[go: up one dir, main page]

CZ20033092A3 - @@}FenylpiperazinylmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch - Google Patents

@@}FenylpiperazinylmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch Download PDF

Info

Publication number
CZ20033092A3
CZ20033092A3 CZ20033092A CZ20033092A CZ20033092A3 CZ 20033092 A3 CZ20033092 A3 CZ 20033092A3 CZ 20033092 A CZ20033092 A CZ 20033092A CZ 20033092 A CZ20033092 A CZ 20033092A CZ 20033092 A3 CZ20033092 A3 CZ 20033092A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
methyl
groups
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ20033092A
Other languages
English (en)
Inventor
Brownáwilliam
Walpoleáchristopher
Plobeckániklas
Original Assignee
Astrazenecaáab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0101772A external-priority patent/SE0101772D0/xx
Priority claimed from SE0103820A external-priority patent/SE0103820D0/xx
Application filed by Astrazenecaáab filed Critical Astrazenecaáab
Publication of CZ20033092A3 publication Critical patent/CZ20033092A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

4-(Fenylpiperazinylmethyl)benzamidové deriváty a jejich použiti pro ošetřování bolesti, úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
Oblast techniky
Přítomný vynález je zaměřen na nové sloučeniny, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutické prostředky obsahující tyto nové sloučeniny. Nové sloučeniny jsou vhodné pro terapii a zvláště pro léčení bolesti, úzkosti a funkčních gastrointestinálních poruch.
Dosavadní stav techniky
Bylo identifikováno, že δ-receptor má určitou roli v mnoha tělesných funkcích, jako v oběhovém systému a systému bolesti. Proto ligandy δ-receptoru mohou nalézt potenciální využití jako analgetika a/nebo antihypertenzivní prostředky. Dále se také ukázalo, že ligandy δ-receptoru mají imunomodulační účinky.
Nyní je dobře ustanovena identifikace alespoň tří různých populací opioidních receptorů (μ, δ a κ) a všechny tři zmíněné populace jsou patrné jak v centrálním, tak v periferním nervovém systému mnoha druhů včetně člověka. Při aktivaci jednoho či více z těchto receptorů byla na různých zvířecích modelech pozorována analgézie.
S několika výjimkami platí, že v současné době dostupné selektivní ligandy opioidních δ-receptorů jsou svou povahou peptidické sloučeniny a nejsou vhodné pro podávání systémovými cestami. Jedním příkladem nonpeptidického agonisty δ-receptoru je sloučenina SNC80 (E.
J. Bilsky a kol., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 273(1), 359 až 366 (1995)). Nicméně nadále existuje potřeba selektivního agonisty δ-receptoru, který by měl ne pouze zlepšenou selektivitu, ale též vylepšený profil vedlejších účinků.
Proto cílem přítomného vynálezu je nalezení nových analgetických prostředků s lepšími analgetickými účinky a též s vylepšeným profilem vedlejších účinků při porovnání s nyní používanými agonisty μ-receptoru, stejně tak se zdokonalenou systémovou účinností.
Analgetika, která byla identifikována a patří k dosavadnímu stavu techniky, mají mnoho nevýhod v tom smyslu, že mají špatnou farmakokinetiku a nemají analgetické účinky, pokud se podají systémovou cestou. Též je zdokumentováno, že výhodné sloučeniny, které jsou agonisty δ-receptoru, popsané v dosavadní stavu techniky, vykazují při systémovém podávání významné konvulzivní účinky.
Původci přítomného vynálezu nyní nalezli určité sloučeniny, které vykazují překvapivě zdokonalené vlastností, mimo jiné lepší δ-agonistickou účinnost, lepší účinnost in vivo, lepší farmakokinetiku, biologickou dostupnost, stabilitu in vitro a/nebo nižší toxicitu.
Podstata vynálezu
Nové sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou definovány obecným vzorcem I • · · · • · · · · ···· · · · · • · · · · · · · 4 • · · « • · · · · 4
;d ve kterém
R1 je vybrán z jakékoliv
i) fenylové skupiny
ii) pyridylové skupiny
N iii) thienylové skupiny iv) furylové skupiny
-V
v) imidazolylové skupiny
H
N
vi) triazolylové skupiny yii) pyrrolylové skupiny
H viii) thiazolylové skupiny ix) pyridyl-N-oxidu
O
I
M
kde každý R1 heteroaromatický kruh může být popřípadě a nezávisle dále substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, N02, CF3, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu chloru, atomu fluoru, atomu bromu a atomu jodu;
R2 je vybrán nezávisle z ethylové a isopropylové skupiny,
R3 je vybrán nezávisle z atomu vodíku a atomu fluoru,
R4 je vybrán nezávisle z hydroxyskupiny, aminoskupiny a skupiny vzorce -NHSO2R5,
R5 je vybrán nezávisle z atomu vodíku, trifluor• φ ·· ·· ···· ·· • · · · · · · φ··· · Φ··· · ♦ φ · · · · φ φ φ φφφφ· φφφφ φφ ·· ··· φφ · methylové skupiny a alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, za předpokladu, že když R2 je ethylová skupina a R3 je atom vodíku, potom R4 nemůže být hydroxyskupina.
Substituce na heteroaromatickém kruhu mohou být umístěny v jakékoliv poloze zmíněného kruhového systému.
Pokud R1 fenylový kruh a R1 heteroaromatický kruh nebo heteroaromatické kruhy jsou substituovány, výhodné substituenty jsou vybrány jakékoli skupiny z trifluormethylové skupiny, methylové skupiny, atomu jodu, atomu bromu, atomu fluoru a atomu chloru, přičemž methylová skupina je nejvýhodnější.
Dalším ztělesněním přítomného vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R1 má význam vymezený výše a každý R1 fenylový kruh a R1 heteroaromatický kruh mohou být nezávisle dále substituovány methylovou skupinou.
Dalším ztělesněním přítomného vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je fenylová skupina, pyrrolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo imidazolylová skupina, R2 je ethylová nebo isopropylová skupina, R3 je atom vodíku nebo atom fluoru, R4 je aminoskupina nebo skupina vzorce -NHSCbR5, R5 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě s 1 nebo 2 výhodnými substituenty na R1 fenylovém kruhu nebo R1 heteroaromatickém kruhu.
Dalším ztělesněním přítomného vynálezu je • · ···· · · ··· · · · · φ · · · · · ··· φ φ · · ·
ΦΦΦΦ ΦΦΦΦΦ 9 9 · sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je je fenylová skupina, pyrrolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo imidazolylová skupina, R2 je ethylová nebo isopropylová skupina, R3 je atom vodíku,
R4 je skupina vzorce -NHSO2R5, R5 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě s 1 nebo 2 výhodnými substituenty na R1 fenylovém kruhu nebo R1 heteroaromatickém kruhu.
Dalším ztělesněním přítomného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde a) R1 je fenylová skupina, pyrrolylová skupina nebo furylová skupina, R2 je ethylová nebo isopropylová skupina, R3 je atom vodíku nebo atom fluoru a R4 je aminoskupina, b) R1 je thienylová skupina nebo imidazolylová skupina, R2 je ethylová nebo isopropylová skupina, R3 je atom vodíku nebo atom fluoru a R4 je aminoskupina, c) R1 je fenylová skupina, pyrrolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo imidazolylová skupina, R2 je ethylová nebo isopropylová skupina, R3 je atom vodíku nebo atom fluoru, R4 je skupina vzorce -NHSO2R5 a R5 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, ad) R1 je fenylová skupina, pyrrolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo imidazolylová skupina, R2 je ethylová nebo isopropylová skupina, R3 je atom vodíku nebo atom fluoru, R4 je skupina vzorce -NHSO2R5 a R5 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž všechna ztělesnění a) až d) mohou být popřípadě substituována 1 nebo 2 výhodnými substituenty na R1 fenylové skupině nebo R1 heteroaromatickém kruhu.
Do rozsahu tohoto vynálezu také spadají oddělené enantiomery a soli sloučenin obecného vzorce I, včetně • · ·· · · · · · · ·· · • · · · · · · · · ····· ···· · ··· / · · · · · · · · · · · · · · • · · · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· · solí enantiomerů. Do rozsahu přítomného vynálezu spadají rovněž směsi oddělených enantiomerů, jako jsou racemické směsi, stejně jako soli směsí oddělených enantiomerů.
Dělení racemických směsí na oddělené enantiomery je velmi dobře známo v oboru a může být prováděno například dělením na vhodné koloně pro chirální chromatografií. Příprava solí je dobře známa v oboru a může se provádět například smícháním sloučeniny obecného vzorce I ve vhodném rozpouštědle s požadovanou protickou kyselinou a izolací pomocí postupu standardního v oboru. Soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují farmaceuticky přijatelné soli a také soli farmaceuticky nepřijatelné.
Nové sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou vhodné pro terapii, obzvláště pro terapii různých bolestivých stavů, jako je chronická bolest, neuropatická bolest, akutní bolest, rakovinná bolest, bolest zapříčiněná revmatoidní artritidou, migréna, viscerální bolest atd. Tento výčet by neměl být nicméně považován za vyčerpávající.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou vhodné jako imunomodulátory, obzvláště v případě autoimunních onemocnění, jako je artritida, pro kožní štěpy, orgánové transplantáty a obdobné chirurgické potřeby, v případě kolagenóz, různých alergií, pro použití jako antitumorózní a antivirové prostředky.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou vhodné pro chorobné stavy, u kterých je přítomna či na jejichž patogeneze se podílí degenerace nebo dysfunkce opioidních receptorů. Použití může zahrnovat užití « *·« 9 9 9 9 9 · 9 9*
9 · * 9 · · · · 9 9 9 9 9 • 9 · 99 9 99 9
9999 99 99 999 99 · izotopově značených verzí sloučenin podle přítomného vynálezu v diagnostických technikách a zobrazovacích metodách, jako je například pozitronová emisní
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou vhodné pro léčení průjmu, deprese, úzkosti a se stresem souvisejících poruch, jako jsou posttraumatické stresové poruchy, panická porucha, generalizovaná anxiozní porucha, sociální fóbie a obsedantně kompulzivní porucha; inkontinence moči, různé mentální choroby, kašel, edém plic, různé gastrointestinální poruchy, například zácpa, funkční gastrointestinální poruchy, jako je syndrom dráždivého tračníku a funkční dyspepsie, Parkinsonova nemoc a další motorické poruchy, traumatické poškození mozku, mrtvíce, kardioprotekce po infarktu myokardu, poranění míchy a závislost na návykových látkách, včetně léčení zneužívání alkoholu, nikotinu, opioidních a jiných látek, a pro léčení poruch sympatického nervového systému, například hypertenze.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou vhodné jako analgetický prostředek pro použití v průběhu celkové anestézie a monitorované anestetické péče. Často se používají kombinace těchto prostředků s různými vlastnostmi za účelem dosáhnout vyvážených účinků nutných pro udržení stavu anestézie (například amnézie, analgézie, svalové relaxace a sedace). Do této kombinace patří inhalační anestetika, hypnotika, anxiolytika, neuromuskulární blokátory a opioidy.
Do rozsahu přítomného vynálezu patří taktéž použití jakýchkoliv sloučenin obecného vzorce I uvedeného výše, • · · 9 ·· ···· • · 9 · · · · 9 ·
99·· · 9 9 · · 9 ··· pro výrobu léčiva pro léčení jakéhokoliv ze stavů vyčtených výše.
Dalším aspektem přítomného vynálezu je způsob léčení subjektu trpícího jakýmkoliv ze stavů vyčtených výše, přičemž se pacientovi, který zmíněnou léčbu potřebuje, podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I uvedeného výše.
Způsoby přípravy
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravovat za použití dále uvedeného obecného způsobu.
Příprava fenolů, příklady 1 až 3
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená hydroxyskupinu, se připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce II
(II) ve kterém
R2 a R3 mají význam definovaný u vzorce I a
R4 znamená methoxyskupinu vzorce OMe, s Boc-piperazinem v acetonitrilu za přítomnosti triethylaminu za standardních podmínek, s následujícím odstraněním chránicí skupiny Boc za standardních podmínek za zisku sloučeniny obecného vzorce III • 4
4
444 444 444
4444 4 4444 4 444
4 444 4 444 4 4 4 4 4
4444 44 44 444 44 4
s následující alkylací za redukčních podmínek se sloučeninou obecného vzorce R1-CHO, s následujícím štěpením methyletheru za použití bromidu boritého v dichlormethanu, pro získání sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená hydroxyskupinu.
Příprava anilinů, příklady 4 až 6
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená aminoskupinu, se připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
ve kterém
R2 a R3 mají význam definovaný u vzorce I a
R4 znamená nitroskupinu, s Boc-piperazinem v acetonitrilu za přítomnosti triethylaminu za standardních podmínek, s následujícím odstraněním chránící skupiny Boc za standardních podmínek za zisku sloučeniny obecného vzorce V (V)
4« 44 00 0044 » 4 4 0 0 0 •000 0 0000 0 0 0 0 0 0 4 »4 44 0 0
s následující alkylací za redukčních podmínek se sloučeninou obecného vzorce FÚ-CHO, s následující redukcí nitroskupiny za použití vodíku a palladia na aktivním uhlí, pro získání sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená aminoskupinu.
Příprava methylsulfonanilidů, příklady 7 a 8
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená skupinu vzorce -NHSO2R5, se připravují reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
(VI) ve kterém
R2 a R3 mají význam definovaný v nároku 1 a
R4 znamená nitroskupinu, s Boc-piperazinem v acetonitrilu za přítomnosti triethylaminu za standardních podmínek, s následující redukcí nitroskupiny hydrogenolýzou za použití palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, methansulfonylací za použití methansulfonylanhydridu v dichlormethanu za přítomnosti triethylaminu a poté odstraněním chránící skupiny Boc za standardních podmínek, za zisku
která se potom alkyluje za redukčních podmínek sloučeninou obecného vzorce R1-CHO, s následující redukcí nitroskupiny za použití vodíku a palladia na aktivním uhlí, pro získání sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená skupinu vzorce -NHSO2R5.
V rozsahu tohoto vynálezu jsou také oddělené isomery a soli sloučenin obecného vzorce I včetně solí enantiomerů. Sloučeniny obecného vzorce I jsou chirální sloučeniny s diarylmethylpiperazinovou skupinou, která je stereogenním centrem, viz obr I* uvedený dále.
Dalším ztělesněním přítomného vynálezu je tak (-)-enantiomer sloučeniny obecného vzorce I, stejně jako
4444 44 ···4 ·· 4
4 4 · 4
444 4 4 4 4 • 444 4444 sůl uvedené sloučeniny.
Dalším ztělesněním přítomného vynálezu je také ( + )-enantiomer sloučeniny obecného vzorce I, stejně jako sůl uvedené sloučeniny.
Příklady provedení vynálezu
Přítomný vynález bude nyní detailněji popsán následujícími příklady, které nejsou zamýšleny jako omezení pro přítomný vynález.
Schéma 1
Příprava fluorfenolů, příklady 1 až 3
F
H.
0 4-iPr2NCOPhl
T n-BuLi, THF (60%) CH,
1) SOBr2, CH2CI2
2) Boc-piperazin ACN, TEA
3) TFA, CH2CI2(81%)
S
Příklad 2
Exam
N
Příklad 3--14 ·9 • 9 9
999
99 9 9 ·
• ··· ·· · .99 9 9 9 9
Meziprodukt 1
4-[ (,4-Fluor-3-methoxyfenyl) (hydroxy)methyl ] -N, N-diisopropylbenzamid
N,N-Diisopropyl-4-jodbenzamid (6,0 g, 18 mmol) se rozpustí v THF (200 ml) a ochladí na teplotu -78 °C pod dusíkovou atmosférou. K reakční směsi se přikape n-BuLi (14 ml, 1,3M roztok v hexanu, 18 mmol) během 10 minut za teploty -65 až -78 °C. Po kapkách se přidá 4-fluor-3-methoxybenzaldehyd (2,8 g, 18 mmol) rozpuštěný v THF (5 ml). Po 30 minutách se k reakční směsi přidá vodný roztok chloridu amonného. Po odpaření ve vakuu se provede extrakce směsí ethyl-acetátu a vody, vysušení síranem hořečnatým a odpaření organické fáze. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu za eluování 0 až 75% ethyl-acetátem v heptanu. Dostane se požadovaný produkt o hmotnosti 3,9 g (výtěžek 60 %).
XH NMR (CDC13) δ 1,0 až 1,6 (m, 12H) , 2,65 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,4 až 3,9 (m, 2H), 3,80 (s, 3H) , 6,10 (d, J = 4
Hz, 1H), 6,76 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,25, 7,40 (2d, J = 7,5 Hz, 4H).
Meziprodukt 2
4-[(4-Fluor-3-methoxyfenyl)(1-piperazinyl)methyl]-N,N-diisopropylbenzamid
Meziprodukt vzorce 1 (3,9 g, 11 mmol) se rozpustí v suchém dichlormethanu (50 ml) a zpracovává s SOBr2 (0,88 ml, 11 mmol) za teploty 0 až 25 °C po dobu 30 minut. Provede se neutralizace vodným roztokem (KHCO4 přesná citace) a vysušení (K2CO4 - přesná citace) organické fáze s následujícím odpařením rozpouštědla za ·· vakua. Odparek a triethylamin (1,8 ml, 13 mmol) se rozpustí v MeCM (50 ml) a míchá s Boc-piperazinem (2,1 g, 11 mmol) za teploty 25 °C po dobu 12 hodin. Odpařením za vakua.....a chromatografií.na silikagelu za eluování 0 až
50% ethyl-acetátem v heptanu se dostane 4,6 g sloučeniny. 1,6 g sloučeniny se zpracuje s TFA v dichlormethanu (1 : 1), odpaří za vakua, extrahuje směsí dichlormethanu a vodného roztoku K2CO4 (přesná citace), vysuší (K2CO4 - přesná citace) a odpaří za vakua. Dostane se meziprodukt vzorce 2 o hmotnosti 1,3 g (výtěžek 81 %, vztaženo na meziprodukt vzorce 1).
MS (ES) 428,21 (MH+) .
Příklad 1
4-[1-(4-Benzylpiperidin-4-yl)-1-(4-fluor-3-hydroxyfenyl)methyl]-N,N-diisopropylbenzamid
Meziprodukt vzorce 2 (0,41 g, 0,96 mmol) a triethylamin (0,20 ml, 1,4 mmol) se rozpustí v MeCN (10 ml). K reakční směsi se přidá bénzylbromid (0,14 ml, 1,1 mmol) a vše se míchá při 25 °C. Po 12 hodinách se roztok odpaří a čistí chromatografii na reverzní fází (LiChroprep RP-18, 10 až 80% MeCN ve vodě, 0,1% TFA). Po extrakci směsí dichlormethanu a vodného K2CO4 (přesná citace), vysušení (K2CO4 - přesná citace) a odpaření ve vakuu se dostane 0,53 g volné báze. Jejím zpracováním s bromidem boritým (4 ekvivalenty, 1M roztok v dichlormethanu) v dichlormethanu za teploty -78 °C, po přidání vody, odpaření za vakua a chromatografii na reverzní fázi se dostane sloučenina z příkladu 1 jako trifluoracetát o hmotnosti 0,35 g (výtěžek 50 %).
·· ···· • · · • · 0·· • 0 · • »· · • · · • · · · • 99 Λ ··»· • * * · ·· 0
MS (ES) 504,22 (MH+) .
IR (NaCI) 3222, 1677, 1592, 1454, 1346, 1201, 1135 (cm-1) .
NMR (CD3OD). δ 1,1, 1,5 . (m, . 12H) , 2,3 . (m, . 3H) , 2, 9 až
3,8 (m, 7H), 4,33 (s, 2H), 4,75 (s, IH), 6,60 (m, IH), 6,83 (m, IH), 6,94 (m, IH), 7,24 (d, J= 8 Hz, 2H), 7,47 (m, 7H).
Elementární analýza pro C3iH38FN3O2.0, 8 C4H2F6O4:
Nalezeno: 59,87 % C, 5,82 % H, 6,12 % N,
Vypočteno: 60,06 % C, 5,83 % H, 6,19 % N.
Příklad 2
4-[1-(4-Fluor-3-hydroxyfenyl)-1-(4-thiofen-3-ylmethylpiperazin-l-yl)methyl]-N,N-diisopropylbenzamid
Meziprodukt vzorce 2 (0,43 g, 1,0 mmol) se rozpustí v methanolu (5 ml) s 3-thifenkarboxaldehydem (0,11 ml,
1,2 mmol) a HOAc (57 μΐ, 1,0 mmol) a míchá po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá kyanotetrahydroboritan sodný (63 mg, 1,0 mmol) po částech během 6 hodin a reakční směs se míchá při 25 °C po dobu dalších 12 hodin před tím, než se zpracuje odpařením za vakua a extrakcí (směsí dichlormethanu a vodného roztoku uhličitanu draselného). Čistěním chromatografií na reverzní fází jako v příkladu 1 se dostane 0,32 g (0,62 mmol) volné báze. Jejím zpracováním s bromidem boritým jako v příkladu 1 a chromatografií se dostane sloučenina z příkladu 2 jako trifluoracetát o hmotnosti 0,20 g (výtěžek 26 %).
MS (ES) 510,17 (MH+) .
IR (NaCI) 3281, 1674, 1606, 1454, 1346, 1200, 1135 (cm’1) .
*Η NMR (CD3OD) δ 1,1, 1,5 (m, 12H) , 2,30 (m, 2H) , 2,9 až 3,7 (m, 10H), 4,37 (s, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,25, 7,48 (2d, J= 8,0 Hz, 4H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (m, 1H).
Elementární analýza pro C29H36FN3O2S. 0,8 C4H2F6O4.0,5 H2O: Nalezeno: 55,16 % C, 5,55 % H, 5,99 % N,
Vypočteno: 55,12 % C, 5,39 % H, 6,07 % N.
Příklad 3
4-[1-(4-Fluor-3-hydroxyfenyl)-1-[4-(lH-imidazol-2-ylmethyl)piperazin-l~yl]methyl]-N,N-diisopropylbenzamid
Za použití stejného způsobu jako v příkladu 2 se nechá reagovat s 2-imidazolkarboxaldehydem (0,10 g, 1,1 mmol) a po zpracování s bromidem boritým (6 ekvivalentů) se dostane sloučenina z příkladu 3 jako trifluoracetát o hmotnosti 0,18 g (výtěžek 25 %).
MS (ES) 494,23 (MH+) .
IR (NaCl) 3123, 1673, 1592, 1454, 1350, 1201, 1135 (cm’1) .
rH NMR (CD3OD) δ 1,1, 1,5 (m, 12H), 2,7 až 3,8 (m, 10H), 3,95 (s, 2H), 5,20 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,32, 7,58 (2d, J = 8,0 Hz, 4H), 7,46 (s, 1H) .
Elementární analýza pro C28H36FN5O2.1,2 C4H2F6O4.0,7 H2O: Nalezeno: 50,51 % C, 5,14 % H, 8,98 % N,
Vypočteno: 50,44 % C, 5,18 % H, 9,11 % N.
• · · · • ···· · ··· • · · · ··· ····· ···· ·· ·· ··· ·· ·
Schéma 2
Meziprodukt 2
4-[Hydroxy-(3-nitrofenyl)methyl]-N,N-diisopropylbenzamid
Způsob pro přípravu meziproduktu vzorce 1 se opakuje s tím rozdílem, že se na místo přidání n-BuLi zavede zaváděcí trubičkou do roztoku roztok 3-nitrobenzaldehydu (2,7 g, 18 mmol) ve směsi toluenu a THF (přibližně 1 : 1, 100 ml) za teploty -78 °C. Zpracování a chromatografie poskytne meziprodukt vzorce 3 o hmotnosti 2,4 g (výtěžek 37 %).
• 9 9 « · • · ··
9 99 9 9
9 9 9 99 XH NMR (CDCls) δ 1,1 až 1,7 (m, 12H), 3,90 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,4 až 3,9 (m, 2H), 5,91 (s, J = 3,5 Hz, 1H), 7,27, 7,35 (2d, J = 8 Hz, 4H), 7,51 (m, 1H), 7,71 (m,
1H), 8,13 (m, 1H), 8,30 (s, 1H) . ......
Meziprodukt 4
N,N-Diisopropyl-4-[(3-nitrofenyl)(1-piperazinyl)methyl]benzamid
Za použití stejného způsobu jako pro meziprodukt vzorce 2, meziprodukt vzorce 3 (2,4 g, 6,7 mmol) poskytne Boc-chráněný meziprodukt vzorce 4 o hmotnosti 2,83 g (výtěžek 81 %) . Zpracováním s TFA se dostane meziprodukt vzorce 4 v kvantitativním, výtěžku.
MS (ES) 425,23 (MH+) .
Příklad 4
4-[1-(3-Aminofenyl)-1-(4-benzylpiperazin-l-yl)methyl]-N,N-diisopropylbenzamid
Reakční produkt ze sloučeniny vzorce 7 (0,40 g, 0,94 mmol) s benzylbromidem jako v příkladu 1 se následně hydrogenuje (vodík, 274,8 kPa = 40 psi) s 10% palladiem na uhlí (50 mg) v ethanolu (25 ml) a 2N kyselině chlorovodíkové (1,2 ml, 2,4 mmol) po dobu 2 hodin. Čistění chromatografií na reverzní fázi za použití stejných podmínek jako v příkladě 1 poskytne sloučeninu z příkladu 4 jako trifluoracetát o hmotnosti 0,20 g (výtěžek 30 %).
MS (ES) 485,40 (MH+) .
IR (NaCl) 3414, 1673, 1605, 1455, 1345, 1201, 1134 • · • · • * · · · · • · · ·· · ··« • · * · · ····· • · · · · « · ♦ (cm’1) .
XH NMR (CD3OD) δ 1,1, 1,5 (m, 12H) , 2,3 (m, 2H), 2,9 až
3,8 (m, 8H), 4,31 (s, 2H), 4,47 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,21 až 7,52 (m, 12H).
Elementární analýza pro C3iH4oN40.1,2 C4H2F6O4.0,5 H2O: Nalezeno: 56,04 % C, 5,70 % H, 7,30 % N,
Vypočteno: 56,06 % C, 5,67 % H, 7,41 % N.
Příklad 5
4-[1-(3-Aminofenyl)-1-(4-thiofen-3-ylmethylpiperazin~l-yl)methyl]-N,N-diisopropylbenzamid
Reakční produkt ze sloučeniny vzorce 4 (0,40 g, 0,94 mmol) s 3-thiofenkarboxaldehydem jako v příkladu 2 se následně hydrogenuje (vodík, 206,1 kPa = 30 psi) s 10% palladiem na uhlí (50 mg) v ethanolu (25 ml) a 2N kyselině chlorovodíkové (1,0 ml, 2,0 mmol) po dobu 12 hodin. Čistění chromatografií na reverzní fázi za použití stejných podmínek jako v příkladě 1 poskytne sloučeninu z příkladu 5 jako di-trifluoracetát o hmotnosti 0,13 g (výtěžek 20 %).
MS (ES) 491,28 (MH+) .
IR (NaCl) 3408, 1673, 1605, 1455, 1345, 1201, 1134 (cm-1) .
ΧΗ NMR (CD3OD) δ 1,1, 1,5 (m, 12H) , 2,3 (m, 2H) , 2,9 až
3,8 (m, 8H), 4,35 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,16 až 7,32 (m, 6H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,55 (m, 1H), 7,64 (m, 1H).
Elementární analýza pro C2gH38N4OS. 1,3 C4H2FsO4.0,4 H2O: Nalezeno: 51,48 % C, 5,28 % H, 7,02 % N, © * · · • · · · · · • * · · · · · • · · · · ©··· ···· ©· ··© 4| » «
Vypočteno: 51,51 % C, 5,20 % H, 7,01 % N.
Příklad 6
4- [1-(3-Aminofenyl)-1-[4-(lH-imidazol-2-ylmethyl)- .. ... piperazin-l-yl]methyl]-N,N-diisopropylbenzamid
Za použití stejného způsobu jako v příkladu 2 se nechá reagovat meziprodukt vzorce 4 s 2-imidazolkarboxaldehydem (0,10 g, 1,1 mmol) a po hydrogenaci se dostane sloučenina z příkladu 6 jako di-trifluoracetátová sůl o hmotnosti 45 mg (výtěžek 7 %).
MS (ES) 475, 30 (MH+) .
IR (2 x TFA, NaCl) 3351, 1674, 1621, 1455, 1349, 1202, 1134 (cm-1).
τΗ NMR (2 x TFA, CD3OD) δ 1,1, 1,5 (m, 12H) , 2,9 až 3,8 (m, 8H), 4,35 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 6,98 (m, 1H) , 7,16 až 7,32 (m, 6H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,64 (m, 1H) .
Elementární analýza pro C28H38N60.1, 6 C4H2F6O4.0,8 H2O: Nalezeno: 48,39 % C, 5,05 % H, 9,84 % N,
Vypočteno: 48,43 % C, 5,06 % H, 9,85 % N.
• · · · « ·
Schéma 3
Příprava methylsulfonanilidů, příklady 7 a 8
(T)
.....g....._
1) SOBr2, CH2Cl2
2) Boc-piperazin , ACN, TEA
Meziprodukt 5
N,N-Diisopropyl-4-[[3-((methylsulfonyl)amino)fenyl](1-piperazinyl)methyl]benzamid
Meziprodukt vzorce 3 poskytne Boc-chráněný meziprodukt vzorce 4, jak je popsáno pro meziprodukt vzorce 4 výše. Boc-chráněný meziprodukt vzorce 4 (1,21 g, 2,3 mmol) se hydrogenuje vodíkem za tlaku 206,1 kPa (30 psi) s 10% palladiem na uhlí (150 mg) v kyselině octové (25 ml) po dobu 12 hodin. Odpařením ve vakuu a extrakcí směsí dichlormethanu a vodného K2CO4 (přesná
·<···· · «··· · · n >· · citace) se dostane 1,1 g (2,3 mmol) intermediárního anilinu, který se rozpustí ve směsi MeCN a dichlormethanu (1 : 1, 10 ml). K reakční směsi se přidá triethylamin (0,48 ml, 3,4 mmol)..........a potom methansuifonylanhydrid (0,41 g, 2,4 mmol) za teploty 0 °C. Po ohřátí na teplotu místnosti se reakční směs zpracuje extrakcí dichlormethanem a roztokem chloridu sodného. Čistění chromatografii na silikagelu (0 až 5% methanol v dichlormethanu) poskytne Boc-chráněný meziprodukt vzorce 5 o hmotnosti 1,3 g (výtěžek 97%). Jeho zpracování s TFA v dichlormethanu poskytne v kvantitativním výtěžku meziprodukt vzorce 5.
MS (ES) 473,16 (MH+) .
Příklad 7
N,N-Diisopropyl-4-[1-(3-methansufonylaminofenyl)-1-(4-thiofen-3-ylmethylpiperazin-l-yl)methyl]benzamid
Postupuje se způsobem redukční aminace jako v příkladu 2. Meziprodukt vzorce 5 (0,20 g, 0,43 mmol) poskytne sloučeninu z příkladu 7 (90 mg, výtěžek 26 %) jako di-trifluoracetátovou sůl. Dihydrochloridová sůl se dostane po extrakci volné báze směsí dichlormethanu a vodného K2CO4 (přesná citace) a zpracováním s 2 ekvivalenty vodné kyseliny chlorovodíkové.
MS (ES) 569,21 (MH+) .
IR (volná báze, NaCl) 1604, 1455, 1340, 1151 (cm-1) .
•’Ή NMR (volná báze, CDCI3) δ 0,9 až 1,7 (m, 12H) , 2,5 (m, 8H), 2,85 (s,.3H), 3,55 (s, 2H), 3,8 (m, 2H), 4,22 (s,
1H) , 7,00 až 7,40 (m, 12H).
* ·· · · φφφφ φ · · • · φφφ φ · · • · · · · · φ φ s « ··· • · · · · · φφφ φφφφ φφφφ φφφφφ · · *
Elementární analýza pro C30H40N4O3S2.2, 6 HC1:
Nalezeno: 54,30 % C, 6,47 % H, 8,44 % N,
Vypočteno: 54,33 % C, 6,20 % H, 8,32 % N.
Příklad 8
4-[4-(3-Furylmethyl)-1-piperazinyl][3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl]-N,N-diisopropylbenzamid
Použije se stejný postup jako pro meziprodukt vzorce 7. Meziprodukt vzorce 5 (0,21 g, 0,45 mmol) poskytne sloučeninu z příkladu 8 (80 mg, výtěžek 32 %) jako volnou bázi.
MS (ES) 553,23 (MH+) .
IR (volná báze, NaCl) 1604, 1455, 1340, 1151 (cm-1) .
1H NMR (volná báze, CDC13) δ 1,0 až 2,6 (m, 20H) , 2,91 (s, 3H) , 3,40 (s, 2H) , 4,22 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 7,06 až 7,42 (m, 11H).
Elementární analýza pro C30H40N4O4S.2,8 HC1:
Nalezeno: 55,03 % C, 6,59 % H, 8,56 % N,
Vypočteno: 54,93 % C, 5,93 % H, 8,49 % N.
• · · » · · ··· • · · · φ · •••φ φ φφφ» φ φ φ · · « • φ φ φ φ φφφφ φφ φφ φ» ·
• MeSO2CI TEA, ACN
1) thiof en-3-karboxaldehyd, NaBH3CH, MeOH, HOAc
2) H2-Pd/C, EtOH,
Příklad 9
4-[(3-Aminofenyl)-[4-(3-thienylmethyl)-l-piperazinyl]methyl]-N,N-diethylbenzamid
N,N-Diethyl-4-[(3-nitrofenyl)(l-piperazinyl)methyl]benzamid (připraven analogicky jako meziprodukt vzorce 4 ve schématu 2) (0,85 g, 2,1 mmol) se rozpustí v methanolu (5 ml) se 3-thiofenkarboxaldehydem (0,40 ml, 4,3 mmol) a kyselinou octovou (60 μΐ, 1,0 mmol) a míchá se po dobu 1 hodiny. K reakční směsi se přidá kyanotetrahydroboritan sodný (135 mg, 2,1 mmol) po dílech během 6 hodin a míchá se za teploty 25 °C dalších 12 hodin dříve, než se zpracuje odpařením ve vakuu a extrakcí (směs dichlormethanu a vodného roztoku
·· ·· ·β • · · 9 • · · · « • · · · 9 • ♦·· • 9*9 · uhličitanu draselného). Čištění chromatografií na silikagelu poskytne 3-thienylmethylový derivát (0,45 g, výtěžek 43 %). Hydrogenace produktu (0,30 g, 0,61 mmol) a chromátografie na reverzní fázi skýtá sloučeninu pojmenovanou v nadpisu o hmotnosti 0,17 g (výtěžek 35 %) jako tris-trifluoracetát.
MS (ES) 463,34 (MH+) .
IR (NaCl) 3418, 1673, 1600, 1461, 1200, 1135 (cm1).
NMR (CD3OD) δ 1,17, 1,31 (m, 6H) , 2,45 (m, 2H) , 3,11 (m, 2H), 3,24 až 3,66 (m, 10H), 4,47 (s, 2H) , 4,62 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,39 až 7,56 (m, 5H), 7,61 až 7,68 (m, 3H), 7,77 (m, 1H).
Příklad 10
4“[(3-Aminofenyl)(4-benzyl-l-piperazinyl)methyl]-N,N-diethylbenzamid
N,N-Diethyl-4-[(3-nitrofenyl)(1-piperazinyl)methyl]benzamid (1,7 g, 4,3 mmol) a triethylamin (1,2 ml, 8,6 mmol) se rozpustí v MeCN (10 ml). K reakční směsi se přidá bénzylbromid (0,56 ml, 4,7 mmol) a míchá se za teploty 25 °C. Po 12 hodinách se roztok odpaří ve vakuu. Extrakcí (směs dichlormethanu a vodného roztoku uhličitanu draselného) a čištěním chromatografií na silikagelu se dostane benzylovaný produkt (1,4 g, 2,9 mmol). Hydrogenace (vodík, 274,8 kPa = 40 psi) s 10% palladiem na uhlí (100 mg) v ethanolu (25 ml) a 2N kyselině chlorovodíkové (2,5 ml, 5 mmol) po dobu 4 hodin s následujícím odpařením ve vakuu a chromatografií na reverzní fázi skýtá sloučeninu pojmenovanou v nadpisu o hmotnosti 0,9 g (výtěžek 26 %) jako tris-trifluoracetát.
• · * · • ··· Β · »» « ·
• · · «
·· · ·♦ · • * · « · · · • · · · · ·
MS (ES) 457,26 (MH+) .
IR (NaCl) 3422, 1672, 1603, 1458, 1209, 1133 (cm'1) .
H NMR (CD3OD) δ 1,1, 1,2 (m, 6H) , 2,3 (m, 2H) , 2,9 až
3,6 (m,...... 1OH) ,.....4, 33 (s,.......2H), 4,.....49 (s, ÍH), 5,48 (s, 2H),
7,01 (m, 1H), 7,24 až 7,34 (m, 5H), 7,47 (m, 5H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 2H) .
Příklad 11
4-[(4-Benzyl-l-piperazinyl)[3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl]methyl]-N,N-diethylbenzamid
Produkt z příkladu 10 (0,35 g, 0,76 mmol) a triethylamin (0,12 ml, 0,84 mmol) se rozpustí v MeCN (10 ml) a k roztoku se přidá methansulfonylanhydrid (0,14 g, 0,84 mmol) za teploty 0 °C. Po míchání během 10 minut za teploty 25 °C se roztok odpaří ve vakuu a čistí chromatografií na reverzní fázi za zisku sloučeniny pojmenované v nadpisu o hmotnosti 0,23 g (výtěžek 40 %) jako bis-trifluoracetátu.
MS (ES) 535,21 (MH+) .
IR (NaCl) 3479, 1673, 1604, 1458, 1337, 1200, 1150 (cm1) .
ΧΗ NMR (CD3OD) δ 1,18, 1,31 (m, 6H) , 2,41 (m, 2H) , 2,98 (m, 3H), 3,13 (m, 2H), 3,28 až 3,65 (m, 8H) , 4,44 (s,
2H), 4,57 (s, 1H), 5,57 (d, J = 2 Hz, 2H), 7,15 (m, 1H),
7,30 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,54 až 7,60 (m, 6H), 7,63 (m, 2H).
Farmaceutické prostředky
Nové sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být podány perorálně, sublinguálně, intramuskulárně, subkutánně, topicky, intranazálně, intraperitoneálně, ±ntrathorakáln.ě„,„„intxavenázn:ěs, ,Hmepidnrálná,„< intrathekálně, intracerebro-ventrikulárně a injekcí do kloubů.
Výhodná cesta podání je perorální, intravenózní nebo intramuskulámí.
Dávka bude závislá na způsobu podání, závažnosti onemocnění, věku a hmotnosti pacienta a dalších faktorech běžně posuzovaných ordinujícím lékařem při sestavování individuálního režimu a dávkové hladiny, tak aby toto bylo pro konkrétního pacienta nejvhodnější.
Pro výrobu farmaceutických prostředků ze sloučenin podle přítomného vynálezu, mohou být inertní, farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné nebo kapalné. Pevné formy prostředků zahrnují prášky, tablety, díspergovatelné granule, kapsle, sáčky a čípky.
Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou též fungovat jako ředidla, ochucovací přípravky, rozpustnost podporující přípravky, lubrikační přípravky, suspendující přípravky, pojidla nebo přípravky podporující rozpadání tablet; mohou též být použity jako materiál pro enkapsulaci.
V případě prášků je nosičem jemně rozmělněná pevná látka, která je ve směsi s jemně rozmělněnou účinnou složkou. U tablet se účinná složka smísí s nosičem majícím nezbytné vazebné vlastnosti ve vhodných poměrech
9 · ► 9 9 • 9#9 • ♦ ♦ ♦ ♦ « • · ··· · * « · ♦ ♦ ♦ · · · · ···· • · · · · « ·· ♦·· ·· · a stlačí se do požadovaného tvaru a velikosti.
Pro přípravu prostředků ve formě čípků se vosk ....sl nízkou teplotou tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin a kakaového másla, nejprve roztaví a do této hmoty se například mícháním disperguje účinná složka. Roztavená homogenní směs se poté vlije do forem vhodné velikosti a nechá se ochladit a ztuhnout.
Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát horečnatý, mastek, laktóza, cukr, pektin, dextrin, škrob, tragant, methylcelulóza, natrium-karboxymethylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo a látky jim podobné.
Soli zahrnují, avšak bez omezení na ně, farmaceuticky přijatelné soli. Příklady farmaceuticky přijatelných solí v rámci přítomného vynálezu zahrnují octan, benzensulfonát, benzoát, hydrogenuhličitan, hydrogenvinan, bromid, octan draselný, kamsylát, uhličitan, chlorid, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, glukaptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, isethionát, laktát, laktobionát, malát, maleát, mandlát, mesylát, methylbromid, methylnítrát, methylsulfát, mukát, napsylát, dusičnan, pamoát (embonát), pantothenát, fosfát/pyrofosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, síran, tannát, tartarát, teoklát, tríethiodid a benzathin.
Příklady farmaceuticky nepřijatelných solí v rámci přítomného vynálezu zahrnují hydrojodid, perchlorát a » 4« • 4 4 444 tetrafluorboritan. Farmaceuticky nepřijatelné soli mohou být použité pro jejich výhodné fyzikální a/nebo chemické vlastnosti, jako krystalinitu.
Výhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou hydrochloridy, sírany a hydrogenvinany. Hydrochloridové a síranové soli jsou obzvláště výhodné.
Termín prostředek zahrnuje formulaci účinné složky s enkapsulačním materiálem jako nosičem poskytujícím kapsli, ve které účinná složka (s nebo bez dalších nosičů) je obklopena nosičem, který je tímto s účinnou složkou v kontaktu. Obdobným způsobem jsou zahrnuty sáčky.
Tablety, prášky, sáčky a kapsle lze použít jako pevné dávkové formy vhodné pro perorální způsob podání.
Kapaliny z prostředků zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Jako příklad kapalných prostředků vhodných pro parenterální podávání mohou být uvedeny roztoky účinných sloučenin ve sterilní vodě nebo směsi vody a propylenglykolu. Kapalné prostředky mohou být také formulovány jako vodný polyethylenglykolový roztok.
Vodné roztoky pro perorální podávání mohou být připraveny rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barvidel, ochucovacích přípravků, stabilizátorů a zahušťovacích přípravků, jak je třeba. Vodné suspenze pro perorální použití mohou být připraveny dispergováním jemně rozmělněné účinné složky ve vodě společně s viskózní látkou, jako jsou například přírodní a syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, natrium•4 0000
0 • ··· • · · 4 • 404 4
0 0 0 0
4 4 0 ♦ ··· ♦· karboxymethylcelulóza a jiná suspendační činidla, která jsou ve farmaceutickém oboru známá.
Farmaceutické prostředky jsou s výhodou ve formě., jednotkové dávky. V takovéto formě je prostředek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících příslušná množství účinné složky. Formou jednotkové dávky může být balený prostředek, balení obsahující oddělená množství prostředků, například balené tablety, kapsle a prášky v láhvích nebo ampulích. Forma jednotkové dávky může být také kapsle, sáček nebo tableta jako takové, nebo to může být příslušný počet jakékoliv z těchto balených forem.
Biologické hodnocení
Model in vitro
Buněčná kultura
A. Lidské 293S buňky exprimující nakloňované lidské μ, δ a κ receptory a resistentní na neomycin se pěstují v suspenzi při teplotě 37 °C a v 5% C02, v třepacích nádobách obsahujících DMEM10%FBS bez vápníku, 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68 a 600 μg/ml geneticinu.
B. Myší a krysí mozky.se zváží a propláchnou ledově studeným PBS (obsahujícím 2,5 mM EDTA, pH = 7,4). Mozky se homogenizují polytronem po dobu 15 sekund (myší) nebo po dobu 30 sekund (krysí) v ledově studeném lytickém pufru (50 mM Tris, pH = 7,0, 2,5 mM EDTA s fenylmethylsulfonylf luoridem přidaným těsně před použitím, připraveným na koncentraci 0,5 MmM z 0,5M zásobního • · ♦ · · * ·♦♦ · · ··· • · © ♦ * · • · · · ·· ·· ·· ©·· roztoku ve směsi DMSO a ethanolu).
Příprava membrán
Buňky se peletují a opětovně suspendují v lytickém pufru (50 mM Tris, pH =7,0, 2,5 mM EDTA s PMSF přidaným těsně před použitím, připraveným na koncentraci 0,1 mM z O,1M zásobního roztoku v ethanolu), inkubují se na ledu po dobu 15 minut, potom se homogenizují polytronem po dobu 30 sekund. Suspenze se odstřeďuje při max. 1000 g po dobu 10 minut při teplotě 4 °C. Supernatant se uchová na ledu a pelety se resuspendují a odstředí jak je uvedeno výše. Supernatanty z obou odstředění se spojí a odstřeďují při max. 46 000 g po dobu 30 minut. Pelety se opětovně suspendují ve studeném Tris pufru (50 mM Tris/Cl, pH =7,0) a znovu se odstředí. Konečné pelety se opětovně suspendují v membránovém pufru (50 mM Tris, 0,32 M sacharózy, pH = 7,0). Alikvoty o objemu 1 ml v polypropylenových zkumavkách se zmrazí v směsi suchého ledu a ethanolu a uchovají se při teplotě -70 °C do doby, kdy se použijí. Koncentrace proteinu se stanoví modifikovaným Lowryho stanovením s dodecylsulfátem sodným (SDS).
Stanovení vazby
Membrány se rozmrazí při teplotě 37 °C, ochladí se na ledu, třikrát se pasážují 25G jehlou a zředí se vazebným pufrem (50 mM Tris, 3 mM MgCl2, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH = 7,4, který se po filtraci přes 0,22m filtr uloží při teplotě 4 °C, a do kterého se čerstvě přidá 5 μρ/ml aprotininu, 10 μΜ bestatinu, 10 μΜ diprotinu A, bez DTT). Alikvoty o objemu 100 μΐ se přidají do vymražených 12 x 75 mm polypropylenových zkumavek obsahujících 100 μΐ příslušného radioaktivního ligandu a 100 μΐ testované sloučeniny v různých konc ent ra cí ch. Z a pří t omnos t i a nepřit omnos t i 10 μΜ ™ naloxonu se stanoví celkové (TB) a nespecifické (NS) vazby. Zkumavky se ve vířivce inkubují při teplotě 25 °C po dobu 60 až 75 minut a poté se jejich obsah rychle přefiltruje ve vakuu a každá zkumavka se promyje přibližně 12 ml ledově chladného pufru (50 mM Tris, pH = 7,0, 3 mM MgCl2) přes GF/B filtry (Whatman) předem namočené po dobu alespoň 2 hodin v 0,1% polyethyleniminu. Radioaktivita (dpm) zachycená na filtrech se měří prostřednictvím beta-čítače po namáčení filtrů po dobu alespoň 12 hodin v mininádobách obsahujících 6 až 7 ml scintilační tekutiny. Pokud se stanovení provádí na plotnách s 96 hlubokými jamkami, provede se filtrace přes unifiltry s 96 místy napuštěné PEI, které se promyji třikrát 1 ml promývacího pufru a suší se v sušárně při teplotě 55 °C po dobu 2 hodin. Filtrační plotny se po přidání 50 μΐ MS-20 scintilační tekutiny na jamku čítají pomocí přístroje TopCount (Packard).
Funkční stanovení
Agonistická aktivita sloučenin se měří cestou stanovení stupně, do kterého komplex sloučenin a receptoru aktivuje vázání GTP na příslušné G-proteiny, se kterými se receptory vážou. V GTP stanoveních vazby se GTP[y]35S kombinuje s testovanými sloučeninami a membránami HEK-293S buněk exprimujícími klonované lidské opioídní receptory nebo s membránami z homogenizovaných krysích a myších mozků. Agonísté stimulují vázání GTP[y]35S na tyto membrány. Hodnoty EC50 a Emax pro • 0
9 9
9999 sloučeniny se stanoví z křivek závislosti odpovědi na dávce. Pro ověření, že agonistický účinek je zprostředkován delta receptory, se provedou posuny doprava křivek závislostiodpovědi na dávce delta-agonistou naltrindolem.
Postup pro GTP z krysích mozků
Krysí mozkové membrány se rozmrazí při teplotě 37 °C, třikrát se pasážují 25G jehlou s tupým koncem a zředí se pro GTPyS vázání (50 mM Hepes, 20 mM NaOH, 100 mM NaCI, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, pH = 7,4, čerstvé se přidá: 1 mM DTT, 0,1% BSA). Nakonec se do membránových ředění přidá 120 μΜ GDP. Hodnoty EC50 a Emax pro hodnocené sloučeniny se stanoví z křivek závislosti odpovědi na dávce o 10 bodech získaných při 300 μΐ s příslušným množstvím membránového proteinu (20 μg na jamku) a 100 000 až 130 000 dpm GTP[y]35S na jamku (0,11 až 0,14 nM). Bazální a maximální stimulované vazby se stanoví v nepřítomnosti a za přítomnosti 3 μΜ SNC-80.
Analýza dat
Specifické vazby (SB) se vypočítají jako TB-NS a SB za přítomnosti různých testovaných sloučenin se vyjádří jako procento ze SB hodnoty u kontroly. Hodnoty IC50 a Hillův koeficient (nH) pro ligandy při odstraňování specificky navázaného radioaktivního ligandu se vypočítají z logaritmických grafů nebo křivek pomocí programů, jako je Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot nebo ReceptorFit. Hodnoty Ki se vypočítají z Cheng-Prussoffovy rovnice. Střední hodnoty + směrodatné odchylky pro IC50,
Ki a nH jsou uvedeny pro ligandy testované v alespoň • 4 44 • 4 4 • 4 · 4 • 4 • 4 ' 4 » t ••44 44 ββ » ·♦ 4444 99 4 • · · 4 4 4 • 4 4 + 4 4 4 4 » ? · 4 4 4 4 444« • 4 4 • 4 4 třech křivkách vytěsňování. Biologická aktivita sloučenin podle přítomného vynálezu je uvedena v tabulce
2.
Tabulka 2
Biologická data
HDELTA (nM) Krysí mozek Myší mozek (nM)
Př (nM)
č.
IC50 EC50 δ Emax C50 o-^max EC50 δ Emax
0,293 0,262 95,005 3, 97 118,82 4,493- 122-
1 - - - - 5- 31,267 162,71
až 1,18 33,98 112,41 30,3 162,87
1 87 3
13
Experimenty se saturací receptoru
Hodnoty Kg pro radioaktivní ligandy se stanoví provedením vazebných stanovení na buněčných membránách za použití vhodných radioaktivních ligandů v koncentracích pohybujících se v rozmezí 0,2- až 5-násobku
0· • 0 0000 • 0·· • 000 0 · · • 00 ·*·· 00
0
0 ·· 00 0 ·· 0 > 0 0 • · 0 ·
0 0000 • · 0 *
stanovené Κ5 (až 10-násobek, pokud jsou požadovaná množství radioaktivního ligandů proveditelná).
Specifické vázání radioaktivního ligandů se vyjádří jako pmol/mg membránového proteinu. Hodnoty Κδ a Bmax z jednotlivých experimentů se dostanou z nelineárních grafů specificky vázaného (B) versus nM volného (F) radioaktivního ligandů z individuálních pokusů podle jednomístného modelu.
Stanovení mechanické alodynie za použití von Freyova testování
Testování se provede mezi 8:00 a 16:00 hodinou za použití metody popsané Chaplanem a kol. (1994). Krysy se umístí do klecí z plexiskla na drátěné síťové dno umožňující přístup ke končetině a nechají se po dobu 10 až 15 minut přizpůsobit. Testovaná oblast je ve střední plantární části levé zadní packy mimo méně senzitivní části plosky. Končetina je drážděna sérií osmi von Freyových vláken s logaritmicky rostoucí tuhostí (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 a 15,14 gramů; Stoelting, 111., USA). Von Freyovo vlákno se aplikuje zespoda přes síťové dno klece kolmo na plantární povrch dostatečnou silou tak, aby se dosáhlo lehkého ohnutí proti pacce, a tak se drží po dobu přibližně 6 až 8 sekund. Pozitivní odpověď se zaznamená v případě, kdy je packa prudce stažena. Škubnutí ihned po odstranění vlákna se též považuje za pozitivní odpověď. Pohyb jako takový se považuje za nejednoznačnou odpověď, a v tomto případě se stimulace opakuje.
Testovací protokol • »· • ··· * · · • · · ···· ·· ·· ·· ·* ···· • · · * · ··· • · · · • · · *· ··· ·♦ «τ • · · • · · · • · ···· • * · ·· ·
Zvířata z FCA-léčené skupiny se testují v pooperační den 1. 50% práh pro prudké stažení packy se určí za použití „up-down metody podle Dixona (1980).
Testování je zahájeno vláknem o hmotnosti 2,04.....g.....
uprostřed série. Stimuly jsou vždy aplikovány postupným způsobem, ať už směrem nahoru či dolů. Při nepřítomnosti reakce - stažení packy při stimulaci inicíálnš zvoleným vláknem, se aplikuje silnější stimulus; pokud se objeví reakce - stažení packy, zvolí se další slabší stimulus. Optimální vypočítání prahu touto metodou vyžaduje 6 odpovědí v bezprostřední blízkosti 50% prahu a čítání těchto 6 odpovědí se zahájí v okamžiku, kdy dojde k prvé změně odpovědi, například v okamžiku, kdy je práh poprvé překročen. V případech, kdy prahy spadají mimo rozmezí stimulů se přiřadí hodnoty 15,14 (normální citlivost) nebo 0,41 (maximálně alodynický). Výsledný vzor pozitivních a negativních odpovědí se vynese do tabulky za použití konvence X = žádné stažení končetiny; O = stažení končetiny, a 50% práh stažení se interpoluje za použití vzorce:
50% g práh = 10(Xf + k5)/10 000 kde
Xf = číslo posledního použitého von Freyova vlákna (log jednotky);
k = tabulková hodnota (Chaplan a kol. (1994)) pro vzor pozitivních/negativních odpovědí; a δ = střední odchylka mezi jednotlivými stimuly (log jednotky), zde δ = 0,224.
Von Freyovy prahy se převedou na procento maxima ♦ · • · · · možného efektu (% MPE) podle Chaplana a kol. (1994). Pro vypočítání % MPE se použije následující rovnice:
léčivem léčený práh (g) - práh alodynie (g) %MPE =_ x 100 kontrolní práh (g) - práh alodynie (g)
Podání testované látky
Testovaná látka se před von Freyovým testováním krysám injikuje (subkutánně, intraperitoneálně, intravenózně nebo perorálně), časový odstup mezi podáním testované sloučeniny a von Freyovým testováním se liší v závislosti na povaze testované sloučeniny.
Writhingův test
Pokud se myši podá intraperitoneálně kyselina octová, vyvolají se abdominální křeče. Ty se dále šíří myším tělem typickým způsobem. Při podání analgetik se popsané křeče pozorují méně často a léčivo je vybráno jako potenciální dobrý kandidát.
Za kompletní a typický Writhingův reflex se pokládá pouze v případě přítomnosti následujících prvků: zvíře se nehýbá, dolní část zad je v lehké depresi, lze sledovat plantární část obou pacek. Při tomto stanovení demonstrují sloučeniny podle přítomného vynálezu signifikantní inhibici Writhíngova reflexu při perorálním dávkování 1 až 100 pmol/kg.
i) Příprava roztoků
Kyselina octová (AcOH): 120 μΐ kyseliny octové se přidá do 19,88 ml destilované vody za účelem získání konečného objemu 20 ml roztoku o konečné koncentraci 0,6 % AcOH. Tento roztok se poté míchá (vířením) a připraví se pro injekci.
Sloučenina (léčivo): Každá sloučenina se připraví a rozpustí se v nejvhodnějším vehikulu standardními postupy.
ii) Podání roztoků
Sloučenina (léčivo) se podává perorálně, intraperitoneálně (i.p.), subkutánně (s.c.) nebo intravenózně (i.v.) v množství 10 ml/kg (pro průměrnou tělesnou hmotnost myši) 20, 30 nebo 40 minut (podle třídy sloučeniny a jejich charakteristických vlastností) před testováním. Pokud se sloučenina podává centrálně, podá se intraventrikulárně (i.c.v.) nebo intrathekálně (i.t.) objem 5 μΐ.
Kyselina octová se podává intraperitoneálně (i.p.) do dvou míst v množství 10 ml/kg (pro průměrnou tělesnou hmotnost myši) těsně před testováním.
iii) Testování
Zvíře (myš) se sleduje po dobu 20 minut a na konci experimentu se zaznamená a shromáždí počet příhod Writhingova reflexu. Myši se udržují v individuálních krabicových klecích s kontaktní podložkou. Většinou se současně sledují celkem 4 myši, jedna kontrolní a tři • · • · · · • · · · ··· · ··· ····· ····· ···· ···· ·· ·· ··· · » · s různými dávkami léčiva.
U úzkosti a v případě anxiozních indikací se účinnost u krysy stanovuje Geller-Seifterovým konflikt- „ ním testem.
U indikace v případě funkční gastrointestinální poruchy se účinnost u krysy určuje stanovením popsaným v publikaci S. V. Coutínho a kol., American Journal of Physiology - Gastrointestinal & Liver Physiology, 282(2), G307 až G31S (únor 2002).

Claims (15)

1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterém
R1 je vybrán z jakékoliv
i) fenylové skupiny ii) pyridylové skupiny iii) thienylové skupiny iv) furylové skupiny
9 · • 999 > · 99 99 9 9 9
v) imidazolylové skupiny vi) triazolylové skupiny vii) pyrrolylové skupiny viii) thiazolylové skupiny ix) pyridyl-N-oxidu kde každý R1 heteroaromatický kruh může být nezávisle dále substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými z přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, NO2, CF3, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, atomu chloru, atomu fluoru, atomu bromu a atomu jodu;
R2 je vybrán nezávisle z ethylové a isopropylové skupiny,
R3 je vybrán nezávisle z atomu vodíku a atomu fluoru, • · • · · ·
R4 je vybrán nezávisle z hydroxyskupiny, aminoskupiny a skupiny vzorce -NHSO2R5,
R5 je vybrán nezávisle z atomu vodíku, trifluormethylové skupiny a alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, za předpokladu, že když R2 je ethylová skupina a R3 je atom vodíku, potom R4 nemůže být hydroxyskupina, stejně tak jako její soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je fenylová skupina, pyrrolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo imidazolylová skupina, R2 je ethylová nebo isopropylová skupina, R3 je atom vodíku nebo fluoru, R4 je aminoskupina nebo skupina vzorce -NHSO2R5 a R5 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je fenylová skupina, pyrrolylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo imidazolylová skupina, R2 je ethylová nebo isopropylová skupina, R3 je atom vodíku, R4 je skupina vzorce -NHSO2R5 a R5 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde heteroaromatický kruh je substituován nebo heteroaromatické kruhy jsou substituovány trifluormethylem, methylem, atomem jodu, bromu, fluoru nebo chloru.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde heteroaromatický • ··· · ···· · 0 · * · · · · · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ····· ·0 kruh je substituován nebo heteroaromatické kruhy jsou substituovány methylem.
6. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná z jakékoli z těchto sloučenin:
4-[1-(4-benzylpiperazin-4-yl)-1-(4-fluor-3-hydroxyfenyl)methyl]-N,N-diisopropylbenzamid,
4-[1-(4-fluor-3-hydroxyfenyl)-1-(4-thifen-3-ylmethylpiperazin-l-yl)methyl]-N,N-diisopropylbenzamid,
4-[1-(4-fluor-3-hydroxyfenyl)-1-[4-(lH-imidazol-l-ylmethyl)piperazin-1-yl]methyl]-N,N-diisopropylbenzamid,
4-[1-(3-aminofenyl)-1-(4-benzylpiperazin-l-yl)methyl]-N,N-diisopropylbenzamid,
4-[1-(3-aminofenyl)-1-(4-thiofen-3-ylmethylpiperazin-l-yl)methyl]-N,N-diisopropylbenzamid,
4-[1-(3-aminofenyl)-1-[4-(lH-imidazol-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]methyl]-N,N-diisopropylbenzamid,
N,N-diisopropyl-4-[1-(3-methansulfonylaminofenyl)-1-(4-thiofen-3-ylmethylpiperazin-l-yl)methyl]benzamid,
4-[[4-(3-furylmethyl)-1-piperazinyl][3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl]-N,N-diisopropylbenzamid,
4-[(3-aminofenyl)[4-(3-thienylmethyl)-1-piperazinyl]methyl]-N,N-diethylbenzamid,
4-[(3-aminofenyl)(4-benzyl-l-piperazinyl]methyl]-N,N-diethylbenzamid, a
4-[(4-benzyl-l-piperazinyl)[3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl]methyl]-N,N-diethylbenzamid.
7. Sloučenina podle jakéhokoliv z předcházejících nároků, která je ve formě hydrochloridové, dihydrochloridové, síranové, tartaratové, ditrifluoracetatové nebo citratové soli.
8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená hydroxyskupinu, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II..............................................................................................................................................................
(II) ve kterém
R2 a R3 mají význam definovaný v nároku 1 a
R4 znamená methoxyskupinu vzorce OMe, s Boc-piperazínem v acetonitrilu za přítomnosti triethylaminu za standardních podmínek, s následujícím odstraněním chránící skupiny Boc za standardních podmínek za zisku sloučeniny obecného vzorce III která se potom alkyluje za redukčních podmínek sloučeninou obecného vzorce R1-CHO, s následujícím štěpením methyletheru za použití bromidu boritého v dichlormethanu, pro získání sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená hydroxyskupinu.
·· ··« ·
9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená aminoskupinu, vyznačuj ící zahrnuje reakci.....sloučeniny obecného.......vzorce
IV ve kterém
R2 a R3 mají význam definovaný v nároku 1 a
R4 znamená nitroskupinu, s Boc-piperazinem v acetonitrilu za přítomnosti triethylaminu za standardních podmínek, s následujícím odstraněním chránící skupiny Boc za standardních podmínek, za zisku sloučeniny obecného vzorce V která se potom alkyluje za redukčních podmínek sloučeninou obecného vzorce R1-CHO, s následující redukcí nitroskupiny za použití vodíku a palladia na aktivním uhlí, pro získání sloučeniny obecného vzorce I, ve
99 9999
99 · •999 ·· 99 • · 9 · · · • · · ♦ · 9 9 9 9 9 9 9 •9 9 9 9 · 9 9 9 999 •••9 99 99 999 99 kterém R4 znamená aminoskupinu.
10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená skupinu vzorce -NHSO2R5, v y z n a čující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce VI ve kterém
R2 a R3 mají význam definovaný v nároku 1 a
R4 znamená nitroskupinu, s Boc-piperazinem v acetonitrilu za přítomnosti triethylaminu za standardních podmínek, s následující redukcí nitroskupiny hydrogenolýzou za použití palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, methansulfonylací za použití methansulfonylanhydridu v dichlormethanu za přítomnosti triethylaminu a poté odstranění chránící skupiny Boc za standardních podmínek, za zisku sloučeniny obecného vzorce VII (VII),
99 9 ·· ·· ©· 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • ··· · · ·©· · 9 9 9 • · · · · · ··· © ·©©· ····© · · · © ···· ·© ·· ··· 99 9 která se potom alkyluje za redukčních podmínek sloučeninou obecného vzorce Í^-CHO, s následující redukcí nitroskupiny za použití vodíku a palladia na aktivním uhlí, pro získání sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená skupinu vzorce -NHSO2R5·
11. Sloučenina podle nároku 1 pro použití v terapii .
12. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro použití pro léčení bolesti, úzkosti nebo funkčních gastrointestinálních poruch.
13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I jako účinnou složku společné s farmaceuticky přijatelným nosičem.
14. Způsob léčení bolesti, vyznačuj ící se t í m, že se subjektu potřebujícímu léčbu bolesti podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I.
15. Způsob léčení funkčních gastrointestinálních poruch, vyznačující se tím, že se subjektu trpícímu funkční gastrointestinální poruchou podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I.
CZ20033092A 2001-05-18 2002-05-16 @@}FenylpiperazinylmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch CZ20033092A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0101772A SE0101772D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Novel compounds
SE0103820A SE0103820D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033092A3 true CZ20033092A3 (cs) 2004-08-18

Family

ID=26655470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033092A CZ20033092A3 (cs) 2001-05-18 2002-05-16 @@}FenylpiperazinylmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch

Country Status (32)

Country Link
US (3) US7229994B2 (cs)
EP (2) EP2042495A1 (cs)
JP (2) JP4549024B2 (cs)
KR (2) KR100915263B1 (cs)
CN (1) CN1269805C (cs)
AR (1) AR035974A1 (cs)
AT (1) ATE420866T1 (cs)
AU (1) AU2002305994B2 (cs)
BG (1) BG108333A (cs)
BR (1) BR0209678A (cs)
CA (1) CA2446326C (cs)
CO (1) CO5540309A2 (cs)
CY (1) CY1108913T1 (cs)
CZ (1) CZ20033092A3 (cs)
DE (1) DE60230869D1 (cs)
DK (1) DK1395567T3 (cs)
EE (1) EE05243B1 (cs)
ES (1) ES2319876T3 (cs)
HK (1) HK1061237A1 (cs)
HU (1) HUP0401086A3 (cs)
IL (2) IL158631A0 (cs)
IS (1) IS2625B (cs)
MX (1) MXPA03010445A (cs)
MY (1) MY140070A (cs)
NO (1) NO326632B1 (cs)
NZ (2) NZ539828A (cs)
PL (1) PL367142A1 (cs)
PT (1) PT1395567E (cs)
RU (1) RU2297412C2 (cs)
SI (1) SI1395567T1 (cs)
SK (1) SK287555B6 (cs)
WO (1) WO2002094794A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113350348A (zh) * 2020-11-05 2021-09-07 东南大学 一种1-二苯甲基-4-甲基哌嗪类化合物在制备保护肠道屏障完整性药物中的应用

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY140070A (en) * 2001-05-18 2009-11-30 Astrazeneca Ab 4-(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
TW200300089A (en) 2001-10-29 2003-05-16 Ardent Pharmaceuticals Inc Method of treating depression with delta receptor agonist compounds
SE0203302D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
NZ546834A (en) 2003-10-01 2010-03-26 Adolor Corp Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
SE0401968D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
KR101234421B1 (ko) * 2004-08-02 2013-02-18 아스트라제네카 아베 디아릴메틸 피페라진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도
WO2006091160A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US7598261B2 (en) 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
TWI410406B (zh) 2005-05-13 2013-10-01 Otsuka Pharma Co Ltd 吡咯烷化合物
JP2009504637A (ja) * 2005-08-08 2009-02-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 治療薬
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
WO2007137417A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Heterocyclic compounds as calcium channel blockers
EP2063886A2 (en) 2006-09-12 2009-06-03 Adolor Corporation Use of n-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function
JP2011520956A (ja) * 2008-05-20 2011-07-21 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 不安大うつ病性障害を処置する方法
US20110160184A1 (en) 2008-06-20 2011-06-30 Astrazeneca Ab Dibenzothiazepine Derivatives and Use Thereof
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
WO2014202999A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Takeda Cambridge Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
CN104163788A (zh) * 2014-07-07 2014-11-26 湖南华腾制药有限公司 一种吡啶衍生物的制备方法
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH585209A5 (cs) 1973-06-29 1977-02-28 Cermol Sa
DE2900810A1 (de) 1979-01-11 1980-07-24 Cassella Ag Substituierte n-benzhydryl-n'-p- hydroxybenzyl-piperazine und verfahren zu ihrer herstellung
IT1140978B (it) 1980-05-23 1986-10-10 Selvi & C Spa 1-(4-clorobenzidril)-4-(2,3-diidros sipropil)-piperazina, metodi per la sua preparazione e relative composizione farmaceutiche
GB8320701D0 (en) 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent
IT1196150B (it) 1984-06-19 1988-11-10 Poli Ind Chimica Spa Derivati di 1-(bis-(4-fluorofenil)metil)-4-(3-fenil-2-propenil)-esaidro-1h-1,4-diazepina ad attivita' calcio antagonista,sua preparazione e composizioni che lo contengono
SE8500573D0 (sv) * 1985-02-08 1985-02-08 Ferrosan Ab Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain
US5028610A (en) 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
US4829065A (en) 1987-04-24 1989-05-09 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US4826844A (en) 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols
CA2044143C (en) 1989-11-22 2002-11-19 Herman Van Belle Method of preventing or limiting reperfusion damage
US5840896A (en) * 1989-11-22 1998-11-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method of preventing or limiting reperfusion damage
CA2087004C (en) 1990-08-29 1998-04-21 Noriie Itoh Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases
CZ280532B6 (cs) 1990-10-10 1996-02-14 Schering Corporation Pyridinové a pyridin-N-oxidové deriváty diaryl-methyl-piperidinů nebo piperazinů, jejich použití a způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující
US5985880A (en) 1996-06-05 1999-11-16 Delta Pharmaceuticals Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds
US5681830A (en) 1992-02-03 1997-10-28 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds
GB9202238D0 (en) * 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5574159A (en) 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
US5807858A (en) 1996-06-05 1998-09-15 Delta Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for reducing respiratory depression
FR2696744B1 (fr) 1992-10-12 1994-12-30 Logeais Labor Jacques Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.
RU2124511C1 (ru) 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
DE69425662T2 (de) 1993-07-30 2001-04-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Als heilmittel nutzbare piperazin verbindungen
JP3352184B2 (ja) 1993-11-12 2002-12-03 株式会社アズウェル ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
ZA9811842B (en) 1997-12-24 2000-06-23 Ortho Mcneil Pharm Inc 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides.
US6011035A (en) 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
SE9904674D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904675D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE0001209D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
MY140070A (en) * 2001-05-18 2009-11-30 Astrazeneca Ab 4-(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
SE0101765D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101766D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103313D0 (sv) 2001-10-03 2001-10-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200300089A (en) * 2001-10-29 2003-05-16 Ardent Pharmaceuticals Inc Method of treating depression with delta receptor agonist compounds
US8476280B2 (en) 2002-05-09 2013-07-02 Versi Group, Llc Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists
SE0203302D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0300105D0 (sv) 2003-01-16 2003-01-16 Astrazeneca Ab Diarylmethylidene piperdine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0400027D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0401968D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
KR101234421B1 (ko) 2004-08-02 2013-02-18 아스트라제네카 아베 디아릴메틸 피페라진 유도체, 이의 제조 방법 및 용도
WO2006091160A1 (en) 2005-02-28 2006-08-31 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
JP2011520956A (ja) 2008-05-20 2011-07-21 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 不安大うつ病性障害を処置する方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113350348A (zh) * 2020-11-05 2021-09-07 东南大学 一种1-二苯甲基-4-甲基哌嗪类化合物在制备保护肠道屏障完整性药物中的应用
CN113398131A (zh) * 2020-11-05 2021-09-17 东南大学 1-二苯甲基-4-甲基哌嗪类化合物在制备改善肠道菌群紊乱药物中的应用
CN113350348B (zh) * 2020-11-05 2022-03-01 东南大学 一种1-二苯甲基-4-甲基哌嗪类化合物在制备保护肠道屏障完整性药物中的应用
CN113398131B (zh) * 2020-11-05 2022-03-01 东南大学 1-二苯甲基-4-甲基哌嗪类化合物在制备改善肠道菌群紊乱药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2446326C (en) 2010-12-07
US20110039858A1 (en) 2011-02-17
NO20035120D0 (no) 2003-11-17
HUP0401086A3 (en) 2011-07-28
MXPA03010445A (es) 2004-03-09
US7915413B2 (en) 2011-03-29
NO326632B1 (no) 2009-01-26
CA2446326A1 (en) 2002-11-28
MY140070A (en) 2009-11-30
NZ529401A (en) 2005-09-30
US8022074B2 (en) 2011-09-20
IS7032A (is) 2003-11-13
SI1395567T1 (sl) 2009-04-30
KR100915263B1 (ko) 2009-09-03
WO2002094794A1 (en) 2002-11-28
RU2003131964A (ru) 2005-05-10
IL158631A (en) 2010-12-30
EE05243B1 (et) 2009-12-15
ATE420866T1 (de) 2009-01-15
CO5540309A2 (es) 2005-07-29
DE60230869D1 (de) 2009-03-05
RU2297412C2 (ru) 2007-04-20
PT1395567E (pt) 2009-03-26
US20070270435A1 (en) 2007-11-22
CY1108913T1 (el) 2014-07-02
JP5028500B2 (ja) 2012-09-19
BR0209678A (pt) 2004-09-14
EP1395567A1 (en) 2004-03-10
PL367142A1 (en) 2005-02-21
US20040147526A1 (en) 2004-07-29
US7229994B2 (en) 2007-06-12
AU2002305994B2 (en) 2008-06-26
AR035974A1 (es) 2004-07-28
JP2005508293A (ja) 2005-03-31
KR20080106586A (ko) 2008-12-08
KR100885100B1 (ko) 2009-02-20
JP2010132670A (ja) 2010-06-17
DK1395567T3 (da) 2009-04-06
CN1269805C (zh) 2006-08-16
IL158631A0 (en) 2004-05-12
NZ539828A (en) 2007-01-26
BG108333A (bg) 2004-12-30
EP2042495A1 (en) 2009-04-01
HK1061237A1 (en) 2004-09-10
HUP0401086A2 (hu) 2004-08-30
JP4549024B2 (ja) 2010-09-22
ES2319876T3 (es) 2009-05-14
EP1395567B1 (en) 2009-01-14
IS2625B (is) 2010-05-15
SK287555B6 (sk) 2011-01-04
CN1527820A (zh) 2004-09-08
SK13982003A3 (sk) 2004-04-06
WO2002094794A8 (en) 2004-04-22
EE200300545A (et) 2004-02-16
KR20040000471A (ko) 2004-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033092A3 (cs) @@}FenylpiperazinylmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
AU2002305994A1 (en) 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
CZ20033085A3 (cs) @}Fenylpiperidin@ylidenmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
SK8832002A3 (en) N-diarylmethylpiperazine derivatives, the use thereof and pharmaceutical compositions comprising same
CZ20033086A3 (cs) @}Fenylpiperidin@ylidenmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
CZ20023287A3 (cs) Deriváty hydroxyfenylpiperazinylmethylbenzamidu pro léčbu bolesti
CZ20033088A3 (cs) @}Fenylpiperidin@ylidenmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
CZ20033087A3 (cs) @}Fenylpiperidin@ylidenmethylB benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolestiŹ úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
CZ20033091A3 (cs) 4-[Fenyl (piperidin-4-yl)amino] benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolesti, úzkosti nebo gastrointestinálních poruch
CZ20033089A3 (en) 4-(phenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamide derativatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
CZ20033090A3 (en) 4-(phenyl-(piperidin-4-yl)-amino)-benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
CZ20033093A3 (cs) 4-[Fenyl(piperidin-4-yl)amino]benzamidové deriváty a jejich použití pro ošetřování bolesti, úzkosti nebo gastrointestinálních poruch