JP2000086702A

JP2000086702A - 多糖類およびオリゴ糖類のビス・シラン、ビス・チオエ―テル、ビス・スルホキシド、ビス・スルホンおよびブタン・ジ・イルの誘導体をベ―スとする架橋ポリマ―、並びに担体物質としてのその成形

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Publication number: JP2000086702A
Application number: JP11258550A
Authority: JP
Inventors: Raphael Duval; デュヴァルラファエル
Original assignee: CHIRALSEP; Chiralsep Sarl
Current assignee: CHIRALSEP; Chiralsep Sarl
Priority date: 1998-09-11
Filing date: 1999-09-13
Publication date: 2000-03-28
Anticipated expiration: 2019-09-13
Also published as: US7825240B2; AU4734599A; US20010029282A1; ES2252924T3; DK0985682T3; EP0985682B1; US20040068106A1; DE69928733T2; DE69928733D1; CA2281973C; NO994411L; US6677446B2; ATE312121T1; NO325906B1; NO994411D0; FR2784108A1; EP0985682B9; AU769244B2; CA2281973A1; JP4210813B2

Abstract

(57)【要約】【課題】多糖類またはオリゴ糖類のビス・シラン、ビス
・チオエーテル、ビス・スルホキシド、ビス・スルホン
およびブタン・ジ・イルの誘導体をベースとする新規架
橋ポリマー、並びに鏡像異性体の分離または調製におい
て役立つ担体物質を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）：Ｘ
はＯ、−ＮＨ基、ｍは１〜５の整数、ＲはＨまたはアル
キル、Ｙは単結合、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＨ−ＣＳ−ま
たは−ＣＯ−、Ａは単結合、アルキレン、アリーレンま
たはアラルキレン基、Ｌはビス・チオエーテル（III
a）、ビス・スルホキシド（IIIb）、またはビス・スル
ホン（IIIc）、またはビス・シラン(IV)である：【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、多糖類またはオリ
ゴ糖類のビス・シラン、ビス・チオエーテル、ビス・ス
ルホキシド、ビス・スルホンおよびブタン・ジ・イルの
誘導体をベースとする新規架橋ポリマー、並びに鏡像異
性体の分離または調製において役立つ担体物質(support
material)としてのその成形に関する。

【０００２】本発明は、前記架橋ポリマー化合物の調製
方法、および前記架橋ポリマー化合物を含む担体物質の
球状物の調製方法にも関する。

【０００３】本発明は、クロマトグラフィーまたは有機
合成において役立つ担体物質の球状物を得る方法にも関
する。

【０００４】本発明は、不均質媒質でのクロマトグラフ
ィーまたは有機合成プロセスにおける使用を介する、鏡
像異性体の分離または調製における架橋ポリマー化合物
を含む前記担体物質の使用にも関する。

【０００５】本発明は、鏡像異性体の分離または調製に
おいて膜を介するパーコレーションを用いるプロセスに
おける膜形態での前記架橋ポリマー化合物の使用にも関
する。

【０００６】

【従来技術および解決すべき課題】鏡像体の分離は、約
２０年間、調製および分析の両方のレベルで拡大してい
る分野である。このことは特に、法制が、医薬の組成物
に含まれるあらゆる化合物の光学異性体の分離の研究を
要求する薬学的応用に当てはまる。置換多糖類は多くの
研究の課題であり、シリカゲル保持体に物理的に担持さ
れているセルロースは市販されている。しかしながら、
それらの化合物は、ほとんどしばしば有機極性溶媒に可
溶であるという欠点を有しており、そのことは非常にそ
れらの使用を制限する。

【０００７】最近の解決法は、置換多糖と保持体との間
に共有結合を確立することにより、溶解の問題に提供さ
れている。Kimataらは、シリカゲルに担持され、次いで
保持体上で重合したセルロース−トリス−２，３，６−
（４−ビニルベンゾエート）をベースとするキラルな固
定相についての結果(Analytical Methods and Instrume
ntation, Vol. 1, 23-29 (1993))を発表した。

【０００８】２つのラセミ試験混合物を用いて得られた
クロマトグラフィーのデータは下記の通りである。

【０００９】

【表１】表中 −ｋ´１およびｋ´２は容量因子である。すなわちｉ＝
１または２であるならば、ｋ´_ｉ＝（ｔ_Ｒｉ−ｔ_０）／
ｔ_０であり、ｔ_Ｒｉは化合物ｉの保持時間であり、ｔ_０
は不動時間である； −αは選択性因子である：α＝（ｔ_Ｒ２−ｔ_０）／（ｔ
_Ｒ１−ｔ_０）＝ｋ´２／ｋ´１ −Ｒ_ｓは分割（分離）因子である。

【００１０】

【数１】Ｎはクロマトグラム上で測定されるクロマトグラフィー
値に基づいて決定される板の数である。

【００１１】得られる選択性因子における系統的下落
を、担持された保持体と担持されかつ重合した保持体と
の間に見ることができる：トランス−スチルベンオキシ
ドでは１０％未満であり（αは１．５４から１．３９に
変化する）、１−（１−ナフチル）エタノールでは７．
５％未満である（αは１．３２から１．２２に変化す
る）。

【００１２】この現象を、使用される反応条件における
ビニルベンゾエート基の低い反応性による不完全な重合
のための重合した保持体の部分的な溶解性によって説明
することができた。

【００１３】一方、Kimataらは純粋な極性溶媒中での分
離の例を提供していない（特許または公報）。

【００１４】Okamoto らはシリカゲルに化学的に結合し
たポリマーについて述べている(EP-B-0 155 637)。彼ら
は特に、トリチル化された中間体を経るシリカゲル上の
セルローストリス−２，３，６−フェニルカルバメート
のグラフト、次いでジイソシアネートの作用による、シ
リカゲルと部分的に誘導された多糖カルバメートとの間
の共有結合の実現について述べている。

【００１５】種々の合成段階で行われた元素分析の結果
は下記の通りである（EP-B-0 155 637、８〜９頁、３３
行）。

【００１６】

【表２】シリカ上に担持されたセルロース(2) とシリカに結合し
たセルロースフェニルカルバメート(4) との間のグラフ
トの速度の低下は、(2) に従って計算された(4) の速度
が炭素１４％の程度であることを知ることにより本質的
である。フェニルイソシアネートを用いるＯＨの誘導を
伴ってジイソシアネートのアームを形成すること、およ
びクロロホルムで最後に洗浄することによって、セルロ
ースとシリカとの間に、共有結合を実現することから炭
化水素基の損失をこのように８０％と見積もることがで
きる。極性溶媒中での分離の例は、得られた保持体につ
いて挙げられていない。

【００１７】Okamoto らは、アミンが減少したイミン官
能基を経てシリカゲルに化学的に結合した少糖について
述べている（特開平６−２０６８９３）。アミロースは
次いで、この少糖から化学酵素的経路によって再生され
る。利用できる水酸官能基は次いでカルバメート官能基
として誘導される。純粋な極性溶媒中での分離の例は挙
げられていない。

【００１８】一方、予備的応用のために実質的なカラム
過負荷を研究の対象とすることは有利である。置換され
た多糖類の純粋なポリマーの球の形態のキラルな物質
を、保持体に物理的に担持する代わりに、１００％使用
する可能性は、予備的キラルクロマトグラフィー方法の
質量収率を増大させるときに有効であることが証明され
ている。このように、特許EP-B-348 352、EP-B-316 270
およびWO-A-96/27 639は、光学異性体の分離のためのセ
ルロース球の実現に関する。

【００１９】しかしながら、純粋なポリマー球は、ハロ
ゲン化された溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
の極性溶媒に可溶である。このように、異性体の分離を
実現するために、これらの純粋な溶媒または高い割合の
溶媒との混合物を使用することは不可能である。

【００２０】この欠点を克服するために、Francotte ら
は、誘導された多糖類の放射線による重合について述べ
ている(WO-A-96/27 615)。

【００２１】しかしながら、重合の速度はそのような過
程において制御するのが難しいと思われ、光化学的方法
による架橋がポリマー球の表面で選択的に起こり、光線
は球の内側に浸透することができない。純粋なポリマー
における分離の例は挙げられていない。

【００２２】Francotte らは、国際出願WO-A-97/04 011
において、重合性の基を含まない多糖類のカルバメート
およびエステルの化学的架橋についても述べている。著
者によると、架橋はラジカル重合開始剤の存在下で起こ
った。反応機構および得られる生成物の構造は述べられ
ていない。純粋な極性溶媒中での分離の例は挙げられて
いない。

【００２３】Lange らは、メタクリル酸の光学活性な誘
導体の重合について述べている(US-A-5 274 167)が、担
体の構造は説明されていない。純粋な極性溶媒中での分
離の例は挙げられていない。

【００２４】Minguillonらは、塩化ウンデセノイルを用
いる、部分的に誘導されたセルロースカルバメートの合
成について述べている。しかしながら、担体の構造は説
明されていない（J. of Chromatog. A728 (1996), 407-
414 および415-422 ）。

【００２５】Oliverosらは、エチレン基を含み、ビニル
基を含むシリカゲル保持体に担持され、次いで重合され
る多糖誘導体について述べている(WO-A-95/18 833)。純
粋な極性溶媒を用いる分離の例は挙げられていない。

【００２６】

【課題を解決するための手段】本発明は、多糖類誘導体
またはオリゴ糖類誘導体の配糖体結合の分離鎖間で共有
結合の仲介により架橋された新規ポリマー化合物に関す
る。前記共有結合は、ブタン・ジイル官能基、ビス・シ
ラン官能基、ビス・チオエーテル官能基、ビス・スルホ
キシド官能基またはビス・スルホン官能基を含む。

【００２７】これらの新規架橋ポリマー化合物は、例え
ばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、イソプロピル
・クロリド、クロロブタン、アセトン、メチルエチルケ
トン、アセトニトリル、ニトロメタン、メタノールおよ
びエタノールのようなアルコール、並びにエチルまたは
ブチルアセテートのようなエステルの極性有機溶媒中で
は不溶性である。

【００２８】前記架橋ポリマー化合物を含む担体物質の
球状物は、液体クロマトグラフィーまたは超臨界クロマ
トグラフィーによる鏡像異性体の分離に役立つ。予期し
ないことではあるが、極性有機溶媒中での前記担体物質
の８０℃までの熱処理は、該担体物質が、鏡像選択的分
離プロセスにおいて使用される場合には、そのキラル識
別特性を変更しないものである。

【００２９】例えばラセミ化合物の混合物の工業的分離
において準備されるキラル・クロマトグラフィー内での
純粋または高割合の極性有機溶媒からなる溶離剤混合物
を使用することにより、クロマトグラフィー法の展開に
つれて溶質の濃度のかなりの上昇が可能になるので、こ
の特性は薬学産業において特に役立つ。その結果、溶媒
の消費量は低減され、分離生産力はそれに応じて改善さ
れる。

【００３０】架橋ポリマー化合物は、一般式（Ｉ）また
は一般式（ＩＩ）：

【化１２】（式中、Ｘは酸素原子または−ＮＨ基であり、ｍは０以
外の大きくとも５の整数であり、Ｒは水素原子または炭
素原子数１〜８を有する直鎖状または分枝状、置換また
は非置換アルキル基であり、Ｙは単結合、−ＮＨ−ＣＯ
−基、−ＮＨ−ＣＳ−基または−ＣＯ−基であり、Ａは
単結合、炭素原子数１〜２１を有する直鎖状または分枝
状アルキレン基、炭素原子数６〜１８を有するアリーレ
ン基または炭素原子数７〜４０を有するアラルキレン基
であり、Ｌは下記一般式（IIIa）のビス・チオエーテル
基、下記一般式（IIIb）のビス・スルホキシド基、また
は下記一般式（IIIc）のビス・スルホン基、または下記
一般式(IV)のビス・シラン基である：

【化１３】（これらの式中、Ｓは硫黄原子であり、Ｏは酸素原子で
あり、Ｓｉは珪素原子であり、Ｗ_１およびＷ_３は、
同一または異なって、各々、炭素原子数１〜２１を有す
る直鎖状または分枝状アルキレン基、炭素原子数６〜１
８を有するアリーレン基または炭素原子数７〜４０を有
するアラルキレン基であり、Ｗ_２は単結合、Ｗ_１、
酸素原子、硫黄原子または下記式（Ｖ）の対称ジエステ
ルであり、

【化１４】Ｒ_５は炭素原子数１〜５を有する直鎖状または分枝状
アルキル基あるいは水素であり、またＲ_４は、下記式
(VI)：

【化１５】（式中、Ｒ_６は（ＣＨ_２）_ｎ２または酸素であり、
ｎ１は０〜３０００の範囲で変化し、ｎ２は０〜１０の
範囲で変化する）の基である）の基を含むことを特徴と
する。

【００３１】Ｌ基を含まない式（Ｉ）は、場合によって
は置換されるブタン・ジ・イル基に基づいて構成され
る。

【００３２】一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の基内
に各々含まれるアリーレン基は、ハロゲン原子、炭素原
子数１〜４を含むアルキル基、炭素原子数１〜４を含む
アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる、同一または
異なる、１つまたは複数の原子または基により場合によ
っては置換されてもよい。一般式（Ｉ）および一般式
（ＩＩ）の基内に含まれるアリーレン基は、ハロゲン原
子、炭素原子数１〜４を含むアルキル基、炭素原子数１
〜４を含むアルキルオキシ基およびニトロ基から選ばれ
る同一または異なる１つまたは複数の原子または基によ
り場合によっては置換され、好ましくはフェニレン基ま
たはナフチレン基である。

【００３３】一般式（ＩＩ）の基、より詳しくは一般式
（IIIa）のビス・チオエーテル型基を有する、本発明に
よる架橋ポリマー化合物は、ビス・スルホキシド型また
はビス・スルホン型の官能基に導くために、酸化性化合
物を用いる酸化により一般式（IIIb）または一般式（II
Ic）を含む化合物に変換されてもよい。

【００３４】チオエーテル官能基のスルホキシド官能基
およびスルホン官能基への変換はそれ自体で公知であ
り、いくつかの酸化剤が使用される。スルホキシドは、
過酸化水素（"Organic Compounds of Bivalent Sulfur"
２巻、64〜66頁、ChemicalPublishing Company、New Yo
rk、1960年）あるいはインドベンゼン・ジクロリド(Bar
bieri 、J.Chem.Soc.C659 、1968年) 、あるいはメタ過
ヨウ素酸ナトリウム(Leonard、J.Org.Chem.27 、282 、
1962年) 、あるいは第三ブチルオキシ・クロリド(Walli
ng、J.Org.Chem.32 、1286、1967年) 、あるいは過酸を
使用することによりチオエーテルから得られうる。

【００３５】得られたスルホキシド官能基は、次いで過
マンガン酸カリウムまたは過酸化水素を用いてスルホン
官能基に変換されうる(Heubert、Chem.Comm.1036、1968
年およびCurci 、Tetrahedron Lett. 、1749、1963年)
。

【００３６】好ましくは使用される酸化剤は過酸化水素
である。反応溶媒は一般に水、アルコールまたは水に混
和性である有機溶媒である。反応は温度１０〜４０℃で
行われる。反応は１〜８時間続けられる。

【００３７】本発明による架橋ポリマー化合物は、一般
式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の基が、次の一般式(VI
I) および一般式(VIII)：

【化１６】（式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ、Ｌおよびｍは、各々一般式
（Ｉ）および一般式（ＩＩ）におけるものと同じ意味を
有し、式(IX)に記載される”キラル単位”の記号は、多
糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体の直鎖状、分枝状ま
たは環式結合の配糖体キラル単位であり、「鎖ｉ」およ
び「鎖ｊ」は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の基の各末端
におけるキラル単位が、多糖類またはオリゴ糖類内で配
糖体ユニットの別々の鎖または別々の結合上に位置して
いるという事実を印すものと理解される）による多糖類
誘導体またはオリゴ糖類誘導体の直鎖状、分枝状または
環式結合の配糖体キラル単位に結合されることを特徴と
する。

【００３８】実際、高温であっても、極性溶媒中におい
て一般式(VII) 〜(VIII)による架橋ポリマー化合物の証
明された不溶性は、多糖類の三次元架橋によってのみ付
与されるものである。この架橋は、多糖類誘導体を構成
しかつ可溶性特性の画期的な改質を導く別々の鎖間での
反応により生じる。

【００３９】予期しないことではあるが、得られた担体
物質は、クロロホルム、アセトン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンまたはトルエンのような、多糖類のベン
ゾエート誘導体およびカーバメート誘導体に対して高溶
解力を有するあらゆる有機溶媒中において、より詳しく
は極性有機溶媒中において、顕著な安定性を有する。

【００４０】同様に意外なことではあるが、これらの担
体物質は、前述された溶媒中において８０℃を越えうる
温度まで安定である。例えば、後述される実施例１によ
り合成された担体物質を用いてindapamide（インダパミ
ド）について実施された選択率（α）に関するテストに
より、同様に後述される実施例２により測定される選択
係数α（α＝８０℃での純粋１，２−ジクロロエタンに
おいて１．３２）が、下記の溶媒の約１０００のカラム
死容積の通過により影響されないことが示された。

【００４１】

【表３】これらの特性により、８０℃を越えうる温度まであらゆ
る型の極性溶媒を用いる鏡像異性体の分離または調製に
ついてのプロセスにおいて担体物質の使用を検討するこ
とが可能になる。このことは、工業的適用については特
に有益である。一般式(VII) および一般式(VIII)の化合
物の合成は、２段階において実施される：すなわち・活性化されかつエチレン二重結合を有する多糖類誘導
体またはオリゴ糖類誘導体の合成段階と、・ラジカル・メカニズムによるエチレン二重結合のそれ
自体での化学的架橋、あるいは少なくとも２つのエチレ
ン二重結合と、ビス・チオール官能基またはビス・水素化シラン官能基を含む二機能化合物との反応によ
る段階とである。

【００４２】エチレン二重結合を有する活性化誘導体
は、下記一般式(Xa)〜(Xk)：

【化１７】

【化１８】（式中、 a) 記号Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３は、同一または異
なって、各々、酸素原子または −ＮＨ−基であり、 b) 記号Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の各々は、独立し
て・下記一般式：（ＣＨ［Ｒ］＝ＣＨ−）_ｍ１Ａ−Ｙ− (XI) （式中、ｍ１は０以外の大きくとも５の整数であり、Ｒ
は水素原子または炭素原子数１〜８を有する直鎖状また
は分枝状、置換または非置換アルキル基であり、Ｙは単
結合、−ＮＨ−ＣＯ−基、−ＮＨ−ＣＳ−基または−Ｃ
Ｏ−基であり、Ａは単結合、炭素原子数１〜２１を有す
る直鎖状または分枝状アルキレン基、炭素原子数６〜１
８を有するアリーレン基または炭素原子数７〜４０を有
するアラルキレン基であり、Ｘは等しくＸ_１、Ｘ_２
またはＸ_３である）を有するエチレン基であるか、・あるいは下記式：Ａ_２ −Ａ_１ −ＣＸ_５ − (XII) （式中、Ｘ_５は酸素原子または硫黄原子であり、Ａ_１
は単結合または−ＮＨ−基であり、Ａ_２は炭素原子
数６〜２４を有するアリール基または炭素原子数７〜３
６を有するアラルキル基または炭素原子数７〜１８を有
するアルキルアリール基である）を有する基であるか、・あるいは水素原子またはＮＯ_２基であり、ｎは５〜
２００００の整数である）の式(Xa)〜(Xk)のうちの１つ
を満足させ、各配糖体キラル単位(Xa)〜(Xk)において、
記号Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３の少なくとも１つが酸
素原子であり、また多糖類誘導体の鎖の１つを構成する
配糖体キラル単位の少なくとも一部において、記号Ｒ_１
、Ｒ_２およびＲ_３の少なくとも１つは一般式(XI)
の基であり、記号Ｒ_１、Ｒ_２またはＲ_３の少なく
とも１つは一般式(XII) の基である。

【００４３】一般式(XI)および一般式(XII) の基におい
て各々が含まれるアリーレン基またはアリール基は、ハ
ロゲン原子、炭素原子数１〜４を含むアルキル基、炭素
原子数１〜４を含むアルコキシ基およびニトロ基から選
ばれる、同一または異なる、１つまたは複数の原子また
は基により場合によっては置換されていてもよい。

【００４４】一般式(XI)の基内に含まれるアリーレン基
は、ハロゲン原子、炭素原子数１〜４を含むアルキル
基、炭素原子数１〜４を含むアルコキシ基およびニトロ
基から選ばれる、同一または異なる、１つまたは複数の
原子または基により場合によっては置換されていてもよ
く、好ましくはフェニレン基またはナフチレン基であ
る。一般式(XII) の基内に含まれるアリール基は、ハロ
ゲン原子、炭素原子数１〜４を含むアルキル基、炭素原
子数１〜４を含むアルコキシ基およびニトロ基から選ば
れる、同一または異なる１つまたは複数の原子または基
により場合によっては置換されていてもよく、好ましく
はフェニル基またはナフチル基である。

【００４５】一般に本発明による多糖類誘導体は、重合
度５〜２００００、好ましくは１０〜５００を有する。

【００４６】一般に本発明による多糖類誘導体は、一般
式(Xa)〜(Xk)の配糖体ユニット当たり一般式(XI)の基を
０〜３、好ましくは０．０５〜２．９５含み、かつ一般
式(Xa)〜(Xk)の構造単位当たり一般式(XII) の基を０〜
３、好ましくは０．０５〜２．９５含む。

【００４７】一般に本発明による多糖類誘導体は、アミ
ロース、セルロース、キトサンあるいはα、βもしくは
γシクロデキストリンから誘導される。

【００４８】本発明によれば、多糖類誘導体は、非保護
多糖類に対する、・下記一般式：［ＣＨ（Ｒ）＝ＣＨ］_ｍ１Ａ−Ｙ_１ (XV) （式中、Ｒ、ｍ１およびＡは先のように定義され、Ｙ_１
はハロゲン原子（塩素、臭素）、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基また
は−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ基または−ＣＯ−Ｚ−基（ここに、Ｚは
一般式(XI)のエチレン基を導入するためにハロゲン原子
（塩素、臭素）である）の化合物の作用により、・および／または下記一般式：Ａ_２ −Ａ_１ −Ｎ＝Ｃ＝Ｘ_４ (XVI) （式中、Ａ_２およびＡ_１は先のように定義され、Ｘ
_４は酸素原子または硫黄原子である）のイソシアネー
トまたはイソチオシアネートの作用によるか、・あるいは下記一般式：Ａ_２ −Ａ_１ −ＣＯ−Ｚ_１ (XX) （式中、Ａ_２およびＡ_１は先のように定義され、Ｚ
_１は一般式(XII) のエチレン基を導入するためにハロ
ゲン原子（塩素、臭素）である）の化合物の作用により
得られてよい。

【００４９】本発明によれば、一般式(XI)および／また
は一般式(XII) の基の導入は、対応するアルコールまた
はアミンから出発する、エーテル、エステル、アミド、
カーバメート、チオカーバメート、ウレアまたはチオウ
レアの調製に使用される慣行上の条件下に行われる。

【００５０】一般式(XV)、(XVI) または(XX)の試薬の導
入順序により、このように改質された多糖類から得られ
るキラル固定相の鏡像選択特性に影響が及ぼされる。

【００５１】本発明による多糖類誘導体は、多糖類、す
なわち一般式(Xa)〜(Xk)において記号で表されているよ
うに、その構造内に同じ配糖体キラル単位の繰り返しを
有する多糖類から得られる。

【００５２】しかしながら、これら後者の式は、多糖類
が、配糖体結合の別々の鎖からなるので、実体の一部の
みを表す。鎖の数は、式(Xa)〜(Xk)の数ｎにより表され
る配糖体結合の長さのように変化する。式(Xa)〜(Xk)の
各々は、多糖の結合のいずれか１つを表しかつ該多糖内
の他の結合における鎖の１つを構成する。例えば本発明
に含まれるシクロ・マルトヘキソース、ヘプトースおよ
びオクトース、あるいはα、β、γ−シクロデキストリ
ンの場合は、ｎが決定されかつ全ての別々の（環式）結
合に対して同一である限り、より単純なものである。

【００５３】本発明による多糖類誘導体は、前記表３中
に記載された溶媒のような極性有機溶媒に可溶性であ
る。

【００５４】本発明による化学的架橋後、これら多糖類
誘導体は、一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の新規架
橋ポリマーを生じかつこれらの同じ溶媒に完全に不溶性
になる。

【００５５】エチレン二重結合を有する多糖類誘導体
は、一般式(XI)のエチレン基を含む一般式(Xa)〜(Xk)の
化合物により記号で表される。

【００５６】これら基のエチレン官能基は、それ自体に
おいて、あるいはチオール官能基または水素化シラン官
能基を含む化合物と反応させられる。

【００５７】エチレン二重結合間の反応は、それ自体で
公知であり、フリー・ラジカルの添加における中間メカ
ニズムにより行われうる(Advanced Organic Chemistry
、Jerry March 、2nd edition 、Chapter 15、MacGraw
-Hill Series in Advanced Chemistry)。フリー・ラジ
カル開始剤は、一般にベンゾイル過酸化物のような過酸
化物あるいはα、α’アゾ・イソブチロニトリルのよう
なジアゾ化合物である。反応は、２０〜２００℃の範囲
で変化する温度でテトラヒドロフランまたはトルエンの
ような有機溶媒中において行われる。作用された反応
は、下記式の通りである：

【化１９】（式中、記号Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒおよびｍは、式（Ｉ）およ
び式（ＩＩ）において記載されている記号と同一であ
り、ｍ１は、式(XI)におけるように定義される。）式 (XVII) の基は、一般式（Ｉ）の基を含む化合物の特
別な場合である。

【００５８】チオエーテル結合の形成を生じる、フリー
・ラジカル開始剤の存在下でのエチレン二重結合におけ
るチオール官能基の逆マルコウニコフ(anti-Markovniko
v)付加反応は、それ自体で公知である。

【００５９】例えば、Rosiniらは、Tetrahedron Lett.
26、3361-3364 、1985年において、チオエーテル結合を
介するキナ（cinchona）アルカロイドの固定について記
載している。最近では、Tambute らは、New J. Chem.1
3; 625-637 1989年において、同じ技術を用いるチロシ
ン誘導体の固定について記載している。もっと最近で
は、Caude らは、J.Chromatogr.550、357-382 、1991年
に彼らの研究の成果を発表し化学的安定性の点でチオエ
ーテル共有結合の利点を示した。

【００６０】一般式(XI)の基を含むエチレン化合物は、
下記一般式：ＨＳ−Ｗ_１ −Ｗ_２ −Ｗ_３ −ＳＨ (XIII) （式中、Ｗ_１、Ｗ_２およびＷ_３は、一般式（III
a）（IIIb）または（IIIc）の化合物のものと同一であ
る記号を表す）のビスチオール化合物の存在下に、例え
ばトルエン、クロロホルムまたはテトラヒドロフランの
ような溶媒に可溶化される。

【００６１】好ましいビスチオールは、エタン・ジチオ
ールまたはブタン・ジチオールのような商業的に入手可
能な化合物から選ばれる。反応は、例えばベンゾイル過
酸化物のようなフリー・ラジカル開始剤の存在下に温度
２０〜１１０℃で行われる。作用された化学反応は、下
記式の通りである：

【化２０】（式中、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＲは、式（ＩＩ）において記
載されている記号と同一の記号である。すなわち一般式
(XVIII) の基は、一般式（ＩＩ）（式中、Ｌは一般式
（IIIa）の基であり、該一般式（IIIa）の基は、次いで
酸化により一般式（IIIb）または一般式（IIIc）の基に
変換される）の基の特別な場合を表す）。

【００６２】水素化シランによるエチレン二重結合のヒ
ドロシリレーション(hydrosilylation) は、それ自体で
公知でありかつ珪素・炭素結合を創造するために使用さ
れる。例えば、Stuurman、H.W.は、Chromatopgraphia
[sic]、25巻、No.4、1988年4月、265 〜271 頁におい
て、共有結合によりシリカゲルに結合されたヒドロシリ
レート・キニーネをベースとした固定相の使用を介する
鏡像異性体の分離について記載している。

【００６３】ヒドロシリレーションによる重合は、それ
自体で公知でありかつJ.Chromatogr. 、1992年、594 、
283 〜290 に記載されている。この反応において、ヒド
ロシランまたはヒドロシロキサンが使用されている。こ
れは、次の一般式により表される：

【化２１】（式中、Ｒ_４は上記で定義される一般式(VI)の基であ
り、Ｒ_５は上記で定義される一般式(IV)の基における
ものと同じ意味を有する）。

【００６４】反応は次の通りである：

【化２２】一般式(XIX) の基は、一般式（ＩＩ）（式中、Ｌは一般
式(IV)の基である）の基の特別な場合を表す。

【００６５】ヒドロシリレーション反応は溶媒中におい
て行われる。例えばトルエン、ジオキサン、クロロホル
ム、テトラヒドロフランまたはこれら溶媒の混合物であ
る該溶媒は、ヒドロシリレーションに対して不活性であ
る。金属触媒は、反応速度を促進させるために必要であ
る。該金属触媒は、例えば白金錯体またはロジウム錯体
である。好ましい金属錯体は、ヘキサクロロ白金酸であ
る。好ましい水素化シランは、１，１，４，４，−テト
ラメチル・ジシリル・エチレンまたは１，１，３，３，
−テトラメチル・ジシロキサンのようなビス・水素化シ
ランである。反応温度は、５０〜１８０℃の範囲で変化
する。好ましい温度は１００℃である。

【００６６】本発明による架橋ポリマー化合物は、有機
溶媒中におけるその不溶性特性に関して、架橋がポリマ
ーの鎖間において行われること、また鎖間結合が一般式
（Ｉ）または一般式（ＩＩ）の基を含むことに因るもの
である。

【００６７】架橋ポリマーの一般構造は、一般式(VII)
または一般式(VIII)により表されてよい。ここにおい
て、一般式(IX)のキラル単位記号は、一般式(Xa)〜(Xk)
の多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体の鎖の配糖体キ
ラル単位であり、該一般式(Xa)〜(Xk)は一般式(XI)のエ
チレン基を有し、これらエチレン基は、次いで、それ自
体において、あるいは一般式（Ｉ）および一般式（Ｉ
Ｉ）の基により表されることができる、一般式(XVII)、
一般式(XVIII) および一般式(XIX) の基の形成を生じる
ために一般式(XIII)のビス・チオールまたは一般式(XI
V) のビス水素化シランと反応させられる。

【００６８】元は可溶性であった前記多糖類誘導体の極
性有機溶媒中におけるその後の不溶性化により確証され
る、多糖類誘導体の鎖間の架橋は、一般式(VII) および
一般式(VIII)において、一般式(IX)の２つの記号「キラ
ル単位」が、お互いに別々の鎖ｉと鎖ｊとに所属するも
のとして示されることにより印される。

【００６９】本発明による新規架橋ポリマーは、次の２
つの異なる方法により担体物質として成形されてよい：
すなわち・本質的に前記新規架橋ポリマーを含む球状物からなる
担体物質と、・前記新規架橋ポリマーを８０％未満の割合で含む市販
の多孔質保持体からなる担体物質とである。

【００７０】本質的に前記新規架橋ポリマーを含む球状
物からなる担体物質は、次の２つの段階において得られ
る：ａ）一般式(Xa)〜(Xk)の多糖類誘導体は、例えばトル
エン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，４−
ジオキサンまたはメシチルオキシドのような極性有機溶
媒に可溶化される。好ましい溶媒はメシチルオキシドで
ある。濃度は有機溶媒１０〜５０ｍｌについて誘導体(X
a)〜(Xk)の１ｇである。好ましい濃度は３０ｍｌについ
て１ｇである。この溶液は、イオン性、アニオン性また
はカチオン性界面活性剤、および炭素原子数１６以上を
含むヒドロキシレート・ポリマー型エマルジョン安定剤
を含む１０〜２００ｍｌの水溶液に注がれる。

【００７１】好ましい界面活性剤はアニオン界面活性剤
である。後者のものとしてはドデシル硫酸ナトリウムが
ある。炭素原子数１６以上を含むヒドロキシレート・ポ
リマーとしては、ポリビニル・アルコールが好ましい。

【００７２】ドデシル硫酸ナトリウムの濃度は、０．１
〜５重量％の範囲で変化する。好ましい濃度は０．７重
量％である。ポリビニル・アルコールの濃度は０．１〜
１０％の範囲で変化する。好ましい濃度は、分子量１３
０００〜２３０００を有するポリビニル・アルコールに
対して１％である。

【００７３】２つの相は、撹拌されている間に乳化され
る。撹拌速度は１０〜３０００回転／分の範囲で変化す
る。好ましい速度は５００回転／分である。次いでエマ
ルジョンは、有機溶媒を除去するために該有機溶媒の沸
点より上で加熱される。好ましい温度は９５℃である。

【００７４】式(Xa)〜(Xk)のポリマー誘導体を本質的に
含む球状物が得られる。これら球状物は、０．１〜３０
０μｍの範囲で変化する直径を有する。その形状は略球
状形態である。好ましい球状物の直径は、３〜４０μｍ
の範囲で変化しかつエマルジョンの撹拌速度に依存す
る。得られた球状物の比表面積は１〜６００ｍ^２／ｇ
の範囲で変化する。好ましい比表面積は２０〜８０ｍ^２
／ｇである。

【００７５】ｂ）一般式(Xa)〜(Xk)の多糖類誘導体を
本質的に含む球状物は、それらが不溶性である有機溶媒
または水性溶媒、例えば水、直鎖状または分枝状アルカ
ンあるいはアルコール中に懸濁される。好ましい有機溶
媒はヘキサンおよびヘプタンである。前記多糖類誘導体
中の球状物の濃度は、１／２〜１／１０００重量／容積
の範囲で変化する。好ましい濃度は１／１０である。次
いで架橋剤が溶媒還流に伴って添加される。この架橋剤
は一般式(XIII)または一般式(XIV) の化合物から選ばれ
る。好ましい架橋剤は、エタン・ジチオール、ブタン・
ジチオール、１，１，４，４，−テトラメチル・ジシリ
ル・エチレンまたは１，１，３，３，−テトラメチル・
ジシロキサンである。

【００７６】架橋剤としてのフリー・ラジカル開始剤の
添加は、一般式（Ｉ）の架橋化合物を得るために必要で
ある。フリー・ラジカル開始剤の量は、球状物の出発重
量に対して０．１〜５重量％の範囲で変化する。好まし
い量は１％である。

【００７７】式(Xa)〜(Xk)の化合物中に含まれる反応性
エチレン二重結合を有する一般式(XI)の基の数に対して
計算される、一般式(XIII)または一般式(XIV) の化合物
の量は、化学量論〜化学量論の１０倍の範囲で変化する
ものである。好ましい量は化学量論の４倍に相当する量
である。

【００７８】好ましいフリー・ラジカル開始剤はベンゾ
イル過酸化物である。一般式(XIII)の化合物の使用は、
逆マルコウニコフ（anti-Markovnikov）の付加反応を促
進するためにフリー・ラジカル開始剤の使用も必要とす
る。フリー・ラジカル開始剤の量は使用される式(XIII)
の化合物の量の０．１〜５重量％の範囲で変化する。好
ましい量は１％である。好ましいフリー・ラジカル開始
剤は、ベンゾイル過酸化物である。反応温度は３０〜１
００℃の範囲で変化する。好ましい温度は８０℃であ
る。反応は１２時間〜５日間続く。好ましい期間は２４
時間である。

【００７９】懸濁液は濾過され、次いで一般式(Xa)〜(X
k)の多糖類誘導体が溶解できる極性有機溶媒中において
１／１〜１／１００（重量／容積）比で、好ましくは１
０ｍｌ当たり１ｇで洗浄される。好ましい溶媒はテトラ
ヒドロフランである。このようにして非架橋化合物(Xa)
〜(Xk)が除去される。

【００８０】本質的に前記新規架橋ポリマーを含む球状
物からなる担体物質が得られる。

【００８１】新規架橋ポリマーを８０％未満の割合で含
む市販の多孔質保持体からなる担体物質は、次のように
得られてよい：ａ）一般式(Xa)〜(Xk)の多糖類誘導体は、例えばトル
エン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたは１，
４−ジオキサンのような極性有機溶媒に可溶化される。
好ましい溶媒はテトラヒドロフランである。濃度は、有
機溶媒１０〜５０ｍｌに対して化合物(Xa)〜(Xk)の１ｇ
である。好ましい濃度は３０ｍｌ中において１ｇであ
る。粉末状固体形態の市販多孔質保持体が添加される。
その粒子直径は１〜３００μｍの範囲で変化する。好ま
しい直径は３〜３０μｍである。その細孔直径は３０〜
１００００オングストロームの範囲で変化する。好まし
い直径は３００オングストロームである。多孔質保持体
の化学的な種類は多様であり、かつシリカゲル、アルミ
ナ、ジルコニア、炭素、ジビニルベンゼン・ポリスチレ
ンまたは多糖類のような無機性または有機性であってよ
い。好ましい保持体はシリカゲルである。保持体の量に
対する一般式(Xa)〜(Xk)の化合物の量は、１〜８０％の
範囲でする。好ましい量は２０％である。次いで得られ
た懸濁液は、減圧下にあるいは常圧で温度２０〜１５０
℃で気化される。好ましい温度は８０℃である。

【００８２】ｂ）一般式(Xa)〜(Xk)の化合物を８０％
未満の割合で含む多孔質保持体が、有機溶媒または水性
溶媒中に懸濁化される。これら溶媒は、一般式(Xa)〜(X
k)の化合物を可溶化されないことを特徴とする。これら
溶媒は、例えば水、直鎖状または分枝状アルカンあるい
はアルコールであってよい。好ましい有機溶媒はヘキサ
ンおよびヘプタンである。一般式(Xa)〜(Xk)の化合物を
含む多孔質保持体の重量に対する溶媒の量は、保持体の
重量に対して容積で１〜１００倍である。好ましい量は
１０倍である。次いで架橋剤が溶媒還流に伴って添加さ
れる。この架橋剤は、一般式(XIII)または一般式(XIV)
の化合物から選ばれる。好ましい架橋剤は、エタン・ジ
チオール、ブタン・ジチオール、１，１，３，３，−テ
トラメチル・ジシロキサンまたは１，１，４，４，−テ
トラメチル・ジシリル・エチレンである。

【００８３】架橋剤としてのフリー・ラジカル開始剤の
添加は、一般式（Ｉ）の化合物を得るために必要であ
る。フリー・ラジカル開始剤の量は、一般式(Xa)〜(Xk)
の化合物の重量に対して０．１〜５重量％の範囲で変化
する。好ましい量は１％である。

【００８４】一般式(Xa)〜(Xk)の化合物中に含まれる反
応性エチレン二重結合を有する一般式(XI)の基の数に対
して計算される、一般式(XIII)または一般式(XIV) の化
合物の量は、化学量論〜化学量論の１０倍の範囲で変化
してもよい。好ましい量は化学量論の４倍に相当する。
一般式(XIV) の化合物の使用は、一般式(XIV) の化合物
の重量に対して０．０５〜１重量％の範囲で変化する量
の金属触媒の使用を必要とする。好ましい量は０．２％
である。好ましい金属触媒はヘキサクロロ白金酸であ
る。

【００８５】反応懸濁液は３０〜１５０℃に加熱され
る。好ましい温度は８０℃である。反応は１２時間〜５
日間続く。好ましい期間は２４時間である。

【００８６】懸濁液は濾過され、次いで一般式(Xa)〜(X
k)の多糖類誘導体が溶解できる極性有機溶媒中において
１／１〜１／１００（重量／容積）比で、好ましくは１
０ｍｌ当たり１ｇで洗浄される。好ましい溶媒はテトラ
ヒドロフランである。このようにして非架橋化合物(Xa)
〜(Xk)が除去される。このようにして一般式（Ｉ）およ
び一般式（ＩＩ）の化合物を８０％未満の割合で含む市
販の多孔質保持体からなる担体物質が得られる。

【００８７】一般式(Xa)〜(Xk)の多糖類誘導体の調製
は、それ自体で公知であり、かつ例えば国際特許出願Ｗ
Ｏ−Ａ−９５／１８８３３においてOliverosにより記載
されている。

【００８８】多糖類はエステル化される。多糖類のカー
バメートまたはチオカーバメートは、多糖類と、酸塩化
物、イソシアネートまたはイソチオシアネートとを反応
させることにより各々得られる。

【００８９】酸塩化物およびイソシアネートには反応し
ない不活性溶媒が使用される。反応は、一般にエステル
化反応においては第三アミンのような触媒、例えば４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの存在下に、また
カーバメートおよびチオカーバメートを得るための反応
の場合には、ルイス塩基、例えば第三アミン、あるいは
ルイス酸、例えばジブチル・スズ・ジラウレートのよう
なスズの誘導体の存在下に行われる。

【００９０】これらを得るための好ましい方法におい
て、ピリジンまたはキノリンのような第三・塩基型有機
溶媒におけるエステル化反応あるいはカーバメート製造
反応の実施が伴われる。好ましい酸塩化物またはイソシ
アネートは、特にフェニル型のアリール基を含んでいて
もよく、かつ置換されていてもよい。好ましい置換基
は、ハロゲン、およびメチレン基もしくはエチレン基で
ある。

【００９１】

【発明の実施の形態】次の実施例は、本発明を例証する
が、何らその範囲を限定するものではない。 [ 実施例１]グルコース単位３．１ｍＭを含む（Merck
社により市販されている）天然セルロース０．５ｇを、
トルエン１５ｃｍ^３中に懸濁化した。共沸蒸留により
セルロースを乾燥状態まで脱水した後に、ピリジン４０
ｃｍ^３を添加した。溶媒１５ｃｍ^３の蒸留および冷
却後、１０−ウンデセノイル・クロリド１．３２ｇ
（６．５ｍＭ）を添加した。混合物を還流下に１時間加
熱し、試料を取り出した。その分析（Ｃ＝６７．５５
％、Ｈ＝９．２７％）により、置換度が１．８であるこ
とが示された。次いで３，５−ジメチル・フェニル・イ
ソシアネート０．８５０ｇ（５．６ｍＭ）を添加した。
混合物を還流下に一晩加熱した。ガラス濾過器Ｎｏ．２
上での熱間濾過後、反応混合物をメタノール１００ｃｍ
^３に注いだ。濾過後、沈殿物をピリジンの最小量中に
溶解させた。溶液をガラス濾過器Ｎｏ．２上において濾
過した。濾液をエタノール／水（容積で１／１）混合物
に注いだ。濾過およびメタノールで洗浄後、下記の特性
を有する生成物を得た：・元素分析：Ｃ＝６８．５８％、Ｈ＝８．６７％、Ｎ＝
２．１２％。

【００９２】・置換度：１．８（ウンデセノイル）、
０．９（３，５−ジメチル−フェニル−カーバメー
ト）。

【００９３】

【化２３】を有する一般式(Xd)の化合物を得た。

【００９４】この化合物は、参照物Ｘｄ−Ｅ１とされ
た。

【００９５】化合物Ｘｄ−Ｅ１の４ｇをメシチルオキシ
ド８０ｍｌ中に溶解した。得られた溶液をそのままに保
って、４つの部分に分割した。この溶液は参照物ＳＯＬ
（Ｘｄ−Ｅ１）とされた。

【００９６】化合物Ｘｄ−Ｅ１の１ｇ、すなわち上記溶
液ＳＯＬ（Ｘｄ−Ｅ１）の２０ｍｌを、分子量１３００
０〜２３０００を有するポリビニル・アルコール１重量
％を含むドデシル硫酸ナトリウムの予め調製しかつ撹拌
した水溶液０．７重量％に注いだ。２つの相を、５００
回転／分の機械撹拌により、室温で３０分間乳化した。

【００９７】次いで反応混合物を、メシチルオキシドの
還流に付した。メシチルオキシドを、常圧でゆっくり蒸
留した。冷却後、懸濁液を濾過し、次いで水で洗浄し
た。粉体を乾燥させた。得られた球状物の多分散性を走
査電子顕微鏡により検査した。サイズは１〜２２μｍで
あり、大半においては８〜１８μｍであった。

【００９８】こうして得られた球状物を、トルエン４ｍ
ｌ中に懸濁化した。反応混合物を、トルエンの還流に付
した。エタン・ジチオール６０ｍｌおよびベンゾイル過
酸化物１０ｍｇを添加した。還流を２４時間維持した。
ベンゾイル過酸化物１０ｍｇを３時間毎に添加した。懸
濁液を冷却し、濾過し、次いでテトラヒドロフランおよ
びエタノールで洗浄した。球状物を減圧下に６０℃で２
４時間乾燥させた。

【００９９】次いで１００×４．６ｍｍのＨＰＬＣカラ
ムを、これら球状物で満たした。カラムをＨＰＬＣ装置
に導入した。最初のテストを、９０／１０でのヘプタン
／イソプロパノール混合物中において行った。得られた
成果を、図１に示した。

【０１００】次いで２番目のテストを、純粋クロロホル
ム中において行った。

【０１０１】テスト溶質：２，２，２−；トリフルオ
ロ−１−（９−アンスリル）エタノールカラム：１００×４．６ｍｍ流量：１ｍｌ／ｍｍＵ．Ｖ．検出：２５４ｎｍ、Ｔｏ１．２ｍｍ得られた容量係数および選択係数は、次の通りであっ
た：ｋ’１＝１４．７−ｋ’２＝２１．８−α＝１．５（図
２参照）。

【０１０２】[ 実施例２]ＳＯＬ（Ｘｄ−Ｅ１）として
参照されかつ化合物Ｘｄ−Ｅ１の１ｇを含む実施例１の
溶液２０ｍｌを、分子量１３０００〜２３０００を有す
るポリビニル・アルコール１．５重量％を含むドデシル
硫酸ナトリウム撹拌水溶液１重量％に注いだ。２つの相
を、８００回転／分の機械撹拌により、室温で３０分間
乳化した。次いで反応混合物を、メシチルオキシドの還
流に付した。メシチルオキシドを常圧で蒸発させた。冷
却後、懸濁液を濾過し、次いで水で洗浄した。粉体を乾
燥させた。球状物の直径を、レーザー粒度測定(Malvern
Mastersizer Micro) により測定した。直径の分布を図
３に示した。

【０１０３】こうして得られた球状物を、５０／５０の
トルエン／ヘプタン混合物（４ｍｌ／４ｍｌ）中に懸濁
化した。テトラメチル・ジシリル・エチレン３００ｍｇ
とヘキサクロロ白金酸５０ｍｇとを添加した。反応混合
物を４８時間還流させた。懸濁液を冷却し、濾過し、次
いでテトラヒドロフランおよびエタノールで洗浄した。
球状物を６０℃で減圧下に２４時間乾燥させた。

【０１０４】次いで１００×４．６ｍｍのＨＰＬＣカラ
ムを、これら球状物で満たした。カラムをＨＰＬＣ装置
に導入した。最初の一連のテストを、９０／１０／０．
１でのヘプタン／イソプロパノール／ジエチルアミン混
合物中において行った。得られた成果を図４に示した。

【０１０５】次いでテストを、８０℃で純粋１，２−ジ
クロロエタン中においてインダパミドについて行った。

【０１０６】得られた成果は次の通りであった：ｋ’１＝７．３−ｋ’２＝９．７−α＝１．３（図５参
照）。

【０１０７】[ 実施例３]ＳＯＬ（Ｘｄ−Ｅ１）として
参照されかつ化合物Ｘｄ−Ｅ１の１ｇを含む実施例１の
溶液２０ｍｌを、分子量１３０００〜２３０００を有す
るポリビニル・アルコール１．５重量％を含むドデシル
硫酸ナトリウム撹拌水溶液１重量％に注いだ。２つの相
を、８００回転／分の機械撹拌により、室温で３０分間
乳化した。次いで反応混合物を５０℃に加熱した。メシ
チルオキシドを、水流ポンプの真空下（１０〜５０ｍｍ
Ｈｇ）に蒸発させた。冷却後、懸濁液を濾過し、次いで
水で洗浄した。粉体を乾燥させた。

【０１０８】こうして得られた球状物を、５０／５０で
のトルエン／ヘプタン混合物（４ｍｌ／４ｍｌ）中に懸
濁させた。反応混合物を５日間還流させた。ベンゾイル
過酸化物１０ｍｇを、６時間毎に添加した。懸濁液を濾
過し、次いでテトラヒドロフランおよびエタノールで洗
浄した。球状物を６０℃で減圧下に２４時間乾燥させ
た。球状物の外観を走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）により検
査した。球状物の直径は１〜５０μｍの範囲で変化し
た。

【０１０９】次いで１００×４．６ｍｍのＨＰＬＣカラ
ムを、これら球状物で満たした。カラムをＨＰＬＣ装置
に導入した。最初の一連のテストを、９０／１０でヘプ
タン／イソプロパノール混合物中において行った（図６
を参照）。

【０１１０】次いで２回目のテストを、純粋クロロホル
ム中において行った（図７の成果を参照）。

【０１１１】[ 実施例４]実施例１でＳＯＬ（Ｘｄ−Ｅ
１）として参照されかつ化合物Ｘｄ−Ｅ１の１ｇに対応
する溶液２０ｍｌを撹拌した。粒度１０μｍおよび細孔
直径３００オングストロームのシリカゲル５ｇを添加し
た。懸濁液を室温で１時間均質化した。メシチルオキシ
ドを常圧で蒸発させた。得られた粉体を６０℃で減圧下
に乾燥させた。次いでこの粉体を、５０／５０でのヘプ
タン／トルエン混合物４０ｍｌ中において取り上げて、
還流させた。エタン・ジチオール２００μｌを添加し
た。反応混合物を、４８時間還流させた。懸濁液を、濾
過し、テトラヒドロフランで洗浄し、次いでエタノール
で洗浄した。粉体を乾燥させた（乾燥重量６ｇ）。

【０１１２】先の粉体３ｇを、２５０×４．６ｍｍのＨ
ＰＬＣカラム内に配置した。カラムをＨＰＬＣ装置に導
入した。

【０１１３】テストを、次の条件下に行った：テスト溶質：非ラセミ２，２，２−トリフルオロ−１
−（９−アンスリル）エタノールカラム：Ｘｄ−Ｅ１−２５０×４．６ｍｍ λ：２５４ｎｍ−Ｏ．Ｄ．＝０．１−流量＝１ｍｌ／分移動相：純粋クロロホルム進行割合：２ｍｍ／分得られた容量係数および選択率は、次の通りであった：ｋ’１＝２．０−ｋ’２＝３．７−α＝１．８

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１の最初のテストの結果を示すＨＰＬ
Ｃクロマトグラムである。

【図２】実施例１の２番目のテストの結果を示すＨＰ
ＬＣクロマトグラムである。

【図３】レーザー粒度測定により測定した球状物の直
径の分布を示すグラフである。

【図４】実施例２の最初のテストの結果を示すＨＰＬ
Ｃクロマトグラムである。

【図５】実施例２の２番目のテストの結果を示すＨＰ
ＬＣクロマトグラムである。

【図６】実施例３の最初のテストの結果を示すＨＰＬ
Ｃクロマトグラムである。

【図７】実施例３の２番目のテストの結果を示すＨＰ
ＬＣクロマトグラムである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０８Ｂ 37/16 Ｃ０８Ｂ 37/16 37/18 37/18 Ｃ０８Ｇ 77/60 Ｃ０８Ｇ 77/60 (54)【発明の名称】多糖類およびオリゴ糖類のビス・シラン、ビス・チオエ―テル、ビス・スルホキシド、ビス・スルホンおよびブタン・ジ・イルの誘導体をベ―スとする架橋ポリマ―、並びに担体物質としてのその成形

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】三次元網目構造における架橋ポリマー化
合物において、該化合物が、下記一般式（Ｉ）または一
般式（ＩＩ）：【化１】（式中、Ｘは酸素原子または−ＮＨ基であり、ｍは０以
外の大きくとも５の整数であり、Ｒは水素原子または炭
素原子数１〜８を有する直鎖状または分枝状、置換また
は非置換アルキル基であり、Ｙは単結合、−ＮＨ−ＣＯ
−基、−ＮＨ−ＣＳ−基または−ＣＯ−基であり、Ａは
単結合、炭素原子数１〜２１を有する直鎖状または分枝
状アルキレン基、炭素原子数６〜１８を有するアリーレ
ン基または炭素原子数７〜４０を有するアラルキレン基
であり、Ｌは下記一般式（IIIa）のビス・チオエーテル
基、下記一般式（IIIb）のビス・スルホキシド基、また
は下記一般式（IIIc）のビス・スルホン基、または下記
一般式(IV)のビス・シラン基である：【化２】（これらの式中、Ｓは硫黄原子であり、Ｏは酸素原子で
あり、Ｓｉは珪素原子であり、Ｗ_１およびＷ_３は、
同一または異なって、各々、炭素原子数１〜２１を有す
る直鎖状または分枝状アルキレン基、炭素原子数６〜１
８を有するアリーレン基または炭素原子数７〜４０を有
するアラルキレン基であり、Ｗ_２は単結合、Ｗ_１、
酸素原子、硫黄原子または下記式（Ｖ）の対称ジエステ
ルであり、【化３】Ｒ_５は炭素原子数１〜５を有する直鎖状または分枝状
アルキル基または水素であり、またＲ_４は下記式(V
I)：【化４】（式中、Ｒ_６は（ＣＨ_２）_ｎ２または酸素であり、
ｎ１は０〜３０００の範囲で変化し、ｎ２は０〜１０の
範囲で変化する）の基であり、一般式（Ｉ）および一般
式（ＩＩ）の基中に各々含まれるアリーレン基は、ハロ
ゲン原子、炭素原子数１〜４を含むアルキル基、炭素原
子数１〜４を含むアルコキシ基およびニトロ基から選ば
れる、同一または異なる、１つまたは複数の原子または
基により置換されていてもよい。）の基を含むことを特
徴とする架橋ポリマー化合物。
【請求項２】極性有機溶媒中に不溶性であることを特
徴とする、請求項１記載の架橋ポリマー化合物。
【請求項３】一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の基
が、下記一般式(VII) および一般式(VIII)：【化５】（式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｒ、Ｌおよびｍは各々請求項１と
同じ意味を有し、記号、一般式(IX) 【化６】は、多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体の直鎖状、分
枝状または環式結合の配糖体キラル単位であり、「鎖
ｉ」および「鎖ｊ」は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の基
の各末端におけるキラル単位が、多糖類またはオリゴ糖
類内で配糖体ユニットの別々の鎖または別々の結合上に
位置していることを印す）による多糖類誘導体またはオ
リゴ糖類誘導体の直鎖状、分枝状または環式結合の配糖
体キラル単位に結合されていることを特徴とする、請求
項１または２記載の架橋ポリマー化合物。
【請求項４】一般式(IX)の配糖体キラル単位が、【化７】【化８】（式中、 a) 記号Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３は、同一または異
なって、各々、酸素原子または −ＮＨ−基であり、 b) 記号Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の各々は、独立し
て・下記一般式：（ＣＨ［Ｒ］＝ＣＨ−）_ｍ１Ａ−Ｙ− (XI) （式中、ｍ１は０以外の大きくとも５の整数であり、Ｒ
は水素原子または炭素原子数１〜８を有する直鎖状また
は分枝状、置換または非置換アルキル基であり、Ｙは単
結合、−ＮＨ−ＣＯ−基、−ＮＨ−ＣＳ−基または−Ｃ
Ｏ−基であり、Ａは単結合、炭素原子数１〜２１を有す
る直鎖状または分枝状アルキレン基、炭素原子数６〜１
８を有するアリーレン基または炭素原子数７〜４０を有
するアラルキレン基であり、Ｘは等しくＸ_１、Ｘ_２
またはＸ_３である）を有するエチレン基であるか、・あるいは下記式：Ａ_２ −Ａ_１ −ＣＸ_５ − (XII) （式中、Ｘ_５は酸素原子または硫黄原子であり、Ａ_１
は単結合または−ＮＨ−基であり、Ａ_２は炭素原子
数６〜２４を有するアリール基または炭素原子数７〜３
６を有するアラルキル基または炭素原子数７〜１８を有
するアルキルアリール基である）を有する基であるか、・あるいは水素原子またはＮＯ_２基であり、ｎは５〜
２００００の整数である）の式(Xa)〜(Xk)のうちの１つ
を満足させ、各配糖体キラル単位(Xa)〜(Xk)において、
記号Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３の少なくとも１つが酸
素原子であり、また多糖類誘導体の鎖の１つを構成する
配糖体キラル単位の少なくとも一部において、記号Ｒ_１
、Ｒ_２およびＲ_３の少なくとも１つは一般式(XI)
の基であり、記号Ｒ_１、Ｒ_２またはＲ_３の少なく
とも１つは一般式(XII) の基である、多糖類誘導体また
はオリゴ糖類誘導体の少なくとも１つの配糖体キラル単
位であることを特徴とする、請求項２記載の架橋ポリマ
ー化合物。
【請求項５】請求項３において定義される一般式(VI
I) および一般式(VIII)の化合物が、請求項９〜１３の
うちの１つに記載される多糖類誘導体またはオリゴ糖類
誘導体のそれ自体におけるあるいは下記一般式：【化９】（式中、Ｓ、Ｓｉ、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３、Ｒ_４お
よびＲ_５は請求項１と同じ意味を有する）の化合物に
おける反応により得られることを特徴とする、請求項４
記載の架橋ポリマー化合物。
【請求項６】請求項３において定義される一般式(VI
I) および一般式(VIII)の化合物が、請求項９において
定義される一般式(XI)のエチレン基と請求項５において
定義される一般式(XIII)および一般式(XIV) の化合物と
の反応により得られることを特徴とする、請求項５記載
の架橋ポリマー化合物。
【請求項７】一般式(IX)の配糖体キラル単位が、請求
項９〜１３のうちのいずれか１項の多糖類またはオリゴ
糖類誘導体の異なる鎖上または別々の配糖体結合上に位
置することを特徴とする、請求項３記載の架橋ポリマー
化合物。
【請求項８】一般式(IIIb)および一般式(IIIc)の基
が、一般式(IIIa)の基を含む化合物の酸化反応により得
られることを特徴とする、請求項１〜７のうちのいずれ
か１項記載の架橋ポリマー化合物。
【請求項９】多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体
が、下記一般式(Xa)〜(Xk)：【化１０】【化１１】（式中、 a) 記号Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３は、同一または異
なって、各々、酸素原子または −ＮＨ−基であり、 b) 記号Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３の各々は、独立し
て・下記一般式：（ＣＨ［Ｒ］＝ＣＨ−）_ｍ１Ａ−Ｙ− (XI) （式中、ｍ１は０以外の大きくとも５の整数であり、Ｒ
は水素原子または炭素原子数１〜８を有する直鎖状また
は分枝状、置換または非置換アルキル基であり、Ｙは単
結合、−ＮＨ−ＣＯ−基、−ＮＨ−ＣＳ−基または−Ｃ
Ｏ−基であり、Ａは単結合、炭素原子数１〜２１を有す
る直鎖状または分枝状アルキレン基、炭素原子数６〜１
８を有するアリーレン基または炭素原子数７〜４０を有
するアラルキレン基であり、Ｘは等しくＸ_１、Ｘ_２
またはＸ_３である）を有するエチレン基であるか、・あるいは下記式：Ａ_２ −Ａ_１ −ＣＸ_５ − (XII) （式中、Ｘ_５は酸素原子または硫黄原子であり、Ａ_１
は単結合または−ＮＨ−基であり、Ａ_２は炭素原子
数６〜２４を有するアリール基または炭素原子数７〜３
６を有するアラルキル基または炭素原子数７〜１８を有
するアルキルアリール基である）を有する基であるか、・あるいは水素原子またはＮＯ_２基であり、ｎは５〜
２００００の整数である）の式(Xa)〜(Xk)のうちの１つ
を満足させ、各配糖体キラル単位(Xa)〜(Xk)において、
記号Ｘ_１、Ｘ_２およびＸ_３の少なくとも１つが酸
素原子であり、また多糖類誘導体の鎖の１つを構成する
配糖体キラル単位の少なくとも一部において、記号Ｒ_１
、Ｒ_２およびＲ_３の少なくとも１つは一般式(XI)
の基であり、記号Ｒ_１、Ｒ_２またはＲ_３の少なく
とも１つは一般式(XII) の基であることを特徴とする、
多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体。
【請求項１０】一般式(XI)および一般式(XII) の基に
それぞれ含まれるアリーレン基またはアリール基は、ハ
ロゲン原子、炭素原子数１〜４を含むアルキル基、炭素
原子数１〜４を含むアルコキシ基およびニトロ基から選
ばれる、同一または異なる、１つまたは複数の原子また
は基により置換される、請求項９記載の多糖類誘導体ま
たはオリゴ糖類誘導体。
【請求項１１】アリール基が、フェニル基またはナフ
チル基であり、および／またはアリーレン基が、フェニ
レン基またはナフチレン基であることを特徴とする、請
求項１０記載の多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体。
【請求項１２】重合度が、５〜２０００であることを
特徴とする、請求項９〜１１のうちのいずれか１項記載
の多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体。
【請求項１３】構造単位毎に一般式(XI)の基を０．０
５〜２．９５、構造単位毎に一般式(XII) の基を０．０
５〜２．９５含むことを特徴とする、請求項９〜１２の
うちのいずれか１項記載の多糖類誘導体またはオリゴ糖
類誘導体。
【請求項１４】下記：・一般式［ＣＨＲ＝ＣＨ］_ｍＡ−Ｙ_１ (XV) （式中、ＡおよびＲは請求項１のように定義され、Ｙ_１
はハロゲン原子、Ｎ＝Ｃ＝Ｏ残基またはＮ＝Ｃ＝Ｓ残
基または−ＣＯ−Ｚ残基（ここに、Ｚは一般式(XI)のエ
チレン基を導入するためにハロゲン原子である）の物
質、および・一般式Ａ_２ −Ｎ＝Ｃ＝Ｘ_４ (XVI) （式中、Ａ_２は請求項１のように定義され、Ｘ_４は
酸素原子または硫黄原子である）のイソシアネートまた
はイソチオシアネートか、あるいは一般式Ａ_２ −Ａ_１ −ＣＯ−Ｚ_１ (XX) （式中、Ａ_２およびＡ_１は請求項１のように定義さ
れ、Ｚ_１は一般式(XII) のエチレン基を導入するため
にハロゲン原子である）の物質を、非改質多糖類に作用
させることを特徴とする、請求項９〜１３のうちのいず
れか１項記載の多糖類誘導体の調製方法。
【請求項１５】請求項９〜１３のうちのいずれか１項
記載の少なくとも１つの活性化多糖類誘導体または活性
化オリゴ糖類誘導体が、極性有機溶媒中に溶解され、そ
の手順が、下記：・多糖類誘導体の鎖の間に三次元網目構造を創造するた
めに、フリー・ラジカル開始剤の作用による、一般式(X
I)のエチレン基自体における反応において、この三次元
網目構造が、一般式（Ｉ）の基を含むことを特徴とする
反応か、・あるいは多糖類誘導体の鎖の間に三次元網目構造を創
造するために、フリー・ラジカル開始剤の存在下での一
般式(XI)のエチレン基と、一般式(XIII)のビス・スルフ
ヒドリル化合物との反応において、この三次元網目構造
が、一般式（ＩＩ）の基を含み、該一般式（ＩＩ）にお
いて、記号Ｌは一般式(IIIa)のビス・チオエーテル基で
あり、一般式(IIIa)の基は前記化合物中に存在する硫黄
量に対して十分な量の酸化剤を添加することにより、一
般式(IIIｂ) または一般式(IIIｃ)の基に続いて転換さ
れうることを特徴とする反応か、・あるいは多糖類誘導体の鎖の間に三次元網目構造を創
造するために、金属触媒の存在下での一般式(XI)のエチ
レン基と、一般式(IV)のビス水素化シランとの反応にお
いて、この三次元網目構造が、一般式（ＩＩ）の基を含
み、該一般式（ＩＩ）において、記号Ｌが一般式(IV)の
ビス・シランであることを特徴とする反応を含むことを
特徴とする、請求項１〜８記載の架橋ポリマー化合物の
調製方法。
【請求項１６】請求項１〜８のうちのいずれか１項記
載の化合物を本質的に含むことを特徴とする担体物質。
【請求項１７】球状物形態であることを特徴とする、
請求項１６記載の担体物質。
【請求項１８】請求項１〜８のうちのいずれか１項記
載の８０％未満の割合を含むことを特徴とする、請求項
１６記載の担体物質。
【請求項１９】無機または有機の市販多孔質の保持体
(support)から得られることを特徴とする、請求項１８
記載の担体物質。
【請求項２０】請求項９〜１３のうちのいずれか１項
記載の多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体が、極性有
機溶媒中に溶解され、次いで球状物形態で沈降され、次
いで前記球状物が、一般式(XI)のエチレン基の、それ自
体における反応によるか、あるいは一般式(XIII)または
一般式(XIV) の化合物との反応によりその場において(i
n situ) 架橋され、請求項１〜８のいずれか１項記載の
架橋ポリマー化合物を本質的に含む担体物質の球状物を
得るようにすることを特徴とする、本質的に架橋ポリマ
ー化合物を含む請求項１６または１７記載の担体物質の
調製方法。
【請求項２１】多糖類またはオリゴ糖類誘導体が極性
有機溶媒中に溶解され、得られた有機溶液がアニオン界
面活性剤とエマルジョン安定剤とを含む水溶液に注が
れ、得られたエマルジョンが、有機溶媒を除去するため
に加熱されることを特徴とする、沈降球状物形態での請
求項１７記載の担体物質の調製方法。
【請求項２２】極性有機溶媒がメシチルオキシドであ
り、アニオン界面活性剤が硫酸ドデシルナトリウムであ
り、エマルジョン安定剤が１６より多い炭素原子数を有
するポリヒドロキシレート誘導体であることを特徴とす
る、請求項２１記載の調製方法。
【請求項２３】球状物が、サイズ０．１〜３００μｍ
および比表面積１０〜１００ｍ^２／ｇを有することを
特徴とする、請求項２１または２２記載の調製方法。
【請求項２４】多糖類誘導体の沈降球状物が、フリー
・ラジカル開始剤の作用による、一般式(XI)のエチレン
基の、それ自体における反応によるか、あるいは一般式
(XIII)または一般式(XIV) の化合物との反応によりその
場において(in situ) 架橋されて、架橋ポリマー化合物
が、極性有機溶媒に不溶性である担体物質を構成する球
状物形態で得られ、担体物質の球状物が、サイズ０．１
〜３００μｍおよび比表面積１０〜１００ｍ^２／ｇを
有することを特徴とする、請求項２１〜２３のうちのい
ずれか１項記載の調製方法。
【請求項２５】多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘導体
を含む有機溶媒溶液が、市販の粉体状多孔質保持体に添
加され、媒質が溶媒を蒸発するために加熱され、多糖類
誘導体またはオリゴ糖類誘導体を含む得られた粉体が溶
媒中に懸濁され、前記化合物は該溶媒に不溶性であり、
媒質は還流され、フリー・ラジカル開始剤または一般式
(XIII)もしくは一般式(XIV) の化合物のような架橋剤が
添加され、反応後、懸濁液が濾過されかつ極性有機溶媒
中において洗浄され、多糖類誘導体またはオリゴ糖類誘
導体は、これらを除去するために該有機溶媒に可溶性で
あることを特徴とする、請求項１８または１９記載の担
体物質の調製方法。
【請求項２６】市販の粉体状多孔質保持体が無機酸化
物またはポリスチレン・ジビニルベンゼンであり、該市
販の粉体状多孔質保持体が、粒子直径１〜３００μｍお
よび細孔直径３０〜１００００オングストロームを有す
ることを特徴とする、請求項２５記載の担体物質の調製
方法。
【請求項２７】液体クロマトグラフィーまたはガス・
クロマトグラフィーまたは超臨界クロマトグラフィーの
手段、あるいは電気泳動または電気クロマトグラフィー
の手段を用いる鏡像異性体の調製および分離における請
求項１６〜１９のうちのいずれか１項記載の担体物質の
使用法。
【請求項２８】極性有機溶媒を使用する液体クロマト
グラフィーまたはガス・クロマトグラフィーまたは超臨
界クロマトグラフィーの手段を用いる鏡像異性体の調製
および分離における請求項１６〜１９のうちのいずれか
１項記載の担体物質の使用法。
【請求項２９】パーコレーション膜の組成における請
求項１〜８のうちのいずれか１項記載の架橋ポリマー化
合物の使用法。
【請求項３０】不均質相が、請求項１６〜１９のうち
のいずれか１項記載の担体物質からなることを特徴とす
る、不均質相における有機合成方法。