CZ281298A3 - Fluorované plyny v mikrokapslích jako zobrazující činidla pro ultrazvukové vyšetření - Google Patents
Fluorované plyny v mikrokapslích jako zobrazující činidla pro ultrazvukové vyšetření Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281298A3 CZ281298A3 CZ982812A CZ281298A CZ281298A3 CZ 281298 A3 CZ281298 A3 CZ 281298A3 CZ 982812 A CZ982812 A CZ 982812A CZ 281298 A CZ281298 A CZ 281298A CZ 281298 A3 CZ281298 A3 CZ 281298A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- microparticles
- polymer
- polyvinyl
- microparticle
- acids
- Prior art date
Links
- 239000007789 gas Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims description 23
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 title claims description 15
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 title claims description 14
- 238000011835 investigation Methods 0.000 title 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 71
- -1 octafluoropropane Chemical compound 0.000 claims abstract description 14
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims abstract description 5
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 10
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 10
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 9
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims description 7
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 claims description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 7
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 5
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 claims description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001283 Polyalkylene terephthalate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 claims description 4
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 4
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001290 polyvinyl ester Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- KWIPUXXIFQQMKN-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(4-cyanophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(C#N)C=C1 KWIPUXXIFQQMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 229940090948 ammonium benzoate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001040 ammonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims 4
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims 2
- 101100327917 Caenorhabditis elegans chup-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229920001038 ethylene copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 26
- 229960004065 perflutren Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 abstract 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002310 reflectometry Methods 0.000 description 4
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 3
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 description 2
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000111 poly(butyric acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- HIPAIKSXHJHWJX-PZRMXXKTSA-N (2S,3R,4S,5R,6R)-6-ethyloxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound CC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O HIPAIKSXHJHWJX-PZRMXXKTSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGLFZUBOMRZNQX-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3-hexafluorocyclobutane Chemical compound FC1(F)CC(F)(F)C1(F)F DGLFZUBOMRZNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPQPWRYYKBVZDW-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-phenoxypropanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 GPQPWRYYKBVZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000004652 Cardiovascular Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007119 pathological manifestation Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001483 poly(ethyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000212 poly(isobutyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000205 poly(isobutyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000196 poly(lauryl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000184 poly(octadecyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920002851 polycationic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000129 polyhexylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000197 polyisopropyl acrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920000182 polyphenyl methacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229920013730 reactive polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N taurodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 AWDRATDZQPNJFN-VAYUFCLWSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
- A61B8/48—Diagnostic techniques
- A61B8/481—Diagnostic techniques involving the use of contrast agents, e.g. microbubbles introduced into the bloodstream
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Pathology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
Description
FLUOROVANÉ PLYNY V MIKROKAPSLÍCH JAKO ZOBRAZUJÍCÍ ČINIDLA PRO ULTRAZVUKOVÉ VYŠETŘENÍ '
Oblast techniky ;
Předložený vynález se týká oblasti diagnostických zobrazujících činidel pro ultrazvukové vyšetřování a je zvláště zaměřen na mikrokapslovaná zobrazující kontrastní činidla,
Dosavadní stav techniky
Při používání ultrazvuku k získání obrazu vnitřních orgánů á struktur' lidského a“ zvířecího těla se energie zvukových vln o frekvenci vyšší než je schopno vnímat' lidské ucho při průchodu tělem odráží. Rozdílné typy tělních tkání odrážejí' ultrazvukové vlnění odlišně a vznikající odrazy odražených ultrazvukových vln od; rozdílných tkání se detekují a elektronicky převádějí na vizuální zobrazení.
Za určitých podmínek je získání použitelného zobrazení požadovaných orgánů nebo struktur zvláště obtížné, protože podrobnosti struktury nejsou v ultrazvukovém.
- obrazu, vznikajícím odrazem ultrazvukových vln při nepřítomnosti činidla zesilujícího; kontrast odpovídajícím způsobem odlišitelné od okolních tkání. Detekce a pozorování jistých fyziologických a patologických projevů může být podstatně zlepšena zesílením- kontrastu ultrazvukového... zobrazení infuzí činidla' do .požadovaného orgánu nebo jiné struktury. V jiných případech je zvláště důležitá detekce pohybu samotného činidla zesilujícího kontrast. Charakteristický profil krevního řečiště, který je-například znám jako výsledek zvláštních kardiovaskulárních abnormalit je rozlišitelný pouze infuzí kontrastního činidla do krevního řečiště a sledováním dynamiky průtoku krve.
Látky použitelné jako ultrazvuková kontrastní činidla pracují tak, že ultrazvukové vlnění při průchodu tělem a- odrazu vytváří obraz, ze kterého se provádí lékařská diagnostika.-Různě typy látek ovlivňují ultrazvukové vlny různými způsoby a různým stupněm. Určité účinky způsobené činidly zesilujícími kontrast se navíc « ·
-2i
4
4 • , 4 4 4 · 4
44 *·· 44 snadněji měří a pozorují než jiné. . Při volbě ideálního složení činidla zesilujícího kontrast se upřednostňuje látka, která má nejdramatičtější účinek na ultrazvukové vlnění při jeho průchodu tělem. Účinek ultrazvukových vln by měl být také snadněji měřitelný. Existují tři hlavní příčiny zesílení kontrastu, které lze při ultrazvukovém zobrazení pozorovat: zpětný rozptyl, zeslabení paprsku a rozdíl rychlostí zvuku? ZPĚTNÝ ROZPTYL: Při průchodu ultrazvukového vlnění tělními přepážkami a strukturami jako jsou orgány nebo jiné tkáně, tyto struktury odrážejí část ultrazvukových vln. Různé struktury těla odrážejí ultrazvukovou energii různým způsobem a různou silou. Tato odražená energie se detekuje a využívá k vytvoření obrazu struktur, kterými ultrazvukové vlnění prochází. Termín „zpětný rozpíyl!! představuje jev, při . kterém je energie ultrazvuku látkou o určitých fyzikálních vlastnostech rozptýlena zpět proti zdroji.
Již dávno bylo zjištěno, že kontrast pozorovaný ha ultrazvukovém zobrazení může být zesílen přítomností látek o kterých je známo, že působí silný zpětný rozptyl. Pokud se taková látka dopraví do ohraničené části těla, zesílí se kontrast mezi ultrazvukovým zobrazením této části těla a okolními tkáněmi neobsahujícími tuto látku. Je pochopitelné, že vlivem svých fyzikálních vlastností působí různé látky různým stupněm zpětného; rozptylu. Hledání činidel zesilujících kontrast se podle ; toho zaměřilo na látky stálé a netoxické a dávající maximální zpětný rozptyl.
Schopnost látky způsobující zpětný rozptyl energie ultrazvuku závisí na takových charakteristikách látky jako.je kompresibilita. Při zkoušení různých látek je vhodné porovnávat, míru individuální schopnosti látky způsobovat zpětný rozptyl nazývaný jáko „účinný průřez róžptýlu“. Účinný průřez rozptylu příslušné látky je úměrný poloměru rozptylujícího objektu a závisí také na vlnové délce ultrazvuku a na dalších fyzikálních - ···· to to ·· i
-3• · to ·» · • toto « · to* · · · · v to · · ' to * ·· to· · ·· ·* vlastnostech látky - J.Ophir a K.J.Parker, .Contrast Agents in Diagnostic Ultrasound, Ultrasound in Medicine & Biology, vol. IS, č.4, s.31_9, 323 (1989).
Pn hodnocení funkčních vlastností různých látek jako činidel vyvolávajících kontrastní zobrazení je možno vypočítat, která činidla mají větší účinný průřez rozptylu podle toho, která vytvoří nej kontrastnější ultrazvukové:-zobrazení. Lze shrnout, že kompresibilita pevné částice je mnohem menší než kompresibilita obklopujícího média a hustota této částice je mnohem větší. Při použití tohoto způsobu hodnocení je stanoven účinný průřez rozptylu činidla zesilujícího kontrast pevné částice na hodnotu 1,75, Ophir a Parker, viz výše s. 325. Pro čistou rozptylující kapalnou látku jsou adiabatická kompresibilita a hustota této látky a jejího okolí přibližně stejné, což vede k závěru, že kapaliny mají účinný průřez rozptylu rovný nule. Kapalná činidla pokud jsou přítomna ve velkých objemech, mohou ovšem jistý zpětný rozptyl, působit. Pokud kapalné činidlo přichází například z velmi malého prostoru do velmi velkého tak, že kapalina zaujme téměř celý prostor, může taková kapalina způsobit měřitelný zpětný rozptyl. Odborníci však vědí, že čisté kapaliny jsou v porovnání s mikrobublinkami volných plynů relativně neúčinné rozptylující látky.
ZESLABENÍ PAPRSKU: Dalším účinkem, který lze v přítomnosti některých pevných činidel zesilujících kontrast pozorovat je zeslabení ultrazvukového vlnění. Kontrast zobrazení byl pozorován při konvenčním zobrazení/způsobeným lokalizovanými rozdíly v zeslabení mezi určitými typy.tkánl· K.J,Pata a-R.C.Wáng,-,,Measurement of Ultrasonic Attenuation Within Řegionsselected from B-scan Ifnages“, IEEE Trans. Biomed. Enar. BME 30 (8), s.431-37 (1983); K.J.Parker, R.C.Wang a R.M.Lerner, „Attenuation of Ultrasound Magnitude and Frequency Dependence.for Tissue Characterizatíon, Radiology, 153 (3),’s. 785-88 (1984). Byla -vyslovena hypotéza, že měření zeslabení ohraničenou tkání před a po.infuzi činidla může vést k zesílení • · • · • 00 000
-4zobrazení. Techniky založené na zeslabeném-kontrastu jako prostředku k měření zesílení kontrastu kapalným činidlem, ještě nejsou dostatečně vyvinuté, a i kdyby byly vyvinuté zcela, mohou trpět jistým omezením způsobeným vnitřními orgány nebo strukturami, pro které lze tuto techniku použít. Je například nepravděpodobné, že by mohl být úbytek zeslabení způsobený kontrastním kapalným činidlem na zobrazení kardiovaskulárního systémů pozorován ve velkém'objemu kapalného kontrastního činidla, které by muselo být přítomno v daném prostoru dříve, než by bylo možno měřit dostatečný rozdíl zeslabení.
Absorbce energie částicemi vzniká mechanizmem popisovaným jako „vzájemný posun. Lze ukázat, že změna zeslabení způsobená vzájemným posunem vzrůstá lineárně s koncentrací částic a jako čtverec rozdílu hustoty mezi částicemi a je obklopujícím médiem.. K.J. Parker, et al., „A Particulate Contrast Agent with Potential for Ultrasound Imaging of Liver“, Ultrasound in Medícine & Biology, vol. 13, č. 9, s. 555-561 (1987). Tam, kde tudíž nastává podstatná akumulace pevných částic, může být zeslabení kontrastu pro pozorování zesílení kontrastu zobrazení schůdným mechanizmem, i když je tento vliv mnohem menší než fenomén zpětného rozptylu a zdálo by se, že má pro kardiovaskulární diagnostiku malý význam.
ROZDÍL RYCHLOSTÍ ZVUKU: Pro ultrazvukové'zobrazování byla navržena’dále technika zesílení kontrastu, která je založena na skutečnosti, že rychlost zvuku kolísá, v závislosti na médiu, kterým prochází.. Pokud se tedy může do cílové oblasti vstříknout dostatečně velký objem činidla, v němž je rychlost zvuku rozdílná od rychlosti v okolní tkáni, může být i rozdílTychlosti zvuku v cílové oblasti měřitelný.
To lze shrnout takto: ultrazvuková diagnostika jě mocný, neinvažní nástroj, kterého lze použít k získání (informací o vnitřních orgánech těla, 'Zlepšená šedá stupnice zobrazení a barevný Dopplerův efekt velmi obohatily rozsah a rozlišovací schopnost této techniky. Presto, že se techniky provádění ultrazvukové diagnostiky značně
9»
-5zlepšifý - a to i výroba a používání kontrastních činidel pro zobrazování v reálném čase, .trvá stále potřeba zvýšit rozlišovací schopnost zobrazování srdečních perfuzt a komor srdce, pevných orgánů, renální perfuze, perfuze tuhých orgánů a dopplerovských signálů rychlosti a směru průtoku krve.
7 K uzavření kontrastních zobrazovacích činidel jakó je například vzduch do kapslí bylo již použito mnoho přírodních i -syntetických polymerů. Schneider et al., Invest. Radiol., vol. 27, s. 134-139 (1992) popisuje třímikronové vzduchem plněné poiymerní částice. Bylo uvedeno, že tyto částice jsou v plazmě a pod tlakem stálé. Jejich odrazivost (echogenicita) je přesto při 2,5 MHz malá. Jiný typ mikrobublinkové suspenze byl získán z albuminu rozptýleného ultrazvukem. Feinstein et al., J.Am. Coll. Cardiol., vol. 11, s. 59-65 (1988). Feinstein. popisuje přípravu mikrobublinek, které jsou upraveny na velikost pro transpulmonární průchod a mají iň vitro vynikající stabilitu. Tyto mikrobublinky však mají in vivo malou životnost pro nestabilitu pod tlakem; poločas jejich životnosti je řádu několika sekund (což se rovná přibližně jednomu průchodu oběhem). Gottlieb, s. et al., J.Am. Soc. Echo., vol. 3, s. 328 (1990), abstrakt a Shapiro, j.r. et al., J. Am. Coll. Cardiol., vol. 16, s.1603-1607 (1990). Vzduchové bublinky uzavřené do želatinových kapslí popsané Carrollem et al-. (Carroll, B.A. etal., Invest. Radiol.; vol. 15, s. 260-266 (1980) a Carroll, B.A. etal·,' Radiology, vol· 143, s. 747-750 (1982)), by však.pro své velké rozměry (12 a 80 gm) neprošly- pulmonálními kapilárami. Mikrobublinky uzavřené do želatinových kapslí, popsalyJtaké Rasor Associates, lne; v PGT/US80/00502, Ty se-tvoři jshiukóváním“. ‘ . („coalescencej želatiny. : - . Mikrobublinky stabilizované mikrokrystaly galaktosy (ŠHU 454 a SHU 508) byly též uváděny Fritzschem et al. (Fritzsch, T. et al., Invest. Radiol., vol. 23 (Suppl. 1), s. 302^305 (1988) a Fritzsch, T. et al·, Invest Radiol., vol. 25 (Suppl· 1), s. 160-161 . (1990). Mikrobublinky jsou in vitro stálé až 15 minut, ale méně než 20 sekund in vivo. Rovai, D et al., J. Am. Coll. Cardiol., vol. 10, s. 125? 134 (1987) a Smith, M. et al., A.
·· «toto· · • « * toto ·« to
-6φ v » tototo to to - · ·· · « to · · to to ·· toto ··to
Am. Coli. CardioL, vol. 13,s. 1622-1628(1989). . :
Přihláška Evropského patentu č. 90901933.5 pro ultrazvukové zobrazování podaná
Schering Aktiengeseilschaft obsahuje přípravu a použití mikrokapslí s plyny nebo .
těkavými kapalinami, kde jsou mikrokapsle tvořeny syntetickými polymery nebo polysacharidy. Přihláška Evropského patentu č. 91810366.4 podaná Sintetoca S.A.
(0 458' 745 A1) obsahuje vzduchové nebo plynové mikrobalonky vázané polymerní membránou deponované na rozhraní, které mohou být dispergovány ve vodném nosiči pro injikování zvířeti nebo pro orální, rektální nebo uretrální podávání pro terapeutické nebo diagnostické účely. WO 92/18164 od Delta Biotechnology Limited popisuje přípravu mikročástic rozprašovacím sušením, vodného proteinového roztoku za přísně řízených podmínek jako je teplota, rychlost rozprašování, velikost částic a sušicí podmínky tak, že se vytvářejí duté koule s uzavřeným vzduchem za účelem využití při zobrazováni. WO 93/25242 popisuje syntézu mikročástic pro _ ultrazvukové zobrazování sestávající z plynu obsaženého ve schránce z polykyanoakrylátu nebo polyesteru. WO 92/21382 obsahuje výrobu mikročástic kontrastního činidla, které obsahuje kovalentně vázanou matrici obsahující plyn, kde matricí je polykarbonát. US patent č. 5,334,381; 5,123,414; a 5,352,435 Ungera popisuje liposomy, obsahující plyny, prekurzory plynů jako jsou například prekurzory aktivované pH, aktivované zářením, plynné prekurzory, rovněž tak jako další kapaliny nebo pevná činidla zesilující kontrast a využité jako ultrazvuková kontrastní činidla.. .
US patent č. 5,393,524 Quaye obsahuje použití’ činidel včetně fluorovaných.
‘ uhlovodíků pro zesílení kontrastu při ultrazvukovém zobrazování. Činidlo sestává z. : - extrémně malých bublinek nebo mikrobublinek vybraných plynů, které vykazují velké . ’ rozpětí dlouhé životnosti v roztoku a jsou dostatečně malé, aby přešlý plícemi a umožnily ultrazvukové zobrazení kardiovaskulárního systému a dalších životně důležitých orgánů. WO 95/236.15 od Nycomed popisuje mikrokapsle pro zobrazování tvořené koacervaci roztoku, například proteinového roztoku obsahujícího . perfluorovaný
-7uhlovodík. WO 95/06518 od Nycomed Imaging A/S popisuje kontrastní činidla na bázi polymerů, kde jsou mikrobubiinky plynu uzavřeny v mikrokapslích š nepolymerizovatelnou stěnou tvořenou kópolýmemími bloky nebo pevně vázanými povrchově aktivními látkami. Plyn je uzavřen dó kontrastního činidla při výrobě. Neexistuje žádný poznatek o tom, že by vzduch nahrazený fluorovaným plynem zesílil odrazivost (ečhogenicítu) mikročástic. US patent č. 5,147,631 od Glajch et al. popisuje anorganické porézní Částice k použití pro zobrazování, které obsahují plyn, což může být fluorovaný plyn. Tyto ovšem nejsou syntetickými polymerními mikročásticemi.
PCT/US94/08416 od Massachusetts Institute of Technology uvádí mikročástice tvořené blokovými polymery polyethylen-kopolymer(laktid-glykolid) se zobrazovacím činidlem v nich uzavřeným, což jsou plyny jako vzduch nebo perfluorované uhlovodíky. Jak popisuje WO 94/16739 od Sonus Pharmaceuticals, lne., že zatímco pevné látky a kapaliny odrážejí zvuk v přibližně stejné úrovni, o plynech je známo, že jsou účinnější a dává se jim jako kontrastním ultrazvukovým činidlům přednost.. Ve skutečnosti, jak to je ukázáno na přihlášce PCT Sonus v příkladu 12, byly proteinové mikrokapsle při podávání morčatům při srovnávání s emulzemi nebo koloidními suspenzemi z důvodu zvyšujících se požadavků na bezpečnost odmítnuty (tak jako pro působení na tkáně)... ;
Ve všech těchto případech je. žádoucí zesílit odrazivost (echogenicitu) .zobrazovacího činidla ve vazbě na zvýšení nebo udržení stability a na zjednodušení
- výroby těchto zobrazovacích činidel. / -/
Úkolem tohoto předkládaného vynálezu je zajistit mikročástice vyráběné z polymerů' se značně zvýšenou odrazivostí (echogenicitou).
- Podstata vynálezu
Bylo objeveno, že uzavření fluorovaných plynů, zvláště perfluorovaných uhlovodíků jako je oktofluorpropan do syntetických polymernich mikročástic, zvláště vysoce porézních houbovitých mikrokulových útvarů v porovnání - s
-8'4 4»
4 4 *
4 ·· mikrokulovými útvary s uzavřeným vzduchem značně zesílí odrazivost (echogenicitu). Vyráběné-mikrokapsle s uzavřeným fluorovaným plynem mají pro intravaskulámí podávání průměr mezi 0;5 a 8 mikrony a pro orální podávání pro zobrazování gastrointestiálního traktu nebo dalších dutin mezi 0,5 a 5 mm.
Podrobný popis vynálezu
Jsou stanoveny způsoby syntézy polymerních transportních systémů sestávajících z polymerních mikročástic obsahujících fluorované plyny, zvláště perfluorované uhlovodíky. Mikročástice jsou použitelné pro rozličné diagnostické ultrazvukové zobrazovací aplikace, zvláště pro takové ultrazvukové postupy, jako je zobrazování krevního řečiště a v ečhokardiografii. Uzavřené fluorované plyny v porovnání se stejnými poiymerními materiály s uzavřeným vzduchem značně zvyšuje odezvu (echogenicitu).
Postupy a reagencie pro výrobu mikročástic
Tak, jak je zde použito termínu mikročástice, jedná se o mikrokulové útvary a mikrokapsle a rovněž mikročástice, pokud není uvedeno jinak. Mikročástice mohou nebo nemusejí být kulového, tvaru.. Mikrokapsle jsou definovány jako mikročástice s vnějším polymerním .pouzdremíobklopujícím jádro jiné látky, v tomto případě plynu.. Mikrokuličky jsou obecně pevné polymerní kuličky, které mohou mít plástvovou . - strukturu tvořenou póry procházející polymerem, á které jsou pro účely zobrazování,
-jak-je dáte popsáno, vyplněny plynem. · _ - Polymery
Pro plnění fluorovanými-plyny lze použít jak nebiodegradabilní tak biodegradabilní matrice přesto,-že se dává'přednost biodegradabilním matricím, zvláště pro intravenozní ínjikování. Pro orální podávání je možno použít neštěpitelné polymery. Přednost se dává syntetickým polymerům pro jejich.reprodukovatelnější syntézu a degradaci. Polymer se vybírá na základě požadované stability in vivo, t.j. podle času
-9φ φφ • Φ φφ φφφφ φ φ φ φ φφ φ · Φ·φ « * φ φ φ φ φ • ·Φ φφφ φφ φφ
- požadovaného k jeho distribuci do místa, kde se požaduje příslušné zobrazení a . času potřebného pro toto zobrazení. Pro jeden případ, například pro využití pň echokardiografii, neurosonografíi, hysterosalpingografii a diagnostické procedury tuhých orgánů lze vyrobit mikročástice se stabilitou in vivo mezi asi 20 a 30 minutami nebo více. Stabilitu mikročástic kontrastního činidla v mikrokapslích in vivo lže nastavit během výroby použitím polymerů jako je polyláktid s glykolidem kopolymerovaný s polyethylenglykoiem (PEG). Pokud se působí na vnější povrch PEG, může se prodloužit čas cirkulace těchto látek, protože je velmi hydrofilní. Představiteli syntetických polymerů jsou: polyhydroxykyseliny jako je kyselina polymiéčná, kyselina polyglykolová, ' a kopolymer kyseliny mléčné a glykolové, polyglykolidy, polymléčnany, kopolymery polylaktidů s glykolidy a jejich směsi, polyanhydridy, polyorthoestery, polyamidy, polykarbonáty, polyalkyleny jako je
- polyethylen a polypropylen, polyalkylenglykoly . jako je polyethylenglykol, polyalkylenoxidy jako je polyalkylenoxid, polyalkylentereftaláty jako je polyethylentereftalát, polyvinylalkoholy, polyvinylethery, polyvinylestery, polyvinylhalogeny jako je polyvinylchlorid, polyvinylpyrrolidon, polysiloxany, polyvinylalkoholy, polyvinyiacetát, polystyren, polyurethany a jejich kopolymery, derivatizované celulózy jako je álkylceluloža, hydróxyalkyicelulozy, ethercelulozy, estercelulozy, nitrocelulozy, ;methylceluloza, ethylceluloza, hydroxypropylceluloza, hydroxypropylmethylčeluloza, - hydróxybutylmethylceluloza, acetylceluloza, propionylceluloza, acetylbiityrýlcélolozá, acětylftalylcelulóza, Řarboxýéthyjceluloza, triacetylceluloza a sodná sůl sulfátcelulozy (zde společně nazývané „syntetické celulózy“), polymery kyseliny akrylové, kyseliny metakrylové nebo kopolymery nebo
- jejich deriváty -včetně esterů, polymethylmetakrylátů, polyethylmetakrylátů, polybutylmetakrylátů, polyisóbutýlmetakryiátů, polýhexyl meta kry látů, polyisodecylmetakrylátů,. polylaurylmetakrylátů; _ polyfenylmetakrylátů,
-109*
9
9
999 999 polymethylakrylátů, polyisopropylakrylátů, polyisobutylakrylátů a polyoktadecylakrylátů (žde společně nazývaných „kyseliny polyakrylové“), kyseliny polymáselné,. kyseliny..polyvalerové a kopolymeru mléčnanu a kaprolaktonu? jejich kopolymeru a směsí. Zde používaný termín „deriváty“ zahrnuje polymery se. substituenty, adované skupiny, například alkyl, alkylen, hydroxyly, oxyskupiny a další modifikace odborníky běžně vyráběné.
Příklady biologicky riedegradovatelných polymerů zahrnují ěthylenvinylacetát, kyselinu polymetakrylovou, polyamidy, jejich kopolymery a.směsi.
Příklady biologicky degradovatelných polymerů zahrnují polymery hydroxykyselin jako je kyselina mléčná a kyselina glykolová, polymléčnany, polyglykoláty, kopolymery polymléčnanů s glykolidy a kopolymery s PEG, polyanhydridy, polyorthaestery, polyuretany, kyseliny polymáselnou, kyselinu polyvalerovou a kopolymery mléčnanů s kaprolaktonem. Tyto látky se in vivo degradují jak neenzymatickou,- tak enzymatickou hydrolyzou a povrchovým nebo . úplným odbouráváním.
Bioadhezivními polymery zvláštního zájmu pro použití'při zobrazování povrchu siiznic jako je gastrointestínální trakt jsou polyanhydridy, kyselina polyakrylová, polymethylmetakryláty, polyethylmetakryláty, polybutylmetakryiát, polyisobutylmetakryiát, polyhexylmetakrylát, polyišode.cylmetakrylát, polylaurylmetakrylát, polyfenylmetakrylát, polymethylakrylát, polyisopropylakrylát, polyisobutylakrylát a polyoktadecytakrylát.
Rozpouštědla -.
Tak, jak je zde použito termínu rozpouštědlo polymeru, jde o organické rozpouštědlo, které je těkavé nebo má relativně nízký bod varu, nebo ho lze za vakua odstranit, a . které je v humánní medicíně přijatelné pro podávání ve stopových množství, jako je methylenchlorid. Lze. použít i další - rozpouštědla jako je ethylacetát, - aceton, acetonitril, tetrahydrofuran (THF), kyselina octová, DMSO a chloroform, nebo jejich kombinace.
-11Obecné se polymer rozpouští v rozpouštědle za tvorby roztoku polymeru o koncentraci mezi 0,1 a 6Ó% hmotnostina objem (w/v), přednostně však mezi 0,5 a 30%. , ----- Fluorované plyny
Do mikročástic lze včlenit jakýkoliv-’biologicky únosný (biokompatibilní) fluorovaný plyn. Termín plyn se týká jakékoliv sloučeniny, která jerplynem nebo schopná plyn vytvořit za teploty při které dochází k zobrazování,1 Plyn se může skládat z jedné sloučeniny nebo ze směsi sloučenin. Přednost se dává perfluorovaným plynům. Příklady těchto plynů jsou CF4l C2F6l C3F8, C4F8, SFs, C2F4 a C3F6. Zvláště se dává
- přednost perfluorpropanu, protože je nerozpustným plynem, který při teplotě použití > nekondenzuje a je farmaceuticky přijatelný.
Mikročástice a způsoby jejich výroby ; “
Nejvíce se dává přednost mikročásticím vyrobeným rozprašovacím sušením. Lze použít i další technologie jako je rozpouštédlová extrakce, kapslování horké taveniny a odpařování rozpouštědla, jak je dále uváděno.
Při přípravě, které se dává přednost, se potom plyn pomocí par požadovaného plynu zamění nebo se z mikrokuliček odsaje vakuem a potom se naplní požadovaným ' plynem. · . . ;
a. Odpaření rozpouštědla. U tohoto způsobu ;se polymer rozpustí v těkavém organickém rozpouštědle jako je například methylenchlorid. Činidlo vytvářející . póry se může k roztoků přidat jako pevná látka nebo ve vodném roztoku. Směs se zhomogenizuje ultrazvukem nebo jinak a výsledná disperze nebo emulze se přidá k vodnému roztoku, který obsahuje povrchově aktivní látku jako- je . například TWEEN™ 20, TWEEN™ 80, PEG nebo polyvinylaikohol - a zhomogenizuje se až k vytvoření emulze. Výsledná emulze se míchá tak dlouho, až se většina organického rozpouštědla odpaří a.zbudou mikrokuličky. Lze použít různé koncentrace polymeru (0,05 - 0,60 g.mr1. Tímto způsobem se získají ft ·
-12mikrokuličky různých velikostí (1 - 1000 mikronů) a morfologie. Tento způsob je vhodný pro relativně stabilní polymery, jako jsou: polyestery a polystyren.
Odpařování rozpouštědla je popsáno v pracech É.Mathiowitz et al., J. Scanning
Microscopy, 4, 329 (1990); L.R.Beck~et aí.,.Fertii. Sterif., 31, 54 (1979) a S.
Benita, et al., J.Pharm.Sci., 73,1721 (1984).
Labilní polymery jako jsou pólyanhydridy, mohou' přesto během výrobního procesu pro přítomnost vody degradovat_ Pro tyto polymery jsou vhodnější další dva způsoby, které používají pouze organická rozpouštědla.
b. Mikrokapslování horké taveniny. Při tomto způsobu se nejprve polymer roztaví a potom smísí s pevnými částicemi látky tvořící póry. Směs se suspenduje v nemísitelném rozpouštědle (například v silikonovém oleji) a za stálého míchání se zahřeje o 5°C nad bod tání polymeru. Jakmile se směs stabilizuje, ochladí se až do ztuhnutí polymerních částic. Výsledně mikrokuličky se promývají dekantací rozpouštědlem nerozpouštějícím. polymer jako je například petrolether, až do získání volně sypneho prášku. Tímto způsobem lze získat mikrokuličky o rozměrech mezi jedním a 1000 mikrony. Vnější povrch mikrokuliček připravených touto technologií je většinou hladký a hustý. Tento postup se používá k přípravě mikrokuliček z polyesterů a polyanhydridů. Tento způsob se však omezuje na
- polymery o molekulové hmotnosti mezi 1000 -_50000.
Mikrokapslování horké taveniny je popsáno v práci É.Mathiowitz, et _al., Reactive Poíymers, 6, 275 (1987). Mikrokapslováním horké-taveniny lze například vyrobit pólyanhydridy z bis-karboxyfenoxypropanu a kyseliny“ sebakové v molárním poměru 20 ; 80 (P(CPP-SA) 20 80) (mol.hm. 20000), nebo nebo lze například mikrokapslováním horké taveniny připravit kopolymérní fumarátové - sebakátové
- (20:80) (mol.hm, 15000) bílé mikrokuličky. c. Odstraňování rozpouštědla. Původně byla ' tato - technologie navržena pro pólyanhydridy. Při tomto způsobu se činidlo vytvářející póry disperguje nebo rozpustí v roztoku-vybraného polymeru v těkavém organickém rozpouštědle, · · · * 4 • 4 ·*
4·>
44« 444 ♦ « 4 · • 4 4«
444 · ·
4 4 ·· ··
-13například v methylenchloridu. Tato směs se suspenduje mícháním do organického oleje (například do silikonového oleje) ďo vytvoření emulze;. Oproti odpařování rozpouštědla lze tento způsob použít k výrobě, mikrokuliček z polymerů o vyšším bodu tání a různé molekulové hmotnosti. Vnější morfologie kulových tělísek vzniklých touto technologií je silně závislá na typu použitého polymeru. - - 2 ~
d. Rozprašovací sušení mikročástic. Mikročástice je možno vyrábět rozprašovacím sušením po rozpuštění biologicky kompatibilního polymeru v příslušném rozpouštědle, dispergováním činidla vytvářejícího póry do roztoku polymeru a potom rozprašovacím sušením roztoku polymeru k vytvoření mikročástic. Tak/ jak je již výše definováno, odkazuje postup „rozprašovacího sušení“ roztoku polymeru a činidla vytvářejícího póry na postup, kde se roztok atomizuje k vytvoření jemné mlhy a suší přímo stykem s horkým unášecím plynem. Za použití přístroje známého odborníkům se může roztok přivádět vstupním vedením rozprašovací sušárny, procházet trubicí umístěnou v sušárně a potom být na výstupním vedením atomizován. Teplota se může měnit v závislosti na plynu nebo použitém polymeru. Teplota vstupního a výstupního vedení se může řídit, aby se vytvořil požadovaný výrobek.
Rozměr částic roztoku polymeru je funkcí trysky použité k rozprašování roztoku polymeru, tlaku na trysce, průtoku, použitého polymeru, koncentraci polymerů, ;; typu rozpouštědla, rozprašovací teploty (jak vstupní tak výstupní-teploty) a molekulové /hmotnosti. Obecné, čím vyšši molekulová hmotnost, tím větší rozměry kapslí, zá předpokladu stejných koncentrací. Typické pracovní parametry pro rozprašovací sušení jsou: koncentrace polymeru = 0,005 - 0,10 g.ml'1, vstupní teplota = 30- 200°Č, výstupní teplota— 20 -100°C, průtok polymeru = 5 - 200 ml.min'1 a světlost trysky = 0,2-4 mm. Lze dosáhnout průměru mikrokuliček. pohybujícího se mezi jedním a deseti mikrony a morfologie závisí na výběru polymeru, koncentraci, molekulové hmotnosti a průtoku při rozprašování..
i i* «·>*·«*«« • ta a ♦ á a fe a * ♦ a a · ♦ ··· a « aaa· ' · * ««* aa aa afea aaa aa a·
-14e. Hydrogelové mikrokuličky. Mikrokuličky vyrobené z polymerů gólového typu jako jsou polyfosfazény nebo polymethylmetakryláty se připravují rozpouštěním, polymeru ve vodném roztoku, suspendováním činidel vytvářejících póry do směsi a protlačováním přes zařízení vytvářejícím mikrokapénky. Tím se tvoří mikrokapénky, které padají do vytvrzovací lázně sestávající z opačně nabitých iontů nebo polyelektrolytového roztoku, kterými se pomalu míchá. Výhodou tohoto systému je schopnost další modifikace povrchu mikrokuličék po jejich vytvoření pokrýváním polykationickými polymery jako je například polylysin. {Velikost) mikrokuličék se řídí používáním různých velikostí vytlačovacích lisů (extruderů).
Aditiva umožňující tvorbu mikročástic
Během syntézy mikročástic obsahujících zobrazovací činidla se mohou přidávat různé povrchově, aktivní látky. Příkladnými emulgátory nebo povrchově aktivními látkami, které lze použít (0,1 - 5 % hmotnostních) je většina fyziologicky přijatelných emulgátorů, například vaječný lecitin nebo sojový lecitin nebo syntetický lecitin jako jsou. nasycené syntetické lecitiny, například dimyrištoylfosfatidylcholin, dipalmitoylfosfatidylcholin -nebo- distearoylfosfatidylcholin nebo nenasycené syntetické lecitiny jako -je dióleylfosfatidýlcholin nebo dilinoleylfosfatidincholin. Emulgátory obsahují také povrchově aktivní látky.jako jsou mastné kyseliny, estery -mastných ,kyselin s polyoxyalkylenovými sloučeninami jako je polyoxypropylenglykol a polyoxyeťhylenglykol; ethery mastných alkoholů s polyóxyálkýlenglykoly, estery mastných kyselin - s - polyoxyalkylovanými ' sorbitany, mýdla, glycerinpolyalkylenstearáty, glycerinpolyoxyethylenricinoleáty, homopolymery a kopolymery polyalkylenglykolů, polyethoxylovaný sojový olej’ nebo ricinový olej, rovněž tak jako hydrogenované deriváty, ethery, á estery sacharozy nebo dalších cukrů s mastnými kyselinami, mastné alkoholy, které jsou ' volitelně polyoxyalkylované,- mono-, di- a triglyceridy nasycených nebo nenasycených mastných kyselin, glyceridy nebo sojový olej a sacharóza.- .
Dalšími emulgátory jsou přírodní nebo syntetické, formy solí kyseliny žlučové nebo kyseliny žlučové, oba konjugované š aminokyselinami a nekonjugované, jako je
-159 • · · • · · · • 9 ··
99· 9 * 9 taurodeoxycholát a kyselina cholová. Ty mohou například stabilizovat mikrobublinky . vytvářené před rozprašovacím sušením-.
Pro zvýšení tvorby pórů se mohou použít látky vytvářející póry o koncentraci mezi 0,01% a 75% hmotnostních na objem (w/v). Při odpařování rozpouštědla se například látka vytvářející póry jako. je těkavá sůl, například bikarbonát amonný, octan amonný, chlorid amonný nebo benzoát amonný nebo další lyofilizovatelné soli* nejprve rozpustí ve-vodě. Potom se roztok obsahující látku vytvářející póry emulguje s polymernim roztokem k vytvoření kapének látky vytvářející póry v polymeru. Tato emulze se potom suší rozprašováním nebo se nechá projít postupem odpaření nebo extrakce rozpouštědla. Po vysrážení polymeru se vytvrzené mikrokuličky vymrazí a lyofilizují k odstranění látek vytvářejících póry.
Rozměr mikročástic
V konkrétní formě pro přípravu injikovatelňých mikročástic schopných projít pulmonárními kapilárami musejí mít mikročástice průměr mezi jedním a deseti mikrony. Větší mikročástice mohou ucpat pulmonární kapiláry a menší mikročástice nemusejí dát dostatečnou odezvu. Větší mikročástice jsou vhodné pro podávání jinými cestami než injekční, například orální (pro vyšetření gastrointestinálního traktu), aplikace n£k daíší -povrchy--sliznic (rektální, vaginální, orální, nasální) nebo inhalačně. Pro orální podávání se dává přednost velikosti částic okolo 0,5 mikronů a 5 mm.. Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče, patří fyziologický roztok obsahující glycerin a TWEEN™ 20- a isotónický manítoí obsahující TWEEN™ 20. Analýza velikostí částic. se může provádět na analyzátoru značky Coulter světelnou mikroskopií, skenovací elektronovou mikroskopií (SEM) nebo transmitanční elektronovou mikroskopií.(TEM). . “
Výběr
Mikročástice se mohou vybírat specificky nebo nespecificky výběrem mikročástic -tvořících polymer, velikostí mikročástic a/nebo vložením nebo připojením ligandu k
-9 » i, 9 9 9 9 9 « 9 «9 .
• 9 9 · · · 9 99> 9 9 • 999 9 9 9 9 >
99 999 999 99 »9
-16míkročástici. K povrchu mikročástice mohou být připojeny například biologicky aktivní molekuly nebo molekuly ovlivňující náboj, lyofilicitu nebo. hydrofilnost částice.
Molekuly mohou být navíc připojeny k mikročásticím, které minimalizují adhezi k tkáním, nebo které umožňují specifický transport mikrokuliček in vivo. Reprezentativní transportní molekuly jsou antilátky, lecitiny a další molekuly, které . 7 jsou specificky vázány receptory na buněčný povrch určitého typu.
Inhibice absorpce RES
Absorpci a odstraňování mikročástic lze také minimalizovat výběrem polymeru a/nebo vložením nebo vazbou na molekulu, která minimalizuje adhezi nebo absorpci,' Adhezi mikročástice na tkáň lze například minimalizovat částečnou kovalentní vazbou polyalkylenglykolu na povrch mikročástice. Část povrchu s polyalkyienglykolem má vysokou afinitu k vodě, což snižuje adsořbci proteinu na povrchu částice. Registrace a absorpce mikročástice retikuloendotheliálním systémem (RES) se tudíž zmenší.
Terminálo í hydroxyskupinu polyalkylenglykolu lze například použít pro kovalentní vazbu biologicky aktivních molekul nebo molekul ovlivňujících náboj, tipofilicitu nebo hydrofilnost částice na povrchu mikročástice. K vazbě kteréhokoliv ligandu ze široké škály výběru k mikročástici pro zesílení transportních’vlastností, stability nebo dalších . vlastností mikročástic in vivo lze použít způsobů, v oboru známých.
Diagnostické aplikace Mikročástice’se většinou kombinují-s farmaceuticky přijatelnými nosiči jako je fosfátem tlumený fyziologický roztok nebo fyziologický roztok nebo manitol; pró detekci se potom účinné množství podá požadovaným způsobem pacientovi, většinou injekčně do krevního řečiště (i.v.) nebo orálně. Mikročástice obsahující kapslované zobrazovací činidlo se mohou použít pro zobrazení svalů, rovněž tak jako při aplikaci pro detekci jaterních a ledvinových onemocnění, pro kardiologické
-.aplikace, pro detekci a charakterizaci nádorových objektů a tkání a při.měření periferního krevního oběhu.' ! ·,. ·’ *· · · * ·· φ 9 4«,4 4 4 494 4 · • 4 · 4 - 4 4 44 *.
*4 ·· 944 *44 4» 44
-17Míkročástice mohou, být také navázány na ligandy, které minimalizuji adhezi tkání, nebo které přivádějí mikročástice do specifických oblastí těla in vivo jak je popsáno výše. _ - _ - .
Způsobům a výše popsanému složení bude lépe porozuměno podle následujících odkazů, které, však nejsou omezujícími příklady.
- Příklady provedení ; '
Příklad 1: Příprava vzduchem plněných mikrokuliček PEG-PLGA 6,0 gramů PEG-PLGA (75 : 25) (průměrná mol. hm. 120000 ) se rozpustí ve 400 ml methylenchloridu. K polymeru se přidá 6,7 ml vody a směs polymeru a vody se homogenizuje pri 10000 ot.min'1 po dobu 1 minuty v homogenizačním zařízení Virtis. Roztok se přečerpá peristaltickým čerpadlem při průtoku 20 ml.min'1 a suší se rozprašováním za použití rozprašovací sušárny Bucchi Lab. Vstupní teplota byla 50°C a výstupní teplota byla 30°C. Mikrokulový prášek byl shromažďován a lyofilízován při okolní teplotě po dobu 48 hodin. Průměr částic byl podle měření na analyzátoru Coulter.counter v rozsahu od 1 do 10 mikronů s průměrnou velikostí zrna 2,0 mikronu a středním průměrným objemovém 4,5 mikronů. Skenovací elektronová mikroskopie ukázala, že částice jsou kulové s hladkým povrchem a náhodným rýhováním povrchu. Transmisní’elektronová 'mikroskopie ukázala,-že částice jsou směsí mikrokapslí tvaru částice a houbovém tvaru.. - / . Příklad 2: Příprava vzduchem plhěných-rňikrókuličěk PEG-PLGA 7,1 gramů PEG-PLGA (75 : 25) (průměrná mol.- hm.-120000 ) se rozpustí ve 320 ml methylenchloridu. K polymeru se přidá 11 ml roztoku octanu amonného 0,74 g.min'1 a tato směs polymeru a octanu-amonného, se homogenizuje při 16000 ot.min'1 po . dobu 1 minuty v homogenizačním zařízení Virtis. Roztok se přečerpá peristaltickým čerpadlem při průtoku 20 ml.min'1 a suší se rozprašováním za použití rozprašovací sušárny Bucchi Lab. Vstupní teplota byla 32°C a výstupní teplota byla 19QC. Mikrokulový prášek byl shromažďován a lyofilizován při okolní teplotě po-dobu 48 hodin. Průměr částic byl podle měření na analyzátoru Coulter counter v rozsahu od 1 • · • ftft • ft ·· ft ft • ftft ftftft* ftftft ft · • ft « • ft ftft
18do 10 mikronů s průměrnou velikostí zma 1,8 mikronu a středním průměrnýmobjemem 5,1 mikronů. Skenovací elektronová mikroskopie ukázala, že částice jsou kuloves hladkým povrchem a náhodným rýhováním povrchu. í -
Příklad 3: Příprava mikrokuliček PEG-PLGA plněných oktofluorpropanem • Mikrokuličky připravené podle popisu v Příkladu 2~byly dispergovány v 54 mg .ml'1 . manitólu a 0,5 % PLURONICu™ 127. Disperze byla rozdělená do 5 ml pertlovacích lahviček (vials). Lahvičky byly zmrazený na -80°C a lyofilizováno přes noc.
Příklad 4: Příprava mikrokuliček PEG-PLGA plněných oktofluorpropanem 7,2 gramů PLGA (75 ; 25) (průměrná mol. hm. 120000 ) se rozpustí ve 360 ml methylenchloridu. K polymeru se přidá 7,3 ml roztoku octanu amonného 0,74 g.ml'1 a tato směs polymeru a octanu amonného se homogenizuje při 16000 ot.min'1 po dobu. 1 minuty v homogenizačním zařízení Virtis. Roztok se přečerpá peristaltickým čerpadlem při průtoku 20 ml.min'1 a suší se rozprašováním za použití rozprašovací sušárny Bucchi Lab. Vstupní teplota byla 32°C a výstupní teplota byla 20°C. Mikrokulový prášek byl shromažďován a lyofilizován při okolní teplotě po dobu 48 hodin. Průměr částic byl podle měření na analyzátoru Coulter counter v rozsahu od 1
- /do 10- mikronů s průměrnou velikostí zrna 2,0 mikronů a středním průměrným objemovém 5,2 mikronů. Skenovací elektronová mikroskopie ukázala, že částice jsou kulové-s hladkým povrchem a náhodným rýhováním povrchu. Mikrokuličky -'připravené- podlé popíšu v; Příkladu 2 byly dispergovány v 54'mg :ml'1 manitólu a 0,5' — % PLURONICu™ 127; Disperze byla rozdělena do 5 ml pertlovacích lahviček (vials). Lahvičky byly zmrazený na -80°C a lyofilizováno přes noc. Lahvičky byly plněny oktofluorpropanem za tlaku 10 psig a průběžně plynem proplachovány po dobu tří . minut. Po-této. operaci byly lahvičky skladovány při -20°C po dobu 24 hodin a dále skladovány při 4°C až do doby použití• · * 00 0W
0,00 · 0 • · · · 0 0 · 0 · 0 0 ·· 00 000 000 ' » 0 ▼
00
000 0 0 » 0 ·
00
-19Příklad 5: Hodnocení mikrokapslovaného vzduchu in vivo Samci novozélándských králíků (2 - 2,5 kg) byly ponecháni přes noc bez krmení. Zvířata-dostala anestezi-ketaminem (100 mg.mr1,.0,7 ml) á rompumem (20 mg.ml'1, 0,5 ml). Dávky byly podávány intravenózně během přibližně 5 sekund pomocí katetru umístěného v levé krajní (marginální) ušní žíle. Po vstříknutí se katetr propláchl jedním ml normálního fyziologického roztoku. Všechny lahvičky byly přeci použitím temperovány na teplotu místnosti. Dávková forma byla připravena nejvýše 2 minuty před injikováním. Tato příprava spočívala v přidání 1 ml vody do lahvičky při umožnění vyrovnání tlaku v lahvičce na atmosférický vytažením pístu 5 ml stříkačky, vytažením jehly a třepáním lahvičkou až do rozpuštění lyofilizátu. Ultrazvukové zobrazení srdce bylo provedeno klinickým ultrazvukovým zobrazovacím zařízením ATL HDI 3000 vybaveným převodníkem s vysokým rozlišením C7-4. Vysílaná intenzita nabývala těchto hodnot: Tis bylo 0,3 a Ml bylo 0,8. Obrazová frekvence byla 39 Hž, hloubka bylá nastavena na 9,7 cm a zobrazení prováděno s Map 6 a dynamický rozsah byl 55 dB. Zobrazení bylo provedeno před, během a po podání činidla. Srdce bylo zobrazeno v režimu B a nastavení přístroje bylo seřízeno tak, aby byly komory co nejvíce anechoidní. Celá sada zobrazení byla zaznamenána na kazetu VHS s trvalým záznamem až do doby, kdy již nebyl detekován další signál. Mikrokuličky připravené podle příkladu 1 (Lot 943-110-1) byly králíkovi (#13) .podávány dávkou 26,2 mg.kg’1. Během .10 sekund byl pozorován široký proud echogenníhó materiálu proudícího a plnícího .pravou předsíň. Proud prošel pravou předsíní a naplnil pravou komoru. Vizuálně-še jevila intenzita v obou' komorách: stejná. V levé komoře nebyla při průtoku pozorována žádná odezva. Zesílení pravé předsíně a pravé komory, trvalo přibližně 30 sekund.
0 0
I 0 0 · ··
KW·» v
I * ·' ··:
♦ 00 * ·
0 0 • 0 00
-20Příklad 5: Hodnocení mikrokapsíovaného perfluorovaného uhlovodíku in vivo Mikrokuličky připravetiepodle příkladu 3 (Lot #952-7-3) byly podány králíkovi (#18) v dávce 24 mg.kg'1.- Intenzita v pravé: komoře se zvýšila a potom následovalo zvýšení intenzity v levé komoře.' Byla pozorována vynikající opacifikace komory. Po 2,5 minutách se intenzity komor vrátily do základního stavu.
Mikrokuličky připraveně podle příkladu2 #4. (Lot # 952-49-1) byly podány králíkovi (#19) v dávce 22 mg.kg1. Inténzita v pravé komoře se zvýšila a potom následovalo zvýšení intenzity v levé komoře. Byla pozorována vynikající opacifikace komory. Po 2 minutách se intenzity komor vrátily do základního stavu.
Tyto příklady představují vynikající opacifikaci.
Podobné studie byly provedeny s různými fluorovanými plyny, hexafluoridem sírovým a hexafluorcyklobutanem.
Claims (25)
1. Způsob zesílení odezvy (echogenicity) porézních- mikročástic tvořených vzduchem a polymerem, rozpustných v organických rozpouštědlech vyznačujících se tím, že se vzduch z pór uvolní a nahradí sě-fluorovanými plyny v množství účinném pro zobrazení mikročástic po jejich podání pacientovi.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že fluorovaným plynem je perfluoruhlovodík.
3 7nů<5rth πγϊΗΙα nárnku 1 \/V7načuiící sa tím 7A flunrrtvanú nh/n ce vuhírá 7P — .....,---— -. — v r·^·· — skupiny sestávající z CF4, C2F6, C3F8, C4F8, SF6, C2F4 a C3F6.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že fluorovaným plynem je oktofluorpropan.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že mikročásticemi jsou mikrokapsle.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že mikročásticí je mikrokulička mající v sobě dutinu a kde je tato dutina vytvořena vměstnáním účinného množství soli do roztoku biologicky snášenlivého polymeru, odstraněním rozpouštědla polymeru a potom odstraněním těkavé soli iyofilizací.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že-mikročástice je tvořena.
_ bioadhezivním syntetickým polymerem. -
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se. tím,' že. se mikročástice‘vytváří ze - .syntetického polymeru vybraného ze skupihy sestávající z poíýhydroxykyselin, polýanhydridů, polyorthoesterů, polyamidů, polykarbónátů, polyaíkylenů, poiyalkylenglykolů, polyalkylenoxydů. polyalkylentereftalátů, polyvinylalkoholů, polyvinyletherů, polyviňylesterů, polyvinylhalogenů, ’ polyvinylpyrrolidonu,' polysiloxanů, poly(vinylalkoholů), polyvinylacetátu, polystyrenu,, polyurethanů a jejich kopolymeru, syntetických celulóz, kyselin .polyakrylových, kyselin polymáselných, kyselin polyvalerových a kopolymerů polylaktidů s polykaprolaktonem, ethylenvinylacetátu, jejich kopolymerů a směsí.
-
9. Směs podávaná pacientovi jako zobrazující činidlo pro ultrazvukové vyšetření / _ sestávající z biologicky snášenlivých porézních mikročástic a farmaceuticky ’ . přijatelného nosiče k podávání mikročástic pacientovi, vyznačující se tím, že • 9
- 22 mikročástice je vytvořena ze vzduchu a polymeru jiného než je polyethylenglykol a kopolymer kyseliny polymléčné s glykolidem, rozpustná v organických rozpouštědlech a z níž se z pór odstraní vzduch a nahradí, se účinným množstvím fluorovaných plynů pro zesílení zobrazení při ultrazvukovém vyšetření po podání pacientovi v porovnání s mikročásticemi obsahujícími ekvivalentní objem vzduchu.
10-Směs podle ^nároku 9, vyznačující se tím,- že ..fluorovaným plynem je perfíuoruhlovodík.
11.Směs podle nároku 9, vyznačující se tím, že fluorovaný plyn se vybírá ze skupiny látek sestávající z CF4, CžFe, C3F8, C4F8, SF6, C2F4 a C3F6.
12.Směs podle nároku 11, vyznačující se tím, že perfíuorovaným uhlovodíkem ie oktofluorpropan.
13.Směs podle nároku 9, vyznačující se tím, že mikročásticemi jsou mikrokapsle,
14.Směs podle nároku 9, vyznačující se tím, že mikročásticí je mikrokulička mající v sobě . dutinu a tato dutina je vytvořena vměstnáním účinného množství soli do. roztoku biologicky snášenlivého polymeru, odstraněním rozpouštědla polymeru a potom odstraněním těkavé soli lyofilizací.
15.Směs podle nároku 9, vyznačující se tím, že mikročástice je tvořena f
bioadhezivním syntetickým polymerem.
~
16.Směs podle nároku 9, vyznačující se tím, že se mikročástice vytváří ze .syntetického polymeru vybraného ze skupiny sestávající z polyhydroxýkyselin, poiyánhydridů, polyorthoesterů, polyamidů, poiykarbonátů, polyalkylenů, --polyalkyleňglykoiů, polyalkylenoxydů. polyalkylenteréftalátů, polyvinylalkohólů, polyvinyfetherů, polyvinylesterů, polyvinylhalogenů, polyvinylpyřrolidonu, polyšiloxanů, po!y(vinýlalkoholů), polyvinylacetátu, polystyrenu, polyurethanu a jejich kopolymerů,- syntetických - celulóz, kyselin polyakrylových, kyselin polymáselných, ' kyselin polyvalerových a kopolymerů pólylaktidů s polykaprolaktonem, ethylenvinylacetátu, jejich kopolymerů a směsí;
17.2působ .výroby mikročástic tvořených biologicky snášenlivým polymerem rozpustným v organickém rozpouštědle mající zesílenou odezvu (echogenicitu), vyznačující se tím,' že; mikročástice je tvořena vměstnáním účinného množství soli-do roztoku biologicky snášenlivého polymeru,-odstraněním rozpouštědla polymeru á potom odstraněním těkavé soli lyofilizací.
·· » * A » • ··· · · • A · • · AA
-2318. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že mikročásticí je mikrokapsle.
19. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že mikročásticí je mikrokulička s'
- dutinou. '
20. Zpúsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že mikročástice je tvořena- bioadhezivním syntetickým polymerem.
21 .Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že mikročástice je tvořena syntetickým polymerem vybíraným ze skupiny/ látek - sestávající z
- polyhydroxykyselin, polyanhydridů, polyorthoesteřů, polyamidů, polykarbonátů, polyalkylenú, polyalkylenglykolů, polyalkylenoxydů. polyalkylentereftalátú, polyvinylalkoholů, polyvinyletherú, polyvi nylesterů, polyvinylhalogenů, polyvinylpyrrolidonu, polysiloxanů, poly(vinylalkoholů), polyviny lacetátu, polystyrenu,- polyurethanů a jejich kopolymerů, syntetických celulóz, kyselin polyakrylových, kyselin polymáselných, kyselin polyvalerových a kopolymerů polylaktidú s polykaprolaktonem, ethylenvinylacetátu, jejich kopolymerů a směsí.
.
22.Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se těkavá sůl vybírá ze skupiny sestávající z bikarbonátu amonného, octanu amonného, chloridu amonného, benzoátu amonného a jejich směsi,
23. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se těkavá sůl vměstnává do roztoku polymeru v koncentraci mezi 0,01 % a 75 % hmotnostních na objem (w/v).
24. Způsob podle nároku 17,. vyznačující se tím, že se těkavá sůl rozpouští, _ve ' vodném. roztoku, emulguje s roztokem polymeru k vytvoření kapének činidla
- -' vytvářejícího v polymeru póry a následujícím rozprašovacím sušením emulze. _-
25.Způsob podle nároků: 24'·, vyznačující se tím, že po vysrážení rozprašovacím τ -.sušením následuje zmrazení, lyofilizace vysráženého polymeru k odstranění
Činidla vytvářejícíhopóry.
26.Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se fluorovaný plyn vměstnává do , porézních mikročástic. ' '
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/611,248 US5611344A (en) | 1996-03-05 | 1996-03-05 | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
| US08/745,676 US5853698A (en) | 1996-03-05 | 1996-11-08 | Method for making porous microparticles by spray drying |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ281298A3 true CZ281298A3 (cs) | 1999-01-13 |
Family
ID=27086474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ982812A CZ281298A3 (cs) | 1996-03-05 | 1997-02-27 | Fluorované plyny v mikrokapslích jako zobrazující činidla pro ultrazvukové vyšetření |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6132699A (cs) |
| EP (1) | EP0904113B1 (cs) |
| JP (1) | JP3178724B2 (cs) |
| AT (1) | ATE266426T1 (cs) |
| AU (1) | AU721209B2 (cs) |
| BR (1) | BR9707936B1 (cs) |
| CA (1) | CA2247151C (cs) |
| CZ (1) | CZ281298A3 (cs) |
| DE (1) | DE69729088T2 (cs) |
| DK (1) | DK0904113T3 (cs) |
| ES (1) | ES2221687T3 (cs) |
| HK (1) | HK1020428A1 (cs) |
| HU (1) | HU226714B1 (cs) |
| ID (1) | ID17753A (cs) |
| IL (1) | IL126073A (cs) |
| MY (1) | MY124549A (cs) |
| NO (1) | NO312940B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331460A (cs) |
| PT (1) | PT904113E (cs) |
| TW (1) | TWI246426B (cs) |
| WO (1) | WO1997032609A2 (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5837221A (en) * | 1996-07-29 | 1998-11-17 | Acusphere, Inc. | Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6946117B1 (en) | 1997-09-29 | 2005-09-20 | Nektar Therapeutics | Stabilized preparations for use in nebulizers |
| ZA9811087B (en) * | 1997-12-04 | 1999-06-03 | Bracco Research Sa | Automatic liquid injection system and method |
| US6223455B1 (en) * | 1999-05-03 | 2001-05-01 | Acusphere, Inc. | Spray drying apparatus and methods of use |
| KR100769224B1 (ko) * | 1999-12-10 | 2007-10-22 | 아이싸이언스 인터벤셔날 코포레이션 | 안 질환의 치료방법 |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| US6793626B2 (en) | 2001-01-17 | 2004-09-21 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Ultrasonic scatterer, ultrasonic imaging method and ultrasonic imaging apparatus |
| DE10119522A1 (de) * | 2001-04-20 | 2002-12-05 | Innovacell Biotechnologie Gmbh | Herstellung und Anwendung einer Suspensionszusammensetzung mit einem Ultraschall-Kontrastmittel |
| SI1458360T1 (sl) | 2001-12-19 | 2011-08-31 | Novartis Ag | Pulmonalno dajanje aminoglikozidov |
| US6919068B2 (en) * | 2002-05-17 | 2005-07-19 | Point Biomedical Corporation | Method of preparing gas-filled polymer matrix microparticles useful for echographic imaging |
| US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
| US6962006B2 (en) * | 2002-12-19 | 2005-11-08 | Acusphere, Inc. | Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill |
| US20050171425A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-04 | Phantoms-By-Design | Medical devices having MRI-enhancing encapsulated fluids |
| MXPA06014111A (es) * | 2004-06-04 | 2007-03-07 | Acusphere Inc | Formulacion de dosificacion de agente de contraste de ultrasonido. |
| US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| EP1973523A2 (en) * | 2005-12-15 | 2008-10-01 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration |
| EP1978933A2 (en) * | 2005-12-15 | 2008-10-15 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration |
| DE102008045152A1 (de) * | 2008-07-09 | 2010-01-14 | Universität Duisburg-Essen | Künstliche Sauerstoffträger und ihre Verwendung |
| KR101061224B1 (ko) * | 2008-10-08 | 2011-08-31 | 포항공과대학교 산학협력단 | Ｘ 선을 이용한 유동정보 측정용 캡슐 |
| NL2003660C2 (en) * | 2009-10-16 | 2011-04-19 | Giskit B V | Composition and method for medical imaging of body cavities. |
| JP2011140527A (ja) * | 2011-04-20 | 2011-07-21 | Acusphere Inc | 超音波造影剤の投薬処方物 |
Family Cites Families (84)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4276885A (en) * | 1979-05-04 | 1981-07-07 | Rasor Associates, Inc | Ultrasonic image enhancement |
| US4265251A (en) * | 1979-06-28 | 1981-05-05 | Rasor Associates, Inc. | Method of determining pressure within liquid containing vessel |
| US4657756A (en) * | 1980-11-17 | 1987-04-14 | Schering Aktiengesellschaft | Microbubble precursors and apparatus for their production and use |
| US4442843A (en) * | 1980-11-17 | 1984-04-17 | Schering, Ag | Microbubble precursors and methods for their production and use |
| US4681119A (en) * | 1980-11-17 | 1987-07-21 | Schering Aktiengesellschaft | Method of production and use of microbubble precursors |
| US4533254A (en) * | 1981-04-17 | 1985-08-06 | Biotechnology Development Corporation | Apparatus for forming emulsions |
| DE3141641A1 (de) * | 1981-10-16 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Ultraschall-kontrastmittel und dessen herstellung |
| US4637905A (en) * | 1982-03-04 | 1987-01-20 | Batelle Development Corporation | Process of preparing microcapsules of lactides or lactide copolymers with glycolides and/or ε-caprolactones |
| US4572203A (en) * | 1983-01-27 | 1986-02-25 | Feinstein Steven B | Contact agents for ultrasonic imaging |
| US4718433A (en) * | 1983-01-27 | 1988-01-12 | Feinstein Steven B | Contrast agents for ultrasonic imaging |
| US4888176A (en) * | 1984-05-21 | 1989-12-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery high molecular weight polyanhydrides |
| US4757128A (en) * | 1986-08-01 | 1988-07-12 | Massachusetts Institute Of Technology | High molecular weight polyanhydride and preparation thereof |
| US5141738A (en) * | 1983-04-15 | 1992-08-25 | Schering Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast medium comprising gas bubbles and solid lipophilic surfactant-containing microparticles and use thereof |
| US4544545A (en) * | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
| US5618514A (en) * | 1983-12-21 | 1997-04-08 | Nycomed Imaging As | Diagnostic and contrast agent |
| GB8416234D0 (en) * | 1984-06-26 | 1984-08-01 | Ici Plc | Biodegradable amphipathic copolymers |
| GB8504916D0 (en) * | 1985-02-26 | 1985-03-27 | Isc Chemicals Ltd | Emulsions of perfluorocarbons in aqueous media |
| US4684479A (en) * | 1985-08-14 | 1987-08-04 | Arrigo Joseph S D | Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures |
| WO1987002893A1 (en) * | 1985-11-18 | 1987-05-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift) |
| US4987154A (en) * | 1986-01-14 | 1991-01-22 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Biocompatible, stable and concentrated fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport in internal animal use |
| US4865836A (en) * | 1986-01-14 | 1989-09-12 | Fluoromed Pharmaceutical, Inc. | Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport |
| US5077036A (en) * | 1986-01-14 | 1991-12-31 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Biocompatible stable fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport comprising 40-125% wt./volume fluorocarbon combined with a phospholipid |
| US5080885A (en) * | 1986-01-14 | 1992-01-14 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport |
| ES2054658T3 (es) * | 1986-01-24 | 1994-08-16 | Childrens Hosp Medical Center | Metodo para la preparacion de una emulsion fisiologicamente aceptable. |
| EP0245019A3 (en) * | 1986-04-30 | 1989-05-10 | Michael A. Davis | Low density contrast medium for diagnosis of pathologic conditions |
| FR2602774B1 (fr) * | 1986-07-29 | 1990-10-19 | Atta | Nouvelles molecules amphiphiles polyhydroxylees et perfluoroalkylees ayant des proprietes tensioactives |
| US4789724A (en) * | 1986-10-17 | 1988-12-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of anhydride copolymers |
| US5219538A (en) * | 1987-03-13 | 1993-06-15 | Micro-Pak, Inc. | Gas and oxygen carrying lipid vesicles |
| US4857311A (en) * | 1987-07-31 | 1989-08-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Polyanhydrides with improved hydrolytic degradation properties |
| US4844882A (en) * | 1987-12-29 | 1989-07-04 | Molecular Biosystems, Inc. | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent |
| IE61591B1 (en) * | 1987-12-29 | 1994-11-16 | Molecular Biosystems Inc | Concentrated stabilized microbubble-type ultrasonic imaging agent and method of production |
| IE66912B1 (en) * | 1988-02-05 | 1996-02-07 | Schering Ag | Ultrasonic contrast agents process for their preparation and their use as diagnostic and therapeutic agents |
| US5171755A (en) * | 1988-04-29 | 1992-12-15 | Hemagen/Pfc | Emulsions of highly fluorinated organic compounds |
| US4993415A (en) * | 1988-08-19 | 1991-02-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Magnetic resonance imaging with perfluorocarbon hydrides |
| DE3828905A1 (de) * | 1988-08-23 | 1990-03-15 | Schering Ag | Mittel bestehend aus cavitate oder clathrate bildenden wirt/gast-komplexen als kontrastmittel |
| US4957656A (en) * | 1988-09-14 | 1990-09-18 | Molecular Biosystems, Inc. | Continuous sonication method for preparing protein encapsulated microbubbles |
| US5114703A (en) * | 1989-05-30 | 1992-05-19 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Percutaneous lymphography using particulate fluorocarbon emulsions |
| DE3926934A1 (de) * | 1989-08-16 | 1991-02-21 | Deutsches Krebsforsch | Hyperthermie-mikrowellenapplikator zur erwaermung einer begrenzten umgebung in einem dissipativen medium |
| JPH062134B2 (ja) * | 1989-09-08 | 1994-01-12 | 株式会社東芝 | 超音波診断装置 |
| US5334381A (en) * | 1989-12-22 | 1994-08-02 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5230882A (en) * | 1989-12-22 | 1993-07-27 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5228446A (en) * | 1989-12-22 | 1993-07-20 | Unger Evan C | Gas filled liposomes and their use as ultrasonic contrast agents |
| US5149319A (en) * | 1990-09-11 | 1992-09-22 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids |
| US5585112A (en) * | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
| US5123414A (en) * | 1989-12-22 | 1992-06-23 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| US5209720A (en) * | 1989-12-22 | 1993-05-11 | Unger Evan C | Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes |
| US5352435A (en) * | 1989-12-22 | 1994-10-04 | Unger Evan C | Ionophore containing liposomes for ultrasound imaging |
| US5088499A (en) * | 1989-12-22 | 1992-02-18 | Unger Evan C | Liposomes as contrast agents for ultrasonic imaging and methods for preparing the same |
| DE4004430A1 (de) * | 1990-02-09 | 1991-08-14 | Schering Ag | Aus polyaldehyden aufgebaute kontrastmittel |
| US5445813A (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-29 | Bracco International B.V. | Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography |
| US5578292A (en) * | 1991-11-20 | 1996-11-26 | Bracco International B.V. | Long-lasting aqueous dispersions or suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles and methods for the preparation thereof |
| US5137928A (en) * | 1990-04-26 | 1992-08-11 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ultrasonic contrast agents, processes for their preparation and the use thereof as diagnostic and therapeutic agents |
| AU636481B2 (en) * | 1990-05-18 | 1993-04-29 | Bracco International B.V. | Polymeric gas or air filled microballoons usable as suspensions in liquid carriers for ultrasonic echography |
| US5215680A (en) * | 1990-07-10 | 1993-06-01 | Cavitation-Control Technology, Inc. | Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles |
| JP3247374B2 (ja) * | 1990-10-05 | 2002-01-15 | ブラッコ インターナショナル ベスローテン フェンノートシャップ | 超音波エコグラフィーに適切な中空気体封入微小球の安定懸濁物の製造のための方法 |
| US5236693A (en) * | 1990-11-14 | 1993-08-17 | Brigham And Women's Hospital | Medical ultrasound contrast agent and method of using same |
| DE4100470A1 (de) * | 1991-01-09 | 1992-07-16 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Echokontrastmittel |
| US5145684A (en) * | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5370901A (en) * | 1991-02-15 | 1994-12-06 | Bracco International B.V. | Compositions for increasing the image contrast in diagnostic investigations of the digestive tract of patients |
| US5107842A (en) * | 1991-02-22 | 1992-04-28 | Molecular Biosystems, Inc. | Method of ultrasound imaging of the gastrointestinal tract |
| GB9106673D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| GB9106686D0 (en) * | 1991-03-28 | 1991-05-15 | Hafslund Nycomed As | Improvements in or relating to contrast agents |
| US5205290A (en) * | 1991-04-05 | 1993-04-27 | Unger Evan C | Low density microspheres and their use as contrast agents for computed tomography |
| GB9107628D0 (en) * | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
| US5496535A (en) * | 1991-04-12 | 1996-03-05 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Fluorocarbon contrast media for use with MRI and radiographic imaging |
| US5147631A (en) * | 1991-04-30 | 1992-09-15 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Porous inorganic ultrasound contrast agents |
| DE69219331T3 (de) * | 1991-06-03 | 2001-06-07 | Nycomed Imaging As, Oslo | Verbesserungen im bezug auf kontrastmittel |
| AU667672B2 (en) * | 1991-06-18 | 1996-04-04 | Imarx Therapeutics, Inc. | Novel liposomal drug delivery systems |
| WO1993000930A1 (en) * | 1991-07-05 | 1993-01-21 | Holmes, Michael, John | Improvements in or relating to contrast agents |
| FR2679150A1 (fr) * | 1991-07-17 | 1993-01-22 | Atta | Preparations comprenant un fluorocarbure ou compose hautement fluore et un compose organique lipophile-fluorophile, et leurs utilisations. |
| NZ244147A (en) * | 1991-09-03 | 1994-09-27 | Hoechst Ag | Echogenic particles which comprise a gas and at least one shaping substance, and their use as diagnostic agents |
| MX9205298A (es) * | 1991-09-17 | 1993-05-01 | Steven Carl Quay | Medios gaseosos de contraste de ultrasonido y metodo para seleccionar gases para usarse como medios de contraste de ultrasonido |
| US5409688A (en) * | 1991-09-17 | 1995-04-25 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Gaseous ultrasound contrast media |
| JP3231768B2 (ja) * | 1991-09-17 | 2001-11-26 | ソーナス ファーマシューティカルス，インコーポレイテッド | 気体状超音波造影剤及び超音波造影剤として使用する気体の選定方法 |
| US5344640A (en) * | 1991-10-22 | 1994-09-06 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Preparation of apatite particles for medical diagnostic imaging |
| IL104084A (en) * | 1992-01-24 | 1996-09-12 | Bracco Int Bv | Long-lasting aqueous suspensions of pressure-resistant gas-filled microvesicles their preparation and contrast agents consisting of them |
| US5344393A (en) * | 1992-02-28 | 1994-09-06 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Use of synthetic oxygen carriers to facilitate oxygen delivery |
| DE4219723A1 (de) * | 1992-06-13 | 1993-12-16 | Schering Ag | Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung, sowie die Verwendung dieser in der Diagnostik |
| US5362478A (en) * | 1993-03-26 | 1994-11-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell |
| US5565215A (en) * | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
| JPH08151335A (ja) * | 1994-09-27 | 1996-06-11 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 超音波造影剤およびその製造方法 |
| DE19510690A1 (de) * | 1995-03-14 | 1996-09-19 | Schering Ag | Polymere Nano- und/oder Mikropartikel, Verfahren zu deren Herstellung, sowie Verwendung in medizinischen Diagnostik und Therapie |
| AU6378096A (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Brown University Research Foundation | Spray dried polymeric microparticles containing imaging agen ts |
| AU1354497A (en) * | 1995-12-21 | 1997-07-14 | Drexel University | Hollow polymer microcapsules and method of producing |
-
1997
- 1997-02-27 DK DK97906791T patent/DK0904113T3/da active
- 1997-02-27 EP EP97906791A patent/EP0904113B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 CZ CZ982812A patent/CZ281298A3/cs unknown
- 1997-02-27 PT PT97906791T patent/PT904113E/pt unknown
- 1997-02-27 HU HU9902897A patent/HU226714B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 NZ NZ331460A patent/NZ331460A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 JP JP53183897A patent/JP3178724B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-27 AU AU21392/97A patent/AU721209B2/en not_active Ceased
- 1997-02-27 DE DE69729088T patent/DE69729088T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 IL IL12607397A patent/IL126073A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-02-27 WO PCT/US1997/003117 patent/WO1997032609A2/en active IP Right Grant
- 1997-02-27 BR BRPI9707936-7A patent/BR9707936B1/pt active IP Right Grant
- 1997-02-27 CA CA002247151A patent/CA2247151C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-27 ES ES97906791T patent/ES2221687T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-02-27 AT AT97906791T patent/ATE266426T1/de active
- 1997-03-04 MY MYPI97000858A patent/MY124549A/en unknown
- 1997-03-05 ID IDP970681A patent/ID17753A/id unknown
- 1997-03-10 TW TW086102918A patent/TWI246426B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-04 NO NO19984089A patent/NO312940B1/no active IP Right Review Request
- 1998-09-22 US US09/158,295 patent/US6132699A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-09-29 HK HK99104237A patent/HK1020428A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY124549A (en) | 2006-06-30 |
| ES2221687T3 (es) | 2005-01-01 |
| HK1020428A1 (en) | 2000-04-20 |
| DK0904113T3 (da) | 2004-08-30 |
| AU2139297A (en) | 1997-09-22 |
| WO1997032609A2 (en) | 1997-09-12 |
| CA2247151C (en) | 2008-05-20 |
| ATE266426T1 (de) | 2004-05-15 |
| NZ331460A (en) | 1998-12-23 |
| IL126073A (en) | 2002-02-10 |
| AU721209B2 (en) | 2000-06-29 |
| WO1997032609A3 (en) | 1998-01-29 |
| ID17753A (id) | 1998-01-22 |
| HUP9902897A3 (en) | 2000-03-28 |
| TWI246426B (en) | 2006-01-01 |
| NO984089L (no) | 1998-09-04 |
| HU226714B1 (en) | 2009-07-28 |
| NO312940B1 (no) | 2002-07-22 |
| PT904113E (pt) | 2004-09-30 |
| EP0904113B1 (en) | 2004-05-12 |
| IL126073A0 (en) | 1999-05-09 |
| CA2247151A1 (en) | 1997-09-12 |
| HUP9902897A2 (hu) | 2000-01-28 |
| DE69729088T2 (de) | 2005-05-12 |
| NO984089D0 (no) | 1998-09-04 |
| EP0904113A2 (en) | 1999-03-31 |
| JP2000501745A (ja) | 2000-02-15 |
| US6132699A (en) | 2000-10-17 |
| BR9707936B1 (pt) | 2010-12-14 |
| JP3178724B2 (ja) | 2001-06-25 |
| BR9707936A (pt) | 2000-01-04 |
| DE69729088D1 (de) | 2004-06-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100477857B1 (ko) | 이미지형성제로사용되는마이크로캡슐화된불소첨가가스 | |
| AU720727B2 (en) | Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents | |
| CZ281298A3 (cs) | Fluorované plyny v mikrokapslích jako zobrazující činidla pro ultrazvukové vyšetření | |
| EP0996470B1 (en) | Method for enhancing the echogenicity and decreasing the attenuation of microencapsulated gases | |
| PL190452B1 (pl) | Sposób zwiększenia echogeniczności mikrocząstek do ultradźwiękowego obrazowania diagnostycznego, kompozycja do ultradźwiękowego obrazowania diagnostycznego i sposób wytwarzania mikrocząstek do ultradźwiękowego obrazowania diagnostycznego |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |