,7 g) otrzymany jak w przykładzie II. Do roztworu, mieszając, wkroplono mieszaninę 660 ml metanolu i 110 ml stężonego kwasu solnego. Dodawanie prowadzono w temperaturze pokojowej do czasu aż zaczął krystalizować chlorowodorek oksytetracykliny (około 1/3 mieszaniny), podczas gdy pozostałość mieszaniny wkroplono w trakcie chłodzenia w temperaturze około +2°C. Po dodaniu całości mieszaniny, strącone kryształy pozostawiono do odstania w warunkach chłodzenia bez mieszania przez 1 dodatkową godzinę, odsączono je, przemyto 100 ml ochłodzonego metanolu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymano 80,64 g chloroworku oksytetracykliny o aktywności biologicznej: 918 jednostek/mg (woda: 0,6% 924 jednostek/mg w przeliczeniu na suchą substancję). Produkt zawierał (jak oznaczono metodą HPLC) 93,9% chlorowodorku oksytetracykliny i 0,5% chlorowodorku acetylodekarboksyamidooksytetracykliny. Wydajność zregenerowanej oksytetracykliny wynosiła 89,6%.
W ten sam sposób przerabiano octan chlorowodorku oksytetracykliny, otrzymany jak w przykładzie III. Produkt z przykładu III (188,06 g) rozpuszczono w 185 ml wody. Niewielką ilość nierozpuszczonych zanieczyszczeń odsączono przez warstwę ziemi filtrującej i placek osadu przemyto mieszaniną 10 ml metanolu z 1 ml wody. Po wkropleniu mieszaniny 1050 ml metanolu ze 192 ml stężonego kwasu solnego w warunkach opisanych dla przerobu produktu z przykładu II, z przesączu wytrącił się chlorowodorek oksytetracykliny. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymano 134,3 g chlorowodorku oksytetracykliny o aktywności biologicznej: 933 jednostek/mg i zawierającego (jak oznaczono metodą HPLC): 97,2% chlorowodorku oksytetracykliny i 0,4% chlorowodorku acetylodekarboksyamidooksytetracykliny.
Wydajność zregenerowanej oksytetracykliny: 79,07%.
Przykład VI
Otrzymywanie czystego chlorowodorku oksytetracykliny.
Chlorowodorek oksytetracykliny (50 g) otrzymany jak w przykładzie V, przekształcono zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie I, w octan chlorowodorku oksytetracykliny. Otrzymany octan chlorowodorku oksytetracykliny (49 g) przekształcono następnie w chlorowodorek oksytetracykliny sposobem opisanym w przykładzie V. Otrzymano 39,36 g chlorowodorku oksytetracykliny o aktywności biologicznej: 924 jednostek/mg (woda 0,6%) i zawierającego (jak oznaczono metodą HPLC): 97,7% chlorowodorku oksytetracykliny i 0% chlorowodorku acetylodekarboksyamidooksytetracykliny.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania czystej oksytetracykliny, znamienny tym, że, mieszając, zawiesza się w lodowatym kwasie octowym chlorowodorek oksytetracykliny, lub alternatywnie, dwuwodzian oksytetracykliny i równomolową ilość chlorowodoru w postaci stężonego kwasu solnego, mieszanie kontynuuje się w ciągu dalszych 5 godzin, odsącza się powstały osad octanu chlorowodorku oksytetracykliny, przemywa się go lodowatym kwasem octowym i acetonem, i suszy się go pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze do 40°C aż do uzyskania stałego ciężaru.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL92305301A PL167897B1 (pl) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Sposób wytwarzania czystej oksytetracykliny PL PL PL |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ942420A CZ282048B6 (cs) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Způsob přípravy čistého oxytetracyklinu a meziprodukt pro tuto přípravu |
| CA002133198A CA2133198A1 (en) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Process and intermediate for the purification of oxytetracycline |
| PCT/EP1992/000778 WO1993020042A1 (en) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Process and intermediate for the purification of oxytetracycline |
| PL92305301A PL167897B1 (pl) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Sposób wytwarzania czystej oksytetracykliny PL PL PL |
| US08/138,221 US5387703A (en) | 1992-04-06 | 1993-10-20 | Process and intermediate for the purification of oxytetracycline |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL167897B1 true PL167897B1 (pl) | 1995-12-30 |
Family
ID=27427177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92305301A PL167897B1 (pl) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | Sposób wytwarzania czystej oksytetracykliny PL PL PL |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5387703A (pl) |
| EP (1) | EP0634995B1 (pl) |
| JP (1) | JPH07508495A (pl) |
| KR (1) | KR100206414B1 (pl) |
| AT (1) | ATE139992T1 (pl) |
| BG (1) | BG62287B1 (pl) |
| CA (1) | CA2133198A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ282048B6 (pl) |
| DE (1) | DE69212002T2 (pl) |
| DK (1) | DK0634995T3 (pl) |
| ES (1) | ES2092679T3 (pl) |
| GR (1) | GR3021268T3 (pl) |
| HR (1) | HRP930618B1 (pl) |
| PL (1) | PL167897B1 (pl) |
| RO (1) | RO111677B1 (pl) |
| RU (1) | RU2132841C1 (pl) |
| SK (1) | SK279571B6 (pl) |
| WO (1) | WO1993020042A1 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020077276A1 (en) * | 1999-04-27 | 2002-06-20 | Fredeking Terry M. | Compositions and methods for treating hemorrhagic virus infections and other disorders |
| CN1094484C (zh) * | 1999-09-09 | 2002-11-20 | 石家庄市华曙联合制药厂 | 土霉素纯化方法 |
| CN101823980B (zh) * | 2010-04-29 | 2013-09-18 | 赤峰制药股份有限公司 | 大颗粒盐酸土霉素的制备方法 |
| CN112851540A (zh) * | 2021-02-22 | 2021-05-28 | 扬州联博药业有限公司 | 高品质土霉素的制备方法 |
| CN115594605B (zh) * | 2022-11-29 | 2023-03-10 | 山东国邦药业有限公司 | 一种强力霉素中间体的制备方法 |
| CN118878436B (zh) * | 2024-09-27 | 2024-12-24 | 内蒙古圣雪大成制药有限公司 | 一种降低土霉素杂质c含量的制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2649480A (en) * | 1950-04-03 | 1953-08-18 | Chas Pflzer & Co Inc | Recovery of oxytetracycline |
| US2658078A (en) * | 1950-09-19 | 1953-11-03 | Pfizer & Co C | Solvent extraction of oxytetracycline |
| US2763682A (en) * | 1954-03-03 | 1956-09-18 | American Cyanamid Co | Purification of chlortetracycline |
| GB834579A (en) * | 1955-09-19 | 1960-05-11 | Pfizer & Co C | Hydrohalide salts of oxytetracycline |
| US2897234A (en) * | 1956-04-18 | 1959-07-28 | Bristol Lab Inc | Antibiotic purification |
| US2873276A (en) * | 1956-05-18 | 1959-02-10 | Pfizer & Co C | Antibiotic purification and complex compounds |
| US2929837A (en) * | 1957-01-30 | 1960-03-22 | American Cyanamid Co | Method of purifying tetracycline |
| US2915555A (en) * | 1958-07-17 | 1959-12-01 | Pfizer & Co C | Preparation of crystalline oxytetracycline salts |
| US2886595A (en) * | 1958-09-30 | 1959-05-12 | Bristol Lab Inc | Tetracycline recovery |
| US2992274A (en) * | 1959-05-04 | 1961-07-11 | American Cyanamid Co | Process of preparing purified chlortetracycline hydrochloride |
| US3037973A (en) * | 1960-06-16 | 1962-06-05 | Pfizer & Co C | Tetracycline recovery process |
| CH472495A (de) * | 1963-04-16 | 1969-05-15 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Verfahren zur Gewinnung von pharmazeutisch reinem Tetracyklin |
| US3454639A (en) * | 1966-03-04 | 1969-07-08 | Pfizer & Co C | Tetracycline recovery |
| US3397231A (en) * | 1967-04-12 | 1968-08-13 | Pfizer & Co C | Refining of alpha-6-deoxy-5-oxytetracycline |
| HU192799B (en) * | 1983-05-02 | 1987-07-28 | Biogal Gyogyszergyar | Process for producing rolling cristalline cristalline oxytetracycline-hydrochloride |
| DE3318194C2 (de) * | 1983-05-19 | 1987-01-22 | Fried. Krupp Gmbh, 4300 Essen | Verfahren zur Isolierung und Reinigung von Antibiotika |
-
1992
- 1992-04-06 PL PL92305301A patent/PL167897B1/pl unknown
- 1992-04-06 AT AT92908194T patent/ATE139992T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-04-06 JP JP4507636A patent/JPH07508495A/ja active Pending
- 1992-04-06 CZ CZ942420A patent/CZ282048B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-06 ES ES92908194T patent/ES2092679T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-06 CA CA002133198A patent/CA2133198A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-06 RO RO94-01604A patent/RO111677B1/ro unknown
- 1992-04-06 EP EP92908194A patent/EP0634995B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-06 DK DK92908194.1T patent/DK0634995T3/da active
- 1992-04-06 SK SK1212-94A patent/SK279571B6/sk unknown
- 1992-04-06 RU RU94045967A patent/RU2132841C1/ru active
- 1992-04-06 WO PCT/EP1992/000778 patent/WO1993020042A1/en active IP Right Grant
- 1992-04-06 DE DE69212002T patent/DE69212002T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-31 HR HRPCT/EP92/00778A patent/HRP930618B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 US US08/138,221 patent/US5387703A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-04 KR KR1019940703482A patent/KR100206414B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-11-04 BG BG99161A patent/BG62287B1/bg unknown
-
1996
- 1996-10-04 GR GR960402620T patent/GR3021268T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO111677B1 (ro) | 1996-12-30 |
| HRP930618B1 (en) | 1999-12-31 |
| ES2092679T3 (es) | 1996-12-01 |
| EP0634995B1 (en) | 1996-07-03 |
| DK0634995T3 (da) | 1996-11-11 |
| CZ282048B6 (cs) | 1997-04-16 |
| DE69212002T2 (de) | 1997-01-23 |
| SK121294A3 (en) | 1995-05-10 |
| CA2133198A1 (en) | 1993-10-14 |
| WO1993020042A1 (en) | 1993-10-14 |
| EP0634995A1 (en) | 1995-01-25 |
| JPH07508495A (ja) | 1995-09-21 |
| SK279571B6 (sk) | 1999-01-11 |
| RU94045967A (ru) | 1996-08-10 |
| DE69212002D1 (de) | 1996-08-08 |
| US5387703A (en) | 1995-02-07 |
| RU2132841C1 (ru) | 1999-07-10 |
| BG62287B1 (bg) | 1999-07-30 |
| GR3021268T3 (en) | 1997-01-31 |
| CZ242094A3 (en) | 1995-01-18 |
| BG99161A (bg) | 1996-02-28 |
| HRP930618A2 (en) | 1994-10-31 |
| KR100206414B1 (en) | 1999-07-01 |
| ATE139992T1 (de) | 1996-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100442717B1 (ko) | 세프디니르의 결정성 아민 염 | |
| FI82189B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil modifikation av torasemid. | |
| JPS6150985A (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
| EP0024210A1 (en) | Process for the production of optically active threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine, and product thus produced | |
| PL167897B1 (pl) | Sposób wytwarzania czystej oksytetracykliny PL PL PL | |
| US4003896A (en) | Method of preparing a sparingly soluble complex of cephalexin | |
| EP0318392B1 (fr) | Nouveaux dérivés N-(vinblastinoyl-23) d'acide amino-1 méthylphosphonique, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US3830809A (en) | Bis-dicyclohexylamine n-carbisobutoxycephalosporin c | |
| US4076745A (en) | Process for calcium salts α-ketocarboxylic acids | |
| RU2145325C1 (ru) | Способы получения 9-аминокамптотецина, промежуточные продукты и способ их получения | |
| SU1080744A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепина | |
| ES2353799T3 (es) | Procedimiento de preparación de oxcarbazepina. | |
| KR102704255B1 (ko) | 독시플루리딘의 제조 방법 | |
| JPH078853B2 (ja) | ドーパミン誘導体の製法 | |
| HU213390B (en) | Process for the purification of oxytetracycline from acetyl-decarboxamido-oxytetracycline | |
| SI9300002A (sl) | Postopek in intermediat za čiščenje oksitetraciklina | |
| JP3181722B2 (ja) | ２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールの精製方法 | |
| JP2917464B2 (ja) | 光学活性１―メチル―３―フェニルプロピルアミンの製法 | |
| JP2815438B2 (ja) | １，２―ビス（ニコチンアミド）プロパンの精製方法 | |
| HUT67489A (en) | Loracarbef hydrochloride c1-c3 alcohol solvates and uses thereof | |
| JPS61172846A (ja) | （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法 | |
| KR790001070B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| RU2032681C1 (ru) | Способ получения 1-(2-[(5-диметиламинометил-2-фурил) -метилтио]-этил)-амино-1- метиламино-2-нитроэтилена | |
| JPH0158190B2 (pl) | ||
| JPH0135820B2 (pl) |