CZ20032936A3 - Širokospektré @@}substituované@aminoB@benzoxazolové sulfonamidové inhibitory HIV proteasy - Google Patents

Description

Předkládaný vynález souvisí s 2-(substituovanými-amino)benzoxazolovými sulfonamidy, jejich použitím jako inhibitorů aspartátové proteasy, zejména jako širokospektrých inhibitorů HIV proteasy, postupů pro jejich přípravu stejně jako farmaceutických směsí a diagnostických souprav, které je obsahují. Předkládaný vynález se také týká kombinací předkládaných 2-(substituovaných-amino)-benzoxazolových sulfonamidů s dalším antiretrovirovým činidlem. Dále souvisí s jejich použitím v testech jako referenčních sloučenin nebo činidel.

Virus, který způsobuje syndrom získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) je znám pod odlišnými názvy, včetně viru T-lymfocytů III (T-lymphocyte virus III - HTLV-III) nebo viru spojeného s lymfoadenopatií (lymphadenopathy-associated virus - LAV) nebo viru spojeného s AIDS (AIDS-related virus - ARV) nebo viru lidské imunitní nedostatečnosti (HIV). Dosud byly identifikovány dvě odlišné rodiny, tj . HIV-1 a HIV-2. Níže, bude pro obecné označení těchto virů použito zkratky HIV.

Jedním z kritických kroků v životním cyklu retroviru je štěpení polyproteinových prekurzorů aspartátovou proteasou. U viru HIV je například protein gag-pol štěpen HIV proteasou. Správné štěpení polyproteinových prekurzorů aspartátovou proteasou je nezbytné pro skládání infekčních virionů, čímž se aspartátová proteasa stává atraktivním cílem pro antivirovou terapii. Zejména HIV proteasa je při léčbě HIV atraktivním cílem.

Inhibitory HIV proteasy (Pl) jsou běžně podávány pacientům

4 4 • 4 4 4 • · · • 4

4 4

4*444

4444 44 · s AIDS v kombinaci s jinými anti-HIV sloučeninami, takovými jako například nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptasy, (NRTI), nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptasy (NNRTI), nukleotidové inhibitory reverzní transkriptasy (NtRTI) nebo jinými inhibitory proteasy. Bez ohledu na fakt, že tyto antiretrovirové sloučeniny jsou velmi užitečné, mají společné omezení, zejména v tom, že cílové enzymy v HIV viru jsou schopné mutovat takovým způsobem, že známé léky se stávají méně účinné nebo jsou dokonce neúčinné proti těmto mutantním virům HIV. Nebo, jinými slovy, vytváří virus HIV zvýšenou rezistenci proti dostupným lékům.

Rezistence retrovirů a zejména viru HIV proti inhibitorům je hlavní příčinou selhání terapie. Například,. polovina pacientů, kteří přijímají anti-HIV kombinační terapii, nemají úplnou odezvu na tuto léčbu, hlavně kvůli rezistenci viru k jednomu nebo více použitým lékům. Kromě toho, bylo ukázáno, že rezistentní virus je přenesen na nově infikované jedince, což vede ke značně omezeným možnostem terapie pro tyto pacienty, naivní k léku. Z těchto důvodů je v oboru potřeba nových sloučenin pro retrovirovou terapii, zejména pro terapii AIDS. Zejména akutní potřebou v oboru jsou sloučeniny, které jsou aktivní nejen proti HIV viru divokého typu ale také proti stále více běžnějším rezistentním HIV virům.

Známé antiretrovirové látky, často podávané v režimu kombinované terapie, nakonec způsobují rezistenci, jak je konstatováno výše. Toto může často přinutit ošetřujícího lékaře, aby zvýšil plasmatické hladiny aktivních látek, za účelem, aby řečené antiretrovirové látky znovu získaly účinnost proti mutantním virům HIV. Následkem tohoto je vysoce nežádoucí zvýšení tabletové zátěže. Zvýšení plasmatických hladin může také vést ke zvýšenému riziku nevyhovění předepsané terapii.

• · · ·

Je tedy důležité, mít sloučeniny vykazující nejen aktivitu proti širokému spektru HIV mutantů, je také důležité, aby existoval malý nebo žádný rozdíl v poměru mezi aktivitou proti mutantnímu viru HIV a aktivitou proti HIV viru divokého typu (také definováno jako násobná rezistence nebo FR) přes široké spektrum mutantních kmenů HIV. Pacient, jako takový, může zůstat na stejném režimu kombinované terapie po delší časové období, protože se bude zvyšovat šance, že mutantní HIV virus bude citlivý k těmto aktivním sloučeninám.

Nalezení sloučenin s vysokou účinností proti divokému typu a proti široké škále mutantů je také důležité, protože tabletová zátěž může být snížena, jestliže jsou terapeutické hladiny drženy na minimu. Jeden způsob snížení této tabletové zátěže je nalezení sloučenin proti HIV, s dobrou biologickou dostupností, tj. s příznivým farmakokinetickým a metabolickým profilem, takovým, aby mohla být minimalizována denní dávka a následně také počet přijímaných tablet.

Další důležitou charakteristikou dobré anti-HIV sloučeniny je, že vazba inhibitoru plasmatickým proteinem musí mít minimální nebo dokonce žádný efekt na jeho účinnost.

Je zde tedy vysoká lékařská potřeba inhibitorů proteasy, které jsou schopny být aktivní pro široké spektrum mutantů HIV viru, s malým rozdílem v násobné rezistenci, mají dobrou biodostupnost a vykazují malý nebo žádný následek pro svou účinnost v důsledku vazby plasmatického proteinu.

Dosud je na trhu nebo je vyvíjeno několik inhibitorů proteas. Jedna konkrétní struktura jádra (znázorněna níže) byla uvedena v mnoha publikacích, takových, jako WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 a WO 97/18205. Sloučeniny v nich uvedené jsou popsány jako inhibitory • · • · · · » · • 9 9

09 9 9

WO 99/67254 zahrnuje . 4-substituované-fenylsulfonamidy, které jsou schopné inhibovat retrovirové proteasy, s násobnou rezistenci k lékům.

Překvapivě bylo zjištěno, že 2-(substituované--amino) benzoxazolové sulfonamidy předkládaného vynálezu mají výhodnější farmakologický a farmakokinetický profil. Nejen, že jsou. aktivní proti HIV viru divokého typu, ale také vykazují širokospektrou aktivitu proti různým mutantním HIV virům, vykazujícím rezistenci proti známým proteasovým inhibitorům.

Předkládaný vynález zahrnuje 2-(substituované-amino)benzoxazolové proteasové inhibitory, které mají vzorec

a jejich N-oxidy, soli, stereoisomerické formy, racemické

• » φφ ·φ·φ směsi, proiéky, estery a metabolity, kde

Ri a Rg jsou, každý nezávisle, vodík, Ci_₆alkyl, C₂_₆alkenyl, arylCi-₆alkyl, C₃_₇cykloalkyl, C₃-7cykloalkylCi_₆alkyl, aryl, Het¹, Het¹Ci-6alkyl, Het², Het²Ci-6alkyl;

Ri může být radikál vzorce

kde

R₉, Rio_a a Riob jsou, každý nezávisle, vodík, C_x_ ₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci-₄alkyl) aminokarbonyl, C₃_₇cykloalkyl, C₂-6alkenyl, C₂_ ₆alkynyl nebo Ci_₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, Het¹, Het², C3-7cykloalkylem, Ci_4alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mono- nebo di (Cx4alkyl) aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci_4alkylS (0) t, hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný, kde substituenty jsou nezávisle vybrány z Ci-4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_7cykloalkylu, C37cykloalkylCi_4alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_4alkylu a Het²Ci₄alkylu; ve kterých R₉, R_10a a uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou také vytvářet C₃-₇cykloalkylový radikál; když L je -O-Ci-₆alkandiyl-C (=0) - nebo -NR₈-Ci6alkandiyl-C (=0)-, potom R₉ může být také oxo;

Rlla j® vodík, C₂-₆alkenyl, C₂_6alkynyl, C₃-₇cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný, aminoCi-₄alkyl-karbonyloxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný, C!-₄alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Het¹oxykarbonyl, Het²oxykarbonyl, aryloxykarbonylCi₄alkyl, arylCi-₄alkyloxykarbonyl, Ci_₄alkylkarbonyl, C_{3 7}cykloalkylkarbonyl, C₃_₇cykloalkylCi_₄alkyloxykarbonyl, C₃. ₇cykloalkylkarbonyloxy, karboxylCi-₄alkylkarbonyloxy, Ci_ • A ₄alkylkarbonyloxy, arylCi_₄alkyl-karbony loxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, Het^-karbonyl, Het karbony loxy, Het^i^alkyloxy karbonyl,

Het²karbonyloxy, Het²Ci-₄alkylkarbonyloxy, Het²Ci~ ₄alkyloxykarbonyloxy nebo Ci_₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, aryloxy, Het², halogenem nebo hydroxy; kde substituenty na aminoskupinách jsou každý nezávisle vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_ 7cykloalkylu, C3-7cykloalkylCi-4alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_ 4alkylu a Het²Ci_₄alkylu;

Rub je vodík, C₃-₇cykloalkyl, C₂~6alkenyl, C₂-6alkynyl, aryl, Het¹, Het² nebo Ci-4alkyl, dle volby substituovaný halogenem, hydroxy, Ci_4alkylS (=0) t< arylem, C3_ 7cykloalkylem, Het¹, Het², amino, dle volby mono- nebo disubstituovaným, kde substituenty jsou nezávisle vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylC₁_₄alkylu, C_{3 7}cykloalkylu, C₃-₇cykloalkylCi-₄alkylu, Het¹, Het², Het¹Cx4alkylu a Het²Ci-4alkylu;

kde Ri_lb může být spojen se zbývající částí molekuly pomocí sulfonylové skupiny; každé nezávislé t je nula, 1 nebo 2;

R₂ je vodík nebo Ci_₆alkyl;

L je -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR₈-C(=0)-, -O-Ci_₆alkandiyl-C(=O)

-NR₈-Ci_₆alkandiyl-C(=O)-, -S(=0)₂-, -0-S(=0)₂-, -NR₈-S(=O)₂ kde buď C(=0) skupina nebo skupina S(=0)₂ je připojena k NR₂ části; a kde alkandiylová část je dle volby substituovaná arylem, Het¹, Het²;

R₃ je Ci-galkyl, aryl, C₃-₇cykloalkyl, C₃-₇cykloalkylCi_₄alkyl, nebo arylCi_₄alkyl;

R₄ je vodík, Ci-₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci-₄alkyl) aminokarbonyl, C₃_7cykloalkyl, C_{2 6}alkenyl, C₂-6alkynyl nebo Ci_₆alkyl, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty, nezávisle vybranými z arylu, Het , Het , C₃_7cykloalkylu, Ci_₄alkyloxykarbonylu, • · · · karboxylu, aminokarbonylu, mono- nebo di(Ci_ ₄alkyl) aminokarbonylu, aminosulfonylu, Ci_₄alkylS (0) _t, hydroxy, kyano, halogen a amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný, kde substituenty jsou nezávisle vybrány z Ci_₄alkylu, arylu, arylCi_₄alkylu, C₃_₇cykloalkylu, C_{3 7}cykloalkylC₁_₄alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_4alkylu a Het²Ci_ 4alkylu;

A je Ci_₆alkandiyl, -C(=0)-, -C(=S)-, -S(=0)₂-, Ci_₆alkandiylC(=0)-, Ci-₆alkandiyl-C (=S) - nebo Ci-₆alkandiyl-S (=0) ₂-; kde místem připojení k atomu dusíku je Cx-galkandiylová skupina v těch částech, obsahujících řečenou skupinu;

R₅ je vodík, hydroxy, Ci_₆alkyl, Het¹Ci_6alkyl, Het²Ci-6alkyl, aminoCi-galkyl, kde amino skupina může být dle volby mono- nebo disubstituovaná Ci_₄alkylem;

R₆ je Ci_₆alkyloxy, Het¹, Het¹oxy, Het², Het²oxy, aryl, aryloxy nebo amino; a v případě -A- je jiný než Ci_6alkandiyl potom R⁶ může také být Ci-6alkyl, Het¹Ci_4alkyl, Het^xoxyCi4alkyl, Het²Ci_4alkyl, Het²oxyCi_₄alkyl, arylCi_₄alkyl, aryloxyCi_₄alkyl nebo aminoCi_₆alkyl; kde každá z aminoskupin v definici R₆ může být dle volby substituovaná jedním nebo více substituenty, nezávisle vybranými z Ci_₄alkylu, Ci_₄alkylkarbonylu, Ci_ ₄alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het¹, Het², arylCi_4alkylu, Het¹C1_₄alkylu nebo Het²C₁_₄alkylu; a

-A-R6 může být hydroxy Ci-6alkyl;

R⁵ a -A-R⁶ vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het¹ nebo Het².

Tento vynález také předvídá kvarternizaci dusíkových atomů předkládaných sloučenin. Základní dusík může být kvarternizován jakýmkoliv činidlem, které je známé těm, kteří jsou orientováni v oboru, včetně například nižších alkylhalidů, dialkylsulfátů, halidů s dlouhými řetězci a aralkylhalidů.

• · • · · · • · • » · • · « · • · · « · « • · · · «····

Kdykoliv je v definování sloučenin vzorce (I) použit termín substituovaný, má to být označení, že jeden nebo více vodíků na atomu, označeném v použitém výrazu substituovaný, je nahrazen výběrem z označené skupiny, za předpokladu, že není překrpčena normální valence označeného atomu a že substituce vede k chemicky stabilní sloučenině, tj. sloučenině, která je dostatečně silná, aby odolala izolaci na užitečný stupeň čistoty z reakční směsi a vytvoření terapeutického činidla.

Jak je použit zde, termín halo nebo halogen, jako skupina nebo část skupiny, je obecně používán pro fluoro, chloro, bromo nebo jodo.

Termín Ci-4alkyl, jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce saturovaných uhlovodíkových radikálů, které mají od 1 do 4 atomů uhlíků, takových, jako například methyl, ethyl, propyl, butyl a 2-methylpropyl a podobné.

Termín Ci_6alkyl, jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce saturovaných uhlovodíkových radikálů, které mají od 1 do 6 uhlíkových atomů, takových, jako skupiny definované pro Ci-₄alkyl a pentyl, hexyl, 2methylbutyl, 3-methylpentyl a podobné.

Termín Ci_6alkandiyl, jako skupina nebo část skupiny, definuje bivalentní nerozvětvené a rozvětvené řetězce saturovaných uhlovodíkových radikálů, které mají od 1 do 6 uhlíkových atomů, takových jako například methylen, ethan-1,2diyl, propan-1,3-diyl, propan-1,2-diyl, butan-1,4-diyl, pentan1,5-diyl, hexan-1,6-diyl, 2-methylbutan-l,4-diyl, 3methylpentan-1,5-diyl a podobné.

Termín C2-6alkenyl jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce uhlovodíkových radikálů, které mají od 2 do 6 uhlíkových atomů, obsahujících alespoň jednu dvojnou vazbu, takových, jako například ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl a podobné.

• ♦ 4 * ♦ 4 9 9 99 9

9 9 9 « 9 9 9 9 9 4 4 9 9 4 4 4 49 44449 ? 4449 99 44 ···» 44 4

Termín C₂-₆alkynyl jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce uhlovodíkových radikálů, které mají od 2 do 6 uhlíkových atomů, obsahujících alespoň jednu trojnou vazbu, takové jako například ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl a podobné.

Termín C₃-₇cykloalkyl jako skupina nebo část skupiny je obecně používán pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.

Termín aryl jako skupina nebo část skupiny má zahrnovat fenyl a naftyl, které oba mohou být dle volby substituované jedním nebo více substituenty, nezávisle vybranými z Ci_₆alkylu, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminoCi-6alkyl, Ci_6alkyloxy, halogen, hydroxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi-galkyl, karboxyl, Ci_6alkoxy karbonyl, C₃_ ₇cykloalkyl, Het¹, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio, methylsulfonyl a fenyl, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty, nezávisle vybranými z Ci_6alkylu, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminoCi-6alkyl, Ci_6alkyloxy, halogen, hydroxy, dle volby mononebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi_6alkyl, karboxyl, Ci-6alkoxy karbonyl, C3_7cykloalkyl, Het¹, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio, methylsulfonyl; kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z Ci_6alkylu, dle volby mononebo disubstituovaný aminoCi_6alkyl, Ci-galkyloxy-Α-, Het¹-A-, Het¹Ci_6alkyl, HetA-galkyl-A-, Het¹-oxy-A-, Het¹oxyCi-₄alkyl-A-, fenyl-A-, fenyl-oxy-Α-, fenyloxyC₁_₄alkyl-A-, f enylCi_₆alkyl-A-, Ci_6alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoCi_6alkyl a aminoCi₆alkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být dle volby mononebo kde je možné disubstituovaná Ci_₄alkylem a kde A je, jak definováno výše.

Termín haloCx-galkyl, jako skupina nebo část skupiny, je definován jako Ci_₆alkyl, substituovaný jedním nebo více halogenovými atomy, výhodně atomy chloru nebo fluoru výhodněji

4·· • 4 · « 4 4 ·

4 4 · · 4 · · · · · · · · •444 ·· 44 4··· ·» « atomy fluoru. Přednostní haloCi_₆alkyl skupiny zahrnují například trifluormethyl a difluormethyl.

Termín Het¹, jako skupina nebo jako část skupiny je definován jako saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický, bicyklický nebo trícyklický heterocyklus, který má výhodně 3 až 14 členné kruhy, výhodněji 5 až 10 členné kruhy a nej výhodněji 5 až 8 členné kruhy, které, jako členy kruhu, obsahují jeden nebo více heteroatomů, nezávisle vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je dle volby substituovaný na jednom nebo více atomů uhlíku pomocí Ci_6alkylu, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, Ci-galkyl, Ci_6alkyloxy, halogen, hydroxy, oxo, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi_6alkyl, karboxyl, Ci_6alkoxykarbonyl, C3-7cykloalkyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio, methylsulfonyl, aryl a saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má 3 až 14 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, nezávisle vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z Ci_6alkylu, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminoCi_6alkyl, Ci_6alkyloxy-A-, Het²A-, Het²Ci-galkyl, Het²Ci_6alkyl-A-, Het²-oxy-A~, Het²oxyCi-₄alkyl-A, aryl-A-, aryloxy-Α-, aryloxyCi_₄alkyl-A-, arylCi_₆alkyl-A-, Ci_ ₆alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoCi_6alkyl a aminoCi₆alkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být dle volby mononebo, kde je možné, disubstituovaná Ci_₄alkylem a kde A je, jak definováno výše.

Zajímavou podskupinou v definici Het¹, jako skupina nebo jako část skupiny, je definována jako saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má výhodně 3 až 12 členné kruhy, výhodněji 5 až 10 členné kruhy a nej výhodněji 5 až 8 členné kruhy, které, jako členy kruhu, obsahují jeden nebo více heteroatomů, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je dle volby • · • · · * · · * · ··· * · · · · · · * · ····· ··♦··» ··· ¹¹ ··♦··· ······ · · · substituovaný na jednom nebo více atomů uhlíku C]_₆alkyl, Ch₆alkyloxy, halogen, hydroxy, oxo, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi_6alkyl, karboxyl, Ci_ ₆alkoxykarbonyl, C3_₇cykloalkyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthío, methylsulfonyl, aryl a saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má 3 až 12 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, každý nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry a kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z Ci_6alkylu, Ci-₆alkyloxy-A~, Het²-A-, Het²Ci_6alkylu, Het²Ci_6alkylu-A-, Het²-oxy-A-, Het²oxyCi_₄alkyl-A-, aryl-A-, aryloxy-Α-, aryloxyCi-^alkyl-A-, arylCi_6alkyl-A-, Ci_ ₆alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoCi_6alkyl a aminoCisalkyl-Α-, kde každá z aminoskupin může být dle volby mononebo, kde je možné, disubstituovaná Ci_₄alkylem a kde A je takové, jak definováno výše.

Termín Het² jako skupina nebo jako část skupiny je definován jako aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má výhodně 3 až 14 členné kruhy, výhodněji 5 až 10 členné kruhy a nejvýhodněji 5 až 6 členné kruhy, které, jako členy kruhu, obsahují jeden nebo více heteroatomů, nezávisle vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je dle volby substituovaný na jednom nebo více atomů uhlíku pomocí Ci_6alkylu, Ci_6alkyloxy, halogenu, hydroxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi_6alkyl, karboxyl, Ci-6alkoxykarbonyl, C3-7cykloalkyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio, methylsulfonyl, aryl, Het¹ a aromatických monocyklických, bicyklických nebo tricyklických heterocyklu, které mají 3 až 14 členný kruh, kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z Cx_6alkylu, dle volby mono- nebo disubstituované aminoCi_6alkyl, Ci_₆alkyloxy-A-, Het^x-A-, Het¹Ci_ • ΦΦΦ · Φ 4» · « · · • · Φ Φ Φ Φ · · · ····· ίο ··♦··· ··· φφφφ ·· «· ···· ·· · ₆alkyl, Het/Ci-ealkyl-A-, Het^oxy-A-, Het¹oxyCi-₄alkyl-A-, aryl-Α-, aryloxy-Α-, aryloxyCi_₄alkyl-A-, arylCi-₆alkyl-A-, Ci₆alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoCi_₆alkyl a aminoCi₆alkyl-A~, kde každá z aminoskupin může být dle volby mononebo kde je možné disubstituovaná Ci_₄alkylem a kde A je, jak definováno výše.

Zajímavá podskupina v definování „Het² jako skupina nebo část skupiny je definována jako aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má výhodně 3 až 12 členný kruh, výhodněji 5 až 10 členné kruhy a nej výhodněji 5 až 6 členné kruhy, které, jako členy kruhu, obsahují jeden nebo více heteroatomů, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je dle volby substituovaný na jednom nebo více atomů uhlíku pomocí Cú-ealkylu, Ci_6alkyloxy, halogenu, hydroxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi6alkyl, karboxyl, Ci_6alkoxy karbonyl, C3-7cykloalkyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio, methylsulfonyl, aryl, Het¹ a aromatických monocyklických, bicyklických nebo tricyklických heterocyklů, které máji 3 až 12 členný kruh, kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z Ci_6alkylu, Ci_₆alkyloxy-A-, Het¹-A-, Het¹Ci_6alkylu, Het¹Ci_6alkylu-A-, Het¹-oxy-A-, Het¹oxyCi4alkyl-A-, aryl-A-, aryloxy-Α-, aryloxyCi_₄alkyl-A-, arylCi₆alkyl-A-, Ci_6alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoCi_6alkyl a aminoCi_₆alkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být dle volby mono- nebo kde je možné disubstituovaná Ci_₄alkylem a kde A je, jak definováno výše

Jak je zde použit, termín (=0) tvoří karbonylovou část s atomem uhlíku, ke kterému je připojen. Termín (=0) tvoří sulfoxid se sírou, ke které je připojen. Termín (=O)₂ tvoří sulfonyl se sírou, ke které je připojen.

Jak je zde použit, termín (=S) tvoří thíokarbonylovou část • · ··♦· • · · « · • ♦ • · · · • · ··« ··· · · · ··· ·· ·· ···· ·· · s atomem uhlíku, ke kterému je připojen.

Jak je zde použito dříve, termín jeden nebo více zahrnuje možnost volby ze všech dostupných C-atomů, kde je vhodné, aby byl substituovaný, výhodně jedním, dvěma nebo třemi.

Vyskytne-li se jakákoliv variabilita (např. halogen nebo Ci_ ₄alkyl) více než jedenkrát v jakékoliv části, je každá definice nezávislá.

Termín prolék jak je použit v tomto textu, označuje farmakologicky přijatelné deriváty, takové , jako estery, amidy a fosforečnany, tak, že výsledný in vivo biotransformační produkt derivátu je aktivní lék, jak je definováno ve sloučeninách vzorce (I) . Je zde vložen odkaz, Goodman a Gilman (The Farmacological Basis of Therapeutics, 8^S ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, Biotransformation of Drugs, p 1315), popisující obecně proléky. Proléky sloučeniny předkládaného vynálezu jsou připraveny modifikací funkčních skupin přítomných ve sloučenině takovým způsobem, že modifikace jsou štěpeny, buď běžnou manipulací nebo in vivo, na základní sloučeninu. Proléky zahrnují sloučeniny předkládaného vynálezu, ve které je hydroxy skupina, například hydroxy skupina na asymetrickém uhlíkovém atomu nebo aminoskupina je vázaná k jakékoliv skupině tak, že je-li prolék podáván pacientu, štěpí se hydroxy skupina za vytvoření volného hydroxylu nebo aminoskupina na volný amin.

Typické příklady proléků jsou popsány například v WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 a WO 99/33792, které jsou zde všechny zahrnuty odkazem.

Proléky jsou charakterizovány výbornou rozpustností ve vodě,. zvýšenou biodostupností a jsou snadno metabolizovány na aktivní • · • ··· · φ · ©φφφ

9 9 9 9 φ Φ · · © ©··· • © © ©«· · Φ © ••φφ φφ ΦΦ ΦΦΦΦ ©· φ inhibitory in vivo.

Pro terapeutické použití jsou vhodné ty soli sloučenin vzorce (I), ve kterých je protiion farmaceuticky nebo fyziologicky přijatelný. Avšak i soli, které mají farmaceuticky nepřijatelný protiion, mohou být také použitelné například, v přípravě nebo purifikací farmaceuticky přijatelné sloučeniny vzorce (I). Všechny soli, ať jsou farmaceuticky přijatelné nebo ne, jsou zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.

Farmaceuticky přijatelné nebo fyziologicky tolerované formy soli, které jsou sloučeniny předkládaného vynálezu schopné vytvářet, mohou být vhodně připraveny použitím příslušných kyselin, takových, jako například, anorganických kyselin takových, jako halovodíkových kyselin, např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková; sírová; dusičná; fosforečná a podobné kyseliny; nebo organických kyselin takových, jako například, octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, tartarová, citrónová, methan-sulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.

Opačně mohou být řečené formy solí kyselin přeměněny pomocí úpravy příslušnou bází na formu volné báze.

Sloučeniny vzorce (I), obsahující kyselý proton, mohou být také přeměněny na svou netoxickou kovovou nebo aminovou formu soli úpravou příslušnými organickými a anorganickými bázemi. Příslušné bazické formy solí zahrnují, například, amonné soli, alkalické soli a soli alkalických zemin, např. litné, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli a podobné, soli s organickými bázemi, např. benzathinové, N-methylové, -Dglukaminové, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, • · takovými, jako například, arginin, lysin a podobné.

Opačně mohou být řečené formy bazických solí přeměněny úpravou příslušnou kyselinou na formu volné kyseliny.

Termín soli také zahrnuje hydráty a solváty, které jsou sloučeniny předkládaného vynálezu schopny tvořit. Příklady takových forem jsou např. hydráty, alkoholáty a podobné.

Formy N-oxidů předkládaných sloučenin také zahrnují sloučeniny vzorce (I), ve kterých jsou jeden nebo několik atomů dusíku oxidovány na takzvaný N-oxid.

Předkládané sloučeniny mohou také existovat ve svých tautomerních formách. Takové formy, ačkoliv nejsou explicitně označeny ve shora uvedeném vzorci, jsou zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.

Termín stereochemicky isomerní formy sloučenin předkládaného vynálezu, jak je zde použito dříve, definuje všechny možné sloučeniny, vytvořené stejnými atomy, vázané stejnou sekvencí vazeb, ale mající odlišné trojrozměrné struktury, které nejsou zaměnitelné, které sloučeniny předkládaného vynálezu mohou zaujímat. Pokud není uvedeno nebo ukázáno jinak, zahrnuje chemické označení sloučenin směs všech možných stereochemických isomerních forem, které řečené sloučeniny mohou zaujmout. Řečená směs může obsahovat všechny diastereomery anebo enantiomery základní molekulové struktury řečené sloučeniny. Všechny stereochemicky isomerní formy sloučenin předkládaného vynálezu, jak čisté, tak ve vzájemné směsi, jsou zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.

Čisté stereomerní formy sloučenin a meziproduktů, jak je zde uvedeno, jsou definovány jako isomery, bez dalších podstatných ► ·· • · • »«· • · enantiomerních nebo diastereomerních forem stejné základní molekulové struktury řečených sloučenin nebo meziproduktů. Termín 'stereoisomerický čistý' se zejména týká sloučenin nebo meziproduktů, které mají stereoisomerický přebytek alespoň 80% (tj. minimum 90% jednoho isomeru a maximum 10% dalších možných isomerů) až do stereoisomerického přebytku 100% (tj. 100% jednoho isomeru a žádný další), obzvláště se týká sloučenin nebo meziproduktů, které mají stereoisomerický přebytek 90% až 100%, a ještě více se týká těch, které mají stereoisomerický přebytek 94% až 100% a nejvíce se týká těch, které mají stereoisomerický přebytek 97% až 100%. Termín 'enantiomericky čistý' a 'diastereomericky čistý' by měly být chápány podobným způsobem, ale s tím, že se vztahují k příslušnému enantiomerickému přebytku či k příslušnému diastereomerickému přebytku.

Čisté stereoisomerické formy sloučenin a meziproduktů tohoto vynálezu mohou být získány aplikací postupů, známých v oboru.. Enantiomery mohou být například od sebe navzájem odděleny selektivní krystalizaci jejich diastereomerních solí s opticky aktivními kyselinami. Alternativně, mohou být enantiomery odděleny pomocí chromatografických technik, použitím chirálních stacionárních fází. Řečené čisté stereochemicky isomerní formy mohou být také odvozeny od odpovídajících čistých stereochemicky isomerních forem příslušných výchozích materiálů, za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. Výhodně, je-li žádán specifický stereoisomer, bude řečená sloučenina syntetizována stereospecifickými způsoby přípravy. Tyto ‘způsoby budou výhodně využívat enantiomericky čisté výchozí materiály.

Diastereomerní racemáty vzorce (I) mohou být získány odděleně běžnými způsoby. Je zde výhodně využito vhodných způsobů fyzické separace, například selektivní krystalizace a chromatografie, »· ·· ·· ·· ·· ·«« · · · · · · • ··· 9 9 · · · • · · · · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9999 99 9 • · *« · · např. kolonová chromatografie.

Osobě orientované v oboru je zřejmé, že sloučeniny vzorce (I) obsahují alespoň jedno asymetrické centrum a proto mohou existovat v různých stereoisomerních formách. Toto centrum asymetrie je na obrázku níže označeno hvězdičkou (*).

Absolutní konfigurace každého centra asymetrie, které může být přítomno ve sloučeninách vzorce (I), může být označeno stereochemickými deskriptory R a S, toto R a S označení odpovídá pravidlům, popsaným v Pure Appl. Chem. 1976, 45, 1130. Atom uhlíku, označený hvězdičkou (*) má výhodně R konfiguraci.

Předkládaný vynález také zahrnuje všechny izotopy atomů, ty atomy, které mají stejné atomové číslo ale odlišná hmotnostní čísla. Způsobem obecného příkladu a bez omezení, zahrnují izotopy vodíku tritium a deuterium. Isotopy uhlíku zahrnují C-13 a C-14.

Kdykoliv je zde použitý termín sloučeniny vzorce (1) nebo předkládané sloučeniny nebo' podobné, termíny, má zahrnovat sloučeniny obecného vzorce (I), jejich N-oxidy, soli, stereoisomerní formy, racemické směsi, proléky, estery a metabolity, stejně jako jejich kvarternizovaná dusíková analoga.

Vhodnou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny, podle vzorce (I), kde:

R₉, Rioa a Riob jsou, každý nezávisle, vodík, Ci₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo

99

9 9

9

9

9 9

999«

99 • 9 9 • ··* • 9

9 9

9999 99 «

9 9

9 9 9

9 9 999

9 9

9 di (Ci_₄alkyl) aminokarbonyl, C₃_7cykloalkyl, C₂_6alkenyl, C₂_ 6alkynyl nebo Ci_₄alkyl, dle volby substituovaný aryl, Het¹, Het², C3-7cykloalkylem, Ci_4alkyloxy karbonyl, karboxylem, aminokarbonylem, mono- nebo di (Ci_4alkyl) aminokarbonyl, aminosulfonyl, Ci_4alkylS (0) hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný , kde substituenty jsou vybrány z Ci-4alkylu, arylu, arylCý4alkylu, C3-7cykloalkylu, C3-7cykloalkylCi_4alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_4alkylu a Het²Ci_₄alkylu; ve kterých R₉, R_10a a uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou také vytvářet C₃_7cykloalkylový radikál;

Riia je vodík, C₂-6alkenyl, C₂_₆alkynyl, C₃-7cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný, aminoCi_₄alkylkarbonyloxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný, Ci_₄alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Het¹oxykarbonyl, Het²oxykarbonyl, aryloxykarbonylCi₄alkyl, arylCi-₄alkyloxykarbonyl, Ci-₄alkylkarbonyl, C₃_ ₇cykloalkyl karbonyl, C₃_7cykloalkylCi_₄alkyloxykarbonyl, C₃_ ₇cykloalkylkarbonyloxy, karboxylC₁_₄alkylkarbonyloxy, Ci_ ₄alkylkarbonyloxy, arylCi_₄alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, Het¹karbonyl, Het¹karbonyloxy, Het¹Ci-₄alkyloxykarbonyl,

Het²karbonyloxy, Het²Ci_₄alkylkarbonyloxy, Het²Ci_ ₄alkyloxykarbonyloxy nebo C_x-₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, aryloxy, Het² nebo hydroxy; kde substituenty na aminoskupinách jsou každý nezávisle vybrány z Ci-4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C37cykloalkylu, C3-7cykloalkylC1_4alkylu, Het¹, Het², HetX4alkylu a Het²Ci~₄alkylu;

Rub je vodík, C₃-7cykloalkyl, C₂-6slkenyl, C₂~6alkynyl, aryl, Het¹, Het² nebo Ci_4alkyl, dle volby substituovaný halogenem, hydroxy, Ci_4alkylS (=0) t, arylem, C37cykloalkylem, Het¹, Het², amino, dle volby mono- nebo disubstituovaným, kde substituenty jsou vybrány z CX• · • · · ·· ·0 ·· · • · · · · · • · · · · · * · · · ···· • · · · · ·· ···· © ♦ · ₄alkylu, arylu, arylCi_₄alkylu, C₃_7cykloalkylu, C₃_ 7cykloalkylCi_₄alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_4alkylu a Het²Ci4alkylu;

kde Rub může být spojen se zbývající částí molekuly pomocí sulfonylové skupiny;

t je nula, 1 nebo 2;

L je -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR₈-C(=O)-, -O-Ci_₆alkandiyl-C (-0)

-NR₈-Ci_₆alkandiyl-C (=0)-S(=0)₂-, -0-S(=0)₂-, -NR₈-S(=O)₂ kde buď C(=0) skupina nebo skupina S(=0)₂ je připojena k NR₂ části;

R₄ je vodík, Ci_₄alkyloxy karbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci_₄alkyl) aminokarbonyl, C₃-₇cykloalkyl, C_{2 6}alkenyl, C₂-6alkynyl nebo Ci_₄alkyl, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými z arylu, Het¹, Het², C3-7cykloalkylu, Ci_4alkyloxykarbonylu, karboxylu, aminokarbonyíu, mono- nebo di (Ci_4alkyl) aminokarbonyíu, aminosulfonylu, Ci_4alkylS (O) t, hydroxy, kyano, halogen a amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný , kde substituenty jsou vybrány z Ci-4alkylu, arylu, arylCi4alkylu, C3-7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCi-4alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_4alkylu a Het²Ci_₄alkylu;

R₆ je Ci_6alkyloxy, Het¹, Het¹oxy, Het², Het²oxy, aryl, aryloxy nebo amino; a v případě -A- je jiný než Ci_6alkandiyl potom R⁶ může také být Ci_6alkyl, Het¹Ci_4alkyl, Het¹oxyCi_ 4alkyl, Het²Ci_4alkyl, Het²oxyCi_4alkyl, arylCi_4alkyl, aryloxyCi_4alkyl nebo aminoC1_4alkyl; kde každá z aminoskupin v definici R6 může být dle volby substituovaná jedním nebo více substituenty, vybranými z Ci_4alkylu, Ci_4alkylkarbonylu, Ci_4alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het¹, Het², arylCi_4alkylu, Het¹Ci_4alkylu nebo Het²Ci-4alkylu.

Speciální skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde jsou aplikovány jedno nebo více omezení:

• ·

• · · · • · ·

Ri vodík, Het¹, Het², aryl, Het¹Ci-6alkyl, Het²Ci_6alkyl, arylCx₆alkyl, konkrétněji je R_x vodík saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklickým nebo bicyklickým heterocyklem, který má 5 až 8 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je, dle volby, substituovaný nebo fenyl, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty.

R₂ je vodík;

L je -C(=O)-, -0—C(=0)-, -O-Ci-6-alkandiyl-C (=0)-, zejména je

L 0-C( = 0)- nebo -O-Ci_₆-alkandiyl-C (=0)-kde v každém případě je C(=O) skupina připojena k NR₂ části;

R₃ je arylCi-₄alkyl, zejména arylmethyl, obzvláště fenylmethyl;

R₄ je dle volby substituovaný Ci_₆alkyl, zejména nesubstituovaný

Ci_₆alkyl nebo Ci_6alkyl, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými z arylu, Het¹, Het², C₃_ 7cykloalkylu a amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný, kde substituenty jsou vybrány z Ci₄alkylu, arylu, Het¹ a Het²;

A je Ci_6alkandiyl, -C(=0)- nebo Ci-6alkandiyl-C (=0)-, zejména A je 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl nebo -C(=0)-;

R₅ je vodík, Ci_₆alkyl, Het¹Ci_₆alkyl, aminoCi-galkyl, kde amino skupina může být dle volby mono- nebo di-substituovaná Ci_₄alkylem, zejména je R₅ vodík nebo Ci_₆alkyl;

R₆ je Ci-6alkyloxy, Het¹, aryl, amino; a v případě -A- je jiný než Ci-6alkandiyl potom R6 může také být Ci-6alkyl, Het¹^4alkyl, aryloxyCi_₄alkyl nebo aminoCi-₄alkyl; kde každá z aminoskupin může být dle volby substituovaná, zejména R₆ je Ci-6alkyloxy, dle volby substituovaný amino -A- je jiný než Ci_6alkandiyl R6 je C]_6alkyl;

—A—Rg je hydroxyCi_6alkyl; nebo

Rs a -A-R₆ vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het¹.

·· »· ·. ·, ,, , ··· ··», ,,, ···· · · * · ,,, .· · .......: :.:

··· · · · ··· ···· ·· ·· ···· ·· ·

Speciální skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde Ri je Het¹, aryl, Het²Ci-₆alkyl, R₂ je vodík; L je -C(=O)-, -0C(=0)-, -O-CH₂-C (=0)-, kde v každém případě je C(=O) skupina připojena k NR₂ části; R₃ je fenylmethyl; a R₄ je Ci_₆alkyl.

Další speciální skupinou sloučenin jsou také ty sloučeniny vzorce (I), kde -A- je Ci-₆alkandíyl nebo -C(=O)-, R₅ je vodík nebo methyl; Rg je Ci_₆alkyloxy, Het¹, amino; a v případě -A- je jiný než Ci-galkandiyl potom R⁶ může také být Ci_6alkyl, Het¹Ci_ 4alkyl nebo aminoCi-₄alkyl; kde každá z aminoskupin může být dle volby substituovaná.

Vhodná skupina sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde kde -A- je Ci_₆alkandiyl nebo -C(=0)-, R₅ je vodík nebo methyl; R₆ je Het²; a v případě -A- je jiný než Ci_6alkandiyl potom R⁶ může také být Het²Ci-4alkyl; kde každá z aminoskupin může být dle volby substituovaná.

I

Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde A je -C(=O)- a Rg je Ci-galkyloxy nebo Ci_6alkyl.

Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde A je -C(=0)~ a Rg je Het² , Het¹ nebo dle volby mononebo disubstituovaný aminoCi-galkyl.

Zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde A je karbonyl a Rg je aryl, Het¹Ci_₄alkyl, aryloxyCi_₄alkyl nebo aminoCi_₄alkyl; kde aminoskupiny mohou být dle volby substituované; nebo kde A je karbonyl,Rg je Ci_₄alkyl a R₅ je Het^i-galkyl nebo aminoCi-₆alkyl, kde amino skupina může být, dle volby, mono- nebo disubstituovaná Ci_₄alkylem.

Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I) , kde -A- je Ci_6alkandiyl a Rg je amino a Het¹; kde amino skupina může být, dle volby, mono- nebo disubstituované Ci₄alkylem.

Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde Ri je vodík, Ci_₆alkyl, C₂_₆alkenyl, arylCi_₆alkyl, C_{3 7}cykloalkyl, C₃-₇cykloalkylCi_₆alkyl, aryl, Het¹, Het¹C₁_₆alkyl, Het², Het²Ci_6alkyl; kde Het¹ v definici Ri je saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický heterocyklus, který má 5 nebo 6 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více členů heteroatomových kruhů, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je dle volby substituovaný na jednom nebo více uhlíkových atomech.

Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde L je -O-Ci-₆alkandiyl-C (=0) -.

Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny, vzorce (I) , kde

A je Ci_6alkandiyl, -C(=0)- nebo Cx-6alkandiyl-C (=0)-; kde bod připojení k atomu dusíku je Cx_6alkandiylová skupina, v těch částech, obsahujících řečenou skupinu;

R₅ je vodík, Ci_₆alkyl, Het¹C1_6alkyl, Het²Cx_6alkyl, aminoCx₆alkyl, kde amino skupina může být, dle volby, mono- nebo disubstituované Cx_₄alkylem; a v případě, že -A- je -C (=0) - potom R⁶ je Ci_6alkyloxy, Het¹, Het^xy, Het², Het²oxy, aryl, Het¹Cx-4alkyl, Het¹oxyC1_4alkyl, Het²Ci-4alkyl, Het²oxyCi_4alkyl, arylCx_₄alkyl, aryloxyCi₄alkyl nebo aminoCi-₄alkyl; a v případě že -A- je Ci-galkandiyl, potom Re je amino, Cx_6alkyloxy, Het¹, Het^xy nebo Het²oxy; a v případě, že -A- je Cx-₆alkandiyl-C (=0)-, potom R₆ je Ci₆alkyloxy, Het¹, Het¹oxy nebo Het²oxy, aryl, Cx-6alkyl, Het¹Ci-4alkyl, Het¹oxyC1-4alkyl, Het²Cx_4alkyl, Het²oxyCx₄alkyl, arylCi-₄alkyl, aryloxyCi-₄alkyl nebo aminoCi_₄alkyl;

• 9

kde každá z amino skupin v definici R₆ může být, dle volby substituovaná jedním nebo více substituenty, vybranými z Ci-₄alkylu, C₁_₄alkylkarbonylu, Ci_₄alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, Het¹, Het², arylCi_4alkylu, Het¹Ci-4alkylu nebo Het²C₁_₄alkylu; a,

R₅ a -A-R₆ vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het¹, kde Het¹ je substituovaný alespoň jednou oxo skupinou.

Zvláštní skupina sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde jsou aplikovány jedno nebo více omezení:

Ri vodík, Het¹, Het², aryl, Het¹Ci-6alkyl, Het²Ci_6alkyl, arylCi₆alkyl, konkrétněji je R_x vodík saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklickým nebo heterocyklem, který má 5 až 8 členný obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je, dle volby, substituovaný nebo fenyl, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty.

R₂ je vodík;

L je -C(=O)-, —0—C(=0)—, -O-Ci-6-alkandiyl-C (=0)-, zejména je

L 0-C(=0)- nebo -O-Ci-6-alkandiyl-C (=0)-, kde v každém případě je C(=0) skupina připojena k NR₂ části;

R₃ je arylC₁_₄alkyl, zejména arylmethyl, obzvláště fenylmethyl;

R₄ je dle volby substituovaný Ci-₆alkyl, zejména nesubstituovaný

Ci_6alkyl nebo Ci-6alkyl , dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými z arylu, Het¹, Het², C_{3 7}cykloalkylu a amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný , kde substituenty jsou vybrány z C_x_ ₄alkylu, arylu, Het¹ a Het²;

A je Ci-₆alkandiyl, -C(=0)- nebo Ci_₆alkandiyl-C (=0) -, zejména A je 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl nebo -C(=0)-;

R₅ je vodík, Ci_₆alkyl, Het¹Ci-₆alkyl, aminoCi_₆alkyl, kde amino skupina může být dle volby mono- nebo di-substituovaná bicyklickým kruh, který • · • * · · 9 · 9 9 • · · · · * « • · · · · · « • · · β · 9 9 • · · · 9 9 *»·· · · 49 ···«

Ci_₄alkylem, obzvláště R₅ je vodík nebo Ci_₆alkyl;

R6 je Ci_₆alkyloxy, Het¹, aryl, amino; a v případě -A- je jiný než Ci-6alkandiyl potom R⁶ může také být Ci-6alkyl, Het^i₄alkyl, aryloxyCi_₄alkyl nebo aminoCi_₆alkyl; kde každá z aminoskupin může být dle volby substituovaná, zejména R₆ je C]_₆alkyloxy, dle volby substituované amino a v případě, že -A- je jiný než Ci_₆alkandiyl R₆ je Ci_ ₆alkyl;

-A-Rg je hydroxyCi-galkyl; nebo

R₅ a -A-R₆ vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het¹.

Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I) , kde -A- je Ci-salkandiyl a Rg je amino nebo Het¹, kde amino skupina může být dle volby mono- nebo disubstituovaná Ci_ ₄alkylem.

Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny, vzorce (I), kde

A je Ci_6alkandiyl, -C(=O)- nebo Ci_₆alkandiyl-C (=0)-; kde bod připojení k atomu dusíku je Ci-6alkandiylová skupina, v těch částech, obsahujících řečenou skupinu;

R₅ je vodík, Ci-6alkyl, Het¹Ci_6alkyl, Het²Ci_6alkyl, aminoCx₆alkyl, kde amino skupina může být, dle volby, mono- nebo disubstituovaná Ci_6alkylem; a v případě, že -A- je -C(=0)- potom R₆ je Ci_₆alkyloxy, Het¹, Het¹oxy nebo Het²oxy, aryl, Het¹Ci-4alkyl, Het¹oxyC1_₄alkyl, Het²Ci_4alkyl, Het²oxyCx-₄alkyl, arylCi_₄alkyl, aryloxyCi₄alkyl nebo aminoCi-₄alkyl; a v případě že -A- je Cx_6alkandiyl, potom Rs je amino, Cx_6alkyloxy, Het¹, Het¹oxy nebo Het²oxy; a v případě, že -A- je Cx_₆alkandiyl-C (=0)-, potom R₆ je 'Cx_ 6alkyloxy, Het¹, Het¹oxy nebo Het²oxy, aryl, Ci_6alkyl, Het¹Ci_4alkyl, Het¹oxyCx-4alkyl, Het²Ci-₄alkyl, Het²oxyCx_ ♦ · · « · • · 4 • ··<

₄alkyl, arylCi_₄alkyl, aryloxyCi_₄alkyl nebo aminoCi_₄alkyl; kde každá z amino skupin v definici R₆ může být, dle volby substituovaná jedním nebo více substituenty, vybranými nezávisle z Ci_₄alkylu, C^alkylkarbonylu, Ci₄alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het¹, Het², arylCi_4alkylu, Het¹Ci_4alkylu nebo Het²Ci_₄alkylu; a,

R₅ a -A-R6 vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het¹, kde Het¹ je substituovaný alespoň jednou oxo skupinou.

Další skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R_x je Het²Ci_6alkyl, L je -C(=0)-, -O-C(=O)-, -O-Ci_₆alkandiylC(=0)~, zejména Het² část v definici Ri je aromatický heterocyklus, který má 5 nebo 6 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, vybraných nezávisle z dusíku, kyslíku nebo síry, obzvláště Het² část je aromatický heterocyklus, který má 5 nebo 6 členný kruh, který obsahuje dva více heteroatomových členů kruhu, nezávisle vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry.

Vhodně, S0₂ část sulfonamidu ve sloučeninách předkládaného vynálezu je para vis-á-vis dusík benzoxazolové části.

Další skupinou vhodných sloučenin jsou ty vzorce (I), kde A je Ci-6alkandiyl nebo —C(=0) —; R5 je vodík nebo methyl; a Rg je C₄_ ₆alkyloxy, Het¹, Het², amino nebo aminoCi_6alkyl; kde každá amino může být dle volby mono- nebo disubstituovaná, kde substituenty jsou každý nezávisle vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3-7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCi_4alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_ 4alkylu a Het²Ci-₄alkylu.

Další skupinou vhodných sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde Ri je Het² nebo Het²Ci-6alkyl, kde řečený Het² v definici « · * · • · · • · · ♦ ♦ · · • · · «··« c· « · • · · ««

Ri je aromatický heterocyklus, který má alespoň jeden heteroatom, každý nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry; L je -C(=0)-, -0-0(=0)- nebo -O-Ci-₆alkyl-C (=0)-, A je 0₄_ ₆alkandiyl nebo -C(=0)-; R5 je vodík nebo methyl; a R₆ je Ci_ ₆alkyloxy, Het¹, Het², amino nebo aminoCi_5alkyl; kde každá amino může být dle volby mono- nebo disubstituovaná, kde substituenty jsou každý nezávisle vybrány z Ci-4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCi-4alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_ 4alkylu a Het²Ci_₄alkylu.

Další skupinou vhodných sloučenin jsou ty vzorce (I) , kde R₄ je 2-thiazolylmethyl-; a L je -0-C(=0)-.

Další skupinou vhodných sloučenin jsou ty, vzorce (I), kde R₅ je vodík; A je -C(=0)-; a Rď je Het², kde řečený Het² obsahuje 5 nebo 6 členný kruh a jeden heteroatom, vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry

Další skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R_x je Het^1, který má 8 členný kruh a dva heteroatomy, každý nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry; L je -0-C(=0)-; R5 je vodík nebo methyl; A je -C(=0)-, Ci_6alkandiyl; a R6 je dle volby mono- nebo disubstituovaný aminoCi_4alkyl, Het¹ nebo Het²' kde řečený Het² obsahuje 5 nebo 6 členný kruh a jeden heteroatom, vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry; kde amino substituenty jsou každý nezávisle vybrány z C1_₄alkylu, arylu, arylCi_₆alkylu, C₃-₇cykloalkylu, C₃_7cykloalkylC₁_₄alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_4alkylu a Het²C].-4alkylu.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být obecně připraveny použitím postupů, analogických těm postupům, jenž jsou popsány v WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 a WO 97/18205.

·· ·· • · · • · · · • » • · • · * · · · • · • · • «<

• ·

2Ί

Konkrétní reakční postupy pro vytvoření předkládaných sloučenin jsou popsány níže. V přípravách popsaných níže, mohou být reakční produkty izolovány z média a pokud je to nutné, mohou být dále purifikovány podle způsobů obecně známých v oboru, takových, jako například extrakce, krystalizace, triturace a chromatografie.

Schéma A

2-acetamido-6-chlorsulfonylbenzoxazol (meziprodukt a-2) byl připraven podle postupu, popsaného v EP-A-0,44 5,926.

Meziprodukty a-4 byly připraveny reakcí meziproduktu a-3, • · · • · · 9 9 ·· ·· • · • · · · • · • ·

999 9 9 připraveného podle postupu popsaného v WO 97/18205 a také znázorněného na schématu C, s meziproduktem a-2, v reakčně inertním rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan a v přítomnosti takové báze, jako triethylamin a při nízké teplotě, například při 0 °C. Skupina boc v meziproduktu a-3 je chránící terc-butyloxykarbonylová skupina. Může být výhodně nahrazena jinou vhodnou chránící skupinou, takovou, jako ftalimido nebo benzyloxykarbonyl. Použitím meziproduktu a-4, jako výchozího materiálu, byl meziprodukt a-5 odchráněn použitím takové kyseliny, jako trifluoroctová kyselina ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan. Výsledný meziprodukt může dále reagovat s meziproduktem vzorce Ri~L-(odstupující skupina) v přítomnosti takové báze, jako triethylamin a dle volby v přítomnosti 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu kyseliny chlorovodíkové (EDC) nebo v alkoholu takovém, jako terc-butanol a ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan; za vytvoření meziproduktů a-6. Meziprodukty vzorce Ri-C(=O)-OH jsou zejména vhodné pro další reakci s meziproduktem a-5.

Alternativně, mohou být meziprodukty a-4 odchráněny silnou kyselinou, takovou, jako kyselina chlorovodíková v isopropanolu, ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako směs ethanolu a dioxanu, čímž se připraví meziprodukt a-7. Meziprodukty a-8 mohou být připraveny postupem, analogickým tomu, který je popsán pro přípravu meziproduktů a-6.

Postup popsaný v schématu A může být také použit pro přípravu meziproduktů vzorce a-6, kde benzoxazol je substituován karbamátem místo amidem.

• · • 9 « • 4 Φ · » ·

Μ · 4 · · ·* · • · Φ • ΦΦΦ • ♦ ΦΦΦΦ

Φφφ • ·

Schéma Β

Meziprodukt b-4 může být připraven podle postupu, popsaného ve schématu A. Meziprodukt b-5 může být připraven například refluxováním 2(3H)-benzoxazolového derivátu b-4 v přítomnosti takové báze, jako je například hydroxid sodný. Řečený meziprodukt b-5 může být poté znovu cyklizován použitím činidla, takového, jako draselné soli alkylxanthové kyseliny pomocí (draselné soli alkyldithiouhličitanu) ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako například ethanol při teplotě • · » · refluxu, čímž se připraví 2(3H)-benzoxazolthion vzorce b-6. Meziprodukt b-6 může být poté derivatizován s aminem vzorce H2N-A-R6 ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako acetonitril za zisku meziproduktu b-7.

Debenzylace může být provedena použitím technik, známých v oboru, takových, jako použití Pd na uhlíku v přítomnosti H₂ ve vhodném rozpouštědle. Takto vytvořený meziprodukt vzorce b-8 může poté reagovat s meziproduktem vzorce R_x-L-(odstupující skupina) v přítomnosti takové báze, jako triethylamin a dle volby v přítomnosti EDC nebo takového alkoholu, jako tercbutanol a ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan, čímž se získá meziprodukt b-9.

Konkrétní způsob přípravy acetamidem substituovaných benzoxazolů je znázorněn na schématu C.

Schéma C

Meziprodukt c-1, připravený podle postupu popsaného ve schématu » 44

4

444

4

4 • 44 • 444 • 4

A, může reagovat s chloracetylchloridem nebo funkčním analogem, v přítomnosti takové báze, jako triethylamin a v rozpouštědle takovém, jako 1,4-dioxan za účelem získat amid vzorce c-2. Řečený meziprodukt c-2 může dále reagovat s aminem vzorce NR_aR_b, kde R_a a R_b jsou definovány jako možné substituenty na aminoskupině ve variabilní R₆.

Další konkrétní způsob přípravy acetamidem substituovaných benzoxazolů je znázorněn na schématu D.

Meziprodukt d-2 může být připraven úpravou meziproduktu d-1, připraveného podle postupu, popsaného ve schématu A, takovou bází, jako uhličitan sodný ve vodném médiu, takovém, jako směs vody a dioxanu. Kroky syntézy znázorněné na schématu D pro získání meziproduktu d-6 jsou všechny analogické reakčním postupům, popsaným ve shora uvedených schématech syntézy.

• · ·· · • 9 9

9 9 9

9 999

9₉

9

Řada meziproduktů a výchozích materiálů použitých v následujících přípravách jsou známé sloučeniny, zatímco ostatní mohou být připraveny podle v oboru známých metodologií přípravy řečených nebo podobných sloučenin.

Schéma E

Meziprodukt e-2, odpovídající meziproduktu a-3 ve schématu A, může být připraven přídavkem aminu vzorce H2N-R4 k meziproduktu e-1 ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako isopropanol.

Schéma F

Směs 2-aminobenzoxazolu f-l v dichlormethanu byl míchán pod inertní atmosférou, takovou , jako dusík a byly přidány R₆-COOH,

9

9 9

999 « 9

99

EDC a HOBT (1-hydroxy-l-H-benztriazol) . Směs byla míchána při laboratorní teplotě po 48 h. Byla přidána voda, vodní vrstva byla extrahována dichlormethanem a spojené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Purifikace byla provedena na oxidu křemičitém, za zisku f-2.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být také přeměněny na odpovídající formy N-oxidu, podle postupů známých v oboru pro přeměnu trivalentního dusíku na jeho N-oxidovou formu. Řečená N-oxidační reakce může být obecně provedena reagováním výchozího materiálu vzorce (I) s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Příslušné anorganické peroxidy zahrnují například, peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin,, např. peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxokyseliny, takové, jako například, peroxobenzoová kyselina nebo halo substituovaná peroxobenzoová kyselina, např. 3-chlorperoxobenzoová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, např. peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, např. tercbutylhydroperoxid. Vhodná rozpouštědla jsou například, voda, nižší alkanoly, např. ethanol a podobné, uhlovodíky, např. toluen, ketony, např. 2-butanon, halogenované uhlovodíky, např. dichlormethan a směsi takových rozpouštědel.

Zajímavá skupina meziproduktů jsou ty meziprodukty vzorce a-8, b-8 nebo c-1, kde —A-R6 je vodík. Řečené meziprodukty mohou také mít farmakologické vlastnosti, podobné těm farmakologickým vlastnostem, které mají sloučeniny vzorce (I).

Předkládané sloučeniny mohou být tedy použity v živočiších, výhodně v savcích a obzvláště v lidech jako farmaceutika jako taková, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků.

• · • · · • ·· ·· • ♦

Kromě toho, předkládaný vynález souvisí s farmaceutickými přípravky, které jako aktivní části obsahují účinnou dávku alespoň jedné ze sloučenin vzorce (I) kromě běžných farmaceuticky neškodných excipientních a pomocných látek. Farmaceutické přípravky normálně obsahují 0,1 až 90% váhových sloučeniny vzorce (I) . Farmaceutické přípravky mohou být připraveny způsobem známým tomu, kdo je orientován v oboru. Za tímto účelem je alespoň jedna ze sloučenin vzorce (I), společně s jednou nebo více pevných nebo kapalných farmaceutických excipientních anebo pomocných látek, pokud je to požadováno, v kombinaci s dalšími farmaceutickými aktivními sloučeninami, převedena do vhodné podávači formy nebo dávkovači formy, které mohou být poté použity jako farmaceutikum v humánní medicíně nebo veterinární medicíně.

Farmaceutika, která obsahují sloučeninu podle vynálezu mohou být podávána orálně, parenterálně, např. intravenózně, rektálně, inhalací nebo topikálně, přednostní podávání je závislé na individuálním případu, např. na konkrétním průběhu poruchy, která má být léčena. Orální podávání je přednostní.

Osobě orientované v oboru je známo, na základě jejích odborných zkušeností s pomocnými látkami, které z nich jsou vhodné pro žádoucí farmaceutické složení. Kromě rozpouštědel jsou také užitečná činidla tvořící gel, základy čípků, pomocné látky tablet a další nosiče aktivních látek, antioxidanty, látky s disperzními účinky, emulgátory, látky proti pěnění, látky upravující chuť, konzervační látky, solubilizátory, činidla pro dosažení skladovacího účinku, pufrovací látky nebo barviva.

Díky jejich výhodným farmakologickým vlastnostem, obzvláště jejich aktivitě proti HIV proteasovým enzymům, rezistentním ·· φφ φφ · • Φ Φ

Φ Φ Φ Φ Φ

Φ Φ ♦· • φ φ · φ φ·· φ • φ φφφ • · · φ φφφφ φφ »Φ ΦΦΦΦ proti více lékům, jsou sloučeniny předkládaného vynálezu užitečné při léčbě jednotlivců, infikovaných HIV a pro profylaxi těchto jednotlivců. Obecně mohou být sloučeniny předkládaného vynálezu užitečné při léčbě teplokrevných živočichů infikovaných viry, jejichž existence je zprostředkovaná nebo závislá na proteasovém enzymu. Stavy, kterým může být zabráněno nebo které mohou být léčeny sloučeninami předkládaného vynálezu, zejména stavy spojené s HIV a dalšími patogenními retroviry, zahrnují AIDS, komplex související s AIDS (ARC), progresivní generalizovanou lymfoadenopatii (PGL), stejně jako chronická onemocnění CNS způsobená retroviry, taková, jako například demence a roztroušená skleróza způsobená HIV.

Sloučeniny předkládaného vynálezu nebo jakákoliv jejich podskupina mohou být proto použity jako léky proti shora uvedeným stavům. Řečené použití jako léku nebo způsobu léčby zahrnuje systémové podávání HlV-infikovaným subjektům množství účinného pro potlačení stavů spojených s HIV a jinými patogenními retroviry, zejména HIV-1. Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být tedy použity ve výrobě léku, užitečného pro léčbu stavů, spojených s HIV a jinými patogenními retroviry, zejména léků užitečných pro léčbu pacientů infikovaných virem HIV, rezistentním k více lékům.

V přednostní formě, souvisí vynález s použitím sloučenin vzorce (I) nebo jejich jakékoliv podskupiny ve výrobě léku pro léčbu nebo potlačení infekce nebo onemocnění, spojených s infekcí retrovirem, rezistentním k více lékům, v savci, zejména s HIV-1 infekcí. Vynález tedy také souvisí se způsobem léčby retrovirové infekce nebo onemocněním spojeným s 'infekcí retrovirem, rezistentním k více lékům, který zahrnuje podávání savci, který to potřebuje, účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo její podskupiny.

·* 4« • ·4 4 ·· »· • · · • ··· • · · • · · ·*· · ··

• 4 • · • 4«

V další přednostní formě souvisí předkládaný vynález s použitím vzorce (I) nebo jeho jakékoliv podskupiny ve výrobě léku pro inhibování proteasy retrovirů, rezistentního k více lékům, u savce, infikovaného řečeným retrovirem, zejména HIV-1 retrovirem.

V další přednostní formě souvisí předkládaný vynález s použitím vzorce (I) nebo jeho jakékoliv podskupiny ve výrobě léku pro inhibování replikace retrovirů, rezistentního k více lékům, zejména replikace HIV-1.

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou také najít použití v inhibování ex vivo vzorků, obsahujících HIV nebo těch, u kterých se předpokládá, že byly vystaveny HIV. Z tohoto důvodu mohou být předkládané sloučeniny použity pro inhibici HIV, přítomného ve vzorku tělní tekutiny, který obsahuje nebo je podezřelý, že obsahuje nebo byl vystaven HIV.

vynález tedy sloučeninu předkládaného antiretrovirovou sloučeninu, simultánní, oddělené nebo

Jako léku může být také použita kombinace antiretrovirové sloučeniny a sloučeniny předkládaného vynálezu. Předkládaný také souvisí s produktem, obsahujícím (a) vynálezu a (b) další jako kombinovaný přípravek pro následné použití při léčbě retrovirových infekcí, zejména při léčbě infekcí retroviry s rezistencí k více lékům. Pro potlačení nebo léčbu HIV infekcí nebo infekce a onemocnění spojených s infekcemi HIV, takovými jako Syndrom získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) nebo komplexu spojeného s AIDS (ARC) , mohou být tedy sloučeniny tohoto vynálezu spolupodávány v kombinaci s inhibitory, například inhibitory vazby takovými, jako například, dextransulfát, suramin, polyanionty, rozpustnými CD4; fúzními inhibitory, takovými, jako například, T20, T1249, ·» ·· • · ♦ • 4 ·* »»

4

SHC-C; inhibitory vázající koreceptor, takovými, jako například, AMD 3100 (Bicyklamy) , TAK 779; inhibitory RT, takovými, jako například, foscarnet a proléky; nukleosidovými inhibitory RT, takovými, jako například, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD, dOTC; nukleotidovými inhibitory RT, takovými, jako například, PMEA, PMPA, tenofovir; NNRTI, takovými, jako například, nevirapin, delavirdin, efavirenz, 8 a 9-C1 TIBO (tivirapin), lovirid, TMC-125, TMC-120, MKC-442, UC 781, UC 782, Capravirin, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, calanolid A, SJ-3366, TSAO, 4-deaminované TSAO; inhibitory RNAsy H, takovými, jako například, SP1093V, PD126338; inhibitory TAT, takovými, jako například, RO-5-3335, K12, K37; inhibitory integrasy, takovými, jako například, L 708906, L 731988; inhibitory proteasy takovými, jako například, amprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, palinavir, BMS 186316, BMS 232632, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, DMP 450, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135; maslinová kyselina (maslinic acid), U-140690; inhibitory glykosylace takovými, jako například, castanospermin, deoxynojirimycin.

Kombinace může v určitých případech poskytnout synergický účinek, čímž může být zabráněno, podstatně snížena nebo zcela odstraněna virová infektivita a s ní spojené symptomy.

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být také podávány v kombinaci s imunomodulátory (např. bropirimin, protilátka proti lidskému alfa interferonu, IL-2, methionin enkefalin, interferon alfa a naltrexon) s antibiotiky (např. pentamidin isothiorát), s cytokiny (např. Th2), s modulátory cytokinů, chemokinů (např. CCR6) nebo hormonů (např. růstový hormon) pro zlepšení, potlačení nebo odstranění HIV infekce a jejích symptomů.

9 9

9

9 9 • 99 9

• · 9

9999

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být také podávány v kombinaci s modulátory metabolismu po aplikaci léku jednotlivci. Tyto modulátory zahrnují sloučeniny, které interferují s metabolismem cytochromů, takových, jako cytochrom P 450. Je známo, že existuje několik isoenzymů cytochromů P 450, jedním z nich je cytochromů P 450 3A4. Příkladem modulátoru metabolismu přes cytochrom P 450 je Ritonavir.

Pro podávání orální formou jsou sloučeniny předkládaného vynálezu smíchány s vhodnými přísadami, takovými, jako excipientní látky, stabilizátory nebo inertní ředidla a běžnými způsoby jsou převedeny do vhodných podávačích forem, takových, jako tablety, potažené tablety, tvrdé tobolky, vodné, alkoholové nebo olejové roztoky. Příklady vhodných inertních nosičů jsou arabská guma, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, laktosa, glukosa nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. V tomto případě může být přípravek připraven buď jako suchý nebo vlhký prášek. Vhodné olejové excipientní látky nebo rozpouštědla jsou rostlinné nebo živočišné oleje, takové jako slunečnicový olej nebo olej z tresčích jater. Vhodná rozpouštědla pro vodné nebo alkoholové roztoky jsou voda, ethanol, cukerné roztoky, nebo jejich směsi. Polyethylenglykoly a polypropylenglykoly jsou také užitečné jako další pomocné látky pro další podávači formy.

Je-li to požadováno, jsou pro subkutánní nebo intravenózní podávání aktivní sloučeniny převedeny do roztoku, suspenze nebo emulze s látkami, běžně používanými jako rozpouštědla, emulgátory nebo další pomocné látky. Sloučeniny vzorce (I) mohou být také lyof ilizovány a získaný lyofilizát může být použit například pro výrobu injekcí nebo infúzních přípravků. Vhodná rozpouštědla jsou například voda, roztok fyziologických solí nebo alkoholy, např. ethanol, propanol, glycerol, kromě ·· · • © · » · · © • © · · · · • · · ·· · ·· ·· • · · • ·*· • · · • · · ·*·· ·« ·· ©· » · · · • · · © · © · • · · *· ···· toho také cukerné roztoky, takové, jako glukosové nebo manitolové roztoky nebo alternativně směsi různých zmíněných rozpouštědel.

Vhodné farmaceutické směsi pro podávání ve formě aerosolů nebo sprejů jsou například roztoky, suspenze nebo emulze sloučenin vzorce (I) nebo jejich fyziologicky tolerovatelné soli ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, takovém, jako ethanol nebo voda nebo směs takových rozpouštědel. Je-li to nutné, může směs také obsahovat další jiné farmaceutické pomocné látky, takové, jako surfaktanty, emulgátory a stabilizátory, stejně jako hnací náplň. Takový přípravek běžně obsahuje aktivní sloučeninu o koncentraci od přibližně 0,1 do 50%, zejména od přibližně 0,3 do 3% váhových.

Za účelem zvýšit rozpustnost anebo stabilitu sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických směsích může být výhodné použít α-, βnebo γ-cyklodextriny nebo jejich deriváty. Také pomocná rozpouštědla, taková, jako alkoholy, mohou zlepšit rozpustnost anebo stabilitu sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických směsích. V přípravě vodných směsí je zřejmě vhodnější přídavek solí sloučenin předmětu, kvůli jejich zvýšené rozpustnosti ve vodě.

Vhodné cyklodextriny jsou α-, β- nebo γ-cyklodextriny (CD) nebo ethery a jejich smíchané ethery, kde jedna nebo více hydroxyskupin anhydroglukosových jednotek cyklodextrinu je substituovaná Ci_₆alkylem, zejména methylem, ethylem nebo isopropylem, např. náhodně methylovaným β-CD; hydroxyCi₆alkyl, zejména hydroxyethyl, hydroxypropyl nebo hydroxybutyl; karboxyCi_₆alkyl, zejména karboxymethyl nebo karboxyethyl; Ci_ ₆alkylkarbonyl, zejména acetyl; Ci-6alkyloxykarbonylCi_₆alkyl nebo karboxyCi-galkyloxyCi_₆alkyl, zejména karboxymethoxypropyl nebo karboxyethoxypropyl; Ci_6alkylkarbonyloxyCi_₆alkyl, zejména ·· ·· ·· • · * • ··· • · · · • · · ···· .· ·· • · · • · • · · • · »··· «· · • · · • · · · • ····* • · · ·» ·

2-acetyloxypropyl. Jako komplexační činidlo či rozpouštědla jsou obzvláště pozoruhodné β-CD, náhodně methylované β-CD, 2,6-dimethyl-^-CD, 2-hydroxyethyl^-CD, 2-hydroxyethyl-y-CD, 2hydroxypropyl-y-CD a (2-karboxymethoxy) propyl^-CD a zejména 2hydroxypropyl-^-CD (2-ΗΡ-β-Οϋ).

Termín smíchané ethery označuje cyklodextrinové deriváty, kde alespoň dvě cyklodextrinové hydroxy skupiny jsou etherifikovány různými skupinami, takovými, jako například, hydroxypropyl a hydroxyethyl.

Zajímavý způsob vytvoření předkládaných sloučenin v kombinaci s cyklodextrinem nebo jeho derivátem byl popsán v EP-A-721,331. Ačkoliv v něm popsané směsi jsou s protiplísnovými aktivními složkami, jsou tyto stejně zajímavé pro vytvoření sloučenin předkládaného vynálezu. Směsi popsané v EP-A-721,331 jsou obzvláště vhodné pro orální podávání a zahrnují protiplísňové činidlo jako aktivní složku, dostatečné množství cyklodextrinu nebo jeho derivátu jako solubilizátoru, vodné kyselé médium jako objemný kapalný nosič a alkoholové pomocné rozpouštědlo, což značně zjednodušuje přípravu směsi. Řečené směsi mohou také být přijatelnější přídavkem farmaceuticky přijatelných sladidel anebo ochucovadel.

Další vhodné způsoby pro zvýšení rozpustnosti sloučenin předkládaného vynálezu ve farmaceutických směsích jsou popsány v W0-94/05263, WO/9842318, EP-A-499,299 a WO 97/44014, z nichž všechny jsou zde vloženy citací.

Předkládané sloučeniny mohou obzvláště vytvářet farmaceutické směsi, zahrnující terapeuticky účinné množství částic, obsahujících pevnou disperzi, která zahrnuje, (a) sloučeninu vzorce (I) a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných, ve vodě rozpustných polymerů.

• · • · ·

Termínpevná disperze definuje systém v pevném stavu (jako opak ke kapalnému nebo plynnému stavu), zahrnující alespoň dvě složky, kde jedna složka je víceméně dispergována rovnoměrně v další složce nebo složkách. Je-li řečená disperze složek taková, že tento systém je chemicky a fyzikálně jednotný nebo homogenní nebo se skládá z jedné fáze, jak je definováno v termodynamice, taková pevná disperze je označena jako pevný roztok. Pevné roztoky jsou přednostní fyzikální systémy, protože v něm obsažené složky jsou obvykle snadno biodostupné organismům, kterým jsou podávány.

Termín pevná disperze také zahrnuje disperze, které jsou méně homogenní než pevné roztoky. Takové disperze nejsou chemicky ani fyzikálně uniformní ve všech částech nebo zahrnují více než jednu fázi.

Ve vodě rozpustný polymer v částicích je vhodně polymer, který má zdánlivou viskozitu 1 až 100 mPa, když je rozpuštěn v 2 % vodném roztoku při 20°C roztoku.

Přednostní, ve vodě rozpustné polymery, jsou hydroxypropylmethylcelulosy nebo HPMC. HPMC, které mají methoxy stupeň substituce od přibližně 0,8 do přibližně 2,5 a hydroxypropyl molární substituci od přibližně 0,05 do přibližně 3,0, jsou obecně ve vodě rozpustné. Methoxy stupeň substituce označuje průměrný počet přítomných methyletherových skupin na anhydroglukosovou jednotku molekuly celulosy. Hydroxypropyl molární substituce označuje průměrný počet molů propylenoxidu, který reagoval s každou jednotkou anhydroglukosové molekuly celulosy.

Částice, jak jsou zde definovány výše, mohou být připraveny za prvé přípravou pevné disperze složek a poté dle volby rozmělněním nebo rozemletím této disperze. Pro přípravu pevných • · ···· ·· ·· ···· ·· disperzí existují různé techniky, včetně extruze tavením, sprejové sušení a odpařování roztoku, přičemž extruze tavením je přednostní.

Dále může být výhodné, vytvořit předkládané sloučeniny ve formě nanočástic, které mají na svém povrchu adsorbovaný povrchový modifikátor, v množství, které je dostatečné pro udržení účinné průměrné velikosti částic méně než 1000 nm. Má se za to, že užitečné povrchové modifikátory zahrnují ty, které fyzicky adherují k povrchu antiretrovirového činidla, ale k antiretrovirovému činidlu se neváží chemicky.

Vhodné povrchové modifikátory mohou být výhodně vybrány z organických a anorganických farmaceutických excipientních látek. Takové excipientní látky zahrnují různé polymery, oligomery o nízké molekulové hmotnosti, přírodní produkty a surfaktanty. Přednostní povrchový modifikátor zahrnuje neiontové a aniontové surfaktanty.

Další zajímavý způsob vytvoření předkládaných sloučenin zahrnuje farmaceutickou směs, kde jsou předkládané sloučeniny vloženy v hydrofilních polymerech a aplikováním této směsi, jako potahového filmu, na mnoho malých kuliček, čímž se získá směs s dobrou biodostupností, která může být výhodně vyrobena a která je vhodná pro přípravu farmaceutických dávkovačích forem pro orální podávání.

Řečené kuličky zahrnují (a) centrální, kulaté nebo sférické jádro, (b) potahovací film hydrofilního polymeru a antiretrovirového činidla a (c) ochrannou potahovací vrstvu polymeru.

Materiály, vhodné pro použití jako jádra v kuličkách, jsou rozmanité, za podmínky, že řečené materiály jsou farmaceuticky ···· · · · · · · · fc · ··» · · ·· · · · · · ··· ·«· ··· 43 ······ ······ <· · přijatelné a mají příslušné rozměry a pevnost. Příklady takových materiálů jsou polymery, anorganické látky, organické látky a sacharidy a jejich deriváty.

Další aspekt předkládaného vynálezu zahrnuje kit nebo obal, obsahující sloučeninu vzorce (I) v množství, účinném pro použití jako standardu nebo činidla při testu nebo stanovení pro zjištění schopnosti možných farmaceutik inhibovat HIV proteasu, růst HIV nebo obojí. Tento aspekt vynálezu může nalézt svoje použití ve farmaceutických výzkumných programech.

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použity v testech monitorování fenotypové rezistence, takových, jako jsou známé rekombinantní testy, v klinické léčbě onemocnění, při němž se vyvíjí rezistence, takových, jako HIV. Obzvláště užitečný systém monitorování rezistence je rekombinantní. test, známý jako Antivirogram™. Antivirogram™ je vysoce automatizovaný, vysoce výkonný rekombinantní test druhé generace, který může měřit citlivost, zejména virovou citlivost k sloučeninám předkládaného vynálezu. (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Ántímicrob Agents Chemother, 1998; 42(2):269-276, vložené zde odkazem).

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být také spojeny s maleimidem nebo jeho deriváty za vytvořené konjugátu.

Podávači dávka předkládaných sloučenin nebo jejich fyziologicky tolerovatelné(ých) soli(í) závisí na individuálním případu a, jak je běžné, je přizpůsobena stavům jednotlivého případu, za účelem dosáhnout optimálního účinku. Je tedy závislá, samozřejmě, na frekvenci podávání a na síle a trvání působení použitých sloučenin v každém případě pro terapii nebo profylaxi, ale také na povaze a vážnosti infekce a symptomů a na pohlaví, věku, váze a jednotlivé odezvě člověka nebo • · • · φ φ φ φ · φ φφφ φ φ φφφφ · φ ♦ · φφφ φ • ΦΦΦ φ φ φφ φφφφ «· · živočicha, který je léčen a na tom, zda terapie je akutní nebo profylaktická. Denní dávka sloučeniny vzorce (I) je v případě podávání pacientu, vážícího přibližně 75 kg, běžně 1 mg až 3g, vhodně 1 mg až 1 g, výhodně 3 mg až 0,5 g. výhodněji 5 mg až 300 mg. Dávka může být podávána ve formě jednotlivé dávky nebo může být rozdělena do několika, např. dvou, tří nebo čtyř jednotlivých dávek.

Experimentální část

Příprava sloučenin vzorce (I) a jejich meziproduktů

Příklad 1 : Příprava sloučeniny 1

a) Směs 5g 2-acetamidobenzoxazolu a 20 ml chlorsulfonové kyseliny v dichlormethanu byla po 2 hodiny (h) zahřívána na 60° C. Po ochlazení byla směs nalita do ledu. Organická fáze byla oddělena a vysušena MgSO₄, za vzniku 2-acetamido-6chlorsulfonylbenzoxazolu (meziprodukt 1).

b) Směs 3,4 g 1,1-dimethylethylesteru [(1S,2R)-2-hydroxy-3-[ (2methylpropyl)amino]-1-(fenyl-methyl)propyl]karbamové kyseliny, připravená analogickým způsobem jako v postupu, popsaném v WO 97/18205 a 2,6 g triethylaminu ve 100 ml dichlormethanu byla míchána při 0°C. Potom bylo přidáno 2,8 g 2-acetamido-6chlorsulfonylbenzoxazolu a reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Po promytí vodou byla organická fáze oddělena, vysušena a odpařena. Získaná hnědá pevná látka byla resuspendována v teplém diisopropyletheru, ochlazena a odfiltrována, za. zisku 88% (5,1 g) meziproduktu 2:

• · • · · • · · · φ · · · · · • · · ·

c) Ke směsi 1,2 g meziproduktu 2 ve 25 ml dichlormethanu bylo přidáno 2,3 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla míchána po 6 hodin při laboratorní teplotě. Byl přidán další dichlormethan a reakční směs byla promyta roztokem NaHCO₃. Organická fáze byla vysušena a odpařena za sníženého tlaku, za zisku 970 mg (99%) meziproduktu 3:

d) Ke směsi 1,1 g meziproduktu 3 a 364 mg triethylaminu v dichlormethanu bylo přidáno 685 mg 1- [ [[[ (3R,3aS,6aR)hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl]-oxy]-2,5pyrrolidindionu (popsán v W09967417). Tato směs byla míchána při laboratorní teplotě po 12 hodin. Po odpaření dichlormethanu za sníženého tlaku, je surový produkt purifikován na oxidu křemičitém. Tím bylo získáno 900 mg sloučeniny 1 s výtěžkem

59%.

Příklad 2 : Příprava sloučeniny 5

a) Směs 1 g 1,1-dimethylethylesteru [ (1S,2R)-2-hydroxy-3-[(2methylpropyl)amino]-1-(fenylmethyl)propyl]karbamové kyseliny a 901 mg triethylaminu ve 40 ml dichlormethanu byla míchána při 0°C. Poté byl přidán 1 g 2-(ethoxykarbamoyl)-6chlorsulfonylbenzoxazolu a reakční směs byla přes noc míchána při laboratorní teplotě. Po promytí saturovaným roztokem NaHCO₃ byla organická fáze oddělena, vysušena a odpařena, za vzniku 1,7 g (94%) meziproduktu 4

SooHH

b) Ke směsi 1,7 g meziproduktu 4 v 25 ml dichlormethanu bylo • · · · · · ♦· «99 • 99 *··· 9·9

9999 9 9 9 9 999 • · 999 9 9 99 99999 •999 99 99 ···· «9 · přidáno 3,2 g trifluoroctové kyseliny Reakční směs byla míchána 6 hodin při laboratorní teplotě. Byl přidán další dichlormethan a reakční směs byla promyta roztokem NaHCO₃. Organická fáze byla vysušena a odpařena za sníženého tlaku, za zisku 1,4 g (99%) meziproduktu 5

c) Směs 380 mg meziproduktu 5, 107 mg 1 hydroxybenztriazolu, 154 mg hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 143 mg 2-(2,β-dimethylfenoxy)octové kyseliny ve 20 ml dichlormethanu byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté promyta 5% HCI, saturovaným roztokem NaHCO₃ a solankou. Organická fáze byla oddělena, vysušena a odpařena.

Zbytek byl purifíkován preparativní HPLC, za zisku 141 mg (28%) sloučeniny 5.

Příklad 3 : Příprava sloučeniny 3

Ke směsi 1,2 g meziproduktu 5 ' a 364 mg triethylaminu v dichlormethanu bylo přidáno 685 mg 1-[[[[(3R,3aS,6aR)hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5pyrrolidindionu (popsané v W09967417). Tato směs byla míchána při laboratorní teplotě po 12 hodin. Po odpaření dichlormethanu za sníženého tlaku je surový produkt purifíkován na. oxidu křemičitém, za zisku 1,1 g (70%) sloučeniny 3.

♦ · · • · · · · · • · · • · · • · · · · ·

Příklad 4 : Příprava sloučeniny 2

a) Ke směsi 8 g p-[bis(fenylmethyl)amino]-a-[[(2methylpropyl)amino]-methyl]-, (aR, [pS)-benzenpropanol, připravené podle postupu v WO95/14653 a 3,2 g triethylaminu ve 150 ml dichlormethanu bylo při 0°C přidáno 3,9 g 6chlorsulfonylbenzoxazolonu (připraveného tak, jak je popsáno v EP 0403947). Po míchání po 24 hodin při laboratorní teplotě byla reakční směs promyta saturovaným NaHCO₃, 8 g meziproduktu 6 :

b) Směs 5,2 g meziproduktu 6 v 60 ml 10% roztoku NaOH byla zahřívána přes noc na reflux. Po ochlazení byla reakční směs okyselena 15% HCI na pH=8. Vodná fáze byla dvakrát extrahována ethylacetátem, za zisku 3 g meziproduktu 7:

c) K roztoku 1,5 g meziproduktu 7 v ethanolu bylo přidáno 361 mg ethylhydrogendithiokarbonátu draselného. Po refluxování této směsi po 16 hodin byl za vakua odstraněn ethanol. Ke zbytku byla přidána H₂O. Po okyselení na pH=6 byl odfiltrován precipitát, za zisku, po vysušení, 1,4 g meziproduktu 8 :

• ··

d) Směs 500 mg meziproduktu 8 a 70 mg N,N-dimethylethylendiaminu v p-xylenu byla zahřívána 3 hodiny při 110°C. Po odpaření rozpouštědla a purifikací kolonovou chromatografií bylo získáno 181 mg meziproduktu 9:

R-£

-CH₃

A.

i..;· -γ Ά·\ί3Ο_;χ.--^ Q »< ) I 4 >

/

-MH

Debenzylace byla provedena Pd/C a H₂ za zisku meziproduktu 10:

f) Ke směsi 95 mg meziproduktu 10 a 27 mg triethylaminu v dichlormethanu bylo přidáno 51 mg 1-[[[[(3R, 3aS,6aR)hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oxy]karbonyl]-oxy]-2,5pyrrolidindionu (popsaný v W09967417). Tato směs je míchána 12 hodin při laboratorní teplotě. Po odpaření dichlormethanu za sníženého tlaku je surový produkt purifikován na oxidu křemičitém, za zisku 83 mg sloučeniny 2 (70%).

Analogickým způsobem byly připraveny sloučeniny 4, 6, 7 a 8.

• · • · · • ·

• ··*

Přiklad 5: Syntéza sloučeniny 10

HOST rax

CH,Clj

0,23 g isonikotinové kyseliny, 0,36 g EDC a 12 mg HOBT byly smíchány a byl přidán 1 g 2-aminobenzoxazolového meziproduktu 11 ve 4 0 ml dichlormethanu. Tato směs byla míchána za inertní atmosféry dusíku při laboratorní teplotě po 48 h. Bylo přidáno 50 ml vody a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem a spojené organické fáze byly promyty solankou, vysušeny MgSO₄ a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Purifikace byla provedena na oxidu křemičitém, za zisku 0,57g (48%) sloučeniny

10.

Příklad 6

6-1

BrCN

EtOAc

Směs 2,5 g 2-aminofenolu (6-1) a 20 ml ethylacetátu byla zahřívána na 45°C. K této směsi byly přidány 3 g kyanogenbromidu. Tato směs byla 12 hodin míchána při 45-50°C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl přidán 1,5 g hydroxidu sodného v 15 ml vody. Organická fáze byla oddělena a byla promývána solankou dokud pH nedosáhlo neutrální hodnoty. Byl přidán toluen (5 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno za zisku 2,71 • · · • · · • ·*· g (88%) 2-aminobenzoxazolu (6-2).

7,5 ml chlorsulfonové kyseliny bylo mícháno při laboratorní teplotě pod inertní atmosférou. Po malých částech bylo přidáno 5 g 2-amínobenzoxazolu (6-2). Během přidávání 6-2 byla teplota udržována mezi 30-60°C. Tato směs byla zahřívána na 80°C po 2 hodiny. Po kapkách bylo přidáno 5,3 g thionylchloridu, při teplotě, která byla udržována na 65°C, Tato směs byla 2 hodiny míchána. Po ochlazení na 0°C bylo přidáno 10 ml ethylacetátu a 10 ml roztoku uhličitanu sodného (IN). Organická fáze byla oddělena od vodné fáze a tato vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické fáze byly vysušeny chloridem vápenatým, za zisku chlorsulfonylbenzoxazolu (6-3)

Příklad 7

7,8 g (90%) 2-amino-6-

ml toluenu bvla míchána oři 0°C

Směs 1 g methoxídu sodného a za dusíkové atmosféry. Po kapkách byla přidávána směs 1,9 g methylchloracetátu (7-1) a 1,1 g methylformiátu, za udržování teploty mezi 5-10°C. Tato směs byla míchána po 2 hodiny při 0°C. Po promytí vodou byla organická fáze vysušena a odpařena za sníženého tlaku, za zisku methylesteru 2-chloro-3-oxo-propionové kyseliny (7-2).

Směs 2,4 g methylesteru 2-chloro-3-oxo-propionové kyseliny (72), vody 20 ml a 1,75 g thiomočoviny byla refluxována po 2 • · • · hodiny. Tato směs byla ochlazena na laboratorní teplotu, bylo přidáno 0,25 g noritu a byla filtrována. Roztok 2,5 N hydroxidu sodného byl přidáván k filtrátu, dokud pH nebylo upraveno na neutrální hodnotu. Filtrace poskytla 1,23 g (44%) methylesteru 2-aminothiazol-5-karboxylové kyseliny (7-3).

Směs 2,15 g isoamylnitritu a 10 ml dioxanu byla míchána při 80°C za dusíkové atmosféry. Po kapkách byl přidáván roztok 1,23 g methylesteru 2-aminothiazol-5-karboxylové kyseliny (7-3) ve 20 ml dioxanu. Směs byla 2 hodiny refluxována. Po ochlazení na laboratorní teplotu bylo přidáno 30 ml ethylacetátu. Směs byla promyta solankou a vysušena a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Surový produkt je purifikován na oxidu křemičitém, což poskytlo 0,54g (48%) methylesteru thiazol 5karboxylové kyseliny (7-4).

Směs 0,54 g methylesteru thiazol 5-karboxylové kyseliny (g-4) a 10 ml tetrahydrofuranu (THF) bylo mícháno při 0°C za dusíkové atmosféry. Po kapkách byla přidána směs 0,16g hydridohlinitanu sodného a 5ml etheru. Po 1 hodině při 0°C byla přidána voda a 20% hydroxid sodný, a míchání pokračovalo po 30 minut (min). Směs byla filtrována přes decalit a rozpouštědlo bylo odstraněno azeotropickou destilací s toluenem, za zisku 0,3 g (69%) thiazol-5-yl-methanolu (7-5) .

Příklad 8

Směs 1,15 g thiazol-5-yl-methanolu (8-1) a 1,2 g triethylaminu (TEA) ve 25 ml dichlormethanu (DCM) byla míchána při laboratorní teplotě za dusíkové atmosféry. Poté bylo přidáno 2,56 g N,N'disukcinimidylkarbonátu a výsledná směs byla míchána po 10-15 minut. Roztok byl míchán po další 2 hodiny. Výsledný meziprodukt (8-2) byl přímo použit v následné reakci s aminem (8-3). Místo aminů mohou být také použity jejich soli.

Ke 40 ml dichlormethanu byl přidán triethylamin 2 g a amin 5 g (8-3) a výsledná směs byla míchána při laboratorní teplotě. Následně byla po kapkách přidána část roztoku, obsahujícího 8φφ ·· • · ♦ φ φφφ • φ · φφφ • · • φ φ φ · · φ φ·· φ φφφφ φφφ • < ·

2. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po 2 hodiny. Reakční směs byla promyta vodou a poté vysušena za zisku sloučeniny (8-4).

Tabulka 1

Sloučeniny předkládaného vynálezu připravené podle shora popsaných způsobů. Pokud není uvedena stereochemie, je sloučenina přítomna jako racemická směs.

Sloučenina č.		Rt	Syntéza
1	r£k 'θ''	-NHC(-O)CH3	A

AA A

A AAA

AAA

AAA •AAA AA

A A

A A A A

AAAA • ««A

A AAAA • A A

Sloučenina č.	Ra	Rb	Syntéza
2	ďv	-NHCH2CH2N(CH3)2	B
3	rO.	-NHC(=O)OCH2CH3	A
4	rJ	H Hj · o	B
5	ch3 (Vv	-NHC(=O)OCH2CH3	A
6	rO 'b'	-nhch2ch2oh	B
7		. h2 h2 VvV\ i Hz O ch3 7	B
8	rO, 'ο·	CH3 1 H, MCM « θ	B
9	\!	-NHC(=O)OCH3	A
10	O-v	|^N MyO o	F
11	íK	-NHC(=O)CH3	F
12	CA.....	-NHC(=O)OCH2CH3	A
13	CM-	Η 1 \==Q ll H 0	F
14	G-v	0	F

·· ·♦ • · 9 • 9 99

9 9 • 99 ···· ·· ··

9999

9 • 9 9 • · · · • · · · · · • · · ·· ©

Sloučenina! Č.	Ra	Rb	Syntéza
15	O-v	0	F
16.	CXV	0	F
17	0V	N^^-OH /LÁJ 0	F
18		-Y° 0	F
19		-NHC(=O)CH2N(CH3)2	B
20	0V	/CHa	B
21			B
22	z------\ X1 \		B
23	Ov	X>	B
24	O-v	Η Η, j ) 0 CH3	C
25 ,	O-v	H Hz Υυί	C
26	O-v	P ΡΊ ' [] N 0	F
'27	O-v	CH3 0	F

·· ·♦ ·« 99 • · · · · 9 · • ··· 9 9 · • 9 9 » · » · • · · · · · ···· ·· ·· ···*

9 • · · • · · ♦ • · 9999

9 9

9

Sloučenina č.	Ra	Rb	Syntéza
28	CH-	JUlT O	F
29	O-V	F' j^j. 0	F
30	CH-	AA- 0	F
31	O-v	J/O	F
32	CH-	Ao 0	F
33	.CH	JýO 0	F
34	0—-	aA 0 CHs	F
35	CH-	JA? 0 CHS	F
36	CH-	ch3 1 Hs N C o	B
37	CXV	• A /N\ H\ K / CH, 0 h2	F

• « · • · · • · · · • · ·»·· • « · ·· ·· ·· ·· • · · • ··· • · · • · · ···» ·«

Antivirové analýzy

Sloučeniny předkládaného vynálezu byly testovány pro antivirovou aktivitu v buněčném testu. Test prokázal, že tyto sloučeniny vykazují silnou anti-HIV aktivitu proti laboratornímu kmenu HIV divokého typu (HIV-1 kmen LAI) . Buněčný test byl proveden podle následujícího postupu.

Experimentální způsob buněčného testu:

HIV- nebo kontrolní neinfikované MT4 buňky byly inkubovány pět dní v přítomnosti různých koncentrací inhibitoru. Na konci inkubační periody byly všechny HlV-infikované buňky zabity replikujícím se virem v kontrolních kulturách, za nepřítomnosti jakéhokoliv inhibitoru. Buněčná životaschopnost je měřena měřením koncentrace MTT, žlutého, ve vodě rozpustného tetrazoliového barviva, které je přeměněno na purpurový, ve vodě nerozpustný formazan, pouze v mitochondriích živých buněk. Po rozpuštění výsledných krystalů formazanu isopropanolem je monitorována absorbance roztoku při 540 nm. Hodnoty přímo odpovídají počtu živých buněk, zbývajících v kultuře, po dokončení pětidenní inkubace. Inhibiční aktivita sloučeniny byla monitorována na buňkách infikovaných virem a byla vyjádřena jako EC₅₀ a EC₉₀. Tyto hodnoty představují množství sloučeniny, které je potřebné k ochraně 50% (EC50) a 90% (ECgo) buněk před cytopatogenním účinkem viru. Toxicita sloučeniny byla měřena na kontrolních neinfikovaných buňkách a byla vyjádřena jako CC₅₀, což představuje koncentraci sloučeniny, která je potřebná k 50 % inhibici růstu buněk. Index selektivity (SI) (poměr CC50/EC50) je výrazem selektivity anti-HIV aktivity inhibitoru. Kdykoliv jsou výsledky uvedeny-jako např. hodnoty pEC₅₀ nebo pCC₅o, je výsledek vyjádřen jako negativní logaritmus výsledku, vyjádřeného jako EC₅or pro pEC₅₀, nebo CC₅₀ pro pCC₅₀.

Antivirové spektrum:

Kvůli zvyšujícímu se výskytu HIV kmenů, rezistentních k lékům, ,··. ·· ·· ·· ·· « • · · · ·» · ··· • · ·· · · · · ··· ,· J J · ί ? ·······« ··*· ·· ©· ···· · byly testovány předkládané sloučeniny pro jejich účinek proti klinicky izolovaným kmenům HIV, nesoucím několik mutací (Tabulka 2 a 3). Tyto mutace jsou spojeny s rezistencí k inhibitorům proteasy a vedou k virům, které vykazují různé stupně fenotypové křížové-rezistence k současně komerčně dostupným lékům, takovým, jako například saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir a amprenavir.

Tabulka 2 Seznam mutací přítomných v genu proteasy použitých kmenů HIV (A až F).

A	V003I, L010I, V032T, L033M, E035D, S037Y, S037D, M046I, R057R/K, Q058E, I,L063P, K070T, A071V, I072V, I084V, L089V
B	V003I, L010I, K020R, E035D, M036I, S037N, Q058E, I062V, L063P, A071V, I072M, G073S, V077I, I084V, I085V, L090M
C	V003I, L010I, I015V, L019I, K020M, S037N, R041K, I054V, Q058E, L063P, A071V, I084V,L090M,I093L
D	V003I, L010L/I, I013V, L033I, E035D, M036I, M046L, K055R, R057K, L063P, I066F, A071V, I084V, NO88D, L090M
E	V003I, L010I, V011I, A022V,L024I,E035D, M°361 S037T’R041K I054V,I062V, L063P, A071V, I084V-
F	L010F, M046I, M071V, I084V

Výsledky:

Jako míra širokého spektra aktivity předkládaných sloučenin, byla stanovena násobná rezistence (FR), definována jako FR = EC₅₀ (mutantního kmene) /EC₅o (HIV-1 kmene LAI). Tabulka 3 . ukazuje výsledky antivirového testování v termínech násobné rezistence. Jak je vidět v této tabulce jsou předkládané sloučeniny účinné v inhibování širokého spektra mutantních kmenů: sloupec A: hodnota FR vzhledem k mutantu A, Sloupec B: FR vzhledem k mutantu B, Sloupak C: FR vzhledem k mutantu C, Sloupek D: FR vzhledem k mutantu D, Sloupek E: FR vzhledem k mutantu E, Sloupek F: FR vzhledem k mutantu F. Toxicita je vyjádřena jako hodnota pCC50, jak bylo stanoveno s kontrolními neinfikovanými buňkami.

• · * · · · • · · · · · ·· · ·

Tabulka 3. Výsledky testované toxicity a testované rezistence proti kmeni A a F (vyjádřeno jako FR). ND označuje nestanoveno.

Slouč. č.	Tox	A(FR)	B(FR)	C(FR)	D(FR,)	E(FR)	F(FR)
1	<4	0,63	0,80	0,50	0,72	0,40	0,71
2	<4	1,1	0,49	0,59	0,32	0,36	2,7
3	4,24	0,74	0,66	0,59	0, 40	0,35	1,1
4	ND	1,95	1,62	1,70	0,47	0,50	3,2
5	5,04	3,1	1,1	2,63	2,1	1,64	16
7	4,49	13	ND	0,70	ND	2,3	30
8	<4	30	5, 8	1,7	5, 8	ND-	58
9	<4	3,5	1,2	1,2	2,7	3, 6	14,5
10	4,27	3,9	10,83	1,1	3,9	1,3	20
11	<4	42	2,1	2,5	10	4,8	74
12	<4	8,5	1,4	2,5	4,8	2,5	15
13	<4	2,3	0,75	0,64	0, 91	0,91	5,2
14	5,03	5,2	3,8	3,1	3,7	3,1	19
15	<4	2,3	0,81	1,1	1,7	1,5	7,8
16	4,25	3,5	0,72	0,69	3,3	1,1	17
17	<4	3,1	0,79	0,91	3,1	1,7	13
18	4,24,	2,6	0,85	1,5	3,0	2, 6	13
19	<4	3,0	0,81	0,91	2,2	ND	17
24	<4	1,9	0,53	1,3	1,6	1,4	6,8
25	4,31	3,9	1,3	3,0	3,9	3,9	18
26	4,14	9,3	2,45	3,4	15	11	59
27	<4	4,4	1,00	0,68	2,9	0,85	24
28	<4	4,4	0,89	0,51	2,9	1,9	23
29	<4	8,1	1,4	0,79	4,9	0,87	39
30	<4	ND	ND	ND	ND	ND	ND
31	<4	9,5	1,3	1,25	7 6	ND	33
32	<4	8,3	1,7	1,1	8,1	ND	42
34	4,25	7,2	1,4	1,7	5,8	2,3	25
35	4,26	13	2,3	1,1	3,5	ND	48

Biodostupnost:

Test permeability Caco-2 pro intestinální absorpci

Permeabilita různých sloučenin je vyhodnocena podle • · protokolu pro Caco-2 test, jak je popsán v Augustijns et al (Augustijns et al. (1998). Int.J.of Pharm, 166, 45-54), kde Caco-2 buňky, z buněčné pasáže mezi číslo 32 a 45 rostly v 24 jamkové kultivační misce pro tkáňové buňky po 21 až 25 dnů. Celistvost buněčné monovrstvy je kontrolována měřením transepiteliální elektrické rezistence (TEER). Test je proveden při pH 7,4 a 100 μΜ koncentraci donorové sloučeniny.

Vodná rozpustnost při různých hodnotách pH

Rovnovážná rozpustnost stimulována gastrointestinálními roztoky za termodynamických podmínek je dobrou mírou pro profil rozpustnosti sloučenin v žaludku a různých částí střev. Simulovaná žaludeční šťáva (simulated gastric fluid SGF) (bez pepsinu) je nastavena na pH 1,5. Simulované střevní tekutiny (simulated intestinal fluids SIF) (bez žlučových solí) jsou nastaveny na pH 5, pH 6,5, pH 7 a pH 7,5. Experimentální protokol využívá 96 jamkovou mikrotitrační misku s rovným dnem, ke které je přidán 1 mg sloučeniny na jamku (zásobní roztok v methanolu) a je odpařen do sucha. Sloučeniny jsou znovu solubilizovány v SGF a SIF a inkubovány přes noc v horizontální třepačce při 37°C. Po filtraci, jsou koncentrace sloučenin stanoveny UV spektroskopií.

Orální biodostupnost v krysách

Sloučeniny jsou připraveny jako 20 mg/ml roztok nebo suspenze v DMSO, PEG400 nebo v 40% cyklodextrinu ve vodě. Pro většinu experimentů v kryse (samčí a samičí krysy), jsou vytvořeny tři dávkovači skupiny: 1/ jediná intraperitoneální (IP) dávka 20 mg/kg použitím DMSO přípravku; 2/ jediná orální dávka 20 mg/kg použitím PEG400 přípravku a 3/ jediná orální dávka 20 mg/kg použitím cyklodextrinového přípravku. Krev je odebírána

v pravidelných časových intervalech po dávkování a koncentrace léku v séru jsou stanoveny použitím LC-MS bioanalytického způsobu. Sérové koncentrace jsou vyjádřeny v ng/mg po normalizaci na lOmg/kg. Sérová koncentrace v 30 minutě (30') a ve 3 hodinách (180') může být stanovena, protože tyto hodnoty odráží velikost absorpce (30') a rychlost eliminace (180'). Krysí sérová koncentrace ve 30 minutě po IP podávání 20 mg/kg sloučeniny 4 je 1098 ng/ml a ve 180 minutě po IP podávání 20 mg/kg sloučeniny 4 je 553 ng/ml.

Podpora systémové biodostupnosti

Je známo, že s popsaným typem sloučenin (inhibitorů proteasy) může inhibice metabolických degradačních procesů značně zvýšit systémovou dostupnost pomocí snížení efektu prvního průchodu v játrech v játrech a metabolického odstranění z plasmy. Tento podpůrný „boosting princip může být aplikován v klinické přípravě k farmakologickému působení léku. Tento princip může být také prozkoumán jak v kryse nebo psu pomocí souběžného podávání sloučeniny, která inhibuje metabolické enzymy Cyt-p450. Známé blokátory například jsou ritonavir a ketoconazol. Podání jedné orální dávky 5 mg/kg v kryse a psu může vést ke zvýšení systémové dostupnosti.

Analýzy vazby proteinu:

Lidské sérové proteiny, jako albumin (HSA) nebo a-1 kyselý glykoprotein (AAG), jsou známé tím, že vážou mnoho léků, což vede k možnému snížení účinnosti těchto sloučenin. Za účelem stanovení, zda budou předkládané sloučeniny nepříznivě ovlivněny touto vazbou, byla anti-HIV aktivita sloučenin měřena v přítomnosti lidského séra, čímž se vyhodnotí účinek vazby inhibitorů proteasy k těmto proteinům.

MT4 buňky jsou infikovány HIV-1 LAI o titru (multiplicity of • · infection ΜΟΙ) 0,001-0,01 CCID₅o (50% infekční dávka buněčné kultury na buňku, CCID₅₀). Po 1 hodinové inkubaci byly buňky promyty a umístěny na 96 jamkovou misku, obsahující sériová ředění sloučeniny v přítomnosti 10% FCS (fetální telecí sérum), 10% FCS + 1 mg/ml AAG (αχ-kyselý glykoprotein), 10% FCS + 45 mg/ml HSA (lidský sérový albumin) nebo 50% lidské sérum (HS) . Po 5 nebo 6 dnech inkubace je vypočítána EC50 (50% účinná koncentrace v buněčných testech), stanovením buněčné životaschopnost nebo kvantifikováním hladiny replikace HIV. Buněčná životaschopnost je měřena použitím výše popsaného testu. Do 96 jamkové misky, obsahující sériová ředění sloučeniny v přítomnosti 10% FCS nebo 10% FCS+ 1 mg/ml AAG, jsou přidány HIV (divoký typ nebo rezistentní kmen) a MT4 buňky do finální koncentrace 200-250 CCID₅o/jamka (pro HIV) a 30 000 buněk/jamka (pro MT4 buňky). Po 5 dnech inkubace (37°C, 5% CO2) je životaschopnost buněk stanovena způsobem tetrazolium kolorimetrické MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5difenyltetrazolium bromid) (Pauwels et al. J Virol.Methods 1988, 20, 309-321).

Tabulka 4 Účinek vazby proteinu na in vitro aktivitu sloučeniny 1

Název sloučeniny	Poměr EC50 porovnaná s FCS (10%)
FCS (10%)	AAG 1 mg/ml	HSA 45 mg/ml	HS 50%
Sloučenina 1	1	25	6	15

·· · · • · • ··· fy

Claims (26)

1.

Sloučenina, která má vzorec a její N-oxid, sůl, stereoisomerická forma, racemická směs, prolék, ester nebo metabolit, kde

Ri a R₈ jsou, každý nezávisle, vodík, Ci-₆alkyl, C₂-₆alkenyl, arylCi_₆alkyl, C₃.₇cykloalkyl, C₃-₇cykloalkylC₁-₆alkyl, aryl, Het¹, Het¹C1_6alkyl, Het², Het²Ci-6alkyl ;

Ri může také být radikál vzorce (II) kde

Riob jsou,

R9/ RlOa

Het¹, Het², karboxylem, každý nezávisle, vodík, Ci_ ₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci-₄alkyl) aminokarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, C₂-6alkenyl, C₂_ ₆alkynyl nebo Ci-₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, C₃_₇cykloal kýlem, Ci_₄alkyloxykarbonylem, aminokarbonylem, mono- nebo di(Ci₄alkyl) aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci-₄alkylS (O) _t, hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný, kde substituenty jsou nezávisle vybrány z Ci-₄alkylu, arylu, arylCi-₄alkylu, C₃_₇cykloalkylu, C₃_ ₇cykloalkylCi-₄alkylu, Het¹, Het², Het¹C1-4alkylu a Het²Ci_ 4alkylu; ve kterých R₉, Ri_Oa a uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou také vytvářet C₃-₇cykloalkylový radikál; když L je -O-Ci_₆alkandiyl-C (=0) - nebo -NR₈-Ci_ • · ·· ·· ·· ·· · • · · · · · · ·· · · · · · · ·*· · · · · ·· • · · · · · ¢3 ···· ·· ·· *··· ·· ₆alkandiyl-C (=0)potom Rg může být také oxo;

Riia j^e vodík, C₂_₆alkenyl, C₂-6alkynyl, C₃_₇cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný, aminoCi-₄alkyl-karbonyloxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný, Ci_₄alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Het¹oxykarbonyl, Het²oxykarbonyl, aryloxykarbonylCi₄alkyl, arylCi_₄alkyloxykarbonyl, Ci-₄alkylkarbonyl, C₃_ ₇cykloalkylkarbonyl, C3_₇cykloalkylCi-₄alkyloxykarbonyl, C_{3 7}cykloalkylkarbonyloxy, karboxylCi_₄alkylkarbonyloxy, Ci_ ₄alkylkarbonyloxy, arylCi_₄alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, Het¹karbonyl, Het¹karbonyloxy, Het¹Ci-₄al kyloxy karbony 1,

Het²karbonyloxy, Het²Ci_₄alkylkarbonyloxy, Het²Ci_ ₄alkyloxykarbonyloxy nebo Ci-₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, aryloxy, Het², halogenem nebo hydroxy; kde substituenty na aminoskupinách jsou každý nezávisle vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_ 7cykloalkylu, C3-7cykloalkylCi_4alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_ 4alkylu a Het²Ci_₄alkylu;

Rub je vodík, C₃-₇cykloalkyl, C₂-6alkenyl, C₂-6alkynyl, aryl, Het¹, Het² nebo Ci-4alkyl, dle volby substituovaný halogenem, hydroxy, Ci_4alkylS (=0) t, arylem, C3_ 7cykloalkýlem, Het¹, Het², amino, dle volby mono- nebo disubstituovaným, kde substituenty jsou nezávisle vybrány z Ci-4alkylu, arylu, arylCi_₄alkylu, C_{3 7}cykloalkylu, C₃_₇cykloalkylCi-₄alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_ 4alkylu a Het²Ci-4alkylu;

kde Rub může být spojen se zbývající částí molekuly pomocí sulfonylové skupiny;

každé nezávislé t je nula, 1 nebo 2;

R₂ je vodík nebo Ci-6alkyl;

L je -0(=0)-, -0-0(=0)-, -NR₈-C(=O)-, -O-Ci_₆alkandiyl-C (=0)

-NR₈-Ci_₆alkandiyl-C (=0)-, -S(=0)₂~, -0-S (=0) ₂-, -NR₈-S(=O)₂ kde buď C(=0) skupina nebo skupina S(=0)₂ je připojena k • · 9 • 999 ···· ·· ·· ··· 9 9 9 · « • ··♦ 9 9 9 9 ······ 9·· • 9 · 9 9 9 · • ·9 9 99 ·« 9999

NR₂ části; a kde Ci-₆alkandiylová část je dle volby substituovaná arylem, Het¹, Het²;

R₃ je C]_₆alkyl, aryl, C₃-₇cykloalkyl, C₃_₇cykloalkylCi_₄alkyl nebo arylCi_₄alkyl;

R₄ je vodík, C_x-₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci-₄alkyl) aminokarbonyl, C₃-₇cykloalkyl, C_{2 6}alkenyl, C₂-₆alkynyl nebo Ci__salkyl, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty, nezávisle vybranými z arylu, Het¹, Het², C3-7cykloalkylu, Ci_4alkyloxykarbonylu, karboxylu, aminokarbonylu, mono- nebo di(Ci_ 4alkyl)aminokarbonylu, aminosulfonylu, Ci_4alkylS (O) t, hydroxy, kyano, halogen a amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný, kde substituenty jsou nezávisle vybrány z Ci-4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_7cykloalkylu, C3. 7cykloalkylCi_4alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_4alkylu a Het²Ci_ ₄alkylu;

A je Ci_6alkandiyl, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=0)₂-, Ci_₆alkandiylC(=0)-, Ci-6alkandiyl-C (=S) - nebo Ci_6alkandiyl-S (=0) ₂-; kde místem připojení k atomu dusíku je Ci_₅alkandiylová skupina v těch částech, obsahujících řečenou skupinu;

R₅ je vodík, hydroxy, Ci_₆alkyl, Het¹Ci_6alkyl, Het²Ci_₆alkyl, aminoCi-6alkyl, kde amino skupina může být dle volby mono- nebo disubstituovaná Ci_₄alkylem;

R₆ je Ci_6alkyloxy, Het¹, Het¹oxy, Het², Het²oxy, aryl, aryloxy nebo amino; a v případě -A- je jiný než Ci_6alkandiyl potom R⁶ může také být Ci-galkyl, Het¹C1_₄alkyl, Het¹oxyCi_ 4alkyl, Het²Ci_4alkyl, Het²oxyCi_₄alkyl, arylCi_₄alkyl, aryloxyCi-₄alkyl nebo aminoCi_₆alkyl; kde každá z aminoskupin v definici R₆ může být dle volby substituovaná jedním nebo více substituenty, nezávisle vybranými z Ci_₄alkylu, C₁_₄alkylkarbonylu, Ci₄alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het¹, Het², arylCi_4alkylu, Het¹Ci_4alkylu nebo Het²Ci-₄alkylu; a φ φ · φ · · φ φφφ • · φ φ · φ • φφφ φ Φ I φ φ « φφφφ φφ φ φ ···· —A-Rg může být hydroxy Ci_₆alkyl;

R⁵ a -A-R⁶ vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het¹ nebo Het².

2. Sloučenina patentového nároku 1, kde:

Rg, Rioa a Riob jsou, každý nezávisle, vodík, Ci₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci_₄alkyl) aminokarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, C₂-6alkenyl, C₂_ ₆alkynyl nebo Ci_₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, Het¹, Het², C3-7cykloal kýlem, Ci_4alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mono- nebo di(Ci_ 4alkyl) aminokarbonylem, aminosulfonylem, Cj.-4alkylS (0) tř hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný , kde substituenty jsou vybrány z Ci_ 4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_7cykloalkylu, C3_ 7cykloalkylCi_4alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_4alkylu a Het²Ci_ ₄alkylu; ve kterých R₉, Ri_Oa a uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou také vytvářet C₃_₇cykloal kýlový radikál;

Riia j® vodík, C₂-6alkenyl, C₂_₆alkynyl, C₃.₇cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný, aminoCi_₄alkylkarbonyloxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný, Ci-₄alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Het¹oxykarbonyl, Het²oxykarbonyl, aryloxykarbonylCi₄alkyl, arylCi_₄alkyloxykarbonyl, Ci_₄alkylkarbonyl, C_{3 7}cykloalkylkarbonyl, C₃_₇cykloalkylCi_₄alkyloxykarbonyl, C₃_ ₇cykloalkylkarbonyloxy, karboxylCi-₄alkylkarbonyloxy, Ci₄alkylkarbonyloxy, arylCi_₄alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, Het¹karbonyl, Het¹karbonyloxy, Het¹Ci_₄alkyloxykarbonyl,

Het²karbonyloxy, Het²C₁_₄alkylkarbonyloxy, Het²Ci_ ₄alkyloxykarbonyloxy nebo Cx_₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, aryloxy, Het² nebo hydroxy; kde substituenty na aminoskupinách jsou každý nezávisle • · · • ··· vybrány z Ci-₄alkylu, arylu, arylCi-₄alkylu, C₃_ ₇cykloalkylu, C₃_₇cykloalkylCi-₄alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci4alkylu a Het²Ci_4alkylu;

Riib je vodík, C₃-₇cykloalkyl, C₂_₆alkenyl, C₂_₆alkynyl, aryl, Het¹, Het² nebo C₁_₄alkyl, dle volby substituovaný halogenem, hydroxy, Ci-₄alkylS (=0) _t, arylem, C₃_ ₇cykloalkylem, Het¹, Het², amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný, kde substituenty jsou vybrány z Ci_ 4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3-7cykloalkylu, C37cykloalkylC]_4alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_4alkylu a Het²Ci₄alkylu;

kde Rub může být spojen se zbývající částí molekuly pomocí sulfonylové skupiny;

t je nula, 1 nebo 2;

L je -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR₈-C(=O)-, -O-Ci_₆alkandiyl-C (=0)-_; -NR₈-Ci-₆alkandiyl-C(=O)-, -S(=0)₂-, -0-S(=0)₂-, -NR₈-S(=O)₂ kde buď C(=0) skupina nebo skupina S(=0)₂ je připojena k NR₂ části;

R₄ je vodík, Ci-₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci_₄alkyl) aminokarbonyl, C₃_₇cykloalkyl, C₂6alkenyl, C₂-6alkynyl nebo Ci_₆alkyl, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými z arylu, Het¹, Het², C3-7cykloalkylu, Ci_4alkyloxykarbonylu, karboxylu, aminokarbonylu, mono- nebo di (C]_4alkyl) aminokarbonylu, aminosulfonylu, Ci_4alkylS (0) t, hydroxy, kyano, halogen a amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný, kde substituenty jsou vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi4alkylu, C3-7cykloalkylu, C3-7cykloalkylCi_4alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci-4alkylu a Het²Ci_₄alkylu;

R₆ je Ci_6alkyloxy, Het¹, Het¹oxy, Het², Het²oxy, aryl, aryloxy nebo amino; a v případě, že -A- je jiný než Ci-galkandiyl potom R⁶ může také být Ci-6alkyl, Het¹Ci_4alkyl, Het¹oxyCi_ 4alkyl, Het²Cx-4alkyl, Het²oxyC₁_₄alkyl, arylCi_₄alkyl, aryloxyCi-₄alkyl nebo aminoCi_₆alkyl; kde každá z aminoskupin v definici R₆ může být dle volby substituovaná jedním nebo více substituenty, vybranými z Ci-^aikylu, Ci_₄alkylkarbonylu, Ci-₄alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het¹, Het², arylCi_4alkylu, Het¹Ci_4alkylu nebo Het²Ci_₄alkylu.

3. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 2, kde

Ri je vodík, Ci_6alkyl, C₂-6alkenyl, arylCi_6alkyl, C₃_ ₇cykloalkyl, C₃-7cykloalkylCi_₆alkyl, aryl, Het¹, Het¹Ci_ 6alkyl, Het² nebo Het²Ci_6alkyl; kde Het¹ v definici Rx je saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický heterocyklus, který má 5 nebo 6 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více členů heteroatomových kruhů, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je dle volby substituovaný na jednom nebo více uhlíkových atomech.

4. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 3, kde L je -O-Ci-₆alkandiyl-C (=0) -.

5. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 4, kde

A je Ci_6alkandiyl, -C(=0)- nebo Ci_6alkandiyl-C (=0)-; kde bod připojení k atomu dusíku je Ci_₆alkandiylová skupina, v těch částech, obsahujících řečenou skupinu;

R₅ je vodík, Ci-6alkyl, Het¹Ci-6alkyl, Het²Ci-6alkyl, aminoCi6alkyl, kde amino skupina může být, dle volby, mono- nebo di-substituovaná Ci-4alkylem; a v případě, že -A- je -C(=0)- potom R⁶ je C!_6alkyloxy, Het¹, Het^xoxy, Het², Het²oxy, aryl, Het¹Ci-4alkyl, Het¹oxyCi_4alkyl, Het²Ci-4alkyl, Het²oxyC₁_₄alkyl, arylCi_₄alkyl, aryloxyCi₄alkyl nebo aminoCi_₄alkyl; a v případě že -A- je Ci_₆alkandiyl, potom R⁶ je amino, Ci_ • · · • φφφ • Φ ·♦ • · φ • ··· ♦ φ φ φφφ φφφφ φφ ₆alkyloxy, Het¹, Het¹oxy nebo Het²oxy; a v případě, že -A- je Ci_₆alkandiyl-C (=0)-, potom R⁶ je Ci_ ₆alkyloxy, Het¹, Het¹oxy nebo Het²oxy, aryl, Ci_6alkyl, Het¹C1_₄alkyl, Het¹oxyCi_4alkyl, Het²Ci-4alkyl, Het²oxyCi_ ₄alkyl, arylCi-₄alkyl, aryloxyCi_₄alkyl nebo aminoC₁_₄alkyl;

kde každá z amino skupin v definici R₆ může být, dle volby substituovaná jedním nebo více substituenty, vybranými z Ci_₄alkylu, Ci-₄alkylkarbonylu, Ci_₄alkyloxykarbonylu, arylu, arylkarbonylu, aryloxykarbonylu, Het¹, Het², arylCi4alkylu, Het¹Ci_4alkylu nebo Het²Ci_₄alkylu; a,

R⁵ a -A-R⁶ vzaty dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, mohou také vytvářet Het¹, kde Het¹ je substituovaný alespoň jednou oxo skupinou.

6. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 3, kde

R_x je Het² nebo Het²Ci-6alkyl, kde řečený Het² je aromatický heterocyklus, který má alespoň jeden heteroatom, každý nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry; a L je -C(=0)-, -0-C(=0)- nebo -O-Ci-6alkylC(=0)-.

7. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až

3, kde

Rx je Het² nebo Het²Ci_6alkyl, kde řečený Het² je aromatický heterocyklus, který má alespoň dva heteroatom, každý nezávisle vybraný . z dusíku, kyslíku a síry; a L je C(=0)-, -0-C(=0)- nebo -O-Ci-₆alkyl-C (=0) -.

8. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až

4, kde

A je Ci-₆alkandiyl nebo -C(=0)~;

R₅ je vodík nebo methyl; a

R₆ je C!_₆alkyloxy, Het¹, Het², amino nebo aminoCi_₆alkyl; kde

4 4 4

4 444 • · ·

4» 44 ·· 4« • 4 4 • 444 4 4

4 4

4444 44 každá amino může být dle volby mono- nebo disubstituovaná, kde substituenty jsou každý nezávisle vybrány z Ci_₄alkylu, arylu, arylCi_₄alkylu, C₃-₇cykloalkylu, C₃_7cykloalkylCx_ ₄alkylu, Het¹, Het², Het¹C1_4alkylu a Het²Ci_4alkylu.

9. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 3, kde

Rx je Het² nebo Het²Cx_₆alkyl, kde řečený Het² je aromatický heterocyklus, který má alespoň jeden heteroatom, každý nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku a síry;

L je -C(=0)-, -0-C(=0)- nebo -O-Cx_₆alkyl-C (=0)-,

A je Cx_6alkandiyl nebo -C(=0)-;

R₅ je vodík nebo methyl; a

R₆ je Cx_6alkyloxy, Het¹, Het², amino nebo aminoCx-6alkyl; kde každá amino může být dle volby mono- nebo disubstituovaná, kde substituenty jsou každý nezávisle vybrány z Cx_4alkylu, arylu, arylCx-4alkylu, C3_7cykloalkylu, C3-7cykloalkylCx_ 4alkylu, Het¹, Het², Het¹C1-₄alkylu a Het²Cx_₄alkyl;

10. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 3, kde

Rx je 2-thiazolylmethyl-; a L je -O-C(=O)-.

11. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 3, kde

R₅ je vodík; A je -C(=O)-; a

R₆ je Het², kde řečený Het² obsahuje 5 nebo 6 členný kruh a jeden heteroatom, nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry

12. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 3, kde

Rx je Het^1, který má 8 členný kruh a dva heteroatomy, každý nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry;

• 4 ·· 4· • 4

4 4 4 • 444

L je -O-C(=0)-;

R₅ je vodík nebo methyl;

A je O-C (=0) -, Ci-₆alkandiyl; a

Rg je dle volby mono- nebo disubstituovaný amino Ci_₄alkyl, Het¹ nebo Het²' kde řečený Het² obsahuje 5 nebo 6 členný kruh a jeden heteroatom, nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry; kde amino substituenty jsou každý nezávisle vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi-galkylu, C3_7cykloalkylu, C3-7cykloalkylCi_4alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci-4alkylu a Het²Ci_ ₄alkyl;

13. Sloučenina, podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 12, ve formě proléku.

14. Sloučenina, podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 12, ve farmaceuticky tolerovatelné formě.

Farmaceutická směs, zahrnující jedné sloučeniny, jak je z patentových nároků 1 až tolerovatelnou excipientní látku.

účinné množství alespoň nárokováno v jakémkoliv

14 a farmaceuticky

Sloučenina, jak je z patentových nároků 1 až nárokováno 14, pro použití v jakémkoliv jako léku.

17. Způsob inhibice proteasy retrovirů v savci infikovaném řečeným retrovirem, zahrnující pro proteasu inhibiční množství sloučeniny, podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 14, řečenému savci, který ji potřebuje.

18. Způsob léčby nebo potlačení infekce nebo onemocnění, spojeného s retrovirovou infekcí v savci, zahrnující podávání účinného množství alespoň jedné sloučeniny, podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 14, řečenému savci.

·· ·· ♦ ··· • · I • · · · · · • · · · · • *····«

19. Způsob podle patentového nároku 17 nebo 18, kde řečený savec je člověk.

20. Způsob inhibování retrovirové replikace, zahrnující spojení retroviru s účinným množstvím alespoň jedné sloučeniny podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 14.

21. Způsob patentového nároku 17 nebo 18 nebo 19, kde retrovirus je virus lidské imunitní nedostatečnosti (HIV).

22. Způsob, jak je nárokováno v patentovém nároku 21, kde HIV virus je kmen rezistentní k více lékům.

23. Sloučenina, jak je nárokováno v jakémkoliv z patentových nároků 1 až 14, pro použití jako léku.

24. Použití sloučeniny, jak je nárokováno v jakémkoliv z patentových nároků 1 až 14, ve výrobě medikamentu pro léčbu nebo potlačení infekce nebo onemocnění, 'spojeného s retrovirovou infekcí v savci.

25. Použití sloučeniny, jak je nárokováno v jakémkoliv z patentových nároků 1 až 14, ve výrobě medikamentu pro inhibování proteasy retroviru v savci, který je infikován řečeným retrovirem.

26. Použití sloučeniny jak je nárokováno v jakémkoliv z patentových nároků 1 až 14, ve výrobě medikamentu pro inhibování retrovirové replikace.

27. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z patentových nároků 24 až 26, kde retrovirus je virus lidské imunitní nedostatečnosti (HIV).

·♦ • · · · · •··· ♦ » ► · · · · · • · · • · · · • 9 9999

9 9 9 •9 9

28. Použití sloučeniny, jak je nárokováno v jakémkoliv z patentových nároků 24 až 26, kde retrovirus je kmen rezistentní k více lékům.