CZ278797A3

CZ278797A3 - Photochemically cross-linked polysaccharide derivatives, process of their preparation and their use as carriers for chromatographic separation of enantiomers

Info

Publication number: CZ278797A3
Application number: CZ972787A
Authority: CZ
Inventors: Eric Francotte
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1995-03-07
Filing date: 1996-02-24
Publication date: 1997-11-12
Also published as: HUP9802744A2; MX9706802A; CA2212057C; JP4201832B2; JP4836897B2; JPH11509875A; PT813546E; NO974092L; AU4941496A; JP2008045131A; DK0813546T3; US6011149A; FI973149A; DE69622381D1; FI973149A0; HUP9802744A3; NO974092D0; FI116840B; EP0813546B1; ES2179935T3

Description

Vynález se týká fotochemicky zesítěných derivátů polysacharidů, které se používají jako nosiče při chromá t o,gr4:Ěic^lémQ dělení enantiomerů.

01500

Dosavadní stav techniky r-3

V DE-A-2 422 365 se popisují polymery vhodné prDToto^ polymeraci, obsahující anhydridové skupiny, které se převádějí mechanicky působením světla na resistentní látky, které jsou vhodné jako ochranné tiskařské prostředky a také pro výrobu ochranných tiskařských šablon pro potiskování desek.

N. R. Bertoniere a j. popisují v J. Appl. Polymer Sci, sv. 15, (1971) 1743 bavlněné tkaniny, které mají jako substituenty estery skořicové kyseliny (cinnamoylové zbytky), které se po ozáření světlem specifické vlnové délky (257,3 nm) nejdříve isomerisují a potom dimerisují na deriváty truxilové a truxinové kyseliny, přičemž fotochemická reakce probíhá převážně na povrchu tkaniny.

Dva US patenty 2 682 481 a 2 682 482 popisují způsoby, kterými se rozpustné sacharidy, zejména deriváty celulosy, které nesou nenasycené funkční skupiny, převedou teplem za použití peroxidového katalysátoru a dimerisací nebo dalším zesítěním na tvarovaný výrobek s nerozpustným povrchem.

E. Yashima a j. v J. Chromatography A, 677 (1994), 11 až 19 popisují 3,5-dimethylfenylkarbamáty celulosy a amylosy, které jsou vázány na specificky zvolená místa silikagelu a

-2které se používají jako chirální stacionární fáze pro HPL chromatografii (vysokotlaká kapalinová chromatografie) . Tyto

3.5- dimethylfenylkarbamáty celulosy a amylosy jsou vázány na 3-aminopropylsilikagel přes 4,4'-difenylmethanisokyanát jako mezičleny. Protože tyto chemicky vázané fáze nejsou poškozovány polárními rozpouštědly, jako je CHC1₃ (chloroform), lze k elučnímu činidlu pro účinné oddělování racemátů a enantiomerů přidávat malá množství CHC1₃.

Y. Okamoto a j. v J. Liquid Chromatography 10, 1613 až 1628 (1987) popisují tris (3,5-dimethylfenylkarbamáty) celulosy a tris(3,5-dichlorfenylkarbamáty) celulosy, které jsou chemicky vázány na 3-aminopropylsilikagel přes difenylmethanisokyanát. V prvním stupni přípravy se nejdříve celulosa váže přes diisokyanát na 3-aminopropylsilikagel. Reakční produkt se potom zpracuje velkým nadbytkem 3,5-dimethylfenylisokyanátu nebo

3.5- dichlorfenylisokyanátu a vzniknou odpovídající karbamáty celulosy.

Optická separační schopnost této chirální stacionární fáze se srovnává se schopností materiálu získaného povlečením silikagelu trifenylkarbamáty celulosy, který umožňuje měnit chirální separační kapacitu stacionární fáze tepelným zpracováním.

Na posteru vystaveném na 5. mezinárodním symposiu On Chiral Discrimination ve Stockholmu, v říjnu 1994, L. Oliveros a j. popisují stacionární fáze sestávající z 3,5-dimethylfenylkarbamátu celulosy, který byl imobilisován na nosiči. Z dat uvedených na tomto posteru není jasné, zda chirální materiál byl imobilisován a zda má zvláštní výhody oproti materiálům známým ze stavu techniky.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou fotochemicky zesítěné deriváty polysacharidů obecných vzorceů IA a IB

-3R-OOC-(NH)-X-(CH₂) m ¹

N-(CH₂)-X-(NH)-COO-R , n m (IA)

R-OOC-(NH)-X-(CH₂) m ·

N-(CH₂)-X-(NH)-COO-R (IB) ve kterých

R je zbytek polysacharidu, ve kterém jsou OH skupiny esterifikovány jako skupiny OR' nebo jsou převedeny na karbamát (urethan),

Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě nižší alkylové skupiny nebo nesubstituované nebo substituované arylové skupiny,

X je přímá vazba nebo fenylenová skupina, m j e 0 nebo 1, a n je 0 nebo celé číslo od 1 do 20.

Vynález se zejména týká fotochemicky zesítěných derivátů polysacharidů obecných vzorců IA a IB, ve kterých

R je zbytek celulosy nebo amylosy, ve kterých jsou OH skupiny esterifikovány jako OR' skupiny nebo jsou převedeny na karbamát (urethan),

R_x a R₂ jsou nezávisle na sobě methylová skupina nebo ethylová skupina nebo nesubstituovaná nebo substituovaná fenylová skupina a

X je přímá vazba nebo fenylenová skupina, m je 0 nebo 1, a

-4n je O nebo celé číslo od 1 do 12.

Obzvláště důležité jsou fotochemicky zesítěné deriváty polysacharidů obecných vzorců IA a IB, ve kterých R je zbytek celulosy, ve které jsou OH skupiny esterifikovány jako OR' skupiny nebo jsou převedeny na karbamát (urethan),

Rx a R₂ jsou nezávisle na sobě methylová skupina a X je přímá vazba nebo fenylenová skupina, m je 0 nebo 1 a n je 0 nebo celé číslo od 1 do 12.

Vynález se týká sloučenin obecných vzorců IA a IB, jak jsou charakterisovány v příkladech.

Zde užívaný výraz nižší zbytek znamená například zbytek obsahující až do 7 včetně, s výhodou do 4 včetně, atomů uhlíku.

Jako polysacharidy lze například uvést celulosu, amylosu, chitosan, dextran, xylan a inulin, které jsou dostupné jako polysacharidy o vysokém stupni čistoty.

Výhodné jsou polysacharidy, které mají stupeň polymerace (počet pyranosových a furanosových kruhů) alespoň 5, zejména výhodně alespoň 10, ale pro zajištění snadného zpracování by neměl být překročen stupeň 1000.

Jako nižší alkylové skupiny lze uvést například alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina nebo butylová skupina, které mohou být také substituovány atomy halogenu, jako je fluor nebo chlor, například trifluormethylová skupina nebo trichlormethylová skupina.

Arylovými skupinami jsou například fenylová nebo naftylová skupina, jako jsou 1-naftyl nebo 2-naftyl, nebo substituovaná fenylová nebo naftylová skupina, jako je fenylová skupina nebo naftylová skupina substituované nižší alkylovou skupinou, halogenovanou nižší alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkanoyloxyskupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou a/nebo nitroskupinou.

-5Arylovou skupinou je výhodně fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná, jak je uvedeno výše, a je to zejména fenyl.

Nižší alkoxyskupinou je například n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina nebo terč.butoxyskupina, s výhodou ethoxyskupina a zejména methoxyskupina.

Nižší alkanoyloxyskupinou je například propionyloxyskupina nebo pivaloyloxyskupina, s výhodou acetyloxyskupina.

Atomem halogenu je například atom chloru nebo fluoru, ale také atom bromu nebo jodu.

Halogenovanou nižší alkylovou skupinou je například 2nebo 3-halogen-nižší alkyl, jako je 2-halogen-nižší alkyl, například 2-halogenpropyl, 3-halogenpropyl nebo 3-halogen-2methylpropyl.

Sloučeniny obecných vzorců IA a IB lze připravit síťováním sloučenin obecného vzorce II

ve kterých

R je polysacharidový zbytek, ve kterém jsou OH skupiny esterifikovány jako skupiny OR' nebo jsou převedeny na karbamát (urethan), a

Ri a R₂, n a m mají významy uvedené u obecných vzorců IA a IB, po jejich předchozí aplikaci jako povlak na nosič nebo po jejich předběžné úpravě ve formě čistého materiálu za použití emulse, (hv) ozařováním, čímž vzniknou sloučeniny obecných vzorců IA a IB.

Síťování se provádí ozařováním za použití ponorné rtuťové lampy. Vhodnými suspendačními činidly jsou například inertní rozpouštědla, například uhlovodíky, jako je hexan nebo nižší

-6alkanoly, jako je methanol, ethanol, propanol nebo isopropanol nebo jejich vodné směsi, nebo etherická rozpouštědla, jako je například diethylether.

Jako nosiče mohou být použity dioxidy křemíku, jako je silikagel, zejména aminosilanisovaný silikagel, ale také oxid hlinitý (alumina), grafit a oxid zirkoničitý (zirkonia).

Polysacharidové sloučeniny obecného vzorce II, kde R je polysacharidový zbytek, ve kterém jsou OH skupiny esterifikovány jako OR' skupiny nebo jsou převedeny na karbamát (urethan), a R_x a R₂, X, man mají významy uvedené u obecných vzorců IA a IB, jsou nové, tvoří součást předloženého vynálezu a lze je připravovat známými způsoby.

Zvláště důležité jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R je zbytek celulosy nebo amylosy, ve které jsou OH skupiny esterifikovány jako skupiny OR' nebo jsou převedeny na karbamát, a R, a R₂ jsou nezávisle na sobe methylová skupina nebo nesubstituovaná nebo substituovaná fenylová skupina a X, m a n mají významy uvedené u obecných vzorců IA a IB.

Specielní důležitost mají sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých R je zbytek celulosy, ve které jsou skupiny OH esterifikovány jako skupiny OR' nebo jsou převedeny na karbamát, a R₃ a R₂ jsou methylové skupiny a X, man mají významy uvedené u obecných vzorců IA a IB.

Sloučeniny obecného vzorce II se připraví následovně: ve sloučeninách obecného vzorce III

O

(III) ve kterém

R₃ je polysacharidový zbytek mající volné OH skupiny, a

-Ί Rj a R₂, X, man mají významy uvedené u obecných vzorců IA a

IB, se esterifikují volné OH skupiny jako skupiny OR' nebo se převedou na karbamát (urethan).

Esterifikace a příprava karbamátu se provádí známým způsobem reakcí s isokyanátem nebo s reaktivním funkčním derivátem karboxylové kyseliny.

Například se esterifikace může provádět nesubstituovanými nebo substituovanými benzoylhalogenidy, zejména benzoylchloridy, odpovídajícími anhydridy karboxylových kyselin nebo také směsí odpovídající ' karboxylové kyseliny a vhodného dehydratačního činidla.

Pro esterifikaci lze použit jakékoliv inertní rozpouštědlo, které nevadí esterifikaci. Výhodně se používá pyridin, ale také chinolin, a obecně se také přidává katalysátor, například terciární amin, jako je 4 -(N,N-dimethylamino)pyridin.

Přípravu karbamátu lze obvykle provádět reakcí s vhodným isokyanátem v přítomnosti vhodného katalysátoru. Jako katalysátory lze použít Lewisovy base, jako jsou terciární aminy, ale také Lewisovy kyseliny, jako je sloučenina cínu. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti terciární base, jako v přítomnosti pyridinu nebo chinolinu, které současně mohou také sloužit jako rozpouštědla, ačkoliv je také výhodné použít terciární basi 4 -(N,N-dimethylamino)pyridin jako urychlovač reakce.

Pro konversi OH skupin na odpovídající OR skupiny esterifikaci nebo přípravou karbamátu se používají zejména nesubstituované nebo substituované benzoylchloridy nebo fenylisokyanáty. Výhodně se používají chlorem nebo methylovou skupinou substituované, zejména mono- nebo di- chlorem a/nebo methylovou skupinou substituované fenylisokyanáty nebo benzoylchloridy, přičemž methylové skupiny mohou být navzájem v meta nebo ortho-poloze.

-8Sloučeniny obecného vzorce III jsou nové a jsou též podstatou tohoto vynálezu.

Zvláště důležité jsou polysacharidové sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R₃ je zbytek celulosy nebo amylosy, které mají volné OH skupiny a R_x a R₂ jsou nezávisle na sobě methylová skupina nebo nesubstituovaná nebo substituovaná fenylová skupina a X, man mají významy uvedené u obecných vzorců IA a IB.

Specielní důležitost mají polysacharidové sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R₃ je zbytek celulosy nebo amylosy, které mají volné OH skupiny a R_x a R₂ jsou methylové skupiny a X, man mají významy uvedené u obecných vzorců IA a IB.

Sloučeniny obecného vzorce III lze připravit převedením na karbamát nebo esterifikací polysacharidů, které mají volné OH skupiny, reakcí s halogenidem imidylkarboxylové kyseliny nebo s isokyanátem obecného vzorce IV

(IV) ve kterém R₁₍ R₂, n a X mají významy uvedené u obecných vzorců IA a IB a Z je isokyanátová skupina (-N=C=O) nebo skupina halogenidu karboxylové kyseliny, zejména chloridu karboxylové kyseliny, popřípadě v přítomnosti katalysátoru. Reakce se provádějí výše popsaným způsobem.

Například reakce s chloridem kyseliny se provádí v přítomnosti basického kondensačního činidla, například s terciární organickou basí, jako je tri-nižší alkylamin, jako triethylamin, nebo s organickou dusíkatou basí, jako je pyridin nebo chinolin, zejména dimethylaminopyridin, při teplotě v

-9rozmezí od 10 do 130 °C, výhodně při teplotě v rozmezí od 20 do 90 °C.

Reakce s imidylisokyanátem obecného vzorce IV se provádí popřípadě také v přítomnosti katalysátoru, například v přítomnosti dibutylcíndilaurátu v suspendačním činidle, například v pyridinu.

Některé sloučeniny obecného vzorce IV, kde Z je skupina chloridu karboxylové kyseliny (-COC1), jsou známé a lze je připravit postupem uvedeným v CH-A-599 153. Ostatní lze připravit analogickým způsobem.

Z odpovídajících chloridů (2,5-dihydro-3,4 -(disubstituovaného)-2,5-dioxopyrrol-l-yl)karboxylové kyseliny obecného vzorce IV lze získat reakcí s vodným roztokem azidu sodného v toluenu v přítomnosti benzyltriethylamoniumchloridu odpovídající isokyanáty obecného vzorce IV.

Fotochemicky zesítěné polysacharidy obecných vzorců IA a IB podle vynálezu jsou překvapivě vhodné jako nosiče v případech, kdy část mobilní fáze je tvořena methylenchloridem (CH₂C1₂), tetrahydrofuranem a chloroformem, a jsou překvapivě mnohem lepší než nosiče dosud známé ze stavu techniky.

Rozdělování enantiomerů s mobilní fází obsahující methylenchlorid nebo tetrahydrofuran nebo dioxan lze překvapivě provádět mnohem výhodněji.

V případě určitých racemátů lze dosáhnout lepších výsledků rozdělení při použití specifických množství methylenchloridu jako mobilní fáze, než u nosičů známých ze stavu techniky. Toto překvapivé zlepšení výsledků rozdělování lze přisoudit použití methylenchloridu.

Fotochemicky zesítěné polysacharidy obecných vzorců IA a IB v upravené formě lze také použít jako čisté polymery pro chromatografické rozdělování enantiomerů.

Různá chromatografická rozdělování enantiomerů jsou popsána a detailněji vysvětlena na konci příkladové části.

-10Následující příklady (včetně přípravy výchozích materiálů a meziproduktů) slouží k bližšímu objasnění předloženého vynálezu.

Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia a tlaky, pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny v pascalech.

Příklady provedení vynálezu

Meziprodukt 1

Příprava (2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrrol-l-yl)acetylchloridu

183,2 g (1 mol) (2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrroll-yl) octové kyseliny se suspenduje v 360 ml toluenu. Roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin za použití odlučovače vody. Během této doby se azeotropicky oddestiluje přibližně 40 ml směsi toluenu a vody. Roztok se potom ochladí na 70 °C a během 90 minut se přidá po kapkách 76,3 ml thionylchloridu. Jakmile ustane vývin plynu (přibližně po 2 hodinách) , zvyšuje se teplota na 90 °C po dobu 2 hodin a potom na 110 °C po dobu 30 minut. Po ochlazení se roztok zahustí. Kapalný zbytek se destiluje a jímá se frakce, která vře při 182 až 184 °C. Výtěžek: 172,5 g (85,5 %) . Elementární analysa:

vypočteno: 46,66 C,	4,00	H, 5,95 N, 23,81 0, 17,58 Cl
nalezeno: 49,42	c,	4,21	H, 6,71 N, 22,93	0, 16,83	Cl
¹H-NMR (CDC1₃) : 2	(s	, ch₃)	, 4,63 (s, CHJ .

Meziprodukt 2

Příprava (2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrrol-l-yl)methylisokyanátu

-11V 750 ml sulfonační baňce se za intensivního míchání ochladí směs vodného azidu sodného (26,3 g v 80 ml vody), 160 ml toluenu a 1,5 ml benzyltriethylamoniumchloridu na přibližně 10 °C. K tomuto roztoku se v průběhu asi 40 minut přidává po kapkách 80,64 g chloridu kyseliny 1. V míchání roztoku se potom pokračuje po dobu 1 hodiny při 15 °C a potom po dobu 1 hodiny při 20 °C. V dělicí nálevce se oddělí organická fáze a promyje se postupně 2N vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se vysuší síranem sodným a přefiltruje se. Filtrát se vnese do 750 ml sulfonační baňky a zahřívá se pomalu na teplotu varu. Var se udržuje tak dlouho, až přestane vývin dusíku. Roztok se potom zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 30 minut a po ochlazení se naleje do baňky s kulatým dnem. Roztok se zahustí na rotačním odpařováku a zbytek se předestiluje za vysokého vakua (6 Pa). Teplota varu: 90 °C. Výtěžek: 64,3 g (89,2 %). Elementární analysa:

vypočteno: 53,33	c,	4,48	H,	15,	55 N, 26,64	0
nalezeno: 53,17	C,	4,51	H,	15,	61 N, 26,80	0
¹H-NMR (CDC1₃) : 2	(s,	, CH₃)	, 4	, 95	(s, CH₂) .

Meziprodukt 3

Příprava chloridu 2 -(2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrrol1-yl)butanové kyseliny

30,1 g 2-(2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrrol-l-yl)butanové kyseliny se suspeduje v 50 ml toluenu. Roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin za použití odlučovače vody. Během této doby se azeotropicky oddestiluje přibližně 50 ml směsi toluenu a vody. Roztok se potom ochladí na 70 °C a během 90 minut se přidá po kapkách 12,4 ml thionylchloridu. Jakmile ustane vývin plynu (přibližně po 2 hodinách) , zvyšuje se teplota na 90 °C po dobu 2 hodin a potom na 110 °C po dobu 30 minut. Po ochlazení se roztok

-12zahustí za použití rotačního odpařováku. Pevný zbytek se isoluje a vysuší se za vysokého vakua. Teplota tání: 68 °C.

Výtěžek: 32,5 g (99,3 %) . Elementární analysa:

vypočteno: 52,30 C, 5,27 H, 6,10 N, 20,90 0, 15,44 Cl nalezeno: 53,60 C, 5,30 H, 6,15 N, 21,33 0, 14,40 Cl ^-NMR (CDC1₃) : 1,93 (kvintet, CH₂) , 1,95 (s, CH₃) , 2,37 (t,

CH₂) , 3,55 (t, CH₂) .

Meziprodukt 4

Příprava 4 -(2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrrol-l-yl)-1propyli sokyanátu

Analogicky podle přípravy meziproduktu 2 se nechá reagovat 37,8 g chloridu kyseliny 3 s 10,9 g azidu sodného (ve 40 ml vody) v přítomnosti 0,7 g benzyltriethylamoniumchloridu v 80 ml toluenu. Po přesmyknutí acylazidu se roztok zahustí a zbytek se destiluje za vysokého vakua (10 Pa). Jímá se frakce vroucí při 88 až 100 °C. Výtěžek: 5,8 g (17 %). Elementární analysa: vypočteno: 57,69 C, 5,81 H, 13,45 N, 23,05 0 nalezeno: 57,47 C, 5,86 H, 13,23 N, 23,21 O ¹H-NMR (CDC1J : 1,84 (kvintet, CH₂) , 1,94 (s, CH₃) , 3,30 (t,

CH₂) , 3,55 (t, CH₂) .

IČ (CDC1₃) : 2240 cm¹ isokyanát a 1890 cm¹ amid.

Meziprodukt 5

Příprava chloridu 2-(2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrroll-yl) hexanové kyseliny

71,5 g 2-(2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrrol-l-yl)hexanové kyseliny se suspenduje ve 150 ml toluenu a roztok se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin za použití odlučovače vody. Během této doby se azeotropicky

-13oddestiluje přibližně 5 ml směsi toluenu a vody. Roztok se potom ochladí na 7 0 °C a během 90 minut se přidá po kapkách

22,5 ml thionylchloridu. Jakmile ustane vývin plynu (přibližně po 2 hodinách) , zvyšuje se teplota na 90 °C po dobu 2 hodin a potom na 110 °C po dobu 30 minut. Po ochlazení se roztok zahustí za použití rotačního odpařováku. Pevný zbytek se isoluje a vysuší se za vysokého vakua. Výtěžek: 70,9 g (92 %). Teplota tání: 43 °C. Výtěžek: 32,5 g (99,3 %) .

H-NMR (CDC1₃) : 1,2 - 1,4 (m, CHJ , 1,45 - 1,75 (m, CH₂) , 1,92 (S, CH₃) , 2,85 (t, CH₂) , 3,45 (t, CH₂) .

Meziprodukt 6

Příprava 5-(2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrrol-1-yl)-1pentylisokyanátu

Analogicky podle přípravy meziproduktu 2 se nechá reagovat

51.5 g chloridu kyseliny 5 s 13,1 g azidu sodného (v 30 ml vody) v přítomnosti 0,4 g benzyltriethylamoniumchloridu v 200 ml toluenu. Po přesmyknutí acylazidu se roztok zahustí za použití rotačního odpařováku a zbytek se destiluje za vysokého vakua (6 Pa). Jímá se frakce vroucí při 123 až 125 °C. Výtěžek:

36.6 g (79 %) . Elementární analysa:

vypočteno: 61,00 C, 6,83 H, 11,86 N, 20,31 0 nalezeno: 61,00 C, 6,88 H, 11,80 N, 20,41 0 ^-NMR (CDC1₃) : 1,2 - 1,35 (m, CH₂) , 1,45 - 1,60 (m, CH₂) , 1,88 (s, CH₃) , 3,23 (t, CH₂) , 3,41 (t, CH₂) .

IČ (CH₂C1₂) : 2250 cm'¹ isokyanát a 1885 cm'¹ amid.

Meziprodukt 7

Příprava chloridu 4 -(2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrrol1-yl)benzoové kyseliny

-1448 g (0,35 mol) 4-aminobenzoové kyseliny se rozpustí v roztoku hydroxidu sodného (14 g NaOH v 3 00 ml vody) . K této směsi se po kapkách za míchání přidává roztok 44,2 g anhydridu kyseliny dimethylmaleinové v 300 ml dimethylacetamidu. Roztok se potom zahřívá na 90 °C a po době 1,3 hodiny se přidá 175 ml vodné kyseliny chlorovodíkové (2N) . Po přidání chlorovodíkové kyseliny se roztok ochladí na teplotu místnosti a míchadlo se vypne. Vzniklý krystalický produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší se ve vakuu při 60 °C. Výtěžek: 73,6 g (85,7 %) .

Teplota tání: 230 až 231 °C. 73,6 g tohoto meziproduktu se suspenduje v 700 ml bezvoděho toluenu. Při teplotě 70 °C se po kapkách přidá 32 ml thionylchloridu. Jakmile ustane vývin plynu (přibližně po 2 hodinách), teplota se zvyšuje na 80 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se roztok zahustí za použití rotačního odpařováku. Pevný zbytek se překrystaluje z toluenu a potom se vysuší při 60 °C. Výtěžek: 88 %. Teplota tání: 199 až 200 °C. ¹H-NMR (CDC1₃) : 2,08 (s, CH₃) , 7,68 (d, fenyl), 8,20 (d, fenyl) .

Meziprodukt 8

Příprava 4-(2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrrol-1-yl)fenylisokyanátu

V 250 ml sulfonační baňce se za intensivního míchání ochladí směs vodného azidu sodného (4,6 g v 14 ml vody), 28 ml toluenu a 0,5 ml benzyltriethylamoniumchloridu na přibližně 0 °C. K tomuto roztoku se v průběhu asi 40 minut přidává 18,5 g chloridu kyseliny 7. V míchání roztoku se pokračuje po dobu 1 hodiny při teplotě 50 °C a potom po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. K roztoku se přidá 150 ml ethylacetátu a směs se zředí v dělicí nálevce 600 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Organická fáze se oddělí, promyje třikrát vždy 200 ml vody, vysuší se síranem sodným a přefiltruje se. Filtrát se naleje do 2 litrové baňky s kulatým dnem a zahustí se při 35 °C přibližně

-15na 600 ml za použití rotačního odpařováku. Roztok se zahřívá pomalu na teplotu přibližně 60 až 70 °C a tato teplota se udržuje tak dlouho, až přestane vývin dusíku (přibližně 1 hodinu). Ethylacetát se oddestiluje a zbytek se suší při 130 °C po dobu 1 hodiny za použití vodní vývěvy. Světle žlutý pevný zbytek se použije dále bez čištění. Výtěžek: 16,8 g (98 %) .

Elementární analysa:

vypočteno: 64,46 C, 4,16 H, 11,56 N, 19,81 O nalezeno: 64,45 C, 4,23 H, 11,75 N, 19,66 O 'H-NMR (CDC1₃) : 2,07 (s, CH₃) , 7,2 - 7,4 (m, fenyl) .

Meziprodukt 9

Příprava chloridu 4- [ (2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrrol1-yl)methyl]benzoové kyseliny

100 g (0,66 mol) 4 -(aminomethyl)benzoové kyseliny se rozpustí v roztoku hydroxidu sodného (26,4 g NaOH v 300 ml vody). K tomuto roztoku se za míchání po kapkách přidává roztok

83,3 g anhydridu kyseliny dimethylmaleinové v 500 ml dimethylacetamidu. Reakční roztok se potom zahřívá na 90 °C a po době 1,5 hodiny se přidá 330 ml vodné kyseliny chlorovodíkové (2N). Po přidání kyseliny chlorovodíkové se roztok ochladí na teplotu místnosti a míchadlo se vypne. Vysrážený krystalický produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší se ve vakuu při 60 °C. Výtěžek: 155 g (90 %) . Teplota tání: 182 až 183 °C. 120 g tohoto meziproduktu se suspenduje v 1000 ml bezvodého toluenu. Při teplotě 70 °C se po kapkách přidává 50 ml thionylchloridu. Jakmile ustane vývin plynu (přibližně po 2 hodinách), teplota se zvyšuje na 80 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se roztok zahustí. Pevný zbytek se překrystaluje z toluenu a potom se suší při 60 °C. Výtěžek: 155 g (80 %). Teplota tání: 98 až 99 °C.

-16H-NMR (CDC1₃) : 1,98 (s, CH₃) , 4,72 (s, CH₂) , 7,45 (d, fenyl),

8,06 (d, fenyl).

Meziprodukt 10

Reakce celulosy s (2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrrol-lyl)acetylchloridem

10,4 g celulosy (Serva HL, z vyzrněné bavlny) se suší po dobu 4,5 hodiny v baňce při teplotě lázně 125 °C za proplachování dusíkem (po vysušení 9,6 g). Potom se při teplotě místnosti přidá 70 ml pyridinu, 21 ml triethylaminu, 0,2 g dimethylaminopyridinu a 1,81 g meziproduktu 1. Suspense se míchá při teplotě 90 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení se k suspensi přidá 850 ml methanolu, suspense se přefiltruje a promyje methanolem. Zbytek se znovu suspenduje v 200 ml methanolu, míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti, přefiltruje se a promyje methanolem. Výtěžek: 10,3 g. Elementární analysa: nalezeno: 42,51 C, 6,49 H, <0,30 N, 51,10 O.

Meziprodukt 11

Reakce rozložené celulosy s (2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrrol-1-yl)acetylchloridem

10,2 g rozložené celulosy (stupeň polymerace přibližně 30) se suší po dobu 6 hodin v baňce při teplotě lázně 125 °C za proplachování dusíkem (po vysušení 9,7 g). Potom se při teplotě místnosti přidá 60 ml pyridinu, 21 ml triethylaminu, 0,2 g dimethylaminopyridinu a 1,81 g meziproduktu 1. Suspense se míchá při teplotě 90 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení se přidá 1000 ml methanolu a suspense se přefiltruje a promyje methanolem. Zbytek se znovu suspenduje v 200 ml methanolu,

-17míchá se při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, přefiltruje se a promyje methanolem. Výtěžek: 10,3 g. Elementární analysa: nalezeno: 40,91 C, 6,66 H, 0,49 N, 52,10 0.

Meziprodukt 12

Reakce celulosy s chloridem 4-(2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrrol-l-yl)benzoové kyseliny

Analogicky podle přípravy meziproduktu 10 se 10,4 g celulosy nechá reagovat s '2,4 g benzoylchloridového derivátu 7. Výtěžek po zpracování: 10,4 g. Elementární analysa:

nalezeno: 43,03 C, 6,48 H, 0,34 N, 50,01 O.

Meziprodukt 13

Reakce rozložené celulosy s chloridem 4 -(2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrrol-l-yl)benzoové kyseliny g rozložené celulosy (stupeň polymerace přibližně 30) se suspenduje v 90 ml pyridinu. K této směsi se přidá 1,6 g chloridu (2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrrol-l-yl)benzoové kyseliny 7 a 10 mg dimethylaminopyridinu jako katalysátoru. Potom se za kontinuálního míchání po kapkách přidává 30 ml triethylaminu. Roztok se míchá při teplotě 90 °C po dobu 20 hodin. Po ochlazení se vzniklá suspense naleje do 300 ml ethanolu a přefiltruje se. Bílý produkt se dvakrát suspenduje v methylenchloridu, přefiltruje se, promyje a vysuší se ve vakuu. Výtěžek : 1 g. Obsah dusíku: 1,27. Obsah dusíku je shodný se stupněm substituce 0,19 na jednotku glukosy.

Meziprodukt 14

-18Reakce celulosy s chloridem 4[(2,5-dihydro-3,4-dimethyl~2,5-dioxopyrrol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny

Analogicky podle přípravy meziproduktu 10 se 10,4 g celulosy nechá reagovat s 2,5 g benzoylchloridového derivátu 9. Výtěžek po zpracování: 12 g. Elementární analysa:

nalezeno: 45,56 C, 6,39 H, 0,73 N, 48,02 0.

Meziprodukt 15

Reakce rozložené celulosy' s chloridem 4[(2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrrol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny g rozložené celulosy (stupeň polymerace přibližně 30) se suspendují ve 120 ml pyridinu. K této směsi se přidá 7,7 g chloridu 4-[(2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrrol-l-yl)methyl]benzoové kyseliny 9 a 10 mg dimethylaminopyridinu jako katalysátoru. Potom se za kontinuálního míchání po kapkách přidává 15 ml triethylaminu. Roztok se míchá při teplotě 80 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení se vzniklá suspense naleje do 300 ml methanolu a přefiltruje se. Bílý produkt se dvakrát suspenduje v methylenchloridu, přefiltruje se, promyje a vysuší se ve vakuu. Výtěžek : 2,7 g. Elementární analysa: 51,07 C,

5,89 H, 2,03 N, 40,88 0. Obsah dusíku je shodný se stupněm substituce 0,36 na jednotku glukosy.

Meziprodukt 16

Reakce celulosy s (2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrrol-lyl) methylisokyanátem

10,4 g celulosy (Serva HL, z vyzrněné bavlny) se suší po dobu 4,5 hodiny v baňce při teplotě lázně 125 °C za proplachováni dusíkem (po vysušení 9,6 g). Potom se přidá 60 ml

-19pyridinu, 1,62 g isokyanátového derivátu 2 a 0,2 ml dibutylcíndilaurátu. Suspense se míchá při teplotě 125 °C po dobu 21 hodiny. Po ochlazení se k suspensi přidá 200 ml methanolu a suspense se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a přefiltruje se. Pevný zbytek se promyje methanolem a vysuší se za vysokého vakua. Výtěžek: 10,7 g. Elementární analysa: nalezeno: 43,07 C, 6,21 H, 1,06 N, 49,88 0.

Meziprodukt 17

Reakce rozložené celulosy’ s (2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrrol-1-yl)methylisokyanátem

5,1 g rozložené celulosy (stupeň polymerace přibližně 30) se suší po dobu 4,5 hodiny v baňce při teplotě lázně 125 °C za proplachováni dusíkem (po vysušení 4,7g). Potom se přidá 30 ml pyridinu, 0,72 g isokyanátového derivátu 2 a 0,1 ml dibutylcíndilaurátu. Suspense se míchá při teplotě 125 °C po dobu 21 hodin. Po ochlazení se k suspensi přidá 200 ml methanolu a suspense se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a přefiltruje se. Pevný zbytek se promyje methanolem a vysuší se za vysokého vakua. Výtěžek: 5,2 g. Elementární analysa: nalezeno: 42,09 C, 6,38 H, 0,90 N, 50,64 O.

Meziprodukt 18

Reakce celulosy s 4-(2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrrol1-yl)-1-propylisokyanátem

Analogicky podle přípravy meziproduktu 17 se 10,4 g celulosy nechá reagovat s 1,9 g isokyanátového derivátu 4. Výtěžek po zpracování: 11,1 g. Elementární analysa:

nalezeno: 42,96 C, 6,44 H, 1,14 N, 49,16 0.

-20Meziprodukt 19

Reakce celulosy s 5-(2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrrol1-yl)-1-pentylisokyanátem

Analogicky podle přípravy meziproduktu 17 se 10,4 g celulosy nechá reagovat s 2,13 g isokyanátového derivátu 6. Výtěžek po zpracování: 11,5 g. Elementární analysa:

nalezeno: 44,30 C, 6,44 H, 1,59 N, 47,24 O.

Meziprodukt 20

Reakce celulosy s 4-(2,5-dihydro-3,4-dimethyl-2,5-dioxopyrroll-yl) fenylisokyanátem

Analogicky podle přípravy meziproduktu 17 se 10,4 g celulosy nechá reagovat s 2,3 g isokyanátového derivátu 8. Výtěžek po zpracování: 11,5 g. Elementární analysa:

nalezeno: 44,81 C, 6,03 H, 1,30 N 48,06 O.

Příklad 1

2,57 g meziproduktu 10 se suší v baňce s kulatým dnem při teplotě lázně 120 °C za proplachování dusíkem po dobu 3 hodin. Potom se přidá 40 ml pyridinu, 0,1 ml dibutylcíndilaurátu a 7,6 g 3,5-dimethylfenylisokyanátu. Roztok se míchá při teplotě 110 °C po dobu 25 hodin. Po ochlazení na 60 °C se přidá 350 ml methanolu. Vzniklá suspense se přefiltruje a filtrační koláč se promyje methanolem. Surový produkt se rozpustí ve 200 ml methylenchloridu a roztok se přefiltruje. Produkt se vysráží 700 ml methanolu. Sraženina se odfiltruje a promyje methanolem. Výtěžek: 7,6 g. Elementární analysa:

nalezeno: 63,20 C, 6,33 H, 6,83 N, 23,27 0.

-21Povlékání: 0,63 g tohoto produktu se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu. Roztok se rozdělí na tři díly. 2,5 g aminosilanisovaného oxidu křemičitého (Nucleosil-4000, velikost částic 7 mm, Macherey-Nagel) se postupně smísí s těmito třemi díly, přičemž po každé následuje zahušťování na rotační odparce. Po vysušení ve vakuu se isoluje 3,1 g produktu. Síťování: 3 g tohoto materiálu se suspenduje v 220 ml hexanu (směs isomerů) a míchá se. Suspense se ozařuje ponornou rtuťovou lampou (Philips, HPK-125 Watt) po dobu 16 hodin. Suspense se přefiltruje a filtrační koláč se promyje hexanem a vysuší se. Výtěžek: 2,9 g. Tento produkt se extrahuje methylenchloridem v Soxhletově přístroji po dobu 16 hodin. Nerozpustný zbytek se suspenduje v přibližně 30 ml methylenchloridu a přidá se 300 ml hexanu (rychlost přidávání: 1,2 ml/min). Produkt se odfiltruje a promyje hexanem.

Plnění kolony: 2,5 g vzniklého materiálu se uvede do suspense s 25 ml směsi hexanu a 2-propanolu (90:10, obj . %) a plní se do ocelové kolony (25 cm x 0,4 cm) za tlaku 10 MPa za použití suspensní metody.

Příklad 2

2,67 g meziproduktu 16 se suší v baňce s kulatým dnem při teplotě lázně 120 °C za proplachování dusíkem po dobu 3 hodin. Potom se přidá 40 ml pyridinu, 0,1 ml dibutylcíndilaurátu a 7,6 g 3,5-dimethylfenylisokyanátu. Roztok se míchá při teplotě 110 °C po dobu 25 hodin. Po ochlazení na 60 °C se přidá 350 ml methanolu. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje methanolem. Surový produkt se dvakrát čistí rozpuštěním ve 150 ml methylenchloridu a vysráží se 600 ml methanolu. Sraženina se vždy odfiltruje a promyje methanolem. Výtěžek: 7,4 g (produkt 21). Elementární analysa:

nalezeno: 63,85 C, 6,27 H, 6,98 N, 22,63 0.

-22Povlékání: 0,63 g tohoto produktu se rozpustí v 15 ml tetrahydrofuranu. Roztok se rozdělí na tři díly. 2,5 g aminosilanisovaného oxidu křemičitého (Nucleosil-4000, velikost částic 7 mm, Macherey-Nagel) se postupně smísí s těmito třemi díly, přičemž po každé následuje zahušťování na rotační odparce. Po vysušení ve vakuu se isoluje 3,1 g produktu. Síťování: 3 g tohoto materiálu se suspenduje v 220 ml hexanu (směs isomerů) a míchá se. Suspense se ozařuje ponornou rtuťovou lampou (Philips, HPK-125 Watt) po dobu 16 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje hexanem a vysuší. Výtěžek: 2,9 g. Tento produkt se extrahuje methylenchloridem v Soxhletově přístroji po dobu 16 hodin. Nerozpustný zbytek se suspenduje v přibližně 30 ml methylenchloridu a přidá se 300 ml hexanu (rychlost přidávání: 1,2 ml/min). Produkt se odfiltruje a promyje hexanem.

Plnění kolony: 2,5 g vzniklého materiálu se uvede do suspense s 25 ml směsi hexanu a 2-propanolu (90:10, obj. %) a plní se do ocelové kolony (25 cm x 0,4 cm) za tlaku 10 MPa za použití suspensní metody.

Příklad 3

Analogicky podle příkladu 2 se 2,6 g meziproduktu 17 nechá reagovat s 7,4 g 3,5-dimethylfenylisokyanátu v 35 ml pyridinu a vyčistí se. Výtěžek: 7,4 g. Elementární analysa:

nalezeno: 63,94 C, 6,31 H, 6,90 N, 22,51 0. Povlékání se provádí analogicky za použití 1,04 g tohoto produktu a 4 g aminosilanisovaného oxidu křemičitého s 24 ml tetrahydrofuranu (3 dávky). Výtěžek: 5 g. Síťováním 3 g tohoto materiálu se získá 2,9 g chirální stacionární fáze, která se extrahuje methylenchloridem a promyje hexanem (analogicky podle příkladu

2). Plnění kolony se provádí podle příkladu 2.

-23Příklad 4

Analogicky podle příkladu 2 se 1,85 g meziproduktu 18 nechá reagovat s 5,9 g 3,5-dimethylf enylisokyanátu v 30 ml pyridinu a vyčistí se. Výtěžek: 5 g. Elementární analysa: nalezeno: 64,26 C, 6,29 H, 7,09 N, 22,26 O. Povlékání se provádí analogicky za použití 0,63 g tohoto produktu a 2,5 g aminosilanisovaného oxidu křemičitého s 15 ml tetrahydrofuranu (3 dávky). Výtěžek: 3,1 g. Síťováním 3 g tohoto materiálu se získá 2,9 g chirální stacionární fáze, která se extrahuje methylenchloridem a promyje hexanem (analogicky podle příkladu 2). Plnění kolony se provádí podle příkladu 2.

Příklad 5

Analogicky podle příkladu 2 se 1,9 g meziproduktu 19 nechá reagovat s 5,9 g 3,5-dimethylfenylisokyanátu v 30 ml pyridinu a vyčistí se. Výtěžek: 5 g. Elementární analysa:

nalezeno: 63,50 C, 6,27 H, 7,14 N, 22,91 O. Povlékání se provádí analogicky za použití 0,63 g tohoto produktu a 2,5 g aminosilanisovaného oxidu křemičitého s 15 ml tetrahydrofuranu (3 dávky) . Výtěžek: 3,1 g. Síťováním 3 g tohoto materiálu se získají 3 g chirální stacionární fáze, která se extrahuje methylenchloridem a promyje hexanem (analogicky podle příkladu 2). Plnění kolony se provádí podle příkladu 2.

Příklad 6

Analogicky podle příkladu 2 se 2,6 g meziproduktu 12 nechá reagovat s 7,6 g 3,5-dimethylfenylisokyanátu v 40 ml pyridinu a vyčistí se. Výtěžek: 6,9 g. Elementární analysa:

nalezeno: 63,07 C, 6,46 H, 6,79 N, 23,30 O. Povlékání se provádí analogicky za použití 0,63 g tohoto produktu a 2,5 g aminosilanisovaného oxidu křemičitého s 15 ml tetrahydrofuranu

-24(3 dávky) . Výtěžek: 3,1 g. Síťováním 3 g tohoto materiálu se získají 3 g chirální stacionární fáze, která se extrahuje methylenchloridem a promyje hexanem (analogicky podle příkladu 2). Plnění kolony se provádí podle příkladu 2.

Příklad 7

Analogicky podle příkladu 2 se 1,9 g meziproduktu 14 nechá reagovat s 5,9 g 3,5-dimethylfenylisokyanátu v 30 ml pyridinu a vyčistí se. Výtěžek: 5,4 g. Elementární analysa:

nalezeno: 64,02 C, 6,23 H, 6,63 N, 23,11 O. Povlékání se provádí analogicky za použití 0,64 g tohoto produktu a 2,5 g aminosilanisovaného oxidu křemičitého s 15 ml tetrahydrofuranu (3 dávky). Výtěžek: 3,1 g. Síťováním 3,0 g tohoto materiálu se získá 3,0 g chirální stacionární fáze, která se extrahuje methylenchloridem a promyje hexanem (analogicky podle příkladu 2). Plnění kolony se provádí podle příkladu 2.

Příklad 8

Analogicky podle příkladu 2 se 1,8 g meziproduktu 20 nechá reagovat s 5,9 g 3,5-dimethylfenylisokyanátu v 30 ml pyridinu a vyčistí se. Výtěžek: 5,0 g (produkt 22). Elementární analysa: nalezeno: 63,96 C, 6,15 H, 6,86 N, 23,07 O. Povlékání se provádí analogicky za použití 1 g tohoto produktu a 4,0 g aminosilanisovaného oxidu křemičitého s 24 ml tetrahydrofuranu (3 dávky). Výtěžek: 4,8 g. Síťováním 4,5 g tohoto materiálu se získá 4,3 g chirální stacionární fáze, která se extrahuje methylenchloridem a promyje hexanem (analogicky podle příkladu 2). Plnění kolony se provádí podle příkladu 2.

Příklad 9

-254,0 g produktu 21 z příkladu 2 se zvlhčí 15 ml methanolu. Přidá se roztok 12,8 g N-fenyl-1-heptylkarbamátu v 105 ml methylenchloridu. Roztok se míchá, až je celulosový derivát úplně rozpuštěn a potom se k tomuto roztoku v průběhu 2,5 hodiny při teplotě místnosti a za intensivního míchání (500 otáček za minutu) přidává po kapkách 96 ml 5% roztoku polyvinylalkoholu (Serva, molekulová hmotnost asi 90 000) . Roztok se potom pomalu zahřívá na 42 °C a methylenchlorid se oddestiluje (asi 2 hodiny). Po ochlazení se zbytek odfiltruje, promyje po částech 500 ml vody a nakonec se promyje ještě 200 ml methanolu, míchá se a odfiltruje se. Produkt se potom suší při teplotě místnosti. Výtěžek: 3,7 g. Materiál sestává z kulatých částic, jejichž velikost je od 20 do 30 pm. Specifický povrch podle BET: 2,6 m²/g.

Síťování: 5,2 g tohoto materiálu se suspeduje v 300 ml hexanu (isomerní směs) a míchá se při 350 otáčkách za minutu. Suspense se ozařuje ponornou rtuťovou lampou (Philips, HPK-125 Watt) po dobu 16 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje hexanem a vysuší se. Výtěžek: 5,2 g.

3,9 g tohoto produktu se extrahuje v Soxhletově přístroji methylenchloridem po dobu 17 hodin. Nerozpustný zbytek se suspenduje v přibližně 40 ml methylenchloridu a přidá se 200 ml hexanu (rychlost přidávání: 1 ml/min). Produkt se odfiltruje a promyje postupně 100 ml hexanu, 400 ml vody, 50 ml ethanolu a 200 ml hexanu. Výtěžek: 3,5 g.

Plnění kolony: 2,5 g vzniklého materiálu se uvede do suspense v 25 ml směsi hexanu a 2-propanolu (85:15, obj. %) a plní se suspensní metodou do ocelové kolony (25 cm x 0,4 cm) rychlostí 2 ml/min po dobu 3 hodin.

Příklad 10

Analogicky podle příkladu 9 se 10 g produktu 22 (příklad 8) zvlhčí 38 ml methanolu a přidá se roztok 32 g N-fenyl-1-26heptylkarbamátu v 262 ml methylenchloridu. Po oddestilování methylenchloridu se pevný zbytek zpracuje a isoluje se 9,5 g produktu. Výtěžek: 95 %. Tento materiál je tvořen kulovými částicemi, jejichž velikost je od 20 do 30 μπι. Specifický povrch podle BET: 2,1 m²/g.

Síťování: Analogicky podle příkladu 9 se 3,5 g isolovaného materiálu suspenduje v 250 ml hexanu a ozařuje se rtuťovou lampou po dobu 24 hodin. Po zpracování se isoluje 3,4 g zesítěného materiálu. Analogicky podle příkladu 9 se tento produkt suspenduje v přibližně 30 ml methylenchloridu, zpracuje se 300 ml hexanu a promyje se. Výtěžek: 3,2 g.

Plnění kolony: 2,5 g vzniklého materiálu se uvede do suspense v 25 ml směsi hexanu a 2-propanolu (90:10, obj . %) a plní se suspensní metodou do ocelové kolony (25 cm x 0,4 cm) rychlostí 2 ml/min po dobu 3 hodin.

Příklad 11

Analogicky podle příkladu 2 se 1,8 g meziproduktu 16 nechá reagovat s 4,8 g fenylisokyanátu v 30 ml pyridinu a vyčistí se. Výtěžek: 3,5 g. Elementární analysa:

nalezeno: 59,46 C, 5,09 H, 7,73 N, 27,42 0. Povlékání se provádí analogicky za použití 0,64 g tohoto produktu a 2,5 g aminosilanisovaného oxidu křemičitého s 15 ml tetrahydrofuranu (3 dávky). Výtěžek: 3,1 g. Síťováním 3,0 g tohoto materiálu se získá 3,0 g chirální stacionární fáze, která se extrahuje methylenchloridem a promyje hexanem (analogicky podle příkladu 2). Plnění kolony se provádí podle příkladu 2.

Příklad 12

Analogicky podle příkladu 2 se 1,8 g meziproduktu 16 nechá reagovat s 5,3 g fenylisokyanátu v 30 ml pyridinu a vyčistí se. Výtěžek: 4,0 g. Elementární analysa:

-27nalezeno: 60,99 C, 5,77 H, 7,36 N, 25,23 0. Povlékání se provádí analogicky za použití 0,64 g tohoto produktu a 2,5 g aminosilanisovaného oxidu křemičitého s 15 ml tetrahydrofuranu (3 dávky). Výtěžek: 3,1 g. Síťováním 3,0 g tohoto materiálu se získá 3,0 g chirální stacionární fáze, která se extrahuje methylenchloridem a promyje hexanem (analogicky podle příkladu 2). Plnění kolony se provádí podle příkladu 2.

Příklad 13

Analogicky podle příkladu 2 se 1,7 g meziproduktu 12 nechá reagovat s 5,3 g 4-methylfenylisokyanátu v 30 ml pyridinu a vyčistí se. Výtěžek: 4,2 g. Elementární analysa:

nalezeno: 61,42 C, 5,77 H, 7,10 N, 22,17 0. Povlékání se provádí analogicky za použití 0,64 g tohoto produktu a 2,5 g aminosilanisovaného oxidu křemičitého s 15 ml tetrahydrofuranu (3 dávky). Výtěžek: 3,1 g. Síťováním 3,0 g tohoto materiálu se získá 3,0 g chirální stacionární fáze, která se extrahuje methylenchloridem a promyje hexanem (analogicky podle příkladu 2). Plnění kolony se provádí podle příkladu 2.

Příklad 14

Analogicky podle příkladu 2 se 1,8 g meziproduktu 20 nechá reagovat s 5,3 g 4-methylfenylisokyanátu v 30 ml pyridinu a vyčistí se. Výtěžek: 5,0 g. Povlékání se provádí analogicky za použití 0,65 g tohoto produktu a 2,5 g aminosilanisovaného oxidu křemičitého s 15 ml tetrahydrofuranu (3 dávky). Výtěžek: 3,1 g. Elementární analysa: nalezeno: 61,21 C, 5,74 H 7,28 N, 25,40 O. Síťováním 3,0 g tohoto materiálu se získá 3,0 g chirální stacionární fáze, která se extrahuje methylenchloridem a promyje hexanem (analogicky podle příkladu 2). Plnění kolony se provádí podle příkladu 2.

-28Příklad 15

Analogicky podle příkladu 2 se 1,67 g meziproduktu 16 nechá reagovat s 5,3 g 3,5-dimethylf enyl i sokyaná tu v 30 ml pyridinu a vyčistí se. Výtěžek: 5 g. Elementární analysa: nalezeno: 63,35 C, 6,13 H, 6,72 N, 23,45 O. Povlékání se provádí analogicky za použití 0,63 g tohoto produktu a 2,5 g aminosilanisovaného oxidu křemičitého s 15 ml tetrahydrofuranu (3 dávky). Výtěžek: 3,1 g. Síťováním 3,0 g tohoto materiálu se získá 3,0 g chirální stacionární fáze, která se extrahuje methylenchloridem a promyje hexanem (analogicky podle příkladu 2). Plnění kolony se provádí podle příkladu 2.

Příklad 16

Analogicky podle příkladu 2 se 1 g meziproduktu 20 nechá reagovat s 3,5 g 3,4-dimethylfenylisokyanátu v 30 ml pyridinu a vyčistí se. Výtěžek: 3,0 g. Povlékání se provádí analogicky za použití 0,64 g tohoto produktu a 2,5 g aminosilanisovaného oxidu křemičitého s 15 ml tetrahydrofuranu (3 dávky). Výtěžek: 3,0 g. Síťováním 3,0 g tohoto materiálu se získá 3,0 g chirální stacionární fáze, která se extrahuje methylenchloridem a promyje hexanem (analogicky podle příkladu 2). Plnění kolony se provádí podle příkladu 2.

Příklad 17

Analogicky podle příkladu 2 se 1,5 g meziproduktu 16 nechá reagovat s 6,1 g 4-chlorfenylisokyanátu v 30 ml pyridinu a vyčistí se. Výtěžek: 4,4 g. Elementární analysa:

nalezeno: 50,85 C, 3,71 H, 6,94 N, 21,70 0 16,95 Cl. Povlékání se provádí analogicky za použití 0,64 g tohoto produktu a 2,5 g aminosilanisovaného oxidu křemičitého s 15 ml tetrahydrofuranu (3 dávky) . Výtěžek: 3,1 g. Síťováním 3 g tohoto materiálu se

-29získají 3 g chirální stacionární fáze, která se extrahuje methylenchloridem a promyje hexanem (analogicky podle příkladu 2). Plnění kolony se provádí podle příkladu 2.

Příklad 18 g meziproduktu 13 se suspenduje ve směsi 40 ml pyridinu a 12 ml triethylaminu v přítomnosti 10 mg 4-dimethylaminopyridinu. K této suspensi se přidá 7,5 ml chloridu 4-methylbenzoové kyseliny a směs se míchá v atmosféře dusíku při teplotě 90 °C po dobu 23 hodin. Po ochlazení se roztok naleje do 200 ml methanolu a sraženina se odfiltruje. Zbytek na filtru se postupně dvakrát rozpustí v methylenchloridu, přefiltruje se a vysráží se v methanolu. Po vysušení ve vakuu se isoluje 1,9 g produktu.

Povlékání: 3,0 g aminosilanisovaného oxidu křemičitého (Nucleosil-4000, velikost částic 7 mm, Macherey-Nagel) se suspenduje v roztoku 1,0 g tohoto produktu v 67 ml methylenchloridu. K suspensi se přidá 400 ml hexanu, a to za míchání rychlostí 1 ml/min. Suspense se přefiltruje a vysuší ve vakuu. Výtěžek: 3,9 g.

Síťování: 3,5 g tohoto materiálu se suspenduje v 300 ml směsi vody a methanolu (3:1, obj. %) a míchá se při 400 otáčkách za minutu. Suspense se ozařuje ponornou rtuťovou lampou (Philips, HPK-125 Watt) po dobu 20 hodin. Sraženina se odfiltruje, promyje hexanem a vysuší se. Výtěžek: 3,5 g.

Tento produkt se extrahuje methylenchlridem v Soxhletově přístroji po dobu 16 hodin. Nerozpustný zbytek se suspenduje v přibližně 30 ml methylenchloridu a přidává se 180 ml hexanu rychlostí 1 ml/min. Produkt se odfiltruje a promyje hexanem. Plnění kolony: 3,2 g vzniklého materiálu se uvede do suspense v 25 ml směsi hexanu a 2-propanolu (90:10, obj. %) a plní se suspensní metodou do ocelové kolony (25 cm x 0,4 cm) rychlostí 2 ml/min po dobu 3 hodin.

-30Příklad 19

2,7 g meziproduktu 15 se suspenduje ve směsi 86 ml pyridinu a 22 ml triethylaminu v přítomnosti 10 mg 4-dimethylaminopyridinu. K této suspensi se přidá 20 ml chloridu 4-methylbenzoové kyseliny a směs se míchá v atmosféře dusíku při teplotě 60 °C po dobu 42 hodin. Po ochlazení se roztok naleje do 200 ml methanolu a sraženina se odfiltruje. Zbytek na filtru se postupně dvakrát rozpustí v methylenchloridu, přefiltruje se a vysráží se v methanolu. Po vysušení ve vakuu se isoluje 4,6 g produktu, infračervené spektrum již nevykazuje volné hydroxyskupiny. Povlékání, síťování, extrakce a plnění kolony se provádí analogicky podle příkladu 18.

Testování chirálních stacionárních fází:

Fáze z příkladů 1 až 17 se testují s racemickými struturami 1 až 10 (uvedenými dále) a s různými mobilními fázemi (tabulka 1).

Fáze z příkladů 18 a 19 se testují s racemickými strukturami 2 až 5 a 11 až 15 a s různými mobilními fázemi (tabulka 2).

Vysokotlaká kapalinová chromatografie se provádí za použití systému Shimadzu LC-6A s průtokovou rychlostí 0,7 ml/min a při teplotě místnosti. Detekce se provádí pomocí UV spektroskopie a polarimetrie (Perkin Elmer 241 LC) . Separační faktor a se stanoví jako měrná hodnota.

a = k'₂/kV = (t₂-t₀) / (t_x-t₀) , kde k'₂a k\ jsou kapacitní faktory enantiomerů eluovaných jako druhé nebo první a t₂ a tj jsou jejich retenční časy t₀ je eluční čas pro triterc.butylbenzen (sloučenina, která se nezadržuje).

Tabulka t—· ι

	Ό >^< Η-¹ C0	př. 18
				XJ

		2
		ro
	1

	ο
				b
	Η	H		OJ
		-		0
	tu	NJ		fD
Η	CD	00	tu	má

				rt
Η	Η
*.	*»	*·
tu	CD	CD
Η	-J	<!	CD
Η	tu	to
CO	o	o
ω	σ	σ	4*
Η	Η	Η»
03	cn	cn
4>	J	O	σ
tu		l·-¹
ο	tu	to	H
4»	03	03	H
Η	(-*	t->
CD	-J	U	I-¹
Η	H	Η»	tu
	03	03
tu	-	-
*	O	O	H
	tO	to	CD
Η*
*	H	I—¹
Η	*	-	H
03	CD	CD	4>
Η	H	l·-¹
Η	CD	CD	H
Η	•u	u	σ
η	tr	tr		3
κ	ri>	fD		O
Ν) η	x	X		σ
OJ	OJ		P-
Η¹ μ	b	b		Η-¹
			b
b* <t> χ	tO	to		H\
Ό			rti
0)	b	b		ÍD\
to	O	0		N
	Ό	Ό		Π)
tO	OJ	OJ
I	b	b
Ό	0	0
Η!	I—¹	J—¹
0
Ό	co	co
0)	··	··
b	H	I-¹
0
l·-¹
Η
σι
00
σ
tu

σ

Tabulka

-34Racemické struktury

Claims

1. Fotochemicky zesítěný polysacharidový derivát obecného vzorce IA nebo IB klk (IA)

R-OOC-(NH)-X-(CH₂)-N

O R₂ ^2

N-(CH₂)_n-X-(NH)43OO-R

R-OOC-(NH)-X-(CH₂)-N m \ o r₂ r₃

N-(CH₂)-X-(NH)-COO-R (IB) ve kterých

Rj a R₂ jsou nezávisle na sobě nižší alkylové skupiny nebo nesubstituované nebo substituované arylové skupiny,

X je přímá vazba nebo fenylenová skupina, m je 0 nebo 1, a n je 0 nebo celé číslo od 1 do 20.

2. Fotochemicky zesítěný polysacharidový derivát obecného vzorce IA nebo IB, ve kterých

36R_x a R₂ jsou nezávisle na sobě methylová skupina nebo ethylová skupina nebo nesubstituovaná nebo substituovaná fenylová skupina a

X je přímá vazba nebo fenylenová skupina, m je 0 nebo 1, a n je 0 nebo celé číslo od 1 do 12.

3. Fotochemicky zesítěný polysacharidový derivát obecného vzorce IA nebo IB, ve kterých

R je zbytek celulosy, ve které jsou OH skupiny esterifikovány jako OR' skupiny nebo jsou převedeny na karbamát (urethan),

Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě methylová skupina a

X je přímá vazba nebo fenylenová skupina, m je 0 nebo 1 a n je 0 nebo celé číslo od 1 do 12.

4. Fotochemicky zesítěný polysacharidový derivát obecného vzorce IA nebo IB, jak je popsán v kterémkoliv z příkladů 1 až 19 .

5. Způsob přípravy polysacharidového derivátu obecného vzorce IA nebo IB, vyznačující se tím, že se sífuje sloučenina obecného vzorce II ve kterém

R je polysacharidový zbytek, ve kterém jsou hydroxyskupiny esterifikovány jako skupiny OR' nebo jsou převedeny na karbamát (urethan) , a

Ri a R₂, n a m mají významy uvedené u obecných vzorců IA a IB,

-37po jejich předchozí aplikaci jako povlak na nosič nebo po jejich předběžné úpravě ve formě čistého materiálu za použití emulse, (hv) ozařováním, čímž vzniknou sloučeniny obecných vzorců IA a IB.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že síťování se provádí ozařováním ponornou rtuťovou lampou.

7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, v y z n a č u j í c í V se t í m , že jako nosič pro povlečení se použije silikagel, oxid křemičitý (alumina), grafit nebo oxid

zirkoničitý.

8. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se pro přípravu suspense použije inertní rozpouštědlo.

9. Polysacharidová sloučenina obecného vzorce II ve kterém

Rí a R₂, X, man mají významy uvedené u obecných vzorců IA a IB.

10. Polysacharidová sloučenina obecného vzorce II, ve kterém

-38R je zbytek celulosy nebo amylosy, ve kterých jsou OH skupiny esterifikovány jako skupiny OR' nebo jsou převedeny na karbamát, a

Rj a R₂ jsou nezávisle na sobě methylová skupina nebo nesubstituovaná nebo substituovaná fenylová skupina a X, man mají významy uvedené u obecných vzorců IA a IB.

11. Polysacharidová sloučenina obecného vzorce II, ve kterém

R je zbytek celulosy nebo amylosy, ve kterých jsou OH skupiny esterifikovány jako skupiny OR' nebo jsou převedeny na karbamát, a

Rj a R₂ jsou methylové skupiny nebo a

X, man mají významy uvedené u obecných vzorců IA a IB.

12 . Způsob přípravy polysacharidové sloučeniny obecného vzorce II, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce III ve kterém

R₃ je polysacharidový zbytek mající volné OH skupiny a

Ri a R₂, X, man mají významy uvedené u obecných vzorců IA nebo IB, esterifikuji OH skupiny na OR' skupiny nebo se převedou na karbamát (urethan).

13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že esterifikace -sloučeniny obecného vzorce III se provádí reaktivním funkčním derivátem karboxylové kyseliny.

-3914. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že konverse na karbamát sloučeniny obecného vzorce III se provádí reakcí s isokyanátem.

15. Způsob podle nároku 12 nebo 14, vyznačující se tím, že reakce s isokyanátem se provádí v přítomnosti Lewisovy base nebo Lewisovy kyseliny jako katalysátoru.

16. Polysacharidová sloučenina obecného vzorce III ve kterém

R₃ je polysacharidový zbytek mající volné OH skupiny a

Ri a R₂, X, man mají významy uvedené u obecných vzorců IA nebo IB.

17. Polysacharidová sloučenina obecného vzorce III, ve kterém

R₃ je zbytek celulosy nebo amylosy mající volné OH skupiny,

Ri a R₂ jsou nezávisle na sobě methylová skupina nebo nesubstituovaná nebo substituovaná fenylová skupina a

X, man mají významy uvedené u obecných vzorců IA a IB.

18. Polysacharidová sloučenina obecného vzorce III, ve kterém

R₃ je zbytek celulosy nebo amylosy mající volné OH skupiny,

Rj a R₂ jsou methylové skupiny a

X, man mají významy uvedené u obecných vzorců IA a IB.

-4019. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III, vyznačující se tím, že se polysacharid mající volné OH skupiny převede na karbamát nebo se esterifikuje halogenidem nebo isokyanátem imidylkarboxylové kyseliny obecného vzorce IV ve kterém

R₁, R₂, n a X mají významy uvedené u obecných vzorců IA a IB, a Z je isokyanátová skupina (-N=C=O) nebo skupina halogenidu karboxylové kyseliny, zejména chloridu karboxylové kyseliny, popřípadě v přítomnosti katalysátoru.

20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se nechá reagovat polysacharid mající volné OH skupiny s halogenidem imidylkarboxylové kyseliny obecného vzorce IV v přítomnosti basického kondensačniho činidla.

21. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se nechá reagovat polysacharid mající volné OH skupiny s imidylisokyanátem obecného vzorce IV v přítomnosti dibutylcíndilaurátu.

22. Použití fotochemicky zesítěného polysacharidového derivátu obecného vzorce IA nebo IB podle nároku 1 jako stacionární fáze při chromatografickém postupu, zejména pro dělení enantiomerů.

23. Fotochemicky zesítěný polysacharidový derivát obecného vzorce IA nebo IB získaný postupem podle nároku 5.